TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG HYDROGEL NHẠY NHIỆT An cap vien FULL Final.pdf · LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình

`

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

HOÀNG DƢƠNG THANH

TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG

HYDROGEL NHẠY NHIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

HÀ NỘI - 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

HOÀNG DƢƠNG THANH

TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG

HYDROGEL NHẠY NHIỆT

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. GS.TS. Nguyễn Văn Khôi

2. PGS.TS. Trần Thị Như Mai

HÀ NỘI - 2014

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án

này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện. Các kết quả nêu trong luận

án do nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình

nào của các nhóm nghiên cứu khác.

TÁC GIẢ

Hoàng Dương Thanh

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Khôi và PGS.TS. Trần Thị

Như Mai đã hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện

thành công luận án tiến sỹ này.

Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học, Viện KH&CN Việt Nam và

Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian

thực hiện luận án này.

Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học,

Khoa Hoá học - Đại học KHTN đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi

hoàn thành những phần việc của công trình khoa học này.

Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên

khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản

luận án.

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT ........................................ i

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN .............................................. iii

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN ................................................ v

MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 1

I. TỔNG QUAN ................................................................................................... 3

1.1. Giới thiệu về hydrogel ................................................................................ 3

1.1.1. Định nghĩa hydrogel ............................................................................. 3

1.1.2. Phân loại hydrogel ................................................................................ 3

1.1.3. Tính chất của hydrogel ......................................................................... 6

1.1.4. Cấu trúc mạng lưới ............................................................................... 8

1.2. Giới thiệu về polyme nhạy nhiệt .............................................................. 12

1.2.1. Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) và điểm chuyển đổi thể tích pha . 12

1.2.2. Nhiệt động học dung dịch polyme. .................................................... 18

1. 2.3. Hydrogel nhạy nhiệt và nhạy pH ...................................................... 21

1.2.3.1 Phân loại hydrogel nhạy nhiệt ...................................................... 21

1.2.3.2. Biến đổi thể tích của hydrogel nhạy nhiệt ................................... 23

1.2.3.3. Ứng dụng của các hydrogel nhạy nhiệt ....................................... 26

1.3. Ứng dụng của hydrogel và một số hydrogel ứng đáp môi trường khác ... 28

1.3.1. Trong nông nghiệp ............................................................................. 28

1.3.2. Trong y tế ........................................................................................... 29

1.3.3. Các hydrogel ứng đáp môi trường khác ............................................. 30

1.3.3.1. Các hydrogel nhạy pH ................................................................. 30

1.3.3.2. Hệ nhạy nhiệt-pH ......................................................................... 32

1.3.3.3 Hydrogel nhạy cảm điện ............................................................... 33

1.3.3.4 Hydrogel nhạy cảm ánh sáng ........................................................ 34

1.3.3.5. Hydrogel nhạy cảm enzym .......................................................... 34

1.3.3.6. Hydrogel nhạy cảm đường .......................................................... 35

1.3.3.7. Hydrogel nhạy cảm áp suất .......................................................... 36

1.3.3.8. Hydrogel nhạy nhiệt kép .............................................................. 37

1.4. Tổng hợp hydrogel .................................................................................... 38

1.4.1. Nguyên tắc chung ............................................................................... 38

1.4.2. Tổng hợp PolyNIPAM và các biến tính hydrogel PNIPAM nhạy

cảm môi trường ............................................................................................ 42

1.4.2.1. Các phương pháp trùng hợp ........................................................ 42

1.4.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng chủ yếu lên quá trình trùng hợp gốc .... 43

1.4.2.3. Tổng hợp và biến tính hydrogel trên cơ sở PNIPAM.................. 44

II. THỰC NGHIỆM .......................................................................................... 46

2.1. Nguyên liệu, hoá chất, dụng cụ, thiết bị nghiên cứu ................................ 46

2.1.1. Nguyên liệu, hoá chất ......................................................................... 46

2.1.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu .............................................................. 47

2.2. Phương pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu ................................. 48

2.2.1. Phương pháp thực nghiệm ................................................................. 48

2.2.1.1. Tổng hợp các polyme, copolyme và hydrogel ............................ 48

2.2.1.2. Xác định thành phần copolyme ................................................... 49

2.2.1.3. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp .......................... 50

2.2.1.4. Quá trình trương của các hydrogel .............................................. 52

2.2.1.5. Quá trình nhả trương của các hydrogel ....................................... 52

2.2.1.6. Quá trình thuận nghịch nhiệt ....................................................... 52

2.2.1.7. Quá trình nhạy pH ....................................................................... 53

2.2.1.8. Quá trình thuận nghịch pH .......................................................... 53

2.2.1.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản

phẩm .......................................................................................................... 53

2.2.1.10. Xác định khả năng kích ứng da của hydrogel ........................... 53

2.2.1.11. Xác định giá trị LCST ................................................................ 53

2.2.1.12. Chuẩn bị mẫu hydrogel mang thuốc paracetamol ..................... 54

2.2.1.13. Xác định hàm lượng paracetamol .............................................. 54

2.2.1.14. Xác định khối lượng phân tử trung bình và độ đa phân tán của

polyme ....................................................................................................... 54

2.2.1.15. Xác định độ bền cơ học của hydrogel ....................................... 54

2.2.1.16. Xác định độ chuyển hóa ............................................................ 55

2.2.1.17. Xác định phần gel của sản phẩm ............................................... 57

2.2.2. Nội dung nghiên cứu .......................................................................... 57

2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt

PNIPAM ................................................................................................... 57

2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-

AM) ........................................................................................................... 59


HEMA) ..................................................................................................... 59


MA) ........................................................................................................... 60

2.2.2.5. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme

(NIPAM-HEMA-AM) .............................................................................. 61

2.2.2.6. Nghiên cứu quá trình mang và nhả thuốc của hydrogel ............. 62

III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................... 63

3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM .... 63

3.1.1. Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM ........................................... 63

3.1.1.1. Ảnh hưởng của hệ khơi mào tới quá trình trùng hợp NIPAM .... 63

3.1.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến quá trình trùng hợp NIPAM .......... 64

3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình trùng hợp

NIPAM ...................................................................................................... 65

3.1.1.4. Ảnh hưởng của khối lượng phân tử PNIPAM đến nhiệt độ

LCST ......................................................................................................... 66

3.1.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST ............... 67

3.1.1.6. Phổ hồng ngoại của PNIPAM ..................................................... 68

3.1.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM .................. 69

3.1.2.1. Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của

hydrogel NIPAM ...................................................................................... 69

3.1.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện ly đến khả năng trương của

hydrogel NIPAM ...................................................................................... 72

3.1.2.3. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel NIPAM ...... 73

3.1.2.4. Hình thái học bề mặt .................................................................... 74

3.2. Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM ........ 77

3.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM) .. 77

3.2.1.1. Quá trình đồng trùng hợp NIPAM và AM .................................. 77

3.2.1.2. Phổ hồng ngoại và DSC ............................................................... 78

3.2.1.3. Ảnh hưởng của hàm lượng AM nhiệt độ LCST của copolyme

(NIPAM-AM) ............................................................................................ 80

3.2.1.4. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến tính chất trương của

copolyme (NIPAM-AM) .......................................................................... 81

3.2.1.5. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới quá trình trương và nhả

trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) .................................................... 81

3.2.1.6. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới mức độ trương của các

hydrogel (NIPAM-co-AM) tại các pH khác nhau .................................... 83

3.2.1.7. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt .......................................... 84

3.2.1.8. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel (NIPAM-

co-AM) ...................................................................................................... 85

3.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-

HEMA) ......................................................................................................... 87

3.2.2.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và HEMA ............. 87

3.2.2.2. Phổ hồng ngoại và giản đồ DSC chứng minh sự tồn tại của sản

phẩm .......................................................................................................... 89

3.2.2.3. Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến nhiệt độ LCST của

copolyme (NIPAM-HEMA) ..................................................................... 90

3.2.2.4. Quá trình trương/nhả trương của các copolyme (NIPAM-HEMA) 91

3.2.2.5. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt và ảnh SEM của

copolyme (NIPAM-HEMA) ..................................................................... 92

3.2.2.6. Tính chất cơ lý của các mẫu hydrogel ......................................... 93

3.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA) .. 95

3.2.3.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và MA .................. 95

3.2.3.2. Phổ hồng ngoại ............................................................................ 96

3.2.3.3. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của

copolyme (NIPAM-MA) .......................................................................... 97

3.2.3.4. Quá trình trương/nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) .... 98

3.2.3.5. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến mức độ trương của

hydrogel (NIPAM-co-MA) tại các pH khác nhau .................................. 100

3.2.3.6. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA).......... 101

3.2.3.7. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel ................ 101

3.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA) ............................................................................... 104

3.2.4.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của terpolyme (NIPAM-

HEMA-MA) ............................................................................................ 104

3.2.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất nhạy

nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) ........................................... 105

3.2.4.3. Nghiên cứu quá trình trương và nhả trương của hydrogel

(NIPAM-co-HEMA-co-MA) .................................................................. 106

3.2.4.4. Ảnh hưởng của điều kiện môi trường đến độ trương cân bằng

của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) ............................................ 107

3.2.4.5. Đặc tính thuận nghịch nhiệt và pH của terpolyme (NIPAM-

HEMA-MA) ............................................................................................ 108

3.2.4.6. Tính chất cơ học và ảnh SEM của terpolyme (NIPAM-HEMA-

MA) ......................................................................................................... 109

3.3. Nghiên cứu quá trình nhả paracetamol và đánh giá khả năng kích ứng

da của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) ...................................................... 112

3.3.1. Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40

oC trong môi trường nước cất ..... 113


oC trong môi trường khác nhau .. 114

3.3.3. Đánh giá khả năng kích ứng da ........................................................ 116

KẾT LUẬN CHUNG ...................................................................................... 118

TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................. 121

PHỤ LỤC ......................................................................................................... 134

i

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT

VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

AIBN Azobisisobutyronitrin

AM Acrylamit

APS Amoni pesunfat

DEAAM N,N'-dietylacrylamit

DNA Deoxyribonucleic axit

DSC Phương pháp phân tích nhiệt vi sai quét

EDX Phổ phân tán năng lượng tia X

GPC Phương pháp sắc ký thẩm thấu gel

HEMA Hydroxyetyl metacrylat

IPN Hệ mạng lưới đồng xuyên thấm

IR Phổ hồng ngoại

K-T Kelen-Tudos

KLPT Khối lượng phân tử

KPS Kali pesunphat

LCST Nhiệt độ tan giới hạn dưới

LDH Lactat dehydrogenaza

MA Maleic axit

MBA N,N‟- metylenbisacrylamit

MWD Phân bố khối lượng phân tử

NIPAM N-isopropylacrylamit

NVCL N-vinylcaprolactam

(NIPAM-co-AM) Poly(N-isopropylacrylamit-co-acrylamit)

(NIPAM-co-HEMA) Poly(N-isopropylacrylamit-co-hydroxyetyl

metacrylat)

(NIPAM-co-HEMA-co- Terpolyme(N-isopropylacrylamit-hydroxyetyl

ii

AM) metacrylat-maleic axit)

(NIPAM-co-MA) Poly(N-isopropylacrylamit-co-maleic axit)

PAA Poly(acrylic axit)

PDEAAM Poly(N,N'-dietylacrylamit)

PDI Mức độ đa phân tán của khối lượng phân tử

PEG Poly(etylenglicol)

PEO Poly(etylene oxit)

PIOZ Poly(2-oxazolin)

PIPOZ Poly(2-isopropyl-2-oxazolin)

PMA Poly(metacrylic axit)

PMMA Poly metylmetacrylat

PNIPAM Poly(N-isopropylacrylamit)

PNVCL Poly(N- vinylcaprolactam)

PO Propylen oxit

PPO Poly(propylen oxit)

PVD Poly(vinylacetaldietylaminoacetat)

PVME Poly(vinyl metyl ete)

SDS Natri dodecylsunphat

SEM Phương pháp hiển vi điện tử quét

SW Mức độ trương

TBHP Tert-butyl hydropeoxit

TEMED N,N,N‟,N‟- tetrametyletylendiamin

TGA Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng

THF Tetrahydrofuran

UV Phổ tử ngoại- khả kiến

iii

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN

Bảng 1.1: LCST của một số dung dịch thuộc nhóm acrylamit ......................... 17

Bảng 1.2. Tính chất nhiệt động của một số polyme LCST ............................... 20

Bảng 1.3. Một số ví dụ về phương pháp điều chế và các monome .................. 41

Bảng 1.4. Một số hydrogel điều chế bằng các phương pháp khác nhau........... 41

Bảng 3.1. Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS ......................... 63

Bảng 3.2. Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS-TEMED .......... 64

Bảng 3.3. Khối lượng phân tử trung bình và mức độ đa phân tán của KLPT

PNIPAM khi sử dụng hệ xúc tác APS và APS/TEMED .................................. 64

Bảng 3.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tính chất sản phẩm thu được .............. 64

Bảng 3.5. Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình tổng hợp PNIPAM

........................................................................................................................... 66

Bảng 3.6. LCST của các mẫu PNIPAM có KLPT trung bình khác nhau......... 67

Bảng 3.7. Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST.................... 67

Bảng 3.8. Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của hydrogel

NIPAM .............................................................................................................. 69

Bảng 3.9. Ảnh hưởng của hàm lượng MBA đến độ bền cơ lý của hydrogel ... 71

Bảng 3.10. Thành phần của NIPAM và AM trong hỗn hợp đầu vào và trong

copolyme ........................................................................................................... 77

Bảng 3.11. Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos ................................... 77

Bảng 3.12. Nhiệt độ LCST của các dung dịch copolyme (NIPAM-AM) ........ 80

Bảng 3.13. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến độ bền cơ lý của hydrogel .... 85

Bảng 3.14. Thành phần của NIPAM và HEMA trong hỗn hợp đầu vào và trong

copolyme ........................................................................................................... 87


Bảng 3.16. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol HEMA đến nhiệt độ LCST copolyme

(NIPAM-HEMA) .............................................................................................. 90

iv

Bảng 3.17. Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến độ bền cơ lý của các mẫu

hydrogel ............................................................................................................. 94

Bảng 3.18. Thành phần của NIPAM và MA trong hỗn hợp đầu vào và trong

copolyme ........................................................................................................... 95


Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA đến LCST trong môi trường có pH

khác nhau ........................................................................................................... 98

Bảng 3.21. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến độ bền cơ lý của các mẫu

hydrogel ........................................................................................................... 102

Bảng 3.22. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA) .................................................................................... 106

Bảng 3.23. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất cơ lý của terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA) .................................................................................... 110

v

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 1.1. Khả năng trương nở của hydrogel ứng đáp lại thay đổi của môi

trường .................................................................................................................. 5

Hình 1.2. Lực trương trong hydrogel .................................................................. 8

Hình 1.3. Liên kết hydro của nước với PolyNIPAM ........................................ 14

Hình 1.4. Giản đồ pha của hệ polyme có điểm LCST hoặc UCST .................. 15

Hình 1.5. Cấu tạo của monome để tổng hợp polyme nhạy nhiệt ...................... 16

Hình 1.6. Tính chất tách pha phụ thuộc cân bằng giữa các nhóm kị nước và ưa

nước ................................................................................................................... 16

Hình 1.7. Hình dạng khác nhau của giản đồ nhiệt đối với các polyme LCST 21

Hình 1.8. Mạch chính của hydrogel nhạy nhiệt ................................................ 22

Hình 1.9. Cơ chế nhả thuốc của hydrogel nhạy nhiệt ....................................... 26

Hình 1.10. Sơ đồ giải thích quá trình dẫn thuốc tới ruột kết sử dụng các

hydrogel nhạy pH và có khả năng phân hủy sinh học ...................................... 31

Hình 1.11. Sơ đồ quá trình tổng hợp hydrogel ................................................. 40

Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của NIPAM(a) và PNIPAM (b) .............................. 68

Hình 3.2. Quá trình trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất tạo lưới khác

nhau ở 20oC ....................................................................................................... 70

Hình 3.3. Quá trình nhả trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất tạo lưới

khác nhau ở 50oC .............................................................................................. 71

Hình 3.4. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch NaCl đến mức độ trương .......... 72

Hình 3.5. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel theo thời gian khi thay đổi đột

ngột nhiệt độ ở 20oC và 50

oC ............................................................................ 73

Hình 3.6. Ảnh SEM bề mặt mẫu hydrogel được tổng hợp ở 20oC ................... 74

Hình 3.7. Ảnh SEM bề mặt hydrogel ở 20oC và 37

oC ..................................... 75

Hình 3.8. Ảnh SEM mặt cắt ngang của mẫu hydrogel được tổng hợp ở 20oC,

hàm lượng MBA chiếm 1,2% ........................................................................... 75

vi

Hình 3.9. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-AM ........... 78

Hình 3.10. Phổ IR của copolyme (NIPAM/AM = 90/10) ................................ 79

Hình 3.11. Giản đồ DSC của PNIPAM, PAM và copolyme

(NIPAM/AM=90/10) ........................................................................................ 79

Hình 3.12. Ảnh hưởng của tỷ lệ AM đến đặc tính trương của hydrogel

(NIPAM-AM) trong nước cất tại các nhiệt độ khác nhau ................................ 81

Hình 3.13. Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong nước cất với

hàm lượng AM khác nhau tại 20oC ................................................................... 82

Hình 3.14. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong nước cất

với hàm lượng AM khác nhau tại 50oC ............................................................ 83

Hình 3.15. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến mức độ trương của hydrogel

trong nước cất có pH khác nhau........................................................................ 83

Hình 3.16. Mức độ trương của copolyme (NIPAM-AM) ................................. 84

Hình 3.17. Ảnh SEM bề mặt của các mẫu hydrogel với tỷ lệ mol NIPAM/AM

khác nhau ........................................................................................................... 85

Hình 3.18. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-co-HEMA

........................................................................................................................... 88

Hình 3.19. Phổ IR của copolyme (NIPAM/HEMA = 90/10) ........................... 89

Hình 3.20. Giản đồ DSC của P(NIPAM-co-HEMA)- (a), PNIPAM - (b) và

PHEMA - (c) ..................................................................................................... 90

Hình 3.21. Quá trình trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở 20oC ............ 91

Hình 3.22. Quá trình nhả trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở 50oC...... 92

Hình 3.23. Mức độ trương của copolyme (NIPAM-HEMA) theo thời gian khi

thay đổi đột ngột nhiệt độ ở 20 và 50oC (tỷ lệ mol NIPAM/HEMA 90/10) .... 92

Hình 3.24. Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel: A- hydrogel NIPAM, B-

hydrogel (NIPAM-co-HEMA): 90/10 .............................................................. 93

Hình 3.25. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-co-MA .... 96

vii

Hình 3.26. Phổ IR của copolyme (NIPAM-MA) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5

........................................................................................................................... 97

Hình 3.27 . Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ MA

khác nhau trong nước cất tại 20oC .................................................................... 99

Hình 3.28. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ

MA khác nhau trong nước cất tại 20oC ............................................................. 99

Hình 3.29. Ảnh hưởng của pH môi trường đến mức độ trương của hydrogel có

hàm lượng MA thay đổi tại 20oC .................................................................... 100

Hình 3.30. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) với tỷ lệ

NIPAM/MA=95/5 ........................................................................................... 101

Hình 3.31. Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel P(NIPAM) (a) và

hydrogel (NIPAM-co-MA) (b) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5 ........................ 102

Hình 3.32. Phổ hồng ngoại của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) ................ 104

Hinh 3.33. Giản đồ DSC của Terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) .................. 105

Hình 3.34. Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) trong

nước cất tại 20oC ............................................................................................. 106

Hình 3.35. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA)

trong nước cất tại 50oC .................................................................................... 107

Hình 3.36. Ảnh hưởng của nhiệt độ và pH đến khả năng trương của terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA) .................................................................................... 108

Hình 3.37. Tính thuận nghịch nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) trong

nước cất tại pH = 7 .......................................................................................... 108

Hình 3.38. Tính thuận nghịch pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) tại

pH=4 và pH=7 , nhiệt độ 20oC. ....................................................................... 109

Hình 3.39. Ảnh SEM mặt cắt ngang của hydrogel(NIPAM-co-HEMA) và

terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) ................................................................... 110

Hình 3.40. Đường chuẩn độ hấp thụ quang-nồng độ paracetamol ................. 113

viii

Hình 3.41. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả theo thời gian ở 37oC

......................................................................................................................... 113

Hình 3.42. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian ở 40oC

......................................................................................................................... 114

Hình 3.43. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian tại

37oC, pH=4 ...................................................................................................... 115


40oC, pH=4 ...................................................................................................... 115

Hình 3.45. Kết quả phân tích kích ứng da mẫu hydrogel ............................... 116

1

MỞ ĐẦU

Polyme chức năng hay polyme "thông minh" là một hướng quan trọng

trong ngành vật liệu cao phân tử thời gian gần đây. Các loại vật liệu polyme đặc

biệt này thu hút được mối quan tâm nghiên cứu của nhiều nhà khoa học bởi

chúng có khả năng ứng đáp với các kích thích bên ngoài như pH, nhiệt độ, lực

ion, điện và từ trường, các kích thích hoá học và sinh học … Các vật liệu

polyme nhóm này còn thể hiện khả năng ứng đáp đồng thời với nhiều kích thích

từ môi trường ngoài. Ngày càng có nhiều ứng dụng của vật liệu polyme thông

minh trong các lĩnh vực như cảm biến sinh học, vận chuyển thuốc, chuyển gen

và công nghệ tế bào.

Cơ chế của polyme thông minh được giải thích một cách đơn giản là sự

thay đổi cấu dạng của các mạch trong polyme theo những thay đổi của môi

trường ngoài gây ra những tính chất thú vị có giá trị ứng dụng trong thực tế. Một

trong những ứng dụng có giá trị nhất của các polyme thông minh hiện nay là sử

dụng trong ngành công nghiệp dược phẩm như một tác nhân duy trì hoạt tính đối

với các loại thuốc điều trị là những phân tử sinh học như polypeptit, protein hay

enzim. Các polypeptit, protein hay enzim chỉ có thể được cơ thể tiếp nhận theo

những cách hạn chế bởi chúng có thể bị phân huỷ hay mất tác dụng khi đi qua

những môi trường bất lợi trong cơ thể dẫn đến giảm hiệu quả chữa bệnh. Việc

phát triển các chất mang thuốc có khả năng kết nang, cố định thuốc, giải phóng

thuốc theo ứng đáp môi trường … cho phép thuốc được vận chuyển đến đúng vị

trí trong cơ thể một cách an toàn, đúng thời điểm cần thiết và đúng liều quy định

mà trước đây chưa thể thực hiện được [1,2].

Một nhóm sản phẩm điển hình của các polyme thông minh đã và đang

được nghiên cứu, ứng dụng mạnh mẽ thời gian gần đây là các hydrogel.

Hydrogel là polyme với cấu trúc mạng lưới 3 chiều có khả năng hấp thu một

lượng nước cũng như chất lỏng sinh học lớn gấp nhiều lần khối lượng của chính

nó và trương trong các môi trường này mà vẫn duy trì được cấu trúc ban đầu.

Hydrogel cũng có khả năng ứng đáp với nhiều kích thích vật lý, hoá học khác

nhau, đặc biệt là khả năng ứng đáp theo nhiệt độ môi trường, nên nó trở thành

vật liệu tiềm năng để phát triển các chất mang trong công nghệ tế bào, các hệ

2

vận chuyển thuốc tự điều chỉnh, các thiết bị cấy ghép trong đó đứng ở vị trí hàng

đầu trong nghiên cứu là các hệ vận chuyển thuốc trên cơ sở hydrogel. Xuất phát

từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề tài luận án

"Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt" với mục tiêu nghiên

cứu cơ sở lý thuyết quá trình tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt (biến đổi

nhiệt) có khả năng tương hợp sinh học, mang và nhả thuốc để sử dụng trong y

học.

Những nội dung nghiên cứu chủ yếu của luận án bao gồm:

-Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM

+ Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM

- Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM)

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA)

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)

+ Tổng hợp và nghiên cứu tính chất và khả năng nhả thuốc của hydrogel

(NIPAM-co-HEMA-co-AM)

3

I. TỔNG QUAN

1.1. Giới thiệu về hydrogel

1.1.1. Định nghĩa hydrogel

Hydrogel được định nghĩa là các polyme ưa nước có cấu trúc không gian

ba chiều, có khả năng trương trong nước mà không tan. Trên quan điểm về tính

chất lưu biến, hydrogel được định nghĩa là polyme khâu mạch có tính chất nhớt

đàn hồi hoặc đàn hồi thuần túy. Khả năng trương của hydrogel rất lớn, chúng có

thể hấp thụ lượng nước lớn gấp hàng nghìn lần khối lượng khô của chúng [3,4].

Tính chất hấp thụ nước của hydrogel khiến chúng trở nên có ích trong những

ứng dụng như làm kính áp tròng [5], vận chuyển thuốc [4], tách protein [6],

công nghệ tế bào [7-19] và xúc tác [10,11].

1.1.2. Phân loại hydrogel

Quá trình khâu mạch đặc biệt quan trọng để duy trì cấu trúc mạng lưới

của hydrogel, ngăn cản quá trình hòa tan các mạch ưa nước. Dựa trên các kiểu

khâu mạch thì có 2 cách phân loại hydrogel [12].

* Hydrogel khâu mạch vật lý: Quá trình khâu mạch trong loại hydrogel

này là do lực hấp dẫn phi hóa trị giữa các mạch polyme. Những lực này thường

là tương tác ion hoặc kỵ nước.

Alginat là polyme tạo hydrogel khi có mặt ion canxi, là 1 polysaccarit

được cấu tạo bởi axit mannuronic và axit gluconic có thể tạo lưới bằng các ion

canxi hóa trị 2. Cấu trúc hydrogel có thể hòa tan nhờ sử dụng tác nhân tạo phức

chelat liên kết với các ion. Bởi vậy hydrogel alginat được sử dụng để kết nang

protein cũng như làm nền tế bào. Một ví dụ khác của quá trình khâu mạch bởi

ion là dextran, không có vùng tích điện nhưng nó lại tạo ra hydrogel khi có mặt

ion kali. Nguyên nhân của quá trình khâu mạch là ở chỗ bán kính ion của ion

kali phù hợp một cách hoàn chỉnh với khung nguyên tử tạo ra bởi 6 nguyên tử

oxi trong tiểu phân glucoza của 3 mạch polyme [12].

4

Poly(acrylic axit) và poly(metacrylic axit) tạo liên kết hydro với

poly(etylenglicol) dẫn tới hình thành hydrogel. Liên kết hydro được tạo thành

giữa nguyên tử O của poly(etylenglicol) và nhóm cacboxylic của polyaxit. Liên

kết hydro chỉ được tạo thành khi nhóm axit được proton hóa, bởi vậy sự hình

thành hydrogel phụ thuộc pH [13]. Các oligonucleotit cũng được sử dụng để tạo

hydrogel. Nagahara và cộng sự đã ghép poly(N,N‟-dimetylacrylamit-co-N-

acryloylsuccinimit) với 1 sợi DNA đơn [14]. Khi có mặt DNA ghép đôi này

hydrogel được tạo thành. Gel được tạo thành ở nhiệt độ phòng và có thể hòa tan

ở nhiệt độ cao khi DNA bị khử lai tạo.

* Hydrogel khâu mạch hóa học: hydrogel loại này bền hơn so với

hydrogel khâu mạch vật lí bởi liên kết ngang được tạo thành là liên kết cộng hóa

trị [10]. Hydrogel được tạo thành bởi cách khâu mạch này thường có cấu trúc ổn

định trừ khi các yếu tố không bền được đưa vào một cách có chủ ý trong mạng

lưới. Gel khâu mạch hóa học chủ yếu được tạo thành bởi quá trình trùng hợp các

monome có mặt tác nhân khâu mạch. Poly(2-hydroxyetyl metacrylat) là

hydrogel được nghiên cứu rất nhiều. Nó được tổng hợp bởi quá trình trùng hợp

2- hydroxyetyl metacrylat với etylenglicol dimetacrylat. Các tính chất vật lí khác

nhau như khả năng trương của hydrogel được điều chỉnh bởi lượng chất khâu

mạch sử dụng [12].

Hydrogel cũng có thể được tạo thành bởi quá trình khâu mạch bằng các

nhóm chức khác nhau trên mạch chính polyme. Các polyme chứa nhóm

hydroxyl, amin hay hydrazit đều có thể được khâu mạch khi sử dụng

glutarandehit để tạo thành liên kết cộng hóa trị với mỗi nhóm chức đã nêu ở trên

[12,15]. Enzim cũng có thể được sử dụng để tạo hydrogel khâu mạch. Sperinde

và cộng sự đã sử dụng tetrahydroxy poly(etylenglicol) (PEG) được chức hóa với

nhóm glutaminyl. Polyme này tạo hydrogel khi có mặt enzim transglutaminaza

và poly(lysin-co-phenylalanin). Enzim xúc tác cho phản ứng giữa nhóm -

5

cacboxyamit của polyme PEG- glutaminyl và nhóm ε- amin của lysin để tạo

thành liên kết amit [16].

* Các cách phân loại khác: Hydrogel cũng có thể được phân loại dựa trên

kích thước của chúng là gel thô (macrogel) và microgel. Macrogel là gel lớn

trong đó kích thước có thể từ mm đến lớn hơn. Trong khi microgel là hydrogel

ổn định dạng keo và kích thước của chúng có thể thay đổi từ nm đến m [17-

25].

Hydrogel cũng có thể được phân loại là gel ứng đáp kích thích hoặc gel

không ứng đáp. Gel không ứng đáp cũng như tên gọi của chúng là những vật

liệu trương khi hấp thụ nước. Mặt khác gel ứng đáp kích thích được coi là các

vật liệu “thông minh” bởi chúng ứng đáp lại những thay đổi đột ngột trong môi

trường. Các hydrogel này có thể ứng đáp với nhiệt độ, pH [26], lực ion [27,28],

ánh sáng [29-31], điện trường và các phân tử sinh học [32-35]. Tính chất “thông

minh” của hydrogel được thừa hưởng từ các polyme được sử dụng để cấu thành

nên các gel này.

Hình 1.1. Khả năng trương nở của hydrogel ứng đáp lại thay đổi của môi

trường

6

Theo thành phần monome trong phương pháp điều chế, hydrogel có thể

dược phân loại thành: hydrogel trùng hợp từ duy nhất một loại monome,

hydrogel đồng trùng hợp được tổng hợp từ hai loại monome trở lên [26,31].

Theo cấu trúc người ta phân loại thành: Hydrogel vô định hình là

hydrogel có mạch được sắp xếp một cách ngẫu nhiên. Hydrogel nửa kết tinh là

hydrogel có những vùng tập trung các phân tử lớn có cấu trúc. Hydrogel có các

liên kết hydro [4].

1.1.3. Tính chất của hydrogel

Hydrogel là nền polyme trương nước với xu hướng hấp thụ nước khi đặt

trong môi trường nước. Khả năng trương này dưới những điều kiện sinh học

khiến hydrogel trở thành vật liệu lí tưởng sử dụng trong vận chuyển thuốc, cố

định protein, peptit cũng như các hợp chất sinh học khác. Do có hàm lượng

nước cao nên các gel này giống tế bào sống tự nhiên hơn bất kì vật liệu sinh học

tổng hợp nào khác [36]. Các mạng lưới này có cấu trúc 3 chiều được khâu mạch

vật lí (rối, tinh thể) hoặc hóa học (điểm nút, mối nối). Cấu trúc khâu mạch

không tan cho phép cố định các tác nhân hoạt động hay các phân tử sinh học

một cách hiệu quả và cho phép giải phóng chúng theo một cách riêng. Bởi vậy

khả năng tương hợp sinh học của hydrogel và các cấu trúc khâu mạch dẫn đến

nhiều ứng dụng khác nhau.

* Tính chất cơ lí

Đối với những ứng dụng không phân hủy sinh học, điều quan trọng là

chất mang nền gel phải duy trì được tính bền vững cơ học và vật lí, bởi vậy độ

bền cơ học của gel là chỉ tiêu quan trong khi thiết kế một hệ điều trị. Ví dụ thuốc

và các phân tử sinh học khác phải được bảo vệ khỏi những môi trường có hại

trong cơ thể, như môi trường pH quá cao hoặc quá thấp, trước khi nó được giải

phóng ở vị trí cần thiết. Để thực hiện được điều này, gel mang thuốc phải có khả

năng duy trì được độ bền vật lí cũng như độ bền cơ học để chứng tỏ rằng nó là

một vật liệu sinh học hiệu quả. Độ bền của vật liệu có thể tăng cường nhờ bổ

7

sung các tác nhân tạo lưới, comonome cũng như tăng mức độ khâu mạch. Tuy

nhiên, cần xác định một mức độ khâu mạch tối ưu, do mức độ khâu mạch quá

cao thì sẽ dẫn đến tính dòn hoặc ít đàn hồi. Tính đàn hồi của gel cũng rất quan

trọng để tạo ra độ mềm dẻo của các mạch tạo lưới, thuận lợi cho quá trình di

chuyển của các tác nhân có hoạt tính sinh học. Bởi vậy, việc cân bằng giữa độ

vững chắc hệ gel và độ mềm dẻo là cần thiết để sử dụng các vật liệu này một

cách phù hợp [37].

* Tính chất tương hợp sinh học

Một đặc điểm quan trọng của vật liệu tổng hợp như hydrogel là khả năng

thiết kế tạo ra các tương hợp sinh học và không độc để trở thành một polyme y

sinh khả dụng. Hầu hết các polyme được sử dụng cho ứng dụng y sinh đều phải

trải qua những thử nghiệm về độc tế bào và độc tính in vivo. Hầu hết những vấn

đề về độc tính đi kèm với hydrogel là do các monome chưa phản ứng, các

oligome và chất khơi mào giải phóng ra trong quá trình ứng dụng. Bởi vậy việc

đánh giá khả năng gây độc của tất cả các loại vật liệu sử dụng để tạo gel là một

phần không thể thiếu nhằm xác định tính phù hợp của gel cho những ứng dụng

sinh học. Nhằm làm giảm nguy cơ gây độc thì việc sử dụng các chất khơi mào

cũng được loại bỏ nhờ sử dụng bức xạ như một kỹ thuật trùng hợp. Ngoài ra

động học của quá trình trùng hợp cũng được nghiên cứu để đạt được tốc độ

chuyển hóa cao, tránh được monome chưa phản ứng và các sản phẩm phụ [38].

* Tính chất trương và nhả trương

Khả năng trương của một hydrogel có thể được xác định là khoảng không

gian bên trong mạng hydrogel có sẵn để chứa nước. Tuy nhiên, nền tảng cơ bản

để xác định hydrogel trương bắt đầu với các lực tương tác polyme-nước. Về cơ

bản, polyme càng có cấu trúc ưa nước, tương tác polyme-nước càng mạnh.

Hydrogel với nhiều nhóm chức ưa nước trương lên trong nước như là một kết

quả điển hình của lực tương tác polyme-nước. Nếu cấu trúc hydrogel chứa các

nhóm ion, sự thẩm thấu hình thành bởi các lực kháng ion do sự khác biệt về

8

nồng độ ion trong gel và dung dịch bên ngoài. Sự khác nhau về nồng độ ion

càng lớn, áp suất thẩm thấu càng cao. Nguồn của các ion trong hydrogel là sự

ion hóa đồng thời của các nhóm ion gắn trên mạch chính; theo đó, nếu các chuỗi

trục polyme chính mang điện tích âm hoặc điện tích dương thì các hydrogel

được gọi tương ứng là các hydrogel anion hoặc cation. Các điện tích ion trong

trục polyme chính đẩy nhau khi ở trong dung dịch nước sẽ tạo ra không gian

đáng kể cho sự hấp thụ nước [39].

Về tổng thể, ba lực: tương tác polyme-nước, tĩnh điện, và thẩm thấu có

tác động làm mở rộng mạng hydrogel. Hydrogel trương, theo định nghĩa, là khả

năng hòa tan hạn chế. Nhìn theo cách khác, độ hòa tan không giới hạn của một

hydrogel được ngăn ngừa bằng các lực đàn hồi, có nguồn gốc từ các mạng liên

kết chéo. Sự cân bằng của hai lực khác nhau này xác định độ cân bằng trương

của hydrogel, như thể hiện trong hình 1.2.

Hình 1.2. Lực trương trong hydrogel

1.1.4. Cấu trúc mạng lưới

Có rất nhiều mô hình lý thuyết khác nhau được sử dụng để xác định mật

độ tạo lưới của hydrogel, trong đó được sử dụng nhiều nhất là lý thuyết quá trình

trương cân bằng [40]. Đây là mô hình phổ biến nhất được sử dụng để tính toán

9

khối lượng phân tử trung bình số giữa các mắt lưới, nó cũng còn được gọi là mô

hình Gaussian (Flory-Rehner). Mô hình dựa trên 2 giả thiết:

- Các mạch polyme tạo lưới được đặc trưng bởi phân bố Gaussian.

- Các mắt lưới trung bình là 4 chức

Nếu như một polyme không khâu mạch tan trong một dung môi nào đó

thì cũng polyme đó khi được khâu mạch sẽ trương khi tiếp xúc với dung môi đó.

Khi chất nền trương lên bởi chất lỏng thì các mạch giữa các mắt lưới sẽ trở nên

mở rộng sao cho lực đối lập với lực co đàn hồi của mạch phát triển. Trong quá

trình trương của nền polyme, lực tăng trong khi lực nhiệt động của quá trình pha

loãng giảm. Lý thuyết này cho rằng các lực trên sẽ đạt cân bằng như lực nhiệt

động của quá trình trộn lẫn cũng như lực co của mạch polyme.

ΔGtotal = ΔGelastic + ΔGmixing (1)

Ở đây ∆Gelastic là sự đóng góp của lực đàn hồi phát triển bên trong gel và

∆Gmix là kết quả của quá trình trộn lẫn tự phát của các phân tử chất lỏng trong

mạch polyme và là thước đo khả năng tương hợp của polyme với các phân tử

chất lỏng xung quanh.

ΔGmixing = kT[n1lnυ1 + n2lnυ2 + χn1υ2] (2)

trong đó: n1: số mol tác nhân gây trương

n2: số mol polyme

υ1: phần thể tích của tác nhân gây trương

υ2: phần thể tích của polyme

k: hằng số Boltzmann

χ: thông số tương tác polyme- dung môi Flory

Đối với một hệ liên kết ngang không chứa các mạch polyme chưa khâu

(n2 = 0) thì

ΔGmix = kT[n1lnυ1 + χn1υ2] (3)

Quá trình biến dạng xảy ra mà không làm thay đổi đáng kể nội năng, bởi

vậy nội năng và năng lượng tự do đàn hồi được định nghĩa là:

10

ΔGel = -TΔSel (4)

Trong đó ∆Sel là biến thiên entropi của quá trình biến dạng. Đối với quá

trình trương đẳng hướng, năng lượng tự do đàn hồi được xác định như sau:

ΔGel = 32 ln332

ss

ekT

(5)

υe: số mạch hiệu dụng trong mạng lưới

αs: hệ số giãn nở biểu diễn sự biến dạng tuyến tính của cấu trúc mạng lưới

do quá trình trương đẳng hướng

Hóa thế của dung môi trong gel trương là:

μ1 – μ1,0 = NPT

s

PTs

el

PT

mix

n

GN

n

G

,1,,1

(6)

N: số Avogadro

0

110

2

3 1

V

N

Vn

s

(7)

V0: khối lượng phân tử của mạng lưới trước khi trương

V1: thể tích mol của tác nhân gây trương

Xét đạo hàm của αs theo n1 thu được:

NV

V

nsPT

s

0

2

1

,1 3

(8)

Sử dụng mối liên hệ giữa phương trình (8) và phương trình (7) và đánh

giá hai đạo hàm còn lại thu được các hệ thức sau:

μ1 – μ1,0 =

2)1ln( 23

1

2

0

1

2

22,2

VVRT e

s (9)

υ2,s được định nghĩa là nồng độ tại đó hoạt tính của tác nhân gây trương bằng

đơn vị.

Ở trạng thái cân bằng:

2/)/()1ln( ,2

3/1

,201

2

,2,2,2 ssesss VV (10)

11

Viết lại phương trình (10) ở trên thu được hai phương trình 11 và 12:

n

ce

M

M21 (11)

và

cM

V

(12)

Sắp xếp lại sẽ thu được mô hình Flory-Rehner:

2

)1ln(21

,23

1

,2

2

,21,2,2

1

s

s

sss

ne

V

MM

(13)

cM : khối lượng phân tử trung bình số giữa các liên kết ngang

nM : khối lượng phân tử trung bình số của polyme trước khi khâu mạch

Peppas và Merrill đã biến đổi mô hình Flory-Rehner ở trên đối với các

hydrogel được tổng hợp khi có mặt nước. Sự có mặt của nước làm thay đổi hóa

thế do các lực đàn hồi. Có một số hạng cần phải tính đến đối với mật độ phần

thể tích của mạch trong quá trình tạo lưới. Phương trình dưới đây dự đoán khối

lượng phân tử giữa các liên kết ngang trong hydrogel trung tính được tổng hợp

có mặt tác nhân gây trương [40].

r

s

r

s

r

sss

nc

V

MM

,2

,23

1

,2

,2

,2

2

,21,2,2

1

2

)1ln(21

(14)

υ2,r: phần thể tích polyme ở trạng thái lỏng lẻo (sau khi khâu mạch, trước

khi trương)

Kích thước mắt lưới được định nghĩa là khoảng không gian giữa các mạch

đại phân tử trong mạng lưới liên kết ngang và được đặc trưng bởi chiều dài

tương quan ξ giữa hai mắt lưới liền kề. Tính toán kích thước mắt lưới có thể

thực hiện nhờ sử dụng các phương trình sau:

12

21

2

0r (15)

ở đây α là tỷ lệ mở rộng của mạch polyme theo hướng bất kỳ, và 2/12

0r

là căn bậc hai của bình phương giá trị trung bình, tức là khoảng cách không

nhiễu loạn giữa hai đầu mạch polyme của hai mắt lưới liền kề.

Đối với các hydrogel trương đẳng hướng thì α có mối liên hệ với phần thể

tích polyme υ2 như sau:

3

1

,2

s (16)

2/12

0r có thể được tính toán sử dụng phương trình sau:

2

12

12

0 NClr n (17)

Trong đó Cn là tỷ lệ đặc trưng Flory; l là chiều dài liên kết dọc theo khung

polyme, N là số liên kết được tính theo phương trình 18:

r

c

M

MN

2 (18)

Mr là khối lượng phân tử của các tiểu phân cấu tạo nên mạch polyme. Khi

kết hợp các phương trình 8, 9, 10 ở trên và sắp xếp lại, chúng ta thu được

phương trình tính toán kích thước mắt lưới trong hydrogel trương:

21

2

03

1

,2 rs

(19)

Việc tính toán kích thước mắt lưới và các thông số cấu trúc khác của

hydrogel và quá trình trương của hydrogel trong dung dịch cho phép nghiên cứu

đặc tính khuếch tán của các loại thuốc và protein bên trong cấu trúc phức tạp của

gel.

1.2. Giới thiệu về polyme nhạy nhiệt

1.2.1. Nhiệt độ dung dịch tới hạn (CST) và điểm chuyển đổi thể tích pha

Khái niệm điểm nhiệt độ tới hạn đã được sử dụng rộng rãi trong nghiên

cứu giản đồ pha của các hệ polyme blend cơ bản [41]. Theo đó người ta sử dụng

giá trị nhiệt độ hòa tan tới hạn dưới (LCST) để chỉ các hệ hỗn hợp polyme có

13

hiệu ứng nhiệt trộn lẫn âm (tỏa nhiệt) hay hệ hai polyme sẽ hòa trộn tốt vào

nhau ở vùng nhiệt độ bên dưới đường LCST, trong khi xảy ra sự tách pha giữa

hai polyme nếu ở trên vùng nhiệt độ này. Ngược lại, Nhiệt độ hòa tan giới hạn

trên (USCT) là biểu hiện của các hỗn hợp polyme có hiệu ứng nhiệt trộn lẫn

dương (thu nhiệt) tức là hai polyme sẽ hòa tan tốt vào nhau ở vùng nhiệt độ phía

trên đường UCST và tách pha khi nhiệt độ nằm dưới đường này [42-44]

Đối với các hệ polyme dạng hydrogel, khi các polyme chủ yếu thể hiện

các đặc tính đặc biệt trong môi trường dung môi (thường là nước) thì hầu hết các

tác động từ môi trường bên ngoài (như nhiệt độ, pH, lực ion, ánh sáng …) đều

tập trung vào tác động đến thể tích của polyme. Điểm chuyển đổi thể tích pha, là

điểm giới hạn về điều kiện vật lý tại đó thể hiện sự biến đổi đột ngột về thể tích

của polyme nhạy cảm với môi trường hay polyme thông minh là yếu tố được

quan tâm hàng đầu trong các ứng dụng [45,46].

Đối với polyme nhạy nhiệt, giới hạn vật lý chuyển đổi thể tích pha được

xác định là nhiệt độ hay còn gọi là nhiệt độ chuyển đổi thể tích pha. Sự xuất

hiện của nhiệt độ hòa tan tới hạn CST (critical solution temperature) ở đây

không thể hiện sự trộn lẫn đến đồng thể giữa hai polyme như trường hợp polyme

blend mà thể hiện giới hạn nhiệt độ mà tại đó pha của polyme và dung môi bị

tách ra thành từng phần riêng biệt. Nếu dung dịch polyme (xét trường hợp dung

môi là nước) tồn tại đồng thể ở vùng nhiệt độ dưới một giá trị nhiệt độ xác định

thì thông thường các polyme này được coi là có điểm nhiệt độ hòa tan tới hạn

dưới, gọi là điểm LCST (lower critical solution temperature). Đối với quá trình

ngược lại tức là dung dịch polyme tồn tại đồng thể ở vùng nhiệt độ cao hơn một

giá trị nhiệt độ xác định thì polyme này có điểm nhiệt độ dung dịch tới hạn trên

gọi là điểm UCST (upper critical solution temperature). Các ứng dụng của

polyme nhạy nhiệt đều dựa trên tính chất của điểm CST này.

Trong một nghiên cứu khác về đặc tính chuyển pha và nhiệt độ LCST của

hệ polyme NIPAM-co-HEMA, tác giả M. Constantin và các cộng sự [47] có

14

phát hiện sự biến đổi điểm LCST của hệ copolyme mạch thẳng (không có tác

nhân khâu mạch) phụ thuộc vào nồng độ polyme trong dung dịch, nó thay đổi

khi đo bằng phương pháp đo độ đục. Điều này có thể giải thích là do tương tác

kỵ nước giữa các mạch polyme tăng lên khi nồng độ polyme trong dung dịch

tăng [48]. Tuy nhiên, nếu xác định bằng phương pháp DSC, giá trị LCST thu

được của dung dịch polyme hoàn toàn không phụ thuộc vào nồng độ polyme

trong dung dịch, điều này được giải thích là do phương pháp phân tích nhiệt chỉ

thu được duy nhất số liệu về nhiệt lượng khi sự đứt gãy về liên kết hidro giữa

các phân tử dung môi và mạch polyme xảy ra [49]. Tuy nhiên, đối với trường

hợp hydrogel PNIPAM, với sự có mặt của các tác nhân liên kết chéo, polyme

thể hiện tính chất không gian ba chiều, M. Constantin đã chứng minh được nhiệt

độ chuyển thể tích pha hoàn toàn trùng với điểm LCST [47].

Hình 1.3. Liên kết hydro của nước với PolyNIPAM

a) ở nhiệt độ dưới LCST, b) ở nhiệt độ trên LCST – PNIPAM là hoàn toàn mất nước và không

tan trong nước

* Hiện tượng chuyển pha của polyme nhạy nhiệt:

Như đã trình bày ở trên, các polyme nhạy nhiệt tồn tại một điểm CST.

Các polyme có điểm CST mà tại đó sự phân tách pha xảy ra khi nhiệt độ vượt

qua một giá trị nhiệt độ xác định là các polyme có sự chuyển pha thuận nghịch.

Chúng tan trong dung môi (H2O) ở nhiệt độ thấp nhưng trở thành không tan khi

nhiệt độ vượt quá điểm CST [5,7,50,51].

15

Giản đồ phân tách pha lỏng-lỏng ở một áp suất nhất định của dung dịch

polyme nhị nguyên thường được xác định bằng cách dựng đồ thị của nhiệt độ

mà hiện tượng tách pha bắt đầu xảy ra, xem nhiệt độ đó như là một hàm của

nồng độ polyme. Dung dịch đồng nhất ở nhiệt độ thấp và quá trình tách pha xuất

hiện khi nhiệt độ vượt quá giá trị CST hay điểm đục của hỗn hợp. Giá trị thấp

nhất trên giản đồ chính là điểm LCST hay còn gọi là ngưỡng kết tủa, nó chính là

nhiệt độ thấp nhất mà ở đó sự tách pha xảy ra hoàn toàn.

Hình 1.4. Giản đồ pha của hệ polyme có điểm LCST hoặc UCST

Trên hình 1.4 biểu diễn mối quan hệ giữa thành phần của hệ và nhiệt độ

của hệ. Các nhánh đuờng cong cho thấy thành phần polyme bị co lại (hay kết

tủa) ở những vùng khác nhiệt độ khác nhau. Ở đây là đường cong thể hiện sự

phân pha ở các polyme có LCST và các polyme có UCST.

Các polyme có tính chất kiểu này thường được tổng hợp từ các mạch

polyme có các nhóm kỵ nước vừa phải (nếu quá kỵ nước thì mạch polyme sẽ

không hòa tan hoàn toàn trong nước) hoặc chứa hỗn hợp các đoạn ưa nước và kỵ

nước.

16

Hình 1.5. Cấu tạo của monome để tổng hợp polyme nhạy nhiệt

Ở nhiệt độ thấp, liên kết hydro giữa các đoạn ưa nước của mạch polyme

và các phân tử nước chiếm ưu thế làm tăng quá trình hòa tan trong nước.

Khi nhiệt độ tăng, tương tác kỵ nước giữa các đoạn kỵ nước được củng cố

trong khi liên kết hydro bị suy yếu. Kết quả làm co polyme do tập hợp giữa các

mạch polyme qua tương tác kỵ nước. Nói chung, thành phần kỵ nước trong

mạch polyme càng cao thì nhiệt độ LCST càng thấp. Bởi vậy, LCST có thể thay

đổi nhờ điều chỉnh tỷ lệ các đoạn ưa nước và kỵ nước của polyme.

Hình 1.6. Tính chất tách pha phụ thuộc cân bằng giữa các nhóm kị nước và

ưa nước

17

Bảng 1.1: LCST của một số dung dịch thuộc nhóm acrylamit

CH2 CH

R

O

n

Gốc R Poly(N-alkylacrylamit) Nhiệt độ tan giới hạn

dƣới ( LCST) (0C)

NH2 Poly(acrylamit) Không có điểm LCST,

tan trong nước

NH-CH3 Poly(N-metylacrylamit) Không có điểm LCST,

tan trong nước

NH-CH2-CH3 Poly(N-etylacrylamit) 82

NH-CH2-CH2-CH3 Poly (N-N-propylacrylamit) 22

NH-CH-(CH3)2 Poly (N-isopropylacrylamit) 32-34

N

Poly (N-cyclo

propylacrylamit)

47

NH-CH2-CH2-CH2-CH3 Poly(N-n-butyl acrylamit) Không có điểm LCST,

không tan trong nước

N-C(CH3)3 Poly(N-t-butyl acrylamit) Không có điểm LCST,


N-(CH3)2 Poly(N-N-dimetyl

acrylamit)

Không có điểm LCST,

tan trong nước

N

CH3

CH2 CH3

Poly(N-etyl, N-metyl

acrylamit)

56

N-(CH2-CH3)2 Poly(N,N-dietyl acrylamit) 32-42, tùy thuộc hoạt

tính của polyme

18

N

CH3

CH2 (CH3)2

Poly(N-isopropyl,N-metyl

acrylamit)

25

N

CH2 CH3

CH2 CH2 CH3

Poly(N-etyl, N-propyl

acrylamit



N-(CH2-CH2-CH3)2 Poly(N,N-dipropyl

acrylamit)



N

Poly(N-acryloylpyrrolidin) 55

N

Poly(N-acryoylpiperidin) 4

1.2.2. Nhiệt động học dung dịch polyme.

Tính chất của polyme trong dung dịch phức tạp hơn nhiều so với tính chất

của các hợp chất thấp phân tử. Độ tan của polyme được mô tả bởi hàm năng

lượng tự do Gibbs của quá trình trộn lẫn.

ΔGmix = ΔHm - TΔSm (20)

Dung dịch polyme thường được mô tả bởi mô hình mạng lưới trường

trung bình được phát triển bởi Flory và Huggins, trong đó các đoạn polyme và

phân tử dung môi được phân bố trong mạng lưới với Ng phần tử. Trong quá

trình hòa tan, các tương tác dung môi – dung môi và polyme - polyme bị phá vỡ

và các tương tác dung môi – polyme được thiết lập. Năng lượng trao đổi của

một cặp có thể được tính như sau:

Δu = u12 – 1/2(u1 + u2) (21)

Entanpi trộn lẫn đối với số tiếp xúc N12 giữa dung môi với phần thể tích

ф1 và polyme với phần thể tích ф2 trong mạng lưới với số phối trí z

ΔHm = N12Δu = NgzΔuф1ф2 (22)

Sử dụng năng lượng nhiệt có thể thu được thông số tương tác Flory-

Huggins không thứ nguyên χ

19

χ = zΔu/kT (23)

Thông số này phụ thuộc vào nồng độ và nhiệt độ

χ = χ0 + χ1ф2 + χ2ф22

χ = χS + χH/T

(24)

(25)

với các thành phần entanpi và entropi χH và χS tương ứng

χH = Δh1/(RTф22)

χS = Δs1/(Rф22)

(26)

(27)

Tổng số vị trí Ng của mạng lưới có thể khai triển theo số Avogadro NA

Ng = NAn1/ф1 (28)

với n1 mol dung môi trong tổng số n mol dung dịch. Bởi vậy entanpi của quá

trình trộn lẫn ΔHm có thể được viết lại như sau:

ΔHm = nRTχф1ф2 (29)

Entanpi của quá trình trộn lẫn thường có giá trị dương (không thuận lợi

cho quá trình trộn lẫn) trong trường hợp polyme và dung môi không phân cực

không có tương tác riêng. Nếu n2 đoạn polyme liên hệ với nhau qua độ trùng

hợp m2 được hòa tan trong n1 phân tử dung môi thì entropi của cả 2 thành phần

đều tăng

ΔSm = nR[(ф2/m2)lnф2 + ф1lnф1] (30)

Do entropi của quá trình trộn lẫn nhỏ và entanpi có giá trị dương nên

polyme sẽ ít tan trong dung môi hơn so với các phân tử nhỏ. Sử dụng phương

trình entanpi và entropi của quá trình trộn lẫn, năng lượng Gibbs của quá trình

trộn lẫn dung dịch polyme được viết lại như sau:

ΔG/nRT = ф1lnф1 + (ф2/m2)lnф2 + ф1ф2χ (31)

Dạng phương trình này có thể dự đoán được đường cong không đối xứng

của giản đồ pha. Phương trình này được sử dụng để dự đoán các polyme có

LCST [52].

Hình dạng của giản đồ nhiệt cũng đem lại rất nhiều thông tin. Người ta

thường mong muốn có được các homopolyme hoặc các đoạn mạch nhạy nhiệt

20

có entanpi của quá trình chuyển pha cao và đường thu nhiệt gần như đối xứng

hẹp với thời gian chuyển pha rất ngắn (đường a trong hình 1.7) hơn là đường thu

nhiệt đối xứng rộng với thời gian chuyển pha dài (đường b trong hình 1.7).

Những đòi hỏi này đặc biệt quan trọng đối với sự hình thành các tập hợp polyme

đơn phân tán trong quá trình chuyển pha. Trong các hệ mà tương tác hydro đủ

mạnh thì những tương tác đó làm giảm đáng kể năng lượng tự do của quá trình

hòa tan. Ở nhiệt độ cao, ảnh hưởng của liên kết hydro bị suy yếu đồng thời với

hiệu ứng kỵ nước được kiểm soát bởi entropi, xu hướng chuyển từ trạng thái

cuộn sang cấu trúc cầu chặt chẽ hơn của hệ tăng làm giảm tiếp xúc giữa nước và

các bề mặt kỵ nước. Entanpi của quá trình chuyển pha thu nhiệt tương ứng với

sự mất khoảng 1 liên kết hydro trên 1 đơn vị monome của một số polyme nhạy

nhiệt đã được xác định và thống kê trong bảng 1.2.

Bảng 1.2. Tính chất nhiệt động của một số polyme LCST [53]

Polyme Mn (g/mol) Mw/Mn TCP (0C) ΔH (kcal/mol)

PNIPAM

5.400 2,3 34,3 0,3

11.000 6,9 34,2 1,4

13.000 1,16 32,6 0,8

160.000 2,8 32,2 1,5

300.000 31,8 1,4

PDEAAM

2.300 1,17 33,2 0,01

4.200 1,13 40,8 0,62

4.000 1,12 39

20.400 3,13 33 0,7

PNVCL 30.000 1,4 35,7 1,0

330.000 1,6 31,7 1,05

PIOZ

1.900 1,05 72,5 0,36

2.400 1,04 62,8 0,72

4.600 1,03 51,3 0,9

5.650 1,03 48,1 1,35

PVME 20.500 3,0 35

21

Hình 1.7. Hình dạng khác nhau của giản đồ nhiệt đối với các polyme LCST

1. 2.3. Hydrogel nhạy nhiệt và nhạy pH

1.2.3.1 Phân loại hydrogel nhạy nhiệt

Các hydrogel nhạy nhiệt được nghiên cứu đầu tiên là các polyme đáp ứng

nhiệt trong nghiên cứu hệ dẫn thuốc. Các hydrogel đó có thể trương hoặc nhả

trương khi có sự thay đổi nhiệt độ ở môi trường xung quanh. Chúng được phân

loại thành hydrogel nhạy nhiệt dương, nhạy nhiệt âm và nhạy nhiệt thuận

nghịch. Các polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt như PNIPAM, metyl xenllulo,

pluronic, tetronic, và N-vinyl caprolactam, được đặc trưng bởi nhiệt chuyển pha

sol-gel phụ thuộc nhiệt độ, tương đương với nhiệt độ hòa tan giới hạn dưới

(LCST), và bằng nhiệt độ chuyển pha gel-sol, Tp- nhiệt độ hòa tan giới hạn trên

(UCST) tương đương với nhiệt độ hóa rắn của gel [54].

Các hydrogel nhạy nhiệt âm có một điểm LCST, chúng có thể được định

nghĩa như nhiệt độ giới hạn dưới mà polyme trương trong dung dịch trong khi

trên nhiệt độ đó thì polyme co lại (ngược lại với trạng thái trương). Thấp hơn

điểm LCST, giới hạn entanpi, liên quan đến liên kết hydro giữa polyme và phân

tử nước, giữ vai trò làm cho polyme trương. Khi nhiệt độ tăng lên cao hơn điểm

LCST, giới hạn entanpi (tương tác kỵ nước) chiếm ưu thế hơn, làm cho polyme

bị co lại. Hiệu quả quá trình tạo liên kết hydro phụ thuộc vào nhiệt độ âm; trên

22

điểm LCST, các liên kết hydro giữa các nhóm monome dư và các phân tử nước,

chúng làm tăng sự phá vỡ khi tăng nhiệt độ. Mạch chính của polyme, chuỗi dài

của các liên kết C-C mà chuỗi nhánh được gắn vào là kỵ nước và có xu hướng

làm giảm diện tích bề mặt của chúng với các phân tử có tính phân cực cao.

Nguyên nhân là do sự hình thành các khối kết hợp như hình dưới đây [55].

Hình 1.8. Mạch chính của hydrogel nhạy nhiệt a) quá trình polyme bị trương, b) các polyme gộp lại

Khi các liên kết hydro giữa các nhóm phụ và nước xuất hiện, quá trình tập

hợp lại của mạch chính sẽ tránh được vì các tương tác liên kết hydro với các

phân tử nước là mạnh hơn các tương tác của mạch chính. Khi các liên kết hydro

bị phá vỡ bởi nhiệt độ tăng, quá trình gộp lại diễn ra là do sự co của các

hydrogel nhạy nhiệt khi nhiệt độ tăng [56].

Hydrogel nhạy nhiệt dương có nhiệt độ kết tinh giới hạn trên (UCST).

Mạng lưới polyme của poly(acrylic axit) PAA và polyacrylamit (PAAm) hoặc

poly(acryamit-co-butyl-metacrylat) thể hiện sự phụ thuộc vào nhiệt độ dương

của quá trình trương. Các tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPA, P(NIPAM-

co-AAm) và poly(NIPAM-co-N-hydroxy-metylacrylamit-co-hydroxyetyl

metacrylat) được tổng hợp bằng quá trình trùng hợp oxi hóa khử đã được nghiên

cứu. Hơn nữa, tính chất của PNIPAM, các hydrogel poly(NIPAM-co-2-

hydroxyetyl metacrylat), poly(NIPAM-co-AAm) and poly(NIPAM-co-N,N-

23

dimetylacrylamit), tổng hợp bằng quá trình trùng hợp gốc đã được nghiên cứu

rộng hơn [57].

Các hydrogel nhạy nhiệt chứa N-acetylacrylamit-metacrylamit-N,N'-me-

tylen bis-acrylamin đã được tổng hợp và mô tả trong sáng chế của N. Ohnishi và

đồng sự [58]. Cụ thể, copolyme này là một polyme đa đáp ứng nhiệt, có cả một

điểm UCST và một điểm LCST trong các khoảng nhiệt độ khác nhau, và đáp

ứng lại nồng độ ion hydro. Theo đó, nó có thể được sử dụng hiệu quả cho quá

trình tách, các hệ dẫn thuốc … Một số gel dạng nano đã được phát triển dựa trên

các mạng lưới xuyên thấm của các gel PNIPAM và các hạt nano silica thích

hợp. Tỷ lệ nhả thuốc hoàn toàn có thể được điểu chỉnh bằng cách thay đổi thành

phần của nanogel. Các polyme ghép thu được bằng cách ghép gelatin với

PNIPAM dưới bức xạ UV thu được một chất nền nuôi cấy tế bào. Hydrogel tổng

hợp bằng cách trùng hợp N-alkyl-substituted (meth)acrylamit NIPAM và một

monome có chứa nhóm chức N-acryloxysuccinimit với một chất tạo lưới là

azobisisobutyronitril, có thể kiểm soát quá trình nhả thuốc, đáp lại sự thay đổi

nhiệt độ cụ thể [59].

Các copolyme phân hủy sinh học trên cơ sở PNIPAM, polyacrylamit,

polydimety-lacrylamit, hoặc copolyme khối trên cơ sở polyetylen glycol và

polypropylene\ glycol được sử dụng như các chất mang thuốc, bao gồm cấu

trúc mạng lưới không gian ba chiểu ở dạng polyme nhạy nhiệt được đưa ra.

Copolyme ưa nước-kị nước thuận nghịch nhiệt bao gồm các đơn vị cấu trúc xuất

phát từ ít nhất một monome được lựa chọn từ N-n-propylacrylamit, NIPAM và

N,N-dietylacrylamit và các chất hoạt động bề mặt được tổng hợp bởi Ito [60].

1.2.3.2. Biến đổi thể tích của hydrogel nhạy nhiệt

Như trên đã đề cập tính chất độc đáo làm nên các hydrogel thông minh

nhạy nhiệt đó là khả năng trương nở và co ngót xảy ra bởi sự thay đổi rất nhỏ

của điều kiện môi trường mà cụ thể với hydrogel nhạy nhiệt đó là sự thay đổi

của nhiệt độ bên ngoài. Thể tích chuyển pha của hydrogel là kết quả của quá

24

trình tương tác giữa mạch polyme và phân tử nước ở trạng thái trương nở và co

ngót. Các tương tác này có thể kể đến như tương tác Val de Wall, liên kết hydro,

tương tác nhóm ưa nước, kị nước được xem xét để giải thích quá trình chuyển

pha và khả năng trương nở.

Phân chia theo nhiệt độ có 3 hình thức chuyển pha: Kiểu trương nở bởi

nhiệt (tương ứng với điểm UCST của dung dịch polyme), kiểu co ngót bởi nhiệt

(tương ứng với điểm LCST) và kiểu hỗn hợp của hai kiểu trên tức là dãn nở rồi

sau đó co ngót bởi nhiệt.

Những hydrogel mà monome bao gồm cả nhóm ưa nước và kị nước (như

poli N-isopropyl acrylamit) là những polyme có khả năng xảy ra kiểu chuyển

pha co ngót bởi nhiệt trong nước [5,22,29].

+ Cơ chế trương nở của hydrogel:

Trong quá trình trương nở của hydrogel khả năng nước có thể thâm nhập

vào mạng có thể được mô tả theo 3 giai đoạn sau đây:

Giai đoạn thứ nhất: Các phân tử nước phân tán vào mạng hydrogel

Giai đoạn thứ hai: Mạng hydrogel đàn hồi bằng quá trình hydrat hóa

Giai đoạn thứ ba: Mở rộng, phát triển mạng vào môi trường nước xung

quanh ngay khi mạng đàn hồi.

Tính trương nở của các hydrogel khác nhau phụ thuộc vào đâu là giai

đoạn chính quyết định tốc độ trương nở. Trên cơ sở của giai đoạn chính này mà

cơ chế của quá trình vận chuyển nước vào trong mạch hydrogel có thể phân chia

theo định luật phân tán Fick hay không theo định luật Fick

Ở giai đoạn 1: Khả năng hấp thụ dung môi ở quá trình này có thể được

mô tả bằng định luật phân tán Fick II. Đối với hydrogel dạng lát mỏng thì công

thức mô tả của đinh luật Fick II như sau:

2/1

24

l

Dt

M

M

s

st

với 6.0

M

M 0

2

st

(32)

25

trong đó Mst và M 2 tương ứng là khối lượng của hydrogel hấp thụ ở thời

gian t và ở trạng thái cân bằng, D là hệ số phân tán của dung môi trong hydrogel

và l là chiều dày của hydrogel. Theo biểu thức ta thấy khối lượng dung môi

mang trong hydrogel tăng tỉ lệ với căn bậc hai của thời gian trương ở giai đoạn

ban đầu của quá trình truơng nở.

Ở giai đoạn 2: Trong trường hợp mà tốc độ khuyếch tán nhanh hơn nhiều

so với khả năng đàn hồi của mạch hydrogel thì khi đó quá trình mạng đàn hồi

trở thành giai đoạn xác định tốc độ trương nở khi đó tỉ lệ dung môi hấp thụ được

mô tả bằng phương trình sau

N

o

o

s

st

C

tk

M

M

11 (33)

trong đó ko là hằng số đàn hồi, Co là nồng độ cân bằng của dung môi

trong hydrogel, α là bán kính đối với gel hình trụ hoặc hình cầu và là một nửa

chiều dày đối với gel dạng lát mỏng, N=1 với gel dạng lát mỏng, N=2 với gel

hình trụ và N=3 với gel hình cầu. Ở biểu thức này đối lập với định luật Fick,

khối lượng dung môi hấp phụ tỉ lệ với thời gian khi hydrogel khảo sát ở dạng lát

mỏng.

Ở giai đoạn 3: Động học trương nở của hydrogel được chứng minh bằng

quá trình phân tán chọn lọc, được mô tả bởi biểu thức:

tR

DnRt

R

DnRtR co

n

co

2

22

21

2

22

22exp

6exp

16)(

(34)

trong đó Dc là hệ số phân tán chọn lọc, R là bán kính của hydrogel hình

cầu, ∆R(t) là biến thiên bán kính của hydrogel ở thời gian t và ∆Ro là tổng biến

thiên bán kính. Hydrogel thay đổi bán kính của nó theo hàm mũ trong quá trình

trương nở và thời gian đàn hồi của mạng hydrogel (τ) tỉ lệ với bình phương

chiều dài của hydrogel (τ = R2/π

2Dc) vì thế mà gel càng nhỏ thì trương nở và co

ngót càng nhanh.

26

Khả năng trương nở của các polyme bị ảnh hưởng bởi tỉ lệ của chất khâu

mạch, nồng độ monome ban đầu, cấu trúc hóa học của hydrogel và sự thay đổi

các tác nhân kích thích của môi trường xung quanh [14].

+ Khả năng nhả trương:

Với các hydrogel không ion như poliNIPA, hydrogel ở trạng thái trương

nở có mạch giãn nở trong nước ở nhiệt độ dưới điểm CST. Do liên hết hidro

giữa các nhóm ưa nước của hydrogel và nước, giữa các phân tử nước với nhau

quanh nhóm kị nước của hydrogel. Những phân tử nước này tương ứng tạo

thành khung cấu trúc xúc tiến quá trình sonvat hóa của cả hệ hydrogel.

Khi nhiệt độ tăng cao, liên kết hydro bị phá huỷ, các nhóm ưa nước

không được bao bọc và trở nên trơ trụi, tương tác kị nước mạnh hơn và mạch bắt

đầu dehydrat hóa. Cho đến khi nhiệt độ tăng cao quá điểm CST, tương tác kị

nước vượt trội và mạch hydrogel đột ngột co lại, nước được đẩy ra khỏi mạng.

1.2.3.3. Ứng dụng của các hydrogel nhạy nhiệt

Các hydrogel nhạy nhiệt nói riêng và các hydrogel thông minh nói chung

có đặc tính trương và nhả trương do đó chúng được ứng dụng nhiều trong nông

nghiệp, công nghệ sinh học, y học ... như là thành phần giữ nước cho đất trồng

trọt, sản xuất vật liệu siêu thấm, chất trao đổi ion, làm mỹ phầm...

[20,29,36,61,62]. Đặc biệt trong đó là ứng dụng trong y học.

Hình 1.9. Cơ chế nhả thuốc của hydrogel nhạy nhiệt

27

Poloxame dưới dạng hydrogel hóa nhiệt có thể được áp dụng để tăng hiệu

quả của thuốc chữa mắt. Để giảm nồng độ của polyme và để có nhiệt độ chuyển

pha cao hơn nhiệt độ phòng (25oC) và gel hóa ở nhiệt độ màng (35

oC), kết hợp

các đồng phân pluronic hoặc bổ xung các polyme khác như: poli(etylenglycol)

(PEG), poli(acrylic axit) (PAA), metylxenlulo (MC),

hydroxypropylmetylxenlulo (HPMC), cacboxylmetylxenlulo (CMC).

Poloxame cũng có thể dùng để dẫn thuốc trực tràng: Hiện nay những loại

thuốc đưa vào trực tràng có các dạng: chất lỏng, nửa rắn (thuốc mỡ, kem, bọt)

và thuốc rắn dưới dạng viên nén dài. Các viên nén dài thường gây khó khăn khi

đặt thuốc, hơn nữa trong trực tràng các viên nén khó được cố định ở vị trí cần

thiết , một trong số đó có thể di chuyển lên ruột và làm cho chúng bị ảnh hưởng.

Các nhà nghiên cứu đã phát triển những viên thuốc nén lỏng mới với nhiệt độ

tạo gel là 30-36oC. Poloxame 407 và poloxame 188 đã được ứng dụng để làm

cho gel có đặc tính nhạy nhiệt. Các polyme keo dán sinh học được sử dụng để

điều biến độ bền của gel và lực kéo dãn sinh học [51].

Các hydrogel nhạy nhiệt còn có thể được sử dụng làm hệ phân phát thuốc

ngoài đường tiêu hóa, đặt thuốc vào hệ dẫn sau đó tiêm hay ghép nó vào tế bào

cơ thể như hydrogel nhạy nhiệt thuận nghịch tổng hợp từ các poloxam. Một số

hydrogel nhạy nhiệt cũng có thể được sử dụng để chữa các bệnh ngoài đường

tiêu hóa. Regel-(copolyme tam khối PLGA-PEG-PLGA) đã được sử dụng như

một chất mang thuốc để nhả insulin cho cơ thể. Sau khi tiêm vào da, lượng

insulin tiết ra từ Regel đã đạt được độ ổn định trong 15 ngày. B.Jeong và cộng

sự đã đưa ra quá trình tổng hợp hydrogel có khả năng phân huỷ sinh học

poli(etylen oxit) và poli(L-axit lactic) tồn tại ở dạng sol khi nhiệt độ cao (xấp xỉ

45oC) và tạo thành dạng gel khi được tiêm vào cơ thể. A.Chenite cũng đã phát

triển một hydrogel nhạy nhiệt mới có liên kết của chitosan và muối poliol, đưa

vào gel cấy ghép khi tiêm. Các tác giả dự đoán đây có thể là chất đầu để tạo ra

một loạt các gel đóng rắn nhiệt mới có khả năng tương hợp sinh học cao với các

28

hợp chất sinh học. Hydrogel được tạo thành từ xyloglucan được coi như một tá

dược của quá trình nhả có kiểm soát mitomycin trong cơ thể.

Trong số các hydrogel nhạy nhiệt có ý nghĩa quan trọng trong y học là các

polyme của acrylamit và dẫn xuất của nó như poli(N-isopropylacrylamit).

Những polyme chứa liên kết peptit này thường được khảo sát khả năng nhả

thuốc với các đối tuợng cũng chứa liên kết peptit khác như albumin hay insulin

do chúng có khả năng tương hợp sinh học cao [63]

1.3. Ứng dụng của hydrogel và một số hydrogel ứng đáp môi trƣờng khác

Hydrogel, đặc biệt là hydrogel thông minh nhạy với môi trường có rất

nhiều ứng dụng quan trọng trong nông nghiệp, công nghệ sinh học và y tế...

1.3.1. Trong nông nghiệp

Hydrogel siêu hấp thụ nước có thể dự trữ một lượng nước rất lớn trong

một thời gian dài do vậy nó làm giảm tỉ lệ chết và giảm công sức chăm sóc đối

với thực vật, hơn nữa việc giữ một lượng nước lớn trong một thời gian dài còn

có ý nghĩa quan trọng trong việc trồng cây ở những vùng khô hạn, vận chuyển

cây đi xa, các hydrogel siêu hấp thụ nước còn có khả năng cải tạo đất trồng, Khi

trương, hydrogel làm gãy một phần cấu trúc của đất sét nặng, do đó làm tăng

quá trình lưu thông và thoát nước. Ngoài ra hydrogel cũng có thể trương lên cực

đại để nhằm mục đích giữ nước hoặc thoát nước nhanh chóng.

Người ta còn đưa photpho hoặc natri photphat vào hydrogel siêu hấp thụ

nước làm tăng sự phát triển của thực vật (như cây ớt cay, cây hành, cây rau

diếp), việc đưa chất dinh dưỡng vào trong đất làm tăng hàm lượng nitơ và sự

khử nitơ trong đất. Khi được sử dụng một cách hợp lí các hydrogel có thể cải

thiện đặc tính vật lí của đất nâng cao khả năng nảy mầm, khả năng sống của cây

non, giảm công sức chăm sóc cây trồng và nâng cao hiệu quả của việc sử dụng

phân bón.

29

1.3.2. Trong y tế

Hydrogel cũng được ứng dụng trong nhiều phương pháp quan trọng dẫn

thuốc vào cơ thể người như dẫn thuốc qua miệng, đường tiêu hóa, dẫn thuốc

chữa da và qua da.

Fang J.Y. và các đồng sự đa phat triên cac hydrogel cationic vơi tính chất

trương và nhả thuốc nhay pH để vận chuyển kháng sinh trong môi trường axit

của dạ dày [64].

Trong khi vùng ruôt kết cung đươc coi la vi tri hâp thu thuôc đôi vơi

protein va peptit đươc đưa qua đương miêng , chủ yếu là do hoạt tính phân giải

enzim thâp hơn so vơi vung ruôt non . Nhiêu hydrogel đang đươc nghiên cưu

dưới dạng nhưng hê tiềm năng để vân chuyên thuôc hướng đich tai ruôt kêt . Các

hydrogel nay bao gôm cac polysaccarit đươc khâu mach hoa hoc hoăc vât ly như

dextran, gôm guar và insulin [65].

Các nghiên cứu gần đây cũng đa quan sát được sự tăng tinh hiệu dụng của

propanol trong qua trinh chuyển hoá qua gan lần đầu nhơ thêm môt sô hơp chât

polyme dinh nhây vao cac viên đặt tạo gel nhiệt trên cơ sơ poloxamer [85]. Các

hơp chât polyme đươc thử nghiệm là polycarbophil va natri alginat . Mi Kyong

Yoo và cộng sự đã nghiên cứu khả năng ứng dụng gel xyloglucan với tính chất

tạo gel nhiệt làm nền để vận chuyển thuốc . Môt vân đê quan trong kha c trong

quá trình vận chuyển thuốc qua trực tràng là tránh kích thích trực tràng . Các sản

phâm đươc thao luân ơ trên chưng to răng không gây kich thich niêm mạc sau

khi thuôc đươc tiêp nhân [67].

Các công thức hydrogel để vận chuyên thuôc chông ung thư dươi da cung

đa đươc đê xuât . Ví dụ , PHEMA tao lươi cung đươc ap dung cho cyratabin

(Ara-C). Nhưng nghiên cưu hiên nay vê cac hydrogel cây ghep tập trung vào

việc phat triên các hệ co kha năng phân hu y sinh hoc ma không cân phâu thuât

loại bỏ khi thuốc đã được chấp nhận . Các hydrogel PEG có khả năng phân hủy

sinh hoc hiên đang ơ vi tri hang đâu trong nghiên cưu nay va nhiêu hê mơi cung

30

đa đươc phat triên . Môt hê điê n hinh đươc tông hơp qua phan ưng đa tu giưa

PEG có chức axit va cac polyol PEG tao nhanh . Môt loai khac la cac hydrogel

trên cơ sơ PEG co nhom chưc co thê liên kêt công hoa tri vơi mang lươi gel qua

liên kêt este . Trong trường hợp này việc giải phóng các protein cố định được

kiêm soat bơi qua trinh thuy phân liên kêt este giưa gel va protein , sau đó là

khuêch tan protein va phân huỷ gel [56].

1.3.3. Các hydrogel ứng đáp môi trường khác

Hydrogel có thể biến đổi trạng thái nhờ thay đổi cấu trúc của gel ứng đáp

với kích thích khác nhau của môi trường cũng có nhiều ứng dụng trong thực tế.

Các hydrogel có tính chất cảm biến như vậy có thể trải qua quá trình chuyển pha

thể tích thuận nghịch hoặc quá trình chuyển pha gel – sol gần như ngay lập tức

sau khi thay đổi điều kiện môi trường. Kiểu hydrogel nhạy môi trường này còn

được gọi là hydrogel thông minh [69, 70]. Nhiều kích thích vật lý và hóa học đã

được áp dụng để gây ra các ứng đáp khác nhau của hệ hydrogel thông minh. Các

kích thích vật lý bao gồm nhiệt độ, điện trường, thành phần dung môi, ánh sáng,

áp suất, âm thanh và từ trường, trong khi các hệ kích thích hóa học và sinh hóa

bao gồm pH, ion, nhận dạng phân tử ... Các hydrogel thông minh cũng được sử

dụng trong những ứng dụng khác nhau như làm cơ nhân tạo, van hóa học, cố

định enzym vào tế bào, làm giàu dung dịch loãng trong quá trình tách sinh học

[61,71]. Hydrogel nhạy môi trường cũng là một vật liệu lý tưởng để phát triển

các hệ vận chuyển thuốc tự điều chỉnh. Để phù hợp thì hydrogel nhạy môi

trường cũng được phân loại theo kiểu kích thích.

1.3.3.1. Các hydrogel nhạy pH

Polyme nhạy pH dung dịch chứa các nhóm chức ion hóa. Các tính chất

vật lý của chúng như tính tan, thay đổi của pH. Kể từ khi những nghiên cứu đầu

tiên về quá trình chuyển pha của các polyme nhạy pH được đưa ra, một số

polyme nhạy pH đã được ứng dụng.

31

Các hydrogel nhạy pH có thể được chia làm 2 loại chủ yếu như sau: các

hydrogel dạng cation và các hydrogel dạng anion. Các hydrogel dạng cation

trương và nhả thuốc trong môi trường pH thấp của dạ dày. Có một quá trình

trương tối thiểu của các hydrogel anion trong dạ dày và đó cũng là lý do tại sao

quá trình nhả thuốc là tối thiểu. Khi hydrogel bắt đầu vận chuyển qua vùng

đường ruột, mức độ trương tăng lên, do pH tăng, dẫn đến quá trình anion hóa

của các nhóm cacboxyl. Nhưng sự tạo lưới của vòng thơm azo của các hydrogel

có thể bị phá hủy chỉ bởi quá trình khử hóa azo được thực hiện bởi vi khuẩn của

ruột kết như thể hiện trong hình 1.10 [72].

Hình 1.10. Sơ đồ giải thích quá trình dẫn thuốc tới ruột kết sử dụng các

hydrogel nhạy pH và có khả năng phân hủy sinh học

Động học của quá trình phân hủy và dạng phân hủy có thể được kiểm soát

bằng mức độ tạo lưới. Copolyme nhạy pH N-metacrylamit-N'-(6-metoxy-3-

pyridazonyl)-sulfonamit đã được tổng hợp bằng cách đưa các nhóm sulfonamin,

sự khác nhau trong pKa, tới các nhóm ưa nước của polyme hoặc thông qua mối

32

nối của các nhóm ưa nước, như acrylamide, N,N-dimetylacrylamit, acrylic acit,

NIPAM … của các polyme, hoặc quá trình đồng trùng hợp với các monome

tổng hợp khác. Các polyme nhạy pH có thể thay đổi các tính chất vật lý, như

tính hòa tan và tính trương phụ thuộc pH, và có thể có cấu trúc của một polyme

tuyến tính, copolyme ghép, hydrogel hoặc mạng lưới polyme xuyên thấm, có thể

được ứng dụng cho hệ dẫn thuốc, vật liệu sinh học, vật liệu cảm biến …

Hydrogel nhạy cảm pH được sử dụng thường xuyên nhất để chế tạo các

công thức kiểm soát việc giải phóng thuốc uống. Hydrogel nhạy cảm pH tham

gia vào việc chế tạo các hệ thống giải phóng thuốc phân hủy sinh học [73,74].

Các loại hydrogel này là tác nhân lý tưởng cho việc khoanh vùng vị trí cung cấp

các thuốc kháng sinh, chẳng hạn như amoxicillin và metronidazol trong dạ dày

để điều trị Helicobacter pylori. Hydrogel nhạy cảm pH được đặt bên trong viên

nang hoặc chất mang silicone để điều chỉnh việc giải phóng thuốc khi hệ

hydrogel bị ép. Hydrogel nhạy cảm pH cũng được được sử dụng làm cảm biến

sinh học và các bộ chuyển mạch thẩm thấu [75].

1.3.3.2. Hệ nhạy nhiệt-pH

Một loại copolyme mới nhạy cả nhiệt và pH trên cơ sở pNIPAM với

acryloxysuccinimit và N-[4-(1-pyrenyl)butyl]-N-n-octadecylacrylamit chứa các

nhóm nhạy pH và nhiệt, cũng như các nhóm kị nước. Thành phần dẫn thuốc,

bao gồm các liposom phospholipit (dimyristoyl phosphatidylcolin, colesterol,

dimetyl dioctadecylammoni bromit) và non-phospholipit liposom (n-octadecyl

dietylen oxit) được đưa ra. Trong phát minh của mình, S. P. Armes và các đồng

sự [76] đã mô tả polyme, kết hợp của diblock copolyme nhạy nhiệt tương tác

với pHPMet. Đơn vị polyme NIPAM thể hiện tính kị nước tăng khi nhiệt độ

hoặc pH của môi trường thay đổi.

Nhiều loại hydrogel nhạy nhiệt và pH trên đã được tập trung nghiên cứu.

Yao và cộng sự [77] đã nghiên cứu ra hạt nano-gel thông minh cho các ứng

dụng y học có cấu trúc core-shell bao gồm phân tử polyoza nhạy nhiệt cao như

33

phần lõi và polyme acrylic nhạy pH như phần vỏ, tổng hợp bằng cách thêm

acrylic axit hoặc các phụ gia của nó tới dung dịch nhũ tương của các hạt nano

polyosa, xục khí nitơ, đề oxi, thêm chất tạo lưới. Một gel thông minh, đồng đáp

ứng môi trường với mức độ hút ẩm và mức độ trương cao và nguồn đáp ứng là

giá trị của nhiệt độ và pH của môi trường xung quanh, hydrogel này đã được

tổng hợp từ axit 2-acrylamit-2-metyl propanesulfonic và NIPAM. Microgel của

dioxit NIPAM-metacrylic axit/kẽm có tính nhạy với nhiệt độ và pH, với tính hấp

thụ đặc biệt với các protein, và có thể sử dụng để tách loại các protein. Các

hydrogel nhạy nhiệt và pH của NIPAM và AAc đã được nghiên cứu. Zhang và

cộng sự đã chỉ ra rằng một loại gel nhạy nhiệt và pH, hóa rắn ở nhiệt độ trên

33oC và giãn ra nhanh ở pH trên 6.0 để hấp thụ nước [78].

1.3.3.3 Hydrogel nhạy cảm điện

Hydrogel cảm ứng điện (nhạy cảm với tín hiệu điện) là loại hydrogel có

tác động ứng đáp khi dòng điện chạy qua. Như hydrogel nhạy cảm pH chúng

thường là các polyme tích điện. Đặc điểm của hydrogel cảm ứng điện là khi đặt

vào một điện trường, hydrogel sẽ có biến đổi trạng thái co hoặc trương. Dưới

ảnh hưởng của điện trường, các hydrogel cảm ứng điện thường nhả trương hoặc

uốn cong tùy thuộc vào hình dạng của gel và vị trí tương đối so với các điện

cực. Hiện tượng uốn xảy ra khi trục chính của gel nằm song song (nhưng không

tiếp xúc) các điện cực trong khi hiện tượng nhả trương xẩy ra khi hydrogel nằm

vuông góc với điện cực [79,80].

Polyacrylamit thủy phân từng phần hydrogel được đặt tiếp xúc trực tiếp

với cực dương và cực âm điện cực, một hiệu điện thế được thiết lập. Ion H + di

chuyển đến các khu vực của cực âm, điều này dẫn đến sự mất nước ở phía cực

dương. Trong lúc đó, các điện tử bị hút tập trung giữa các bề mặt cực dương và

các nhóm axit acrylic mang điện tích âm tạo ra một lực căng dọc theo trục gel.

Hai hiện tượng này dẫn đến sự co của hydrogel trên phía cực dương [81,82].

34

Hydrogel cảm ứng điện đã được ứng dụng trong kiểm soát phân phối

thuốc. Hydrogel cảm ứng điện, trên cơ sở là các hydrogel nhạy cảm pH, có thể

chuyển đổi năng lượng hóa học năng lượng cơ học. Những hệ thống có thể phục

vụ như một động cơ hay cơ bắp nhân tạo trong nhiều ứng dụng. Khi đặt vào

trong một điện cực dao động hydrogel có thể nhanh chóng lặp lại chuyển động

dao động của điện cực, hình ảnh chuyển động xoắn tương tự chuyển động của

giun đất [81,82-84]

1.3.3.4 Hydrogel nhạy cảm ánh sáng

Vì sự kích thích của ánh sáng có thể được áp dụng ngay lập tức với số

lượng xác định với độ chính xác cao, điều này tạo cho hydrogel cảm ứng ánh

sáng một số lợi thế lớn hơn những sản phẩm khác. Ngoài ra, khả năng tức thời

cung cấp các kích ứng biến đổi sol-gel làm cho polyme cảm ứng ánh sáng đáp

ứng khả năng ứng dụng cho các thiết bị chuyển mạch quang học, bộ phận hiển

thị và hệ thống phân phối thuốc nhỏ mắt [81,82]. Hydrogel cảm ứng ánh sáng có

thể được sử dụng trong phát triển cơ bắp nhân tạo ứng đáp ánh sáng hay như

trong việc chế tạo tại chỗ cho mô sụn kỹ thuật. Trong nghiên cứu mới nhất, hệ

gel có thể trải qua quá trình polyme quang hóa sau khi thẩm thấu qua da, điều

này mở ra khả năng ứng dụng cho các thiết bị nhả thuốc đúng vị trí mong muốn

[81, 84]. Hydrogel nhạy sáng có thể được chia thành hydrogel nhạy ánh sáng

UV và hydrogel nhạy cảm ánh sáng nhìn thấy. Không giống như ánh sáng tia

cực tím, ánh sáng nhìn thấy là có sẵn, không tốn kém, an toàn, sạch và dễ dàng

thao tác [81,82]. Hydrogel nhạy ánh sáng có thể được sử dụng trong việc chế tạo

các cơ nhân tạo nhạy cảm với ánh sáng, bộ phận chuyển mạch và các bộ nhớ.

Hydrogel nhạy sáng được sử dụng để phát triển hệ chất mang nano nhạy sáng

nhãn khoa [85].

1.3.3.5. Hydrogel nhạy cảm enzym

Một loại hydrogel được sử dụng chủ yếu để nhằm đưa thuốc tới đại tràng

là hydrogel nhạy cảm enzym. Sự hiện diện của các monome nhạy cảm pH và tác

35

nhân liên kết chéo azo trong cấu trúc là nguyên nhân chính tạo ra khả năng của

hydrogel nhạy cảm enzym đặc hiệu đại tràng [86]. Khi các hydrogel đi qua

đường tiêu hóa, khả năng trương của hydrogel tăng với độ tăng của pH do sự

hiện diện của polyme nhạy cảm pH. Khi đến đại tràng, các hydrogel đã đạt đến

độ trương nhất định, cho phép các tác nhân liên kết chéo tiếp xúc với các enzym

(azo reductasa) hoặc các thành phần môi trường. Theo đó, mạng lưới hydrogel

là dần dần bị phân rã bởi sự phân cắt các liên kết ngang và thuốc giữ trong mạng

lưới được giải phóng [86,87].

Hydrogel nhạy cảm enzym đã trở nên ngày càng quan trọng trong các lĩnh

vực y sinh học vì tiềm năng ứng dụng cho việc chế tạo mô và các hệ phân phối

thuốc. Trong các ứng dụng này các hydrogel nhạy cảm enzym và có khả năng

phân hủy sinh học đã được điều chế bằng cách sử dụng các polyme phân hủy

sinh học. Hydrogel nhạy cảm enzym là các ứng cử viên đầy hứa hẹn cho việc

chế tạo cảm biến enzym và các hệ phân phối thuốc nhạy cảm enzym.

Hydrogel nhạy cảm enzym cũng có thể bảo vệ các protein thuốc không bị phân

rã bởi các enzym phân giải protein trong dạ dày, do tỷ lệ trương thấp tại môi

trường pH thấp [86,87].

1.3.3.6. Hydrogel nhạy cảm đường

Một trong những vấn đề khó khăn nhất trong việc kiểm soát việc giải

phóng thuốc là sự phát triển hệ thống tự điều chỉnh việc cung cấp insulin. Việc

cung cấp insulin rất khác với việc cung cấp các loại thuốc khác, vì insulin phải

được cung cấp một lượng xác định vào đúng thời điểm cần thiết. Do đó, hệ

thống cung cấp insulin tự điều chỉnh đòi hỏi khả năng ứng đáp với glucoza và

một cơ chế tự động ngắt. Nhiều hệ thống hydrogel hệ thống đã được phát triển

để điều chỉnh việc cung cấp insulin, và tất cả trong số các sản phẩm này có một

thành phần ứng đáp với đường được thiết lập trong hệ thống [81, 83]. Nhiều hệ

hydrogel thông minh ứng - đáp cung cấp insulin đã được nghiên cứu. Các

polyme cation nhạy pH có chứa insulin và enzym oxi hóa glucoza có thể trương

36

lên để đáp ứng với mức đường trong máu và giải phóng insulin chứa trong hệ

polyme theo cơ chế tự động chuyển hóa. Một cách tiếp cận khác dựa trên sự

cạnh tranh trong các liên kết của insulin hoặc insulin và đường glucoza với một

số hữu hạn các đầu liên kết của cacnavalin A. Lectins, là các carbohydrat gắn

kết với protein, tương tác với glycoprotein và glycolipit trên bề mặt tế bào và

kích thích nhiều hiệu ứng khác nhau như ngưng kết tế bào, kết dính tế bào trên

bề mặt, và các phản ứng tương tự hormon. Đặc điểm liên kết cacbohydrat là đặc

tính duy nhất chỉ có ở lectin rất hữu ích cho việc tạo ra các hệ nhạy cảm đường.

Vì vậy, một số nhà nghiên cứu đã tập trung vào các thuộc tính gắn kết glucoza

của concanavalin A (Con A), một lectin sở hữu bốn vị trí liên kết [80,83]. Ngoài

hai cách tiếp cận nêu trên, hydrogel tổng hợp với một nhóm axit phenylboronic

được xem như là một cách tiếp cận khác trong việc phát triển các hệ thống thông

minh cung cấp đáp ứng kích thích [88]. Hydrogel được chế tạo để có thể biến

đổi trạng thái pha sol-gel tùy thuộc vào nồng độ đường trong môi trường. Quá

trình đảo trạng thái pha sol-gel đòi hỏi các liên kết chéo có khả năng ứng đáp

với đường.

Các hạt nano nhạy cảm đường để kiểm soát lượng insulin cung cấp đã

được phát triển cùng với hydrogel nhạy cảm glucoza [89].

Một bộ điều khiển dòng chảy thủy lực nhạy cảm với glucose có thể được

tạo ra khi sử dụng một hệ màng xốp có chứa một bộ lọc xốp ghép với hệ polyme

polyanions đã cố định các enzym oxi hóa glucoza [83]. Hydrogel nhạy cảm

gluco được sử dụng để chế tạo hệ nén ép hydrogel từ insulin. Việc này có thể

xẩy ra khi quá trình nghịch đảo pha sol-gel diễn ra tùy thuộc vào lượng nồng độ

đường trong môi trường.

1.3.3.7. Hydrogel nhạy cảm áp suất

Dựa trên cơ sở các hydrogel trải qua trạng thái chuyển pha khi chịu tác

động của áp suất dẫn đến thay đổi về thể tích theo các tính toán nhiệt động học

37

đối với các hydrogel không tĩnh điện về lý thuyết. Theo lý thuyết, hydrogel suy

giảm về thể tích ở áp suất thấp và giãn nở ở áp suất cao [81].

1.3.3.8. Hydrogel nhạy nhiệt kép

Các hydrogel copolyme và copolyme khối chứa hai hoặc nhiều phần nhạy

nhiệt khác nhau có tính chất tự tập hợp do nhiệt độ trong nước rất thú vị. Các

copolyme nhạy nhiệt kép bao gồm các copolyme khối tạo cấu trúc mixen,

copolyme ngẫu nhiên và microgel lõi - vỏ.

Hydrogel nhạy nhiệt và pH như trình bầy phần 3.3.2 là một điển hình. Đối

với hydrogel nhạy nhiệt và quang, Desponds và Freitag đã áp dụng quá trình

trùng hợp chuyển mạch gốc tự do NIPAM và 3 comonome khác nhau chứa

succinimit để thu được các copolyme semitelechelic nhạy nhiệt được đặc trưng

bởi sự phân bố thống kê của các comonome, tính đa phân tán thấp và khối lượng

phân tử được kiểm soát. Các nhóm N- hydroxysuccinimit được thay thế bởi các

nhóm mang màu có nhóm amin bậc 1 ở cuối mạch. Quá trình chuyển pha do

nhiệt độ của các telome này được kiểm soát bởi bức xạ tử ngoại khả kiến. Quá

trình quang trùng hợp của các chất mang màu đưa vào khiến cho LCST dịch

chuyển tới 30C. Sự thay đổi tính chất chuyển pha khi chiếu xạ chủ yếu phụ thuộc

vào cân bằng ưa nước/ kỵ nước của polyme cũng như cấu hình mạch trong dung

dịch [80].

Gần đây Sumaru và cộng sự đã tổng hợp polyme chức năng đa ứng đáp

bằng cách biến tính PNIPAM với spirobenzopyran [91]. Chất mang màu này có

4 cấu dạng bền và tỷ lệ mỗi dạng phụ thuộc cả vào pH cũng như chiếu xạ ánh

sáng. Các tác giả đã nghiên cứu hiệu ứng phối hợp của quá trình chiếu xạ và

những thay đổi nhiệt độ, pH tới tính chất chuyển pha của dung dịch polyme

trong nước. Họ thấy rằng dung dịch copolyme có ứng đáp cổng logic đối với

quá trình chiếu xạ và nhiệt độ tăng theo 3 kiểu khác nhau phụ thuộc vào pH của

dung dịch. Tính chất này có thể là do tương tác giữa các mạch chính PNIPAM

nhạy nhiệt và phần spirobenzopyran nhạy pH và quang. Các phép đo tử ngoại

38

khả kiến đối với dung dịch copolyme trong nước ở những nhiệt độ khác nhau

chứng tỏ rằng môi trường điện môi của copolyme thay đổi liên tục theo nhiệt độ

thậm chí là rất thấp so với LCST [92]. Kết quả này chứng tỏ rằng quá trình định

hướng yếu cục bộ của các phân tử nước xung quanh polyme giảm dần trong giai

đoạn đầu của quá trình dẫn đến sự tách pha do nhiệt.

Sershen và cộng sự đã tổng hợp các polyme compozit vỏ nano nhạy nhiệt:

các hạt nano với lõi điện môi được bọc một lớp vỏ kim loại. Để chuyển ánh sáng

thành nhiệt, lớp vỏ nano vàng được gắn vào polyme nhạy nhiệt PNIPAM-co-

AAM. Copolyme này không thể hấp thụ mạnh ánh sáng khả kiến và hồng ngoại

gần. Bởi vậy sự hấp thụ của compozit được quyết định bởi vỏ nano, có thể thiết

kế để tăng tối đa quá trình hấp thụ trong vùng phổ của nguồn sáng. Các phân tử

thuốc cũng có thể được giữ trong hydrogel compozit trương, sau đó được cấy

ghép vào cơ thể người. Bằng cách chiếu xạ hydrogel đã cấy ghép, thuốc sẽ giải

phóng, cho phép compozit polyme vỏ nano này được sử dụng trong các hệ vận

chuyển thuốc được điều chỉnh bằng quang và nhiệt [93,94].

Một loại microgel lai tạo khác có tính chất ứng đáp quang trong vùng phổ

hồng ngoại gần đã được tổng hợp từ PNIPAM-co-AAM và các thanh nano vàng

được thiết kế để hấp thụ bức xạ vùng hồng ngoại gần. Khi chiếu xạ ở 810nm,

các hạt lai tạo này co lại khoảng 53%. Các microgel nhạy nhiệt quang này cũng

có tiềm năng ứng dụng trong các hệ vận chuyển thuốc [66,95].

1.4. Tổng hợp hydrogel

1.4.1. Nguyên tắc chung

Theo định nghĩa, hydrogel là một polyme mạng lưới có liên kết ngang và

mang đặc tính hút nước. Thông thường hydrogel được điều chế từ các monome

ưa nước, monome kỵ nước đôi khi cũng được dùng để điều chế hydrogel, nhằm

điều chỉnh các thuộc tính cho những ứng dụng riêng biệt. Nhìn chung, ba phần

không thể thiếu của quá trình tổng hợp chất hydrogel là monome, chất khơi mào

và tác nhân liên kết ngang. Để kiểm soát nhiệt độ trùng hợp và các sản phẩm

39

hydrogel, chất pha loãng có thể được sử dụng, chẳng hạn như nước hoặc dung

dịch nước khác. Sau khi tổng hợp, lượng chất hydrogel cần phải được rửa sạch

để loại bỏ các tạp chất còn sót lại từ quá trình tổng hợp. Các tạp chất bao gồm

các monome không phản ứng, chất khơi mào, tác nhân liên kết ngang, cũng như

các sản phẩm không mong muốn của các phản ứng phụ. Các tính chất hydrogel

có thể được điều khiển bằng cách thay đổi các yếu tố trong quá trình tổng hợp,

chẳng hạn như bình phản ứng, thời gian phản ứng, nhiệt độ phản ứng, loại

monome, loại tác nhân liên kết ngang, tỷ lệ tác nhân liên kết ngang - monome,

nồng độ monome, loại và lượng chất khơi mào [96].

Hydrogel thường được trùng hợp bằng kỹ thuật trùng hợp khối, trùng hợp

dung dịch, và sử dụng kỹ thuật phân tán ngược. Trong khi hai phản ứng đầu

phản ứng trong hệ đồng thể, phương pháp phân tán ngược được thực hiện trong

các pha phân tán và liên tục. Trong số các phương pháp polyme hóa đồng thể,

trùng hợp dung dịch được ưa chuộng do dễ kiểm soát nhiệt độ trùng hợp, và do

đó dễ kiểm soát các tính chất polyme. Hầu hết các chất hydrogel độ trương lớn

được trùng hợp theo cách này. Nhìn chung monome, chất khơi mào, tác nhân

liên kết ngang dễ tan trong nước, hoặc có khả năng hòa tan tốt trong nước. Các

sản phẩm của phản ứng này có thể được sấy khô và nghiền ra thành bột cho các

ứng dụng khác nhau. Các hạt có kích thước khác nhau được sử dụng cho các

ứng dụng khác nhau. Ví dụ, các hạt trong phạm vi kích thước của 150-300 mm

thường được sử dụng cho các sản phẩm vệ sinh. Trong nông nghiệp, hạt rất nhỏ

được sử dụng hỗ trợ hạt nảy mầm, trong khi các hạt lớn hơn được sử dụng để

làm ẩm đất. Hydrogel cũng có thể được điều chế ở kích thước micron bằng kỹ

thuật phân tán nghịch đảo trong các pha phân tán và liên tục. Pha phân tán là

dung dịch nước và pha liên tục là các dung dịch hữu cơ. Monome thường hòa

tan trong pha phân tán, và một số chất hoạt động bề mặt được hòa tan trong pha

hữu cơ để giúp các monome và các tác nhân dung dịch nước khác được phân tán

hiệu quả sang pha liên tục. Mặc dù phương pháp này cho phép điều chế các hạt

40

có kích thước mong muốn, việc loại bỏ các dung môi hữu cơ, chẳng hạn như n-

hexan và toluen, là một thách thức lớn.

Hình 1.11 mô tả một quá trình trùng hợp hydrogel từ các monome trong

sự có mặt của chất xúc tác và chất tạo lưới.

Hình 1.11. Sơ đồ quá trình tổng hợp hydrogel

Polyme hóa dung dịch/liên kết ngang, polyme hóa huyền phù, trùng hợp

bởi bức xạ, liên kết ngang hóa học và vật lý là các phương pháp điều chế

hydrogel khi sử dụng các monome khác nhau, như một polyme hay copolyme.

Bảng 1.3 mô tả các phương pháp điều chế polyme thông dụng và các sản phẩm

thường thu được bằng các phương pháp này. Bảng 1.4 mô tả các ví dụ điều chế

hydrogel bằng các phương pháp khác nhau.

41

Bảng 1.3. Một số ví dụ về phương pháp điều chế và các monome [97,98]

TT Phƣơng pháp điều

chế

Các monome và polyme

tƣơng thích với các

phƣơng pháp

Ghi chú

1 Trùng hợp dung

dịch/liên kết ngang

Poly(2-hydroxyetyl

metacrylat) metacylic

axit, N-

isopropylacrylamit

Nhậy nhiệt hoặc pH và phần

lớn các hydrogel được tổng

hợp bằng phương pháp này

2 Trùng hợp huyền

phù

Poly(vinyl ancol),

poly(hydroxy etyl

metacrylat)

Hạt vi cầu hydrogel với

đường kính từ 1m đến 1mm

3 Trùng hợp bởi bức

xạ

Poly(vinyl ancol),

poly(etylen glycol),

poly(acrylic axit)

Có thể điều chế các hydrogel

của các hợp chất không no

4 Trùng hợp bởi các

liên kết ngang hóa

học

Poly(metacrylic axit),

poly(etylen glycol)

Các tác nhân liên kết chéo rất

độc do đó tạo ra vấn đề phải

loại bỏ các tác nhân không

tham gia phản ứng

5 Bằng các liên kết

ngang vật lý

Chitosan, poly(acrylic

axit)

Phương pháp để giải quyết

vấn đề loại bỏ các tác nhân

liên kết hóa học độc hại.

Bảng 1.4. Một số hydrogel điều chế bằng các phương pháp khác nhau [97,98]

TT Phƣơng pháp điều chế Kiểu Các hệ polyme

1 Trùng hợp dung dịch/liên kết

ngang với chất khơi mào oxi hóa

pH Poly(metacrylic axit-co-metyl

metacrylat)



Nhiệt Poly(N-t butyl acryl amit-co

acrylamit)

3 Liên kết vật lý pH Chitosan-alginat, chitosan

caboxymetylcellulo sodium và

Chitosan carbopol

42


ngang bằng khơi mào ôxi hóa

Nhiệt Poly(N-isopropylacrylamit)

(PNIPAAm)-

poly(etylenglycol)diacrylat

5 Trùng hợp bằng bức xạ pH Agarose và carbomer 974P

macromer Poly(acrylamit-co-

acrylic axit)



pH Poly(acrylamit-co-acrylic axit)



Nhiệt N-allyl maleic axit (AMA) với

acrylamit và acrylic axit


ngang bằng khơi mào nhiệt

Nhiệt N-allyl maleic axit (AMA) với

acrylamid và acrylic axit


ngang bằng kích thích tia cực tím

pH Poly(etylen glycol) metacrylat-

graft-poly(glutamic axit)

10 Phóng xạ tia gama Ion Acrylamit/2-hydroxyetyl

metacrylat

1.4.2. Tổng hợp PolyNIPAM và các biến tính hydrogel PNIPAM nhạy cảm

môi trường

1.4.2.1. Các phương pháp trùng hợp

Trùng hợp khối : Phản ứng trùng hợp khối được tiến hành không có sự

pha loãng bởi các loại dung môi khác nhau. Polyme nhận được bằng phương

pháp này có độ tinh khiết cao, không bị nhiễm bẩn bởi các cấu tử khác [99].

Tuy vậy, trùng hợp khối khó thoát nhiệt phản ứng, do vậy khó điều chỉnh

vận tốc của quá trình và sự phân bố trọng lượng phân tử của polyme.

Trùng hợp nhũ tương: Đây là phương pháp công nghệ dùng trùng hợp gốc

trong chất nhũ hoá. Phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ thấp, tốc độ quá trình

lớn, polyme có trọng lượng phân tử lớn và tính đồng đều về trọng lượng phân tử

cao. Nhưng nó thường được áp dụng cho trùng hợp các loại monome tan trong

nước.

43

Trùng hợp huyền phù: Phản ứng trùng hợp giống như trùng hợp nhũ

tương, nhưng monome huyền phù hoá trong nước được ổn định bằng những loại

polyme tan trong nước, hoặc một số chất hoạt động bề mặt.

Trùng hợp dung dịch tránh được hiện tượng quá nhiệt cục bộ nhưng

polyme thu được thường bị nhiễm bẩn bởi các chất ổn định do đó phải tiến hành

thêm công đoạn rửa và sấy.

Trùng hợp dung dịch: Phản ứng trùng hợp xảy ra trong dung môi, trong

đó monome tan còn polyme có thể tan hay không tan.

Trùng hợp dung dịch khắc phục được nhược điểm chủ yếu của trùng hợp

khối là quá nhiệt cục bộ. Độ nhớt của môi trường nhỏ hơn nên sự khuấy trộn tốt

hơn. So với trùng hợp khối, trùng hợp dung dịch ít được sử dụng trong công

nghiệp hơn vì cần phải có dung môi có độ tinh khiết cao và thêm công đoạn tách

dung môi ra khỏi polyme. Trùng hợp dung dịch được sử dụng trong phòng thí

nghiệm để nghiên cứu những quy luật của trùng hợp gốc.

1.4.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng chủ yếu lên quá trình trùng hợp gốc

+ Ảnh hưởng của nhiệt độ: Tăng nhiệt độ sẽ làm tăng tốc độ tất cả các

phản ứng hoá học kể cả phản ứng cơ sở trong quá trình trùng hợp, rút ngắn

mạch phản ứng và giảm trọng lượng phân tử của polyme tạo thành.

+ Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào: Tăng nồng độ chất khơi mào

làm tăng số trung tâm hoạt động và vì vậy tốc độ trùng hợp chung cũng tăng.

Trọng lượng phân tử của polyme tạo thành giảm.

+ Ảnh hưởng của nồng độ monome: Tăng nồng độ monome thì tốc độ

trùng hợp chung và trọng lượng phân tử của polyme tạo thành đều tăng.

+ Ảnh hưởng của áp suất: Áp suất vào khoảng vài hoặc hàng chục

atmotphe thực tế không ảnh hưởng tới quá trình trùng hợp. Áp suất cao (3000-

5000 at hoặc lớn hơn) làm tăng khá nhiều tốc độ phản ứng trùng hợp. Đặc điểm

44

của quá trình trùng hợp dưới áp suất là sự tăng tốc độ phản ứng không kèm theo

sự giảm trọng lượng phân tử của polyme tạo thành.

1.4.2.3. Tổng hợp và biến tính hydrogel trên cơ sở PNIPAM

Thời gian gần đây đã có rất nhiều nghiên cứu tổng hợp các hydrogel nhạy

nhiệt trên cơ sở NIPAM, các nghiên cứu tập trung cả về nghiên cứu hiệu quả và

chất lượng phản ứng tổng hợp hydrogel cả về nghiên cứu tính chất các sản phẩm

tạo thành cho các ứng dụng khác nhau trong lĩnh vực sinh, dược.

Cao Y., và các cộng sự cố gắng kết hợp PNIPAM với Chitosan để tạo

thành một hệ gel nhạy nhiệt cung cấp thuốc giác mạc [100].

Chearúil F.N và Corrigan O.I. đã biến tính NIPAM bằng cách kết hợp với

polylactic đồng thời tập trung nghiên cứu đặc tính nhạy nhiệt và khả năng nhả

dược chất của copolyme này [101]. Zhao S. P và đồng nghiệp cố gắng tổng hợp

và nghiên cứu đặc tính nhạy nhiệt và nhạy pH của hệ copolyme NIPAM-

methacrylic axit [102], cũng như quan tâm đến đặc tính phân hủy sinh học của

sản phẩm. Fundueanu G., Constatin M. cố gắng tổng hợp hệ poly[N-Isopropyl

acrylamit - co – acrylamit – co – hydroxyetyl acrylat] để nghiên cứu đặc tính

nhạy nhiệt, cấu trúc sản phẩm và khả năng nhả thuốc được hấp thụ trong hệ

hydrogel [103]. Các tác giả này trong năm 2007 tiếp tục tổng hợp hệ tertpolyme

NIPAM-AM-HEMA để nghiên cứu đặc tính nhạy nhiệt thuần của sản phẩm và

đánh giá điểm nhiệt độ biến đổi thể tích của sản phẩm [104].

Trong một nghiên cứu công bố năm 2011, Constatine M., Cristea M., P.

Ascenzi cố gắng kết hợp NIPAM và HEMA bằng cách tổng hợp copolyme ở

nhiệt độ 70oC sau đó mới tạo liên kết ngang với chất tạo lưới Glutaraldehit ở

nhiệt độ 34oC [105]. Sản phẩm hydrogel với tỷ lệ 100% NIPAM tạo thành theo

cách này có nhiệt độ LCST thấp hơn đáng kể so với các nghiên cứu trước đó

[106].

45

Bên cạnh các nghiên cứu biến tính NIPAM, Zhenxia Zhao và Zhong Li cố

gắng tìm phương pháp tổng hợp nhanh hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM bằng xúc

tác bức xạ sóng ngắn đồng thời so sánh với hiệu quả của phương pháp khơi mào

nhiệt trong dung dịch nước [107].

Một số nghiên cứu trong năm 2011 và 2012 cũng được thực hiện với phản

ứng trùng hợp được khơi mào quang hóa hệ PNIPAM, dựa trên lập luận các tác

nhân khơi mào này không phải làm sạch hay không để lại các dẫn chất có thể có

độc tích hoặc gây hại cho ứng dụng y, dược [108, 109].

Trong nghiên cứu này, tác giả tập trung thực hiện nghiên cứu tổng hợp

các hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở NIPAM bằng phương pháp trùng hợp gốc

trong dung dịch với sự có mặt chất tạo lưới MBA. Nghiên cứu tổng hợp

hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM với AM, HEMA và AM nhằm

nghiên cứu các hệ hydrogel có đặc tính nhạy nhiệt, pH khác nhau đồng thời tìm

kiếm một hệ hydrogel nhạy nhiệt kép có khả năng giữ và nhả dược chất có tiềm

năng ứng dụng.

46

II. THỰC NGHIỆM

2.1. Nguyên liệu, hoá chất, dụng cụ, thiết bị nghiên cứu

2.1.1. Nguyên liệu, hoá chất

Các hoá chất dùng cho quá trình nghiên cứu đều ở dạng tinh khiết phân

tích hoặc tinh khiết, bao gồm:

+ NIPAM (H2C=CH-CO-NH-CH-(CH3)2) (Aldrich) 99%.

+ HEMA (H2C=C(CH3)-CO-O-CH2-CH-OH) (Aldrich) 99%.

+ MA (HOOC-CH=CH-COOH) (Merck) 99%.

+ AM (CH2=CH–CONH2) (Merck) 99%.

+ MBA (CH2=CH-CO-NH-CH2-NH-CO-CH=CH2) (Aldrich) 99%.

+ TEMED ((H3C)2-N-CH2-CH2-N-(CH3)2) (Aldrich) 99%.

+ APS ((NH4)2S2O8) (Merck) 99%.

+ Paracetamol tinh khiết được cung cấp bởi Phòng Hoá lý 2, Viện Kiểm

nghiệm thuốc Trung ương, độ tinh khiết đạt 99,5%.

+ Natri hydroxit (NaOH) (PA-Merck).

+ Axit clohydric (HCl) (PA-Merck).

+ Etanol (C2H5OH) (PA-Merck).

+ Metanol (CH3OH) (PA-Merck).

+ Axeton (CH3COCH3) (PA-Merck).

+ N- hexan (CH3(CH2)4CH3) (PA-Merck).

+ Dietyl ete ((C2H5)2O) (PA-Merck).

47

2.1.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu

- Dụng cụ: bể điều nhiệt, cân phân tích, máy khuấy từ có gia nhiệt, nhiệt

kế, bình cầu, sinh hàn hồi lưu, cốc thuỷ tinh, ống thuỷ tinh, bình tam giác, pipet

và các dụng cụ khác.

- Tủ sấy chân không 101-1A (Đức)

- Phổ hồng ngoại được thực hiện trên Quang phổ kế hồng ngoại biến đổi

Fourier FTIR IMPACT Nicolet 410 trong vùng 4000-400cm-1

tại Phòng Phổ

hồng ngoại, Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Mẫu được

sấy khô trong tủ sấy chân không ở 60oC và sử dụng kỹ thuật ép viên với KBr.

- Phân tích nguyên tố copolyme được thực hiện trên thiết bị Perkin Elmer

Instruments của Viện Dầu khí.

- Nhiệt độ tan giới hạn dưới LCST được xác định bằng thiết bị UV- 2450

có gắn với hệ thống điều chỉnh nhiệt độ TCC- Controller của Shimadzu tại khoa

Hóa học, Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội.

- Phân tích nhiệt vi sai quét (DSC) của các mẫu được thực hiện trên hệ

thiết bị phân tích nhiệt Shimadzu - Nhật Bản (Khoa Hoá học và Trường Đại học

Sư phạm Hà Nội), trong môi trường khí trơ Argon.

- Kính hiển vi điện tử quét SEM (Scanning Electronic Microscopy) được

thực hiện trên máy FESEM Hitachi S4800 (Singapore) tại Viện Khoa học Vật

liệu, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

- Thiết bị đông khô chân không ở nhiệt độ thấp được thực hiện trên máy

đông khô Christ Beta 1-8 LD plus tại Phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ III -

Khoa Hoá học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - ĐHQG Hà Nội.

- Xác định khối lượng phân tử (KLPT) của sản phẩm bằng phương pháp

sắc ký gel thấm (GPC) trên thiết bị Shimadzu Class-VP V6.14 SP1 tại Khoa

Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên -ĐHQG Hà Nội.

- Độ bền cơ học của các mẫu hydrogel được thực hiện trên thiết bị thử

nghiệm đa năng LLOYD LR5K (Anh).

48

- pH được đo bằng pH meter (Đức).

2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu

2.2.1. Phương pháp thực nghiệm

2.2.1.1. Tổng hợp các polyme, copolyme và hydrogel

Các quá trình trùng hợp, đồng trùng hợp để tổng hợp polyme, copolyme

và hydrogel đều được thực hiện trong ống thuỷ tinh hình trụ có được kính trong

15mm. Monome, chất khơi mào, chất tạo lưới (khâu mạch) được đưa vào ống

nghiệm cùng với nước cất. Thể tích dung dịch trong ống nghiệm cố định là

25ml. Sau khi sục khí N2 trong 15 phút, ống thuỷ tinh được nút kín và hỗn hợp

được đưa đến nhiệt độ phản ứng bằng cách ngâm trong bể điều nhiệt. Kết thúc

phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được tinh chế theo quy trình riêng cho từng loại

sản phẩm.

- PNIPAM được kết tủa nhiều lần trong hỗn hợp axeton/nước = 1/1 và

làm khô trong chân không tới khối lượng không đổi, sau đó được bảo quản trong

bình hút ẩm.

- P(NIPAM-co-AM) được kết tủa nhiều lần trong axeton và làm khô trong

chân không tới khối lượng không đổi, sau đó được bảo quản trong bình hút ẩm.

- P(NIPAM-co-HEMA) được kết tủa nhiều lần trong cloroform và làm

khô trong chân không tới khối lượng không đổi, sau đó được bảo quản trong

bình hút ẩm.

- P(NIPAM-co-MA) được kết tủa nhiều lần trong dietylete và làm khô

trong chân không tới khối lượng không đổi, sau đó được bảo quản trong bình

hút ẩm.

(Các mẫu tiến hành chụp ảnh SEM để xác định cấu trúc bề mặt thì sản

phẩm sau khi tách loại được làm khô đông tới khối lượng không đổi).

49

2.2.1.2. Xác định thành phần copolyme

Các mẫu sản phẩm copolyme được tiến hành xác định thành phần nguyên

tố. Từ kết quả phân tích nguyên tố, thành phần copolyme được xác định như

sau:

- Copolyme NIPAM-AM có công thức tổng quát là (C6H10NO)x–

(C3H5NO)y. Phần trăm khối lượng của các nguyên tố trong sản phẩm copolyme

có thể được tính thông qua số nguyên tử C, H, O và N trong đơn vị NIPAM (là

6, 10, 1 và 1) và tương ứng trong đơn vị AM (là 3, 5, 1 và 1) như sau:

(6x + 3y)MC = C% (35)

(10x + 5y)*MH = H% (36)

(x + y)*MN = N% (37)

(x + y)*MO = O% (38)

Trong đó MC, MH, MN, và MO tương ứng là khối lượng mol của cacbon,

hydro, nito và oxi; C%, H%, N%, và O% tương ứng là phần trăm khối lượng

của cacbon, hydro, nito và oxi thu được từ kết quả phân tích nguyên tố; x và y là

số mol của NIPAM và AM trong 100g copolyme. Sử dụng phương trình (35),

(37) có thể rút ra được x và y tương ứng theo khối lượng mol và phần trăm mol

của cacbon và nito:

3C N

C% N%x

M M (39)

2

3N C

N% C%y

M M (40)

Từ đó, phần mol của NIPAM trong copolyme NIPAM-AM có thể được tính như

sau:

3C N N

x C% N% N%NIPAM(%mol)

M M Mx y

(41)

- Copolyme NIPAM-HEMA và NIPAM-MA. Vì trên các đơn vị thành

phần HEMA, MA là không chứa nguyên tố Nito, vì vậy việc xác định phần mol

của NIPAM trong các copolyme NIPAM-HEMA và NIPAM-MA có thể được

50

tính theo phần trăm khối lượng nguyên tố nito trong 100 gam copolyme tương

ứng theo công thức (42) và (43).

100NIPAM

N

N N HEMA

%NM

M%N %NNIPAM(%mol)

M M M

(42)

100NIPAM

N

N N MA

%NM

M%N %NNIPAM(%mol)

M M M

(43)

2.2.1.3. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp

Quá trình đồng trùng hợp được thực hiện trong dung dịch nước. Thời gian

phản ứng được thiết lập sao cho độ chuyển hoá không quá 10%. Tỷ lệ khả năng

phản ứng của các monome (các hằng số đồng trùng hợp) được xác định theo

phương pháp Kelen- Tudos.

* Phương pháp Kelen-Tudos

Trong quá trình đồng trùng hợp, ảnh hưởng số hạng cuối cùng của mạch,

thay đổi trong thành phần của chất đồng trùng hợp trong sự đồng trùng hợp của

hai monome có thể biểu diễn bằng phương trình:

221

211

2

1

2

1

MrM

MMrx

M

M

Md

Md

(44)

Ở đây [M1] và [M2] là nồng độ của hai monome.

12

11

1K

Kr ,,

21

22

2K

Kr

là tỷ số khả năng phản ứng của monome, ở sự

chuyển hoá thấp 2

1

Md

Md tương ứng tỷ số nồng độ của thành phần chất đồng

trùng hợp.

xM

M

2

1

vvà

yMd

Md

2

1

(45)

51

Phương trình thành phần có thể được viết như sau:

xr

xrxy

2

1.1. (46)

Phương trình (46) là phương trình đường thẳng của Fineman và Ross.

G = r1 . F - r2 (47)

Hoặc F

G = - r2 .

F

1 + r1 (48)

Ở đây có thể biến đổi chuyển hoá là:

G = y

)1y(x và F =

y

x2

(49)

Đồ thị của phương trình (47) đưa ra r1 là độ dốc và r2 là phần bị chắn,

trong khi đồ thị của phương trình (48) đưa ra r2 là độ dốc còn r1 là phần bị chắn.

F

G

= (r1 +

r2 )F

F

-

r 2 (50)

Ở đây: là hằng số ( > 0).

= F

G

và =

F

F

(51)

Đối với phương trình (50) có thể viết:

= (r1 +

r2 ) . -

r 2 (52)

Hoặc: = r1 . -

r2 (1 - ) (53)

không thể biến đổi được một vài giá trị xác thực, điều đó chỉ trong

khoảng (0,1). Vì vậy từ đồ thị tính được từ dữ kiện thực nghiệm trong hàm

của , chúng ta thu được đường thẳng, điều đó đã ngoại suy tới =0 và =1 đưa

ra -

r2 và r1.

52

2.2.1.4. Quá trình trương của các hydrogel

Mức độ trương của các mẫu hydrogel được xác định bằng phương pháp

trọng lượng. Các mẫu gel được ngâm trong nước cất ít nhất 24 giờ tại những

nhiệt độ nhất định và khối lượng của gel được ghi lại tại những khoảng thời gian

sau khi thấm hết nước dư trên bề mặt bằng giấy lọc. Mức độ trương (SW) được

xác định như sau:

SW = Ws/Wd (g/g) (54)

Trong đó: Ws là khối lượng gel sau khi trương cân bằng trong nước cất

Wd là khối lượng của gel sau khi làm khô trong chân không

2.2.1.5. Quá trình nhả trương của các hydrogel

Trong quá trình nhả trương, các mẫu gel được để trương cân bằng trong

nước cất ở nhiệt độ 20oC sau đó gel trương được chuyển vào nước cất ở 50

oC để

đảm bảo nhiệt độ này cao hơn nhiệt độ LCST của hydrogel và quá trình thay đổi

mức độ trương xảy ra rõ ràng. Tại những thời điểm nhất định, khối lượng gel

được ghi lại sau khi thấm hết nước dư trên bề mặt bằng giấy lọc. Khả năng giữ

nước (Q) được tính theo % và được xác định như sau:

Q = 100W

W

s

C (%) (55)

trong đó: Wc là khối lượng của gel ở các thời điểm khác nhau.

Ws là khối lượng của gel ở thời điểm trương cân bằng.

2.2.1.6. Quá trình thuận nghịch nhiệt

Quá trình thuận nghịch nhiệt được xác định bằng cách các mẫu gel được

để trương trong nước cất ở nhiệt độ 20oC sau đó gel trương được chuyển vào

nước cất ở 50oC để thực hiện quá trình nhả trương. Quá trình này được lặp lại

nhiều lần để đánh giá khả năng thuận nghịch nhiệt của hydrogel [112].

53

2.2.1.7. Quá trình nhạy pH

Quá trình nhạy pH được xác định bằng cách cách các mẫu gel được để

trương cân bằng trong các môi trường có giá trị pH khác nhau (pH = 4 7), qua

đó xác định khả năng nhạy pH thông qua mức độ trương cân bằng của hydrogel.

2.2.1.8. Quá trình thuận nghịch pH

Quá trình thuận nghịch pH được xác định bằng cách: các mẫu gel được

nhả trương trong môi trường có giá trị pH = 7 sau đó gel trương được chuyển

vào môi trương có giá trị pH = 4 để thực hiện quá trình trương. Quá trình này

được lặp lại nhiều lần để đánh giá khả năng thuận nghịch pH của hydrogel.

2.2.1.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản phẩm

Ảnh hưởng của nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản phẩm được

xác định bằng cách các mẫu gel được để trương cân bằng trong các môi trường

có giá trị nồng độ NaCl khác nhau (0 0,1M), qua đó xác định ảnh hưởng của

nồng độ chất điện ly thông qua mức độ trương cân bằng của hydrogel.

2.2.1.10. Xác định khả năng kích ứng da của hydrogel

Khả năng kích ứng da của hydrogel được xác định theo tiêu chuẩn ISO

10993-10 thực hiện tại Viện kiểm nghiệm thuốc trung ương.

2.2.1.11. Xác định giá trị LCST

Giá trị LCST các polyme, copolyme và của hydrogel được xác định bằng

phương pháp đo độ đục và nhiệt vi sai quét (DSC):

- Độ đục của dung dịch các polyme, copolyme được xác định trên thiết bị

UV – 2450 được gia nhiệt từ 20oC – 50

oC với tốc độ ra nhiệt 0,1

oC/phút, nhiệt

độ LCST được xác định khi độ truyền qua mẫu giảm xuống 10% so với mẫu so

sánh [110].

- Nhiệt độ LCST của các hydrogel sau khi đã đạt trạng thái trương cân

bằng trong nước được xác định thông qua pic thu nhiệt trên giản đồ DSC khi gia

nhiệt từ 20 – 55oC với tốc độ gia nhiệt là 0,5

oC/phút.

54

2.2.1.12. Chuẩn bị mẫu hydrogel mang thuốc paracetamol

Chuẩn bị dung dịch paracetamol bão hoà 5,012g/l. Dùng pipet lấy chính

xác 10ml dung dịch bão hoà trên vào cốc thuỷ tinh 25ml, đưa vào cốc mẫu

hydrogel khô, gel được trương bão hoà trong 4 giờ ở 20oC. Dung dịch còn lại

sau khi lấy mẫu hydrogel ra được định mức lại đến 10ml và đo UV-Vis nhằm

xác định lượng thuốc còn lại trong dung dịch từ đó tính được hàm lượng thuốc

được mang trong mẫu hydrogel.

2.2.1.13. Xác định hàm lượng paracetamol

Lượng paracetamol được xác định bằng phương pháp hấp thụ UV qua

việc xây dựng đường chuẩn tại bước sóng λ = 500nm.

Từ dung dịch paracetamol bão hòa này pha thành các dung dịch và định

mức có nồng độ 5, 10, 15, 20 và 50mg/l. Xây dựng đường chuẩn độ hấp phụ

quang-nồng độ mg/l của dung dịch paracetamol trong nước bằng phương pháp

UV-Vis.

Tiến hành khảo sát khả năng nhả thuốc của mẫu hydrogel theo thời gian ở

nhiệt độ 37oC và 40

oC: Mẫu hydrogel ngậm thuốc được ngâm trong 200ml nước

cất, điều nhiệt tại nhiệt độ nghiên cứu, xác định lượng thuốc nhả ra theo thời

gian.

2.2.1.14. Xác định khối lượng phân tử trung bình và độ đa phân tán của polyme

Mẫu được bơm vào cột sắc kí qua hệ thống bơm. Cột sắc kí với pha tĩnh

là các vật liệu lỗ xốp có cấu trúc, vì thế trong cột sắc kí ngoài lỗ trống giữa các

hạt còn có cả lỗ trống của các hạt, mẫu được chạy qua cột, những phân tử có

khối lượng nhỏ, ngoài việc chạy qua các lỗ giữa các hạt chúng còn phải đi qua

lỗ của chính các hạt vật liệu pha tĩnh vì thế phân tử có khối lượng nhỏ sẽ đi ra

khỏi cột chậm hơn tức là thời gian lưu lớn hơn. Dựa vào thời gian lưu này, so

sánh với mẫu chuẩn để từ đó xác định khối lượng phân tử của polyme.

2.2.1.15. Xác định độ bền cơ học của hydrogel

Các mẫu hydrogel được chế tạo dưới dạng màng mỏng, sau đó được

ngâm trong nước cất 72 giờ nhằm loại bỏ hoàn toàn các monome dư và phần

55

polyme chưa được khâu mạch ra khỏi sản phẩm. Sau đó được tiến hành làm khô

trong tủ sấy chân không ở 60oC tới khối lượng không đổi. Việc tiến hành tạo

mẫu đo cũng như cách xác định độ bền cơ học theo tiêu chuẩn ASTM D638.

2.2.1.16. Xác định độ chuyển hóa

Độ chuyển hóa phản ứng trùng hợp được xác định bằng phương pháp

chuẩn độ nối đôi

+. Chuẩn bị dung dịch ICl

Dung dịch ICl có thể được xác định theo ba phương pháp khác nhau:

phương pháp Hip (Hubl), phương pháp Vit (Wijs), phương pháp Hanui (Hanub),

ở đây chúng tôi tiến hành theo phương pháp Hip.

Cơ sở lý thuyết của phương pháp Hip:

Phản ứng trong dung dịch Hip:

HgCl2 + I2 HgICl + ICl

ICl có màu nâu, dưới tác dụng của không khí ẩm bị thuỷ phân tạo I2O5

bám trên thành bình.

Phản ứng vào liên kết đôi:

ICl có khả năng cộng hợp dễ dàng, chọn lọc và định hướng vào liên kết

đôi.

Phản ứng chuẩn độ:

ICl + KI KCl + I2

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6

Thực hành:

+ ICl C C

I Cl

C C

56

Chuẩn bị dung dịch Hip: Hoà tan 25 giọt trong 500 ml etanol, 30g HgCl2

trong 500 ml etanol. Hai dung dịch này giữ riêng trong hai bình thuỷ tinh sẫm

màu có nút nhám. Trước khi tiến hành thử 48 giờ phải trộn lẫn hai dung dịch

trên với thể tích bằng nhau. Trường hợp có lắng cặn phải đem lọc trước khi

dùng.

+ Chuẩn bị dung dịch KI 10%

Dung dịch KI phải trong suốt, không màu, nếu có màu hơi vàng thì thêm

từng giọt Na2S2O3 0,01 N cho đến khi dung dịch mất màu hoàn toàn.

* Cách tiến hành xác định phần trăm chuyển hoá: Tại một thời điểm nhất

định lấy chính xác 5 ml dung dịch phản ứng (hỗn hợp phản ứng) vào bình tam

giác 250 ml có nút nhám, làm lạnh xuống nhiệt độ phòng. Dùng pipét lấy chính

xác 10 ml dung dịch Hip, đậy bình bằng nút nhám có tẩm dung dịch KI để tránh

iot bay hơi, để bình vào trong tối khoảng 1 giờ, và khoảng 15 phút lắc một lần.

Sau đó cho thêm vào bình 15 ml dung dịch KI 10%, lắc đều và lại để trong tối

10 phút rồi đem ra chuẩn độ với Na2S2O3 0,1 N cho đến khi xuất hiện màu vàng

nhạt, cho tiếp 1-2 ml dung dịch hồ tinh bột 1%, và tiếp tục chuẩn độ cho đến khi

màu xanh hoàn toàn biến mất trong 30 giây.

Mẫu trắng không có sản phẩm được tiến hành tương tự như trên.

* Tính kết quả: Phần trăm chuyển hoá được tính theo công thức:

H (%) = m

mm i =

C

CC i (56)

Trong đó Ci được tính: Ci = V

N.)VV(

2

1

i

o

Vậy: H (%) = C

V

N.)VV(

2

1C

i

o

(57)

57

Trong đó:

m : là trọng lượng của monome ban đầu

mi : là trọng lượng của monome tại thời điểm i

C : là nồng độ của monome ban đầu

Ci : là nồng độ của monome tại thời điểm i

N : nồng độ của Na2S2O3

Vo : thể tích của Na2S2O3 ở mẫu trắng

V : thể tích của Na2S2O3 ở mẫu (hỗn hợp phản ứng) tại thời điểm i

Vi : thể tích của mẫu (hỗn hợp phản ứng) tại thời điểm i

Kết quả cuối cùng là trung bình cộng của kết quả hai lần xác định, chênh

lệch cho phép giữa hai lần xác định không quá 1%.

2.2.1.17. Xác định phần gel của sản phẩm

Các mẫu hydrogel sau khi tổng hợp được tiến hành ngâm trong môi

trường nước tại nhiệt độ phòng trong vòng 48 tiếng nhằm loại bỏ hoàn toàn các

monome cũng như các polyme không được khâu mạch (4 tiếng thay nước một

lần), sau đó được sấy trong tủ sấy chân không ở 60oC tới khối lượng không đổi.

Hiệu suất tạo thành hydrogel được tính theo công thức:

W100

W

gelTT

gelLT

H (%) (58)

Trong đó: WgelLT: khối lượng hydrogel tính theo lý thuyết với hiệu suất đạt 100%

WgelTT: khối lượng hydrogel thu được sau khi triết sochlex

2.2.2. Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM

* Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM: phản ứng trùng hợp được thực

hiện với 2 hệ khơi mào.

58

- Hệ khơi mào APS: Phản ứng được thực hiện ở 60oC với nồng độ

monome 0,7M, tỷ lệ [M]/[I] =70

- Hệ khơi mào APS/TEMED: Phản ứng được thực hiện ở 20oC với nồng

độ monome 0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1. Sản phẩm được

kết tủa nhiều lần trong hỗn hợp axeton/nước = 1/1 và làm khô trong chân không

tới khối lượng không đổi, sau đó được bảo quản bình hút ẩm.

- Ảnh hưởng của nhiệt độ: Tiến hành phản ứng trùng hợp ở các nhiệt độ 5,

10, 20, 25 và 30oC ở nồng độ monome 0,7M sử dụng xúc tác TEMED/[APS]=1,

tỷ lệ [M]/[I] = 70.

- Ảnh hưởng của nồng độ monome: tiến hành đo ở các nồng độ 0,5; 0,6;

0,7; 0;8 và 0,9 M, nhiệt độ 20oC, TEMED/[APS]=1, tỷ lệ [M]/[I] = 70.

- Ảnh hưởng của khối lượng phân tử đến LCST: tiến hành ở các khối

lượng: 3,4.103; 4,2.10

3; 5,2.10

3; 5,6.10

3; 6.10

3 g/mol.

- Ảnh hưởng của nồng độ NIPAM tới nhiệt độ LCST: tiến hành đo ở các

nồng độ Polyme = 0,1 ; 0,3 ; 0,5 ; 0,7 ; và 0,9 M.

* Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM

- Hydrogel được tổng hợp sử dụng hệ khơi mào APS/TEMED với tỷ lệ

[M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1, nhiệt độ 20oC trong sự có mặt của chất

tạo lưới MBA.

- Ảnh hưởng của nồng độ chất tạo lưới: tiến hành phản ứng tổng hợp

hydrogel với nồng độ MBA lần lượt là 0,6; 0,9; 1,2 và 1,5% so với monome.

- Ảnh hưởng của nồng độ chất điện li đến mức độ trương sản phẩm: tiến

hành đánh giá mức độ trương của hydrogel trong nước cất, dung dịch NaCl với

các nồng độ tương ứng 0,04 M, 0,07 M và 0,1 M.

- Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt: Đặc tính thuận nghịch nhiệt được

theo dõi bằng cách ghi lại mức độ trương của hydrogel khi nhiệt độ thay đổi ở

20 và 50oC.

- Đánh giá hình thái học theo các hàm lượng tạo lưới khác nhau.

59

2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM)

* Đồng trùng hợp NIPAM và AM: Phản ứng đồng trùng hợp được thực

hiện ở 20oC với tổng nồng độ monome 0,7 M, hệ khơi mào APS/TEMED với tỷ

lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1, sản phẩm copolyme của NIPAM và

AM được kết tủa trong axeton và khô đông đến khối lượng không đổi.

- Xác định hằng số đồng trùng hợp dựa vào kết quả phân tích nguyên tố

và phương pháp Kelen-Tudos.

- LCST của copolyme (NIPAM-AM) được xác định bằng phương pháp

đo độ đục.

* Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM)

- Hydrogel (NIPAM-co-AM) được tổng hợp với các điều kiện: nồng độ

monome 0,7 M, nhiệt độ 20oC, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1,

[MBA]=1,2%

- Ảnh hưởng của tỷ lệ mol NIPAM/AM đến quá trình trương và nhả

trương: Xác định mức độ trương ở các nhiệt độ khác nhau của hydrogel có tỷ lệ

mol NIPAM/AM 95/5; 90/10 và 85/15.

- Ảnh hưởng của pH: Xác định mức độ trương của các mẫu hydrogel

trong môi trường có pH lần lượt là 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.


theo dõi bằng cách ghi lại mức độ trương của hydrogel khi nhiệt độ thay đổi ở

20 và 500C.

- Hình thái học và độ bền cơ lý của hydrogel; được chụp SEM với các tỷ

lệ NIPAM/AM lần lượt là: 90/10; 80/20; 70/30; 60/40 và xác định tính chất cơ

lý.

2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA)

* Đồng trùng hợp NIPAM và HEMA: phản ứng đồng trùng hợp được

thực hiện ở 20oC với tổng nồng độ monome 0,7 M, khơi mào APS/TEMED với

60

tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1. Sản phẩm copolyme của NIPAM

và HEMA được kết tủa trong cloroform và khô đông đến khối lượng không đổi.

* Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA)


và phương pháp Kelen-Tudos

- Hydrogel (NIPAM-co-HEMA) được tổng hợp với các điều kiện: nồng

độ monome 0,7 M, nhiệt độ 20oC, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1,

[MBA]=1,2%

- Ảnh hưởng của tỷ lệ mol NIPAM/HEMA đến nhiệt độ LCST: với các tỷ

lệ 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 75/25, 90/10

- Quá trình trương và nhả trương: Quá trình trương được thực hiện ở

20oC, quá trình nhả trương được thực hiện ở 50

oC.

- Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt: đặc tính thuận nghịch nhiệt được

theo dõi bằng cách ghi lại mức độ trương của hydrogel khi nhiệt độ thay đổi từ

lên 50oC.

- Xác định tính chất cơ lý: với các tỷ lệ NIPAM/HEMA: 75/25, 50/50.

2.2.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)

* Đồng trùng hợp NIPAM và MA: Phản ứng đồng trùng hợp được thực

hiện ở nồng độ monome 0,7 M, nhiệt độ 20oC, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ

[TEMED]/[APS] = 1. Sản phẩm được kết tủa trong dietyete và khô đông đến

khối lượng không đổi.


và phương pháp Kelen-Tudos.

- LCST của copolyme (NIPAM-AM) được xác định bằng phương pháp

đo độ đục; khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng AM tới nhiệt độ LCST của

copolyme

* Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)

61

- Hydrogel (NIPAM-co-MA) được tổng hợp với các điều kiện: nồng độ

monome 0,7M, nhiệt độ 20oC, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1,

[MBA]=1,2%.

- Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA đến hniệt độ LCST tại các pH khác nhau:

với các tỷ lệ NIPAM/MA lần lượt bằng 95/5, 85/15, 75/25, 65/35, 55/45, 45/55

và các pH = 4; 5; 7.

- Quá trình trương và nhả trương của hydrogel: với các tỷ lệ

NIPAM/MA=95/5, 85/15, 72/25.

- Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến mức độ trương của hydrogel tại các

pH khác nhau: với các tỷ lệ NIPAM/MA=95/5, 85/15, 72/25, pH=2-8.


theo dõi bằng cách ghi lại mức độ trương của hydrogel khi nhiệt độ thay đổi từ

20 lên 50oC.

- Hình thái học bề mặt và độ bền cơ lý của hydrogel.

2.2.2.5. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme (NIPAM-

HEMA-AM)

* Nghiên cứu tổng hợp terpolyme P(NIPAM-HEMA-AM):

Hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) được tổng hợp với các điều kiện:

nồng độ monome 0,7 M, nhiệt độ 20oC, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ

[TEMED]/[APS] = 1, tỷ lệ NIPAM/HEMA=75/25, [MBA]=1,2% hàm lượng

MA thay đổi từ 1-5% so với NIPAM.

- Phổ IR và giản đồ DSC chứng minh sự tồn tại của terpolyme.

- Ảnh hưởng của MA đến điểm LCST của terpolyme.

- Quá trình trương và nhả trương của hydrogel: với hàm lượng MA = 2%

so với NIPAM, tỷ lệ NIPAM/HEMA=75/25 so sánh với hydrogel (NIPAM-co-

HEMA): 75/25 và hydrogel (NIPAM-co-MA): 82/2.

- Ảnh hưởng của điều kiện môi trường đến độ trương cân bằng của

hydrogel tại các pH= 4; 5; 7.

62

- Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt và pH: Đặc tính thuận nghịch nhiệt

được theo dõi bằng cách ghi lại mức độ trương của hydrogel khi nhiệt độ thay

đổi từ 20 lên 50oC, pH = 4 và 7.

- Tính chất cơ lý và ảnh SEM.

2.2.2.6. Nghiên cứu quá trình mang và nhả thuốc của hydrogel

- Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40

oC.

- Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40

oC trong các môi trường khác nhau.

63

III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel nhạy nhiệt PNIPAM

3.1.1. Nghiên cứu quá trình trùng hợp NIPAM

3.1.1.1. Ảnh hưởng của hệ khơi mào tới quá trình trùng hợp NIPAM

Trong nghiên cứu này, phản ứng được tiến hành ở nồng độ monome là

0,7M, tỷ lệ [M]/[I] = 70, ở nhiệt độ 60oC [111] trong sự có mặt của chất khơi

mào APS và ở 20oC [112] trong sự có mặt của hệ khơi mào oxi hóa khử

APS/TEMED (tỷ lệ 1:1).

Kết quả được trình bày trong bảng 3.1 và 3.2.

Bảng 3.1. Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS

Thời gian (phút) Độ chuyển hoá (%)

0 0

10 14,7

20 36,5

40 51,3

60 64,6

90 84,2

120 93,4

150 93,6

(Nồng độ monome 0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; nhiệt độ 60oC)

Kết quả thu được trên bảng 3.1 và bảng 3.2 cho thấy rằng mức độ chuyển

hoá tăng dần theo thời gian phản ứng đối với cả hai hệ xúc tác APS và

APS/TEMED. Tuy nhiên có sự khác biệt ở chỗ APS là chất khơi mào nhiệt, để

có thể khơi mào phản ứng trùng hợp, cần phải tiến hành phản ứng ở nhiệt độ tối

thiểu là khoảng 60oC để phân huỷ APS tạo gốc tự do dẫn tới tốc độ chuyển hóa

trong suốt quá trình diễn ra phản ứng đều cao hơn so với sử dụng hệ xúc tác oxi

hóa khử, trong khi đó đối với hệ khơi mào oxy hoá khử APS-TEMED, TEMED

là chất xúc tiến giúp thực hiện phản ứng ở nhiệt độ rất thấp (thậm chí ở nhiệt độ

<0oC) do vậy phản ứng sẽ diễn ra trong điều kiện êm dịu hơn, sản phẩm thu

64

được có KLPT trung bình lớn, các đoạn mạch phân tử polyme có khối lượng

phân tử đồng đều, tập trung hơn so với sử dụng xúc tác khơi mào bằng nhiệt

(APS) (điều này được thể hiện trong bảng 3.2).

Bảng 3.2. Quá trình trùng hợp NIPAM với hệ khơi mào APS-TEMED

Thời gian (phút) Độ chuyển hoá (%)

0 0

30 31,5

60 46,9

90 51,3

150 72,3

180 83,4

240 97,5

270 96,5

(Nồng độ monome 0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1; nhiệt độ 20oC)

Bảng 3.3. Khối lượng phân tử trung bình và mức độ đa phân tán của KLPT

PNIPAM khi sử dụng hệ xúc tác APS và APS/TEMED

Hệ xúc tác KLPT (g/mol) PDI1

APS 14,5x103 1,84

APS/TEMED 15,6x103

1,36

1 Chỉ số đa phân tán của khối lượng phân tử của polyme

Trong quá trình tổng hợp các hydrogel nhạy nhiệt sau này, chúng tôi chỉ

sử dụng hệ khơi mào oxy hoá khử APS-TEMED vừa thuận lợi cho việc chế tạo

sản phẩm có KLPT lớn và độ tập trung tương đối đồng đều, ngoài ra khi thực

hiện với hệ xúc tác này có thể tiết kiệm được năng lượng cung cấp cho phản

ứng.

3.1.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến quá trình trùng hợp NIPAM

Trong nghiên cứu này phản ứng trùng hợp được thực hiện ở các nhiệt độ

khác nhau từ 5oC - 30

oC, nồng độ monome là 0,7 M, sử dụng xúc tác

TEMED/APS = 1, tỷ lệ [M]/[I] = 70. Kết quả được trình bày trong bảng 3.4.

Bảng 3.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tính chất sản phẩm thu được

65

Mẫu

Nhiệt

độ

(oC)

Thời gian kết thúc

phản ứng (phút)1

KLPT

(g/mol)

Độ

chuyển

hóa(%)

PDI 2

1 5 480 14,2.103 95,8 1,20

2 10 360 15,2.103 96,0 1,28

3 20 240 15,6.103

97,5 1,36

4 25 180 15,5.103 98,0 1,70

5 30 135 13,4.103 98,3 1,89

1Thời gian kết thúc phản ứng được tính khi độ chuyển hóa không thay đổi.

Kết quả cho thấy khi tăng nhiệt độ phản ứng từ 5 đến 30oC, thì thời gian

kết thúc phản ứng giảm dần, ngược lại chỉ số PDI lại tăng dần. Bên cạnh đó

KLPT của sản phẩm tăng dần trong khoảng nhiệt độ từ 5 - 20oC sau đó giảm dần

khi tiếp tục tăng nhiệt độ, điều này được giải thích là do khi tăng nhiệt độ sẽ làm

tăng tốc độ phản ứng, bên cạnh đó cũng làm tăng tốc độ phản ứng ngắt mạch và

chuyển mạch.

Để tiến hành các khảo sát tiếp theo chúng tôi lựa chọn tiến hành phản ứng

tổng hợp tại nhiệt độ là 20oC với mục đích thu được sản phẩm có độ chuyển hóa

và độ đa phân tán cao.

3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình trùng hợp NIPAM

Trong nghiên cứu này, phản ứng được tiến hành ở các nồng độ NIPAM

khác nhau thay đổi từ 0,5 M - 0,9 M tại 20oC hàm lượng xúc tác

([TEMED]/[APS] = 1) so với monome [M]/[I] = 70. Sản phẩm được đánh giá

thông qua độ chuyển hóa, KLPT và độ đa phân tán thu được. Kết quả thu được ở

bảng 3.5.

66

Bảng 3.5. Ảnh hưởng của nồng độ monome đến quá trình tổng hợp PNIPAM

Nồng độ

NIPA

Độ chuyển hóa

(%)

KLPT

(g/mol) PDI

0,5 92 15,0. 103 1,20

0,6 94,5 15,3. 103 1,31

0,7 97,5 15,6.103 1,36

0,8 97,8 15,7. 103 1,75

0,9 96,7 14,9. 103 1,96

Kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng monome NIPAM từ 0,5 M – 0,8 M

thì độ chuyển hóa cũng như KLPT, PDI tăng. Hiện tượng này được giải thích là

do hàm lượng monome tăng sẽ làm tăng tốc độ của quá trình phản ứng chung

cũng như từng quá trình riêng biệt (phát triển và ngắt mạch) dẫn tới độ chuyển

hóa tăng, sản phẩm có KLPT trung bình tăng tuy nhiên sản phẩm lại chứa nhiều

đoạn mạch có khối lượng khác nhau (thông qua việc tăng chỉ số PDI). Khi tiếp

tục tăng nồng độ monome lên 0,9 M thì dẫn tới độ chuyển hóa cũng như KLPT

trung bình đều giảm. Hiện tượng này là do phản ứng ngắt mạch chiếm ưu thế

(kết quả còn thể hiện qua chỉ số PDI lớn chứng tỏ sản phẩm thu được có rất

nhiều các đoạn mạch phân tử có khối lượng rất khác nhau). So sánh giữa nồng

độ monome 0,7 M và 0,8 M cho thấy độ chuyển hóa và KLPT tăng không nhiều

nhưng chỉ số PDI lại tăng nhanh. Vì vậy, các phản ứng sau này sẽ lựa chọn nồng

độ monome là 0,7 M để tiến hành khảo sát tiếp theo.

3.1.1.4. Ảnh hưởng của khối lượng phân tử PNIPAM đến nhiệt độ LCST

Nhiệt độ LCST của các mẫu dung dịch PNIPAM có KLPT trung bình

khác nhau được xác định bằng phương pháp đo điểm đục (độ truyền qua) trên

thiết bị UV – Vis tại bước sóng 500nm. Kết quả được tổng hợp trong bảng 3.6.

67

Bảng 3.6. LCST của các mẫu PNIPAM có KLPT trung bình khác nhau

KLPT trung bình (g/mol) Nhiệt độ LCST (oC)

14,9.103 32,3

15,0.103 32,2

15,3.103 32,2

15,6.103 32,3

15,7. 103 32,3

Có thể thấy rằng giữa các mẫu PNIPAM có KLPT khác nhau không có sự

khác biệt về nhiệt độ chuyển pha (LCST) điều này phù hợp với kết quả của một

số tác giả cho rằng quá trình chuyển đổi từ dạng cuộn sang dạng cầu chỉ phụ

thuộc vào nhiệt độ tách pha ban đầu [105], còn quá trình kết tụ các chuỗi polyme

riêng rẽ sau đó là do sự tương tác phân tử có chứa các nhóm kị nước được phân

bố trên bề mặt để hình thành các hạt dạng cầu trong dung dịch polyme. Tuy

nhiên, đây cũng còn đang là một vấn đề gây nhiều tranh cãi.

3.1.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST

Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST được tiến hành trên

cơ sở PNIPAM có KLPT trung bình là 5,6.103, chỉ số PDI = 1,36 với các nồng

độ: 0,1 M, 0,3 M, 0,5 M, 0,7 M và 0,9 M trên cơ sở xác định điểm đục của các

dung dịch polyme, kết quả đưa ra ở bảng 3.7.

Bảng 3.7. Ảnh hưởng của nồng độ PNIPAM đến nhiệt độ LCST

Nồng độ dung dịch PNIPAM (mol/l) Nhiệt độ LCST (oC)

0,1 33,0

0,3 32,7

0,5 32,5

0,7 32,3

0,9 32,0

68

Kết quả nhận được cho thấy khi tăng nồng độ dung dịch polyme sẽ làm

giảm nhiệt độ LCST. Điều này được lý giải là do các tương tác kỵ nước diễn ra

nhanh hơn khi nồng độ dung dịch tăng.

3.1.1.6. Phổ hồng ngoại của PNIPAM

Phổ hồng ngoại của monome NIPAM và sản phẩm PNIPAM được trình

bày trên hình 3.1.

Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của NIPAM(a) và PNIPAM (b) PNIPAM được tổng hợp ở điều kiện: [NIPAM]= 0,7M; [M]/[I]= 70; [TEMED]/[APS] = 1;

nhiệt độ 20oC, thời gian phản ứng 240 phút

69

Quan sát thấy rằng trên phổ hồng ngoại của NIPAM xuất hiện các pic ở vị

trí 3300-3284cm-1

đặc trưng cho dao động hoá trị của NH bậc 2, pic ở vị trí

1658cm-1

đặc trưng cho dao động của C=O, pic 1622cm-1

đặc trưng cho dao

động của C=C và pic ở vị trí 1560cm-1

đặc trưng cho dao động biến dạng của

NH bậc 2. Phổ IR của sản phẩm không còn xuất hiện pic đặc trưng cho liên kết

C=C, ngoài ra thấy xuất hiện pic ở vị trí 3310cm-1

đặc trưng cho dao động liên

kết của nhóm amit, pic ở vị trí 2968cm-1

và 2929cm-1

đặc trưng cho dao động

bất đối xứng của CH3 và CH2, pic 2874cm-1

đặc trưng cho dao động đối xứng

của CH3. Ngoài ra còn xuất hiện 2 pic đặc trưng cho dao động của nhóm

isopropyl ở 1368 và 1387cm-1

. Điều này chứng tỏ phản ứng trùng hợp đã xảy ra.

3.1.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel NIPAM

3.1.2.1. Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của hydrogel

NIPAM

Phản ứng tổng hợp hydrogel NIPAM được thực hiện với nồng độ chất tạo

lưới MBA lần lượt là 0,6; 0,9; 1,2 và 1,5% về số mol khi so với monome. Kết

quả được trình bày trong bảng 3.8.

Bảng 3.8. Ảnh hưởng của hàm lượng chất tạo lưới đến tính chất của hydrogel

NIPAM

Nồng độ MBA

(%)

Hàm lƣợng phần gel

(%)

LCST*

(0C)

SW

(g/g)

0,6 97,3 32 17,82

0,9 98,9 32,3 14,1

1,2 >99,5 32,2 13,5

1,5 >99,5 33,2 10,28

* Giá trị LCST của hydrogel được xác định bằng phương pháp DSC

(Nồng độ monome 0,7M; nhiệt độ 200C, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1, thời

gian phản ứng 240 phút)

Các kết quả cho thấy sự có mặt của chất tạo lưới làm tăng hàm lượng

phần gel trong polyme do chất tạo lưới MBA là một monome lưỡng chức (2

nhóm vinyl ở đầu mạch) có tác dụng khâu các mạch polyme PNIPAM tạo cấu

70

trúc mạng lưới 3 chiều. Tăng hàm lượng chất tạo lưới làm tăng khả năng khâu

mạch, khiến cho hàm lượng phần gel tăng. Khi nồng độ MBA đạt 1,2%, polyme

được khâu mạch gần như hoàn toàn, với hàm lượng phần gel >99,5%. Tuy

nhiên, tăng nồng độ MBA cũng làm tăng mật độ tạo lưới cũng như mức độ chặt

chẽ của mạng lưới, làm giảm không gian bên trong gel, hạn chế khả năng mở

rộng mạng lưới dẫn đến mức độ trương giảm. Việc tăng hàm lượng chất tạo lưới

cũng ít có ảnh hưởng đến nhiệt độ chuyển pha (LCST) của hydrogel. Các kết

quả xác định LCST của hydrogel NIPAM không có sự chênh lệch nhiều với kết

quả xác định LCST của polyme PNIPAM.

Quá trình trương và nhả trương của các mẫu hydrogel NIPAM có nồng độ

chất tạo lưới lần lượt là 0,6%; 0,9%; 1,2%; 1,5% được biểu diễn trên hình 3.2 và

3.3.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 100 200 300 400 500 600

Thời gian (phút)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

MBA 0,6%

MBA 0,9%

MBA 1,2%

MBA 1,5%

Hình 3.2. Quá trình trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất tạo lưới

khác nhau ở 20oC

(Nồng độ monome 0,7M; nhiệt độ 20oC, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1, thời

gian phản ứng 240 phút)

71

0

20

40

60

80

100

0 90 180 270 360 450

Thời gian (phút)

Kh

ả n

ăng

nh

ả tr

ươ

ng

(%)

MBA 0,6%

MBA 0,9%

MBA 1,2%

MBA 1,5%

Hình 3.3. Quá trình nhả trương của hydrogel NIPAM có nồng độ chất tạo

lưới khác nhau ở 50oC

(Nồng độ monome 0,7M; nhiệt độ 20oC, tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1, thời

gian phản ứng là 240 phút)

Mặc dù khi nồng độ MBA tăng dần từ 0,6% đến 1,5% thì khả năng trương

của hydrogel giảm dần nhưng hình dạng đường cong biểu diễn mối quan hệ giữa

thời gian và tỉ lệ trương không có sự khác biệt giữa các mẫu có hàm lượng MBA

khác nhau. Trong 120 phút đầu tiên thì các hydrogel đã nhả hết 63-70% khối

lượng nước hấp thụ có trong nó, với các hydrogel có nồng độ MBA cao thì khả

năng nhả trương cũng giống như khả năng trương nở của chúng kém hơn các

hydrogel có hàm lượng MBA thấp.

Bảng 3.9. Ảnh hưởng của hàm lượng MBA đến độ bền cơ lý của hydrogel

Hàm lƣợng MBA (% mol) so

với monome

Lực kéo đứt

(N)

Độ dãn dài khi đứt

(%)

0,6 0,15 38,6

1,2 0,30 29,5

0,9 0,24 31,2

1,5 0,41 22,1

72

Kết quả độ bền cơ lý của các mẫu hydrogel với các hàm lượng MBA khác

nhau cho thấy khi tăng hàm lượng chất tạo lưới thì sẽ làm tăng lực kéo đứt của

vật liệu tuy nhiên độ dãn dài khi đứt là chỉ số liên quan đến tính đàn hồi thì lại

giảm. Hiện tượng này là do mật độ tạo lưới giữa các phân tử polyme tăng làm

tăng số cấu trúc không gian của hydrogel tuy nhiên lại làm giảm khả năng

chuyển động của các đại phân tử.

Để thuận tiện cho các nghiên cứu tiếp theo, giá trị nồng độ chất tạo lưới là

1,2% so với monome được lựa chọn.

3.1.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất điện ly đến khả năng trương của hydrogel

NIPAM

Hydrogel nhạy nhiệt trương nở phụ thuộc vào các yếu tố của môi trường

bên ngoài. Đối với hydrogel không ion như PNIPAM thì ngoài yếu tố nhiệt độ,

sự xuất hiện của các ion lạ cũng ảnh hưởng đến khả năng trương nở của chúng.

Chúng tôi khảo sát khả năng trương nở của hydrogel NIPAM trong dung dịch

NaCl có nồng độ khác nhau.

Mẫu hydrogel được tổng hợp được khảo sát trương trong dung dịch NaCl

có nồng độ tương ứng là: 0,1 M; 0,07 M; 0,04 M và trong nước cất. Kết quả

được biểu diễn trên hình 3.4.

0

3

6

9

12

15

0 100 200 300 400 500 600

Thời gian (phút)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

Nước cất

NaCl 0,04M

NaCl 0,07M

NaCl 0,1M

Hình 3.4. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch NaCl đến mức độ trương (Nhiệt độ 20

oC,[NIPAM]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1; hàm lượng

chất tạo lưới 1,2%)

73

Khi nồng độ muối tăng từ 0 đến 0,1M thì khả năng trương của hydrogel

giảm dần từ 17,82 xuống 4,25. Khi hydrogel trương xảy ra quá trình tương tác

giữa phần mạch của hydrogel ưa nước và các phân tử nước hay chính là quá

trình sonvat hoá mạch polyme. Khi trong dung dịch có thêm một lượng xác định

NaCl là chất điện li mạnh, NaCl phân li tạo thành ion Na+

và ion Cl-, hai ion này

cũng tương tác với nước trong quá trình sonvat hóa, như vậy khi hydrogel trương

nở trong môi trường dung dịch NaCl thì ngoài tương tác giữa NaCl là mạch

hydrogel còn có quá trình sonvat hóa của các ion và của cả mạch polyme. Khi

nồng độ NaCl ở mức thấp, nước trong dung dịch đủ cho cả hai quá trình sonvat

hóa trên, nhưng khi nồng độ NaCl tăng cao thì lượng nước trong dung dịch

không đủ cho quá trình solvat hoá các ion vì thế nước được “chiết” ra từ nước

hấp thụ trong mạng hydrogel, làm cho các hydrogel giảm khả năng trương.

3.1.2.3. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel NIPAM

Đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel NIPAM thực hiện ở nhiệt độ

20oC và 50

oC được biểu diễn trên hình 3.5.

PNIPAM

10

11

12

13

14

0 5 10 15 20 25 30 35

Thời gian (giờ)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

Hình 3.5. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel theo thời gian khi thay đổi

đột ngột nhiệt độ ở 20oC và 50

oC

(Hydrogel NIPAM được tổng hợp ở điều kiện nhiệt độ 20oC,[NIPAM]=0,7 M; tỷ lệ [M]/[I] =

70; tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1; hàm lượng chất tạo lưới 1,2%)

Kết quả cho thấy hydrogel NIPAM có thể trương và nhả trương khi nhiệt

độ được tuần hoàn theo chu kỳ trong khoảng nhiệt độ cao (50oC) và nhiệt độ

74

thấp (20oC). Quan sát hình dạng đường cong thấy rằng hydrogel này có mức độ

trương thay đổi thuận nghịch rất rõ trong khoảng 20oC và 50

oC và kéo dài

khoảng 2,5 chu kỳ trước khi bắt đầu có sự suy giảm mức độ trương.

3.1.2.4. Hình thái học bề mặt

Ảnh chụp kính hiển vi điện tử quét (SEM) các mẫu hydrogel được tổng

hợp ở 20oC ở các hàm lượng chất tạo lưới khác nhau được trình bày trên hình

3.6.

Hydrogel nồng độ MBA là 1,2% Hydrogel nồng độ MBA là 1,5%

Hình 3.6. Ảnh SEM bề mặt mẫu hydrogel được tổng hợp ở 20oC

Hydrogel NIPAM được tổng hợp với nồng độ/monome là 0,7M, xúc tác APS/TEMED (1:1), tỷ

lệ [M]/[I]=70, thời gian phản ứng là 240 phút ở các hàm lượng chất tạo lưới khác nhau

Có thể thấy khi tăng hàm lượng chất tạo lưới sẽ làm tăng mật độ liên kết

ngang giữa các đoạn mạch polyme dẫn tới làm tăng mật độ các khung mạng

lưới, giảm chuyển động tự do giữa các đoạn mạch là nguyên nhân chính gây ra

hiện tượng giảm độ trương của hydrogel.

Ngoài ra, mẫu hydrogel ở trạng thái trương (20oC) và trạng thái tách pha

(37oC) cũng được tiến hành chụp ảnh bề mặt được trình bày ở hình 3.7.

75

Hydrogel tại 20oC Hydrogel tại 37

oC

Hình 3.7. Ảnh SEM bề mặt hydrogel ở 20oC và 37

oC

Hydrogel được tổng hợp với nồng độ/monome là 0,7 M, xúc tác APS/TEMED (1:1), tỷ lệ

[M]/[I]=70, thời gian phản ứng là 240 phút với hàm lượng chất tạo lưới MBA là 1,2%

Ảnh chụp cho thấy hydrogel tại 37oC trải qua quá trình tách pha và co lại

tạo thành cấu trúc đặc khít, các khung mạng lưới hoàn toàn biến mất.

Để phân tích tính chất mao quản, mẫu hydrogel được tiến hành chụp ảnh

SEM theo mặt cắt ngang được thể hiện ở hình 3.8.

Hình 3.8. Ảnh SEM mặt cắt ngang của mẫu hydrogel được tổng hợp ở 20oC,

hàm lượng MBA chiếm 1,2%

Quan sát ảnh SEM thấy rằng gel có cấu trúc kênh, mao quản hở, bởi vậy

gel có tốc độ ứng đáp trương/nhả trương nhanh.

76

* Tóm tắt kết quả mục 3.1:

- Hệ khơi mào APS-TEMED (1:1) có thể thực hiện phản ứng trùng hợp

NIPAM ở nhiệt độ thích hợp được sử dụng để tổng hợp polyme nhạy nhiệt là

20oC, thời gian phản ứng là 240 phút, nồng độ monome là 0,7M.

- Chất tạo lưới không ảnh hưởng đến nhiệt độ LCST của hydrogel và

hydrogel được tiến hành chế tạo với hàm lượng chất tạo lưới phù hợp là 1,2% so

với monome, nồng độ monome là 0,7M, thời gian phản ứng là 240 phút, nhiệt

độ 20oC.

- Mức độ trương của hydrogel NIPAM giảm trong dung dịch NaCl.

- Hydrogel có tính thuận nghịch nhiệt rõ rệt trong khoảng nhiệt độ 20oC

và 50oC với khoảng thuận nghịch nhiệt tương đối lớn và kéo dài trong khoảng

2,5 chu kỳ trước khi có sự thay đổi.

- Hydrogel có cấu trúc kênh, mao quản hở.

77

3.2. Tổng hợp một số hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở biến tính NIPAM

3.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-AM)

3.2.1.1. Quá trình đồng trùng hợp NIPAM và AM

Tỷ lệ thành phần của các hỗn hợp monome cũng như thành phần của

copolyme sản phẩm được tổng kết trong bảng 3.10.

Bảng 3.10. Thành phần của NIPAM và AM trong hỗn hợp đầu vào và trong

copolyme

Mẫu

Tỷ lệ mol

NiPAM/AM

Thành phần nguyên tố trong copolyme (%)

Tính toán lý thuyết

theo tỷ lệ nạp vào

Kết quả

Phân tích nguyên tố

Ban đầu Copolyme*

C H N C H N

M1 10/90 09/91 52,6 7,4 18,6 52,3 7,4 18,8

M2 30/70 28/72 56,0 8,1 16,7 55,6 8,1 17,0

M3 50/50 43/57 58,7 8,7 15,2 57,8 8,5 15,7

M4 70/30 58/43 61,0 9,2 13,9 59,6 8,9 14,7

M5 90/10 81/19 62,9 9,6 12,9 62,0 9,4 13,3 * thành phần NIPAM trong copolyme được tính theo phương trình (41) trên cơ sở kết quả phân tích nguyên tố

(Nhiệt độ tổng hợp tại 200C,[NIPAM +AM]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ TEMED]/[APS]

= 1, độ chuyển hóa <10%)

Dựa vào dữ liệu kết quả phân tích thành phần copolyme thu được trong

bảng 3.10 với việc sử dụng phương pháp Kelen-Tudos để xác định hằng số đồng

trùng hợp r1, r2 tương ứng của NIPAM và AM. Kết quả tính toán các hệ số của

phương trình Kelen-Tudos được trình bày trong bảng 3.11.

Bảng 3.11. Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos

Mẫu 2

1

M

MX

2

1

Y

Y

YXG

1

Y

XF

2

maxmin FF F

F

F

G

M1 0,11 0,09 -1,07 0,13

1,58

0,08 -0,63

M2 0,43 0,38 -0,70 0,48 0,23 -0,34

M3 1,00 0,76 -0,32 1,32 0,46 -0,11

M4 2,33 1,34 0,60 4,05 0,72 0,11

M5 9,00 4,21 6,86 19,25 0,92 0,33

Đường biểu diễn sự phụ thuộc η vào ξ được biểu diễn trên hình 3.9.

78

y = 1.0802x - 0.6486

R2 = 0.9813

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1ξ

η

Hình 3.9. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-AM

Ngoại suy từ phương trình Kelen - Tudos ta được:

với = 0 rAM = 1,02

với = 1 rNIPAM = 0,43

Kết quả thu được cho thấy các monome AM có khả năng phản ứng với

nhau lớn hơn là với monome NIPAM, trong khi đó các monome NIPAM lại có

xu hướng kết hợp với monome AM nhiều hơn là kết hợp với nhau dẫn tới tính

luân phiên trong mạch đại phân tử có tính đồng nhất không cao (rAM. rNIPAM

≈0,44).

3.2.1.2. Phổ hồng ngoại và DSC

Phổ hồng ngoại của copolyme (NIPAM-AM) được trình bày trên hình

3.10.

79

Hình 3.10. Phổ IR của copolyme (NIPAM/AM = 90/10)

Quan sát thấy rằng trên phổ IR của sản phẩm xuất hiện pic ở vị trí

3434cm-1

chân rộng là do sự cộng hưởng của amit 1 và 2; pic ở vị trí 3090cm-1

là dao động hoá trị của liên kết C-N; pic 1652cm-1

đặc trưng cho dao động của

nhóm C=O; pic 1545cm-1

là dao động của N-H và C-N. Ngoài ra các pic 1368

và 1389cm-1

đặc trưng cho dao động của nhóm isopropyl, dao động con lắc của

N-H xuất hiện ở 638cm-1

. Sự có mặt của nhóm amit trong polyacrylamit được

khẳng định thông qua sự xuất hiện pic tại 1424cm-1

. Điều này khẳng định sản

phẩm copolyme đã được hình thành.

Hình 3.11. Giản đồ DSC của PNIPAM, PAM và copolyme

(NIPAM/AM=90/10)

80

Ngoài ra với việc sử dụng giản đồ DSC để xác định nhiệt độ thủy tinh hóa

của sản phẩm (Tg) cho thấy xuất hiện duy nhất một pic xuất hiện ở nhiệt độ là

128,04oC. Nằm giữa khoảng nhiệt độ chuyển pha của PNIPAM (115,03

oC) và

PAM (165,21oC) điều đó chứng tỏ tồn tại một sản phẩm duy nhất là copolyme

(NIPAM-AM).

3.2.1.3. Ảnh hưởng của hàm lượng AM nhiệt độ LCST của copolyme (NIPAM-AM)

LCST của các copolyme (NIPAM-MA) có hàm lượng NIPAM khác nhau

được xác định bằng cách đo điểm đục của dung dịch trong nước. Kết quả được

biểu diễn trong bảng 3.12.

Bảng 3.12. Nhiệt độ LCST của các dung dịch copolyme (NIPAM-AM)

(Nhiệt độ tổng hợp tại 20oC, [NIPA+AM]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70;

tỷ lệ [TEMED]/[APS] = 1)

Tỷ lệ mol NIPAM/AM LCST (oC)

100/0 32,3

95/5 33,6

90/10 34,9

85/15 35,4

80/20 36,0

75/25 36,7

65/35 40,3

50/50 48,6

40/60 53,2

25/75 Không có

10/90 Không có

0/100 Không có

Các kết quả cho thấy LCST của PNIPAM thuần là khoảng 32,3oC. Khi

giảm hàm lượng NIPAM, LCST của copolyme tăng. Tuy nhiên khi tỷ lệ mol

NIPAM/AM đạt đến 25/75 copolyme không xác định được nhiệt độ LCST, do

đó không phát hiện được điểm đục. Hiện tượng này phù hợp với quan sát của

một số tác giả, thấy rằng AM là một monome ưa nước nhưng homopolyme của

nó lại không có nhiệt độ chuyển thể tích pha trong nước. Điều này giải thích tại

81

sao khi tăng hàm lượng AM đến một tỷ lệ nhất định so với NIPAM thì hệ không

thể hiện tính chất LCST.

3.2.1.4. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến tính chất trương của copolyme

(NIPAM-AM)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 10 20 30 40 50

Nhiệt độ (độ C)

Mứ

c độ

trư

ơng

(g/g

)

NIPAM/AM 85/15

NIPAM/AM 90/10

NIPAM/AM 95/5

NIPAM/AM 100/0

Hình 3.12. Ảnh hưởng của tỷ lệ AM đến đặc tính trương của hydrogel

(NIPAM-AM) trong nước cất tại các nhiệt độ khác nhau

(Nhiệt độ tổng hợp tại 20oC,[NIPAM +AM]=0,7 M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ

[TEMED]/[APS] = 1; hàm lượng chất tạo lưới MBA= 1,2%)

Kết quả từ việc khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng AM đến đặc tính

trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) tại các nhiệt độ khác nhau cho thấy rõ

khi tăng hàm lượng AM thì độ trương của hydrogel thu được tăng lên nhưng độ

dốc của đồ thị đường trạng thái trương thì lại giảm đi do AM là một monome ưa

nước điển hình nên việc có mặt trong thành phần copolyme sẽ làm tăng độ

trương nhưng lại làm giảm tính nhạy nhiệt của hydrogel.

Chính vì vậy, khi tổng hợp hydrogel (NIPAM-co-AM), tỷ lệ mol AM

được lựa chọn thường <50%.

3.2.1.5. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới quá trình trương và nhả trương của

hydrogel (NIPAM-co-AM)

Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) với hàm lượng AM khác

nhau được biểu diễn trên hình 3.13.

82

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 100 200 300 400 500 600

Thời gian (phút)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

NIPAM/AM 85/15

NIPAM/AM 90/10

NIPAM/AM 95/5

NIPAM/AM 100/0

Hình 3.13. Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong nước cất

với hàm lượng AM khác nhau tại 20oC

(Nhiệt độ tổng hợp tại 20oC,[NIPAM +AM]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS]

= 1; hàm lượng chất tạo lưới 1,2%)

Ngoài ra, kết quả cho thấy rằng tốc độ trương ban đầu giảm khi tăng hàm

lượng AM từ 5 đến 15%, tuy nhiên mức độ trương tại thời điểm cân bằng lại

tăng lên. Hiện tượng này được giải thích là do sự có mặt của AM làm cho cấu

trúc của hydrogel trở lên cứng nhắc, ngăn cản sự khuếch tán ban đầu của các

phân tử nước vào mạng cấu trúc để tiếp xúc với các nhóm ưa nước làm giảm tốc

độ trương ban đầu của hydrogel. Mức độ trương cân bằng của hydrogel tăng

theo sự có mặt của nhóm amit (-CONH2) trong phân tử AM có ái lực lớn với

phân tử nước.

83

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 90 180 270 360 450

Thời gian (phút)

Kh

ả n

ăng

nh

ả tr

ươ

ng

(%)

NIPAM/AM 85/15

NIPAM/AM 90/10

NIPAM/AM 95/5

NIPAM/AM 100/0

Hình 3.14. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-AM) trong nước

cất với hàm lượng AM khác nhau tại 50oC

(Nhiệt độ tổng hợp tại 20oC,[NIPAM +AM]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ [TEMED]/[APS]

= 1; hàm lượng chất tạo lưới 1,2%)

Hình 3.14 mô tả quá trình nhả trương của các hydrogel cho thấy khi tăng

hàm lượng AM thì tốc độ nhả trương giảm hiện tượng này cũng được giải thích

tương tự như trên là do sự có mặt của AM làm giảm khả năng đàn hồi của cấu

trúc hydrogel dẫn đến giảm tốc độ co ngót (độ nhả trương).

3.2.1.6. Ảnh hưởng của hàm lượng AM tới mức độ trương của các hydrogel

(NIPAM-co-AM) tại các pH khác nhau

Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến độ trương của hydrogel (NIPAM-co-

AM) được tiến hành tại các pH khác nhau được đưa ra ở hình 3.15.

12

16

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9

pH

Mứ

c độ

trư

ơng

(g/g

)

NiPAM/AM 100/0

NIPAM/AM 95/5

NIPAM/AM 90/10

NIPAM/AM 85/15

Hình 3.15. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến mức độ trương của hydrogel

trong nước cất có pH khác nhau

84

Kết quả cho thấy giá trị trương cân bằng của các hydrogel giảm dần từ pH

thấp đến pH=4 và đạt trạng thái trương ổn định trong khoảng pH = 4-8 sau đó

bắt đầu tăng lên khi pH > 8 điều này được lý giải là do tại pH thấp các nhóm

amino bị proton hóa mang điện tích dương (NH2 + H+ = NH3

+) làm tăng lực đẩy

tĩnh điện trong mạng lưới hydrogel dẫn tới độ trương tăng, còn khi pH > 8 thì

các nhóm amit bị thủy phân thành nhóm cacboxylat (CONH2 → COO-) cũng có

vai trò tương tự. Trong khoảng pH = 4-8 các nhóm amit không chịu tác động ít

của sự thủy phân nên mức độ trương cân bằng ổn định. Tuy nhiên nhìn chung

thì độ nhạy pH của các hydrogel (NIPAM-co-AM) là không rõ rệt.

3.2.1.7. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt

Đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-AM) được thể hiện

ở 20oC và 50

oC được biểu diễn trên hình 3.16.

NIPAM-AM

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Thời gian (giờ)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

Hình 3.16. Mức độ trương của copolyme (NIPAM-AM) (theo thời gian trong nước cất khi thay đổi đột ngột nhiệt độ ở 20

oC và 50

oC - tỷ lệ mol

NIPAM/AM 90/10)

Kết quả cho thấy hydrogel (NIPAM-AM) có thể trương và nhả trương khi

nhiệt độ được tuần hoàn theo chu kỳ trong khoảng nhiệt độ cao (50oC) và nhiệt

độ thấp (20oC), thể hiện tính nhạy nhiệt rõ rệt, tuy nhiên thời gian để hydrogel ở

mức độ trương cực đại chuyển xuống cực tiểu lớn hơn PNIPAM.

85

3.2.1.8. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel (NIPAM-co-AM)

Ảnh SEM của các mẫu hydrogel với tỷ lệ mol NIPAM/AM khác nhau

được trình bày trên hình 3.17.

NIPAM/AM 90/10 NIPAM/AM 80/20

NIPAM/AM 70/30 NIPAM/AM 60/40

Hình 3.17. Ảnh SEM bề mặt của các mẫu hydrogel với tỷ lệ mol NIPAM/AM

khác nhau

Quan sát thấy rằng hàm lượng tăng hàm lượng của AM trong hydrogel

thì bề mặt càng xuất hiện nhiều vùng có cấu trúc gồ ghề, thể hiện tính cứng của

vật liệu tăng lên so với khi không có AM.

Bảng 3.13. Ảnh hưởng của hàm lượng AM đến độ bền cơ lý của hydrogel

Hàm lƣợng AM (% mol) so

với NIPAM

Lực kéo đứt

(N)


(%)

0 0,30 29,5

10 0,72 20,1

20 0,95 18,3

30 1,23 17

40 1,89 14,6

86

Kết quả về tính chất cơ lý của hydrogel khẳng định rõ hơn về ảnh hưởng

của hàm lượng AM đến tính chất cơ học của hydrogel.

* Tóm tắt kết quả tiểu mục 3.2.1:

- Các hằng số đồng trùng hợp của NIPAM và AM thu được bằng phương

pháp Kelen- Tudos là rAM = 1,02, rNIPAM = 0,43

- Tăng tỷ lệ mol AM làm tăng LCST của copolyme (NIPAM-AM). Hệ

P(NIPAM-co-AM) mất tính nhạy nhiệt khi NIPAM/AM đạt tỷ lệ 25/75.

- Tăng hàm lượng AM sẽ làm tăng độ trương của hydrogel.

- Hydrogel (NIPAM-co-AM) có thay đổi mức độ trương theo pH tuy

nhiên là không đáng kể.

- Khoảng thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-AM) lớn hơn so

với hydrogel (NIPAM).

- Việc đưa thêm AM vào thành phần hydrogel làm tăng lực kéo đứt nhưng

lại làm giảm độ dãn dài khi đứt.

87

3.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-HEMA)

PHEMA là một vật liệu có khả năng tương hợp sinh học tuyệt vời cũng

như các tính chất lý hoá tương tự như các tế bào sống. Nó cũng có độ bền hoá

học tốt và không bị thuỷ phân, khả năng dung hoà tốt đối với các tế bào được cố

định. Nhằm làm tăng khả năng tương hợp sinh học cho các hydrogel nhạy nhiệt,

hydrogel (NIPAM-co-HEMA) được tổng hợp và khảo sát tính chất.

3.2.2.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và HEMA



Bảng 3.14. Thành phần của NIPAM và HEMA trong hỗn hợp đầu vào và

trong copolyme

Mẫu

Tỷ lệ mol

NIPAM/HEMA


Tính toán lý thuyết theo

tỷ lệ nạp vào

Kết quả


Ban đầu Copolyme*

C H N C H N

M1 30/70 33,3/66,7 57,7 8,2 3,4 57,9 8,3 3,8

M2 40/60 36,8/63,2 58,5 8,4 4,6 58,2 8,4 4,2

M3 50/50 43,4/56,6 59,3 8,6 5,8 58,7 8,5 5,0

M4 60/40 44,4/55,6 60,1 8,8 7,0 58,8 8,5 5,1

M5 70/30 47,4/52,6 61,0 9,1 8,3 59,0 8,6 5,4 * Thành phần NIPAM trong copolyme được tính theo phương trình (42) trên cơ sở kết quả phân tích nguyên tố

(Nhiệt độ tổng hợp tại 20oC, [NIPAM +HEMA]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ

TEMED]/[APS] = 1, độ chuyển hóa <10%)


bảng 3.14 với việc sử dụng phương pháp Kelen-Tudos để xác định hằng số đồng

trùng hợp r1, r2 tương ứng của NIPAM và HEMA. Kết quả tính toán các hệ số

của phương trình Kelen-Tudos được trình bày trong bảng 3.15.

88


Mẫu 2

1

M

MX

2

1

Y

Y

YXG

1

Y

XF

2

maxmin FF F

F

F

G

M1 0,43 0,50 -0,43 0,37

1,49

0,20 -0,32

M2 0,67 0,58 -0,48 0,76 0,34 -0,21

M3 1,00 0,77 -0,30 1,30 0,47 -0,11

M4 1,49 0,80 -0,37 2,78 0,65 -0,09

M5 2,33 0,90 -0,26 6,00 0,80 -0,03


y = 0.3413x - 0.3019

R2 = 0.9404

-0.25

-0.2

-0.15

-0.1

-0.05

0

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

ξ

η

Hình 3.18. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-co-HEMA

Ngoại suy từ kết quả phương trình Kelen -Tudos ta được:

với = 0 rHEMA = 0,45

với = 1 rNIPAM = 0,04

Các hằng số đồng trùng hợp cho thấy các phân tử HEMA và NIPAM có xu

hướng kết hợp với nhau nhiều hơn là tự kết hợp với nhau, sản phẩm có chứa

nhiều HEMA hơn và có độ luân phiên tốt (rHEMA . rNIPAM = 0,018)

89

3.2.2.2. Phổ hồng ngoại và giản đồ DSC chứng minh sự tồn tại của sản phẩm

Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm thấy xuất hiện pic ở vị trí 3300cm-1

là

cộng hưởng của nhóm amit và –OH (vai phổ rộng hơn); pic 3100cm-1

đặc trưng

cho dao động hoá trị của C-N; pic 1730cm-1

đặc trưng cho nhóm C=O của este

trong copolyme; pic trong vùng 1640-1560cm-1

đặc trưng cho nhóm C=O của

amit và pic 1420, 1290cm-1

đặc trưng cho nhóm isopropyl, ngoài ra còn có pic

1040cm-1

đặc trưng cho dao động kéo của C-O trong este. So sánh phổ IR của

các monome và của sản phẩm thấy rằng phản ứng đồng trùng hợp đã xảy ra

Hình 3.19. Phổ IR của copolyme (NIPAM/HEMA = 90/10)

Ngoài ra với việc sử dụng giản đồ DSC để xác định nhiệt độ thủy tinh hóa

của sản phẩm (Tg) cho thấy xuất hiện duy nhất một pic xuất hiện ở nhiệt độ là

103,26 chứng tỏ sản phẩm chỉ chứa copolyme (NIPAM-HEMA).

90

Hình 3.20. Giản đồ DSC của P(NIPAM-co-HEMA)- (a), PNIPAM - (b) và

PHEMA - (c)

3.2.2.3. Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến nhiệt độ LCST của copolyme

(NIPAM-HEMA)

Giá trị LCST của các mẫu hydrogel có hàm lượng HEMA khác nhau

được trình bày trong bảng 3.16.

Bảng 3.16. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol HEMA đến nhiệt độ LCST copolyme

(NIPAM-HEMA)

TT Tỷ lệ mol NIPAM/HEMA LCST (oC)

1 100/0 32,3

2 90/10 34,2

3 75/25 36,8

4 60/40 38,2

5 50/50 39,1

6 40/60 41,3

7 30/70 45,4

8 20/80 Không có

91

Kết quả cho thấy nhiệt độ LCST của copolyme tăng dần khi tăng hàm

lượng HEMA. Điều này được giải thích do khi tăng hàm lượng HEMA sẽ làm

tăng sự có mặt của các nhóm ưa nước trong copolyme dẫn tới làm tăng nhiệt độ

LCST và khi đạt tới tỷ lệ NIPAM/HEMA là 20/80 thì nhiệt độ LCST copolyme

biến mất.

Một số tác giả khác [105] cũng đã xác định được nhiệt độ LCST hệ

PNIPAM- co-HEMA thấp hơn kết quả tại bảng 3.16 có thể do nhóm nghiên cứu

này sử dụng hệ xúc tác nhiệt với phản polyme hóa tại nhiệt độ 700C nên tính

luân phiên của sản phẩm thường không tốt. Các phân tử PNIPAM tập trung cục

bộ có thể kéo nhiệt LCST xuống gần với giá trị LCST của PNIPAM nhiều hơn.

3.2.2.4. Quá trình trương/nhả trương của các copolyme (NIPAM-HEMA)

Quá trình trương/nhả trương của các mẫu hydrogel ở 20oC và 50

oC được

biểu diễn trên hình 3.21 và hình 3.22.

0

4

8

12

16

0 100 200 300 400 500 600

Thời gian (phút)

Mứ

c đ

ộ tr

ươ

ng

(g/g

)

NIPAM/HEMA 100/0

NIPAM/HEMA 90/10

NIPAM/HEMA 80/20

NIPAM/HEMA 75/25

Hình 3.21. Quá trình trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở 20oC

92

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Thời gian (phút)

Kh

ả n

ăn

g n

hả t

rươ

ng

(%

)

NIPAM/HEMA 100/0

NIPAM/HEMA 90/10

NIPAM/HEMA 80/20

NIPAM/HEMA 75/25

Hình 3.22. Quá trình nhả trương của copolyme (NIPAM-HEMA) ở 50oC

Rõ ràng là mức độ trương tăng khi tăng hàm lượng HEMA tuy nhiên mặc

dù mức độ tăng (do HEMA có chứa nhóm OH và nhóm este trong phân tử có

tính ưa nước không cao) là không nhiều nhưng tốc độ trương thì lại cao hơn so

với giải thích do HEMA là một este có chứa nhóm –OH đóng vai trò như chất

hóa dẻo làm cho các đoạn mạch phân tử trong hydrogel trở lên linh động hơn tạo

điều kiện thuận lợi cho sự khuếch tán của nước vào mạng lưới cấu trúc cũng như

đi ra ngoài dễ dàng hơn.

3.2.2.5. Đánh giá đặc tính thuận nghịch nhiệt và ảnh SEM của copolyme

(NIPAM-HEMA)

Đặc tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-HEMA) thực hiện

ở 20 và 50oC được biểu diễn trên hình 3.23.

NIPAM-HEMA

0

3

6

9

12

15

18

0 5 10 15 20 25 30 35Thời gian (giờ)

Mứ

c độ

trư

ơng

(g/g

)

Hình 3.23. Mức độ trương của copolyme (NIPAM-HEMA) theo thời gian khi

thay đổi đột ngột nhiệt độ ở 20 và 50oC (tỷ lệ mol NIPAM/HEMA 90/10)

93

Kết quả cho thấy hydrogel (NIPAM-co-HEMA) cũng có hiệu ứng nhạy

nhiệt rõ rệt, có thể trương và nhả trương khi nhiệt độ được tuần hoàn theo chu

kỳ trong khoảng nhiệt độ (50oC) và (20

oC) tuy nhiên khoảng cách giữa các chu

kỳ ngắn hơn so với hydrogel NIPAM và hydrogel (NIPAM-co-HEMA), thể hiện

khả năng đáp ứng nhiệt tốt hơn. Ngoài ra độ lập lại của các chu kỳ của hydrogel

có chứa HEMA kéo dài hơn cho thấy tính ổn định của chúng tốt hơn so với các

hydrogel NIPAM và P(NIPAM-co-HEMA).

Hình 3.24. Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel: A- hydrogel NIPAM, B-

hydrogel (NIPAM-co-HEMA): 90/10

Ảnh SEM cho thấy sự khác nhau giữa bề mặt cắt ngang của các hydrogel,

sự xuất hiện của HEMA làm cho bề mặt của hydrogel trở nên đồng nhất hơn,

nguyên nhân do HEMA đóng vai trò chất hóa dẻo trong cấu trúc hydrogel.

3.2.2.6. Tính chất cơ lý của các mẫu hydrogel

Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến độ bền cơ lý của các mẫu

hydrogel được xác định bằng cách đo các giá trị lực kéo đứt và độ dãn dài khi

đứt của các mẫu có tỷ lệ mol NIPAM/HEMA khác nhau. Kết quả được trình bày

trong bảng 3.17.

94

Bảng 3.17. Ảnh hưởng của hàm lượng HEMA đến độ bền cơ lý của các mẫu

hydrogel

Thành phần monome (% mol) Lực kéo đứt

(N)


(%) NIPAM HEMA

100 0 0,30 29,5

75 25 0,75 58,5

50 50 1,20 74,6

Các giá trị lực kéo đứt và độ dãn dài khi đứt của các mẫu hydrogel có

chứa HEMA đều cao hơn so với gel PNIPAM. Các kết quả này là do việc đưa

HEMA vào gel trên cơ sở PNIPAM khiến cho gel copolyme nhạy nhiệt có độ

bền cơ lý (lực kéo đứt) và tính đàn hồi (độ dãn dài khi đứt) cao hơn.


- Các hằng số đồng trùng hợp của NIPAM và HEMA thu được bằng

phương pháp Kelen- Tudos là rHEMA = 0,45 rNIPAM = 0,04.

- Tăng hàm lượng HEMA, mức độ trương và nhiệt độ LCST của hydrogel

tăng.

- Đưa HEMA vào thành phần hydrogel làm tăng độ bền cơ lý (lực kéo đứt

và độ dãn dài khi đứt) của hydrogel.

- Chu kỳ thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-HEMA) lớn hơn so

với hydrogel (NIPAM) và hydrogel (NIPAM-co-AM).

95

3.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel (NIPAM-co-MA)

3.2.3.1. Động học quá trình đồng trùng hợp NIPAM và MA



Bảng 3.18. Thành phần của NIPAM và MA trong hỗn hợp đầu vào và trong

copolyme

Mẫu

Tỷ lệ mol

NiPAM/MA


Tính toán lý thuyết theo

tỷ lệ nạp vào

Kết quả


Ban đầu Copolyme* C H N C H N

M1 71/29 67/33 57,1 7,9 8,7 56,2 7,6 8,2

M2 67/33 65/35 56,2 7,6 8,2 55,8 7,5 8,0

M3 62/38 63/37 55,1 7,3 7,6 55,2 7,3 7,7

M4 51/49 58/42 52,6 6,6 6,2 54,1 7,0 7,1

M5 33/67 51/49 48,7 5,5 4,1 52,6 6,6 6,2

M6 14/86 42/58 44,4 4,3 1,7 50,7 6,1 5,1 * thành phần NIPAM trong copolyme được tính theo phương trình (43) trên cơ sở kết quả phân tích nguyên tố

(Nhiệt độ tổng hợp tại 200C,[NIPAM +MA]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ TEMED]/[APS]

= 1, độ chuyển hóa <10%)


bảng 3.18 và sử dụng phương pháp Kelen-Tudos để xác định hằng số đồng trùng

hợp r1, r2 tương ứng của NIPAM và MA kết quả tính toán các hệ số của phương

trình Kelen-Tudos được trình bày trong bảng 3.19.


Mẫu 2

1

M

MX

2

1

Y

Y

YXG

1

Y

XF

2

maxmin FF F

F

F

G

M1 2,45 2,04 1,25 2,94

0,32

0,90 0,38

M2 2,03 1,87 0,94 2,20 0,87 0,37

M3 1,63 1,67 0,65 1,59 0,83 0,34

M4 1,04 1,36 0,28 0,80 0,71 0,25

M5 0,50 1,03 0,01 0,24 0,43 0,03


96

y = 0.7047x - 0.251

R2 = 0.9956

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

ξ

η

Hình 3.25. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-co-MA

Ngoại suy từ kết quả phương trình K-T ta được: với = 0 rMA = 0,08

với = 1 rNIPAM = 0.45

Từ các kết quả hệ số đồng trùng hợp cho thấy các monome MA và

NIPAM có xu hướng kết hợp với nhau hình thành các copolyme hơn là tự kết

hợp với nhau để hình thành các homopolyme. Ngoài ra, sản phẩm thu được có

độ luân phiên tốt (rMA. rNIPAM = 0,036) và chứa nhiều NIPAM hơn.

3.2.3.2. Phổ hồng ngoại

Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm thấy xuất hiện pic ở vị trí 3503cm-1

đặc trưng cho nhóm hydroxyl (OH) của axit, amin trong copolyme thể hiện ở

píc 3375cm-1

, pic 2980cm-1

và 2938 cm-1

đặc trưng cho giao động C-H của

nhóm CH, CH2 và nhóm CH3, pic ở vị trí 1727cm-1

đặc trưng cho dao động kéo

của nhóm C=O của nhóm axit, pic 1640cm-1

đặc trưng cho dao động kéo của

amit 1 và pic 1544cm-1

đặc trưng cho dao động kéo của amit 2. Ngoài ra còn

xuất hiện pic 1161cm-1

đặc trưng cho dao động của nhóm amin trong copolyme.

Các giữ kiện trên khẳng định có tồn tại sản phẩm copolyme.

97

Hình 3.26. Phổ IR của copolyme (NIPAM-MA) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5

3.2.3.3. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của copolyme

(NIPAM-MA)

Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA tới nhiệt độ LCST copolyme (NIPAM-MA)

tại các pH khác nhau được trình bày trong bảng 3.20.

Việc đưa MA có chứa các nhóm có khả năng ion hoá làm tăng tính nhạy

nhiệt của sản phẩm. Trong trường hợp này, copolyme (NIPAM-MA) thu được

có độ tan cao hơn, được phản ánh bởi sự chuyển dịch LCST từ 32,3oC đối với

dung dịch PNIPAM lên 62,8oC đối với hydrogel copolyme có tỷ lệ mol MA

45%. Điều này là do các phân tử MA có tính chất ưa nước cao nên làm tăng mật

độ các phân tử nước xung quanh các chuỗi polyme, do đó phá vỡ liên kết hydro

giữa các nhóm ưa nước của polyme và các phân tử nước xung quanh thì phải

tăng nhiệt độ, một hiện tượng được điều khiển bởi sự tăng entropy do giải phóng

các phân tử nước hydrat.

98

Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA đến LCST trong môi trường có pH

khác nhau

Tỷ lệ mol

NIPAM/MA

LCST(oC)

pH=4 pH=5 pH=7

100/0 32,1 32,3 32,3

95/5 32,9 33,2 35,5

85/15 33,1 34,4 40,7

75/25 34,8 36,6 47,2

65/35 44,8 49,7 55,4

55/45 48,3 54,6 62,8

45/55 Không có Không có Không có

Ngoài ra, điểm LCST của hydrogel khi có sự tham gia của MA trong

thành phần cũng phụ thuộc khá nhiều vào pH điều này được giải thích do MA là

axit hữu cơ có 2 mức phân ly pKa1 = 1,85 và pKa2 = 6,06, tại pH thấp nhóm

cacboxylic bị phân ly không đáng kể chủ yếu là hình thành NH3+

(nhóm NH2

của NIPAM bị proton hóa) nên khả năng tương tác với các phân tử nước là

không lớn bằng tại pH cao tại đó ngoài việc hình thành các nhóm COO- có ái lực

với nước lớn còn thuận lợi cho việc hình thành liên kết hydro nội phân tử

(NH…O) dẫn đến LCST tăng dần theo pH, hiện tượng này không xảy ra đối với

poly (NIPAM), copolyme (NIPAM-AM) và copolyme (NIPAM-HEMA) điều,

chứng tỏ đây là một polyme có tính nhạy nhiệt kép (nhiệt độ, pH).

3.2.3.4. Quá trình trương/nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA)

Đường cong quá trình trương và nhả trương của các mẫu hydrogel có hàm

lượng MA thay đổi thể hiện ở hình 3.27 và hình 3.28.

99

0

5

10

15

20

25

30

35

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Thời gian (phút)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

NIPAM/MA 100/0

NIPAM/MA 95/5

NIPAM/MA 85/15

NIPAM/MA 75/25

Hình 3.27 . Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ MA

khác nhau trong nước cất tại 20oC

20

40

60

80

100

0 50 100 150 200 250 300

Thời gian (phút)

Kh

ả n

ăng

nh

ả tr

ươ

ng

(%

)

NIPAM/MA 100/0

NIPAM/MA 95/5

NIPAM/MA 85/15

NIPAM/MA 75/25

Hình 3.28. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ

MA khác nhau trong nước cất tại 20oC

Kết quả cho thấy tốc độ trương và nhả trương của hydrogel cũng như mức

độ trương ở trạng thái cân bằng, thời gian đạt trạng thái trương cân bằng (0%

MA, 5% MA, 15% MA, 25%MA lần lượt là: 300, 270, 240, 180 phút) đều tăng.

Sự thay đổi này là do khi tăng hàm lượng MA sẽ làm tăng số lượng các nhóm ưa

nước (-COOH) dẫn đến tăng lực đẩy tĩnh điện giữa các đoạn mạch hydrogel là

nguyên nhân mở rộng cấu trúc các ô mạng thuận lợi cho việc khuếch tán của các

100

phân tử nước cũng như số lượng vào trong cấu trúc hydrogel, việc tăng số lượng

nhóm COOH cũng làm tăng số lượng liên kết của nước với hydrogel.

3.2.3.5. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến mức độ trương của hydrogel

(NIPAM-co-MA) tại các pH khác nhau

Mức độ trương của các mẫu hydrogel với hàm lượng MA thay đổi trong

các dung dịch đệm có pH khác nhau được biểu diễn trên hình 3.29.

10

15

20

25

30

2 3 4 5 6 7 8

pH

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

NiPAM/MA 100/0

NIPAM/MA 95/5

NIPAM/MA 85/15

NIPAM/MA 75/25

Hình 3.29. Ảnh hưởng của pH môi trường đến mức độ trương của hydrogel

có hàm lượng MA thay đổi tại 20oC

Mức độ trương cân bằng của các hydrogel với các tỷ lệ NIPAM/MA khác

nhau được tiến hành ở 20oC trong khoảng pH từ 2 tới 8 cho thấy mức độ trương

của hydrogel tăng khi pH tăng. Tất cả các mẫu hydrogel đều có độ trương cân

bằng cực đại khi pH=7 điều này là do sự phân ly hoàn toàn của các nhóm axit có

trong MA tại giá trị pH này. Bên cạnh đó, việc MA là axit hữu cơ có hai mức

phân ly là pKa1=1,85 và pKa2=6,06 khác nhau lớn nên là nguyên nhân dẫn tới

độ trương diễn ra theo hai mức rõ rệt. Trong khi với hydrogel P(NIPAM) độ

trương không bị ảnh hưởng bởi pH của môi trường là do đây là hydrogel không

chứa nhóm có khả năng bị ion mạnh. Bên cạnh đó, với việc quan sát tốc độ

trương cân bằng của các mẫu hydrogel theo thời gian cho thấy dưới điều kiện

axit, các nhóm anion cacboxylat bị proton hóa dẫn tới cấu trúc của copolyme co

101

lại trong khi tại pH cao thì mật độ các nhóm này tăng dẫn tới có sự thay đổi về

tốc độ trương.

3.2.3.6. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA)

Tính chất thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-AM) được đưa ra

ở hình 3.30.

NIPAM-MA

0

4

8

12

16

20

0 3 6 9 12 15 18Thời gian (giờ)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

Hình 3.30. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) với tỷ lệ

NIPAM/MA=95/5

Số liệu thực nghiệm thu được cho thấy tính chất thuận nghịch nhiệt của

hydrogel với sự có mặt của MA diễn ra trong khoảng thời gian ngắn hơn so với

tất cả các loại hydrogel đã được nghiên cứu ở trong phạm vi luận án này tuy

nhiên số chu kỳ lại ngắn nhất điều này được lý giải là do tính ưa nước cao của

MA sẽ làm giãn nở mạng lưới của hydrogel ở mức độ cao dẫn đến khoảng cách

giữa điểm cực tiểu và cực đại giảm, độ bền của cấu trúc mạng lưới cũng bị ảnh

hưởng rất nhiều gây ra sự suy giảm nhanh về mức độ trương (một phần của

mạng lưới đã bị phá vỡ).

3.2.3.7. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel

Ảnh SEM của các mẫu hydrogel có và không có sự có mặt của MA được

trình bày trên hình 3.31 với độ phóng đại 5000 lần.

102

Hình 3.31. Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel P(NIPAM) (a) và

hydrogel (NIPAM-co-MA) (b) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5

Hình ảnh cho thấy bề mặt cắt ngang có cấu trúc xốp cao với đường kính

mao quản trung bình của hydrogel có mặt MA lớn hơn khi không có. Ngoài ra

trên bề mặt của hydrogel (NIPAM-co-MA) kích thước thành của các mao quản

lớn hơn, sự phân biệt giữa các ống mao quản cạnh nhau giảm đi điều này thể

hiện tính ưa nước tăng khi có mặt của MA là rất rõ rệt. Đặc điểm này cho phép

nước khuếch tán chất tan theo mọi hướng với tốc độ tương đương.

Bảng 3.21. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến độ bền cơ lý của các mẫu

hydrogel

Thành phần monome (% mol) Lực kéo đứt

(N)


(%) NIPAM MA

100 0 0,30 29,5

95 5 0,25 19,3

85 15 0,1 11

75 25 Không đo được Không đo được

Kết quả độ bền cơ lý của hydrogel khi hàm lượng MA tăng cho thấy khi

hàm lượng MA tăng thì lực kéo đứt cũng như độ dãn dài khi đứt đều giảm rõ rệt

thậm chí đối với tỷ lệ NIPAM/MA = 75/25 không đo được.

103


- Các hằng số đồng trùng hợp của NIPAM và MA thu được bằng phương

pháp Kelen- Tudos là rMA = 0,08, rNIPAM = 0,45.

- Tăng tỷ lệ mol MA làm tăng LCST và mức độ trương của hydrogel.

- Việc bổ xung hàm lượng MA làm mức độ trương của hydrogel thay đổi

rõ rệt theo pH (độ trương của hydrogel NIPAM-co-MA tăng khi thay đổi pH

tăng từ 2 † 7).

- Tính chất cơ học của hydrogel (NIPAM-co-MA) suy giảm hơn so với

hydrogel (NIPAM).

- Hydrogel (NIPAM-co-MA) có cấu trúc xốp mao quản với đường kính

lớn.

- Hydrogel (NIPAM-co-MA) cũng có tính chất thuận nghịch nhiệt nhưng

thấp hơn so với các hydrogel đã được nghiên cứu ở trên.

104

3.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme (NIPAM-

HEMA-MA)

3.2.4.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

Từ các nghiên cứu khảo sát trên đây, việc tiến hành tổng hợp hydrogel có

tính chất vừa nhạy nhiệt, nhạy pH và có khả năng tương hợp với các tế bào

trong cơ thể sẽ được tiến hành, khảo sát các tính chất trên cơ sở NIPAM, HEMA

và MA. Để tiến hành chế tạo hydrogel nhạy nhiệt tác giả sẽ tiến hành tổng hợp

hydrogel theo tỷ lệ NIPAM/HEMA = 75/25 (việc lựa chọn này dựa trên khả

năng tương hợp với các tế bào của HEMA và ở tỷ lệ này LCST = 36,7oC gần

nhiệt độ cơ thể và hydrogel có độ bền cơ học phù hợp) và với các tỷ lệ MA thay

đổi trong khoảng từ 1 – 5% so với NIPAM.

Hình 3.32. Phổ hồng ngoại của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

Trên phổ của sản phẩm thấy xuất hiện dải hấp thụ mạnh tại vị trí 3506cm-

1 và 3317 cm

-1 đặc trưng cho nhóm –NH2 và nhóm –OH trong axit có píc tại

3063 cm-1

. Dải hấp thụ tại vị trí 1633cm-1

và 1546 cm-1

khẳng định sự có mặt

tương ứng của nhóm amit (I) và amit (II) píc 1723 cm-1

có cường độ mạnh do có

105

sự cộng hưởng giữa nhóm C=O của HEMA và MA, píc 1423 cm-1

và 1295 cm-1

tương ứng với dao động của nhóm isopropyl, 1199 cm-1

là dao động của nhóm

C-O trong liên kết este. Các pic hấp thụ này chứng minh sự thành công của quá

trình đồng trùng hợp.

Hinh 3.33. Giản đồ DSC của Terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

Giản đồ DSC khẳng định thêm về sự tồn tại của terpolyme (NIPAM-

HEMA-MA) với nhiệt độ thủy tinh Tg=85oC.

3.2.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất nhạy nhiệt của

terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

Như đã trình bày ở trên, terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) sẽ được tiến

hành tổng hợp nghiên cứu trên cơ sở giữ nguyên tỷ lệ NIPAM/HEMA=75/25,

hàm lượng MA đưa vào thay đổi theo tỷ lệ từ 1-5% so với NIPAM nên sự ảnh

hưởng đến khả năng nhạy nhiệt cũng như đáp ứng theo pH sẽ phụ thuộc vào

hàm lượng MA. Bảng 3.22 thể hiện sự thay đổi LCST theo hàm lượng MA.

106

Bảng 3.22. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA)

Hàm lƣợng MA so với NIPAM (%) LCST(oC)

0 36,7

1 36,9

2 37,1

3 37,9

4 38,5

5 39,9

Kết quả cho thấy khi hàm lượng MA tăng sẽ làm tăng LCST của

terpolyme và với hàm lượng MA bằng 2% so với NIPAM thì điểm LCST có giá

trị đạt 37,1oC gần nhiệt độ cơ thể người, tỷ lệ này sẽ được sử dụng để tiến hành

nghiên cứu các tính chất của hydrogel nhạy nhiệt và pH của môi trường

3.2.4.3. Nghiên cứu quá trình trương và nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-

HEMA-co-MA)

0

5

10

15

20

25

0 100 200 300 400

Thời gian (phút)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

NIPAM/HEMA 75/25

NIPAM/MA 98/2

NIPAM-HEMA-MA

Hình 3.34. Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) trong

nước cất tại 20oC

107

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 60 120 180 240

Thời gian (phút)

Kh

ả n

ăn

g n

hả t

rươ

ng

(%

)

NIPAM/MA 98/2

NIPAM/HEMA 75/25

NIPAM-HEMA-MA

Hình 3.35. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA)

trong nước cất tại 50oC

Quá trình trương và nhả trương của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

được thể hiện trên hình 3.34 và 3.35 cho thấy mức độ trương, tốc độ trương cân

bằng cũng như tốc độ nhả trương đều lớn hơn so với các hydrogel (NIPAM-co-

MA) và hydrogel (NIPAM-co-HEMA) ở cùng các tỷ lệ nghiên cứu điều này cho

thấy sự kết hợp giữa tính chất ưa nước mạnh của MA và tính chất mềm dẻo

HEMA làm cho cấu trúc của hydrogel trở lên linh động và ưa nước hơn rất

nhiều.

3.2.4.4. Ảnh hưởng của điều kiện môi trường đến độ trương cân bằng của

hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA)

Ảnh hưởng của môi trường đến tính chất trương của hydrogel được biểu

diễn trên hình 3.36 cho thấy sự phụ thuộc của mức độ trương cũng như LCST

tại các pH khác nhau. Các đường biểu diễn trên đồ thị đều thấy xuất hiện bước

chuyển một cách rõ ràng và dịch chuyển về hướng nhiệt độ cao khi pH tăng,

mức độ trương ở trạng thái cân bằng cũng tăng theo pH điều này là do sự xuất

hiện của nhiều nhóm cacboxylat (-COO-) tại pH cao làm tăng lực đẩy tĩnh điện

trong mạng lưới cấu trúc hydrogel dẫn tới việc làm tăng số lượng các phân tử

nước trong mạng lưới là nguyên nhân làm tăng mức độ trương cũng như tăng

108

nhiệt độ LCST. Trong khi đó, tại pH thấp thì tỷ lệ nhóm cacboxylat (-COOH-)

sinh ra do quá trình thủy phân thấp dẫn tới lực đẩy tĩnh điện giữa các đoạn mạch

polyme yếu là nguyên nhân làm cho độ trương của hydrogel cũng như nhiệt độ

LCST giảm.

0

5

10

15

20

25

20 25 30 35 40 45 50

Nhiệt độ (độ C)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

pH = 7

pH = 5

pH = 4

Hình 3.36. Ảnh hưởng của nhiệt độ và pH đến khả năng trương của


Kết quả này thể hiện rất rõ tính nhạy nhiệt và nhạy pH của hydrogel được

chế tạo.

3.2.4.5. Đặc tính thuận nghịch nhiệt và pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

Mẫu hydrogel được tiến hành xác định khả năng thuận nghịch nhiệt bằng

cách xác định độ trương cân bằng tại 20oC và tại 50

oC, kết quả đưa ra ở hình

3.37.

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Thời gian (giờ)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng

(g

/g)

NIPAM-HEMA-MA

Hình 3.37. Tính thuận nghịch nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

trong nước cất tại pH = 7

109

Từ hình dạng đồ thị thu được có thể nhận thấy rằng mạng lưới hydrogel

có đặc tính thuận nghịch nhiệt rõ ràng, tuy nhiên khả năng biến đổi cân bằng

trương theo sự thay đổi của nhiệt độ là không nhanh như đối với các hydrogel

NIPAM, (NIPAM- AM), (NIPAM-HEMA) thể hiện ở độ dốc tại điểm cực đại

và cực tiểu, hiện tượng này là do khi có mặt của MA sẽ làm tăng các nhóm ưa

nước (-COOH) dẫn tới ảnh hưởng tốc độ thay đổi theo nhiệt độ giảm.

14

16

18

20

22

24

0 2 4 6 8 10 12 14

Thời gian (giờ)

Mứ

c đ

ộ t

rươ

ng (

g/g

)

Hình 3.38. Tính thuận nghịch pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) tại

pH=4 và pH=7 , nhiệt độ 20oC.

Kết quả về khả năng thuận nghịch pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-

MA) được đưa ra ở hình 3.41 với điểm cực đại tương ứng ở pH = 7 và cực tiểu

tương ứng với pH = 4 cho thấy sản phẩm thu được có tính thuận nghịch pH

tương đối ổn định trong một thời gian dài (4 chu kỳ).

3.2.4.6. Tính chất cơ học và ảnh SEM của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

Việc bổ xung MA vào thành phần của hydrogel làm thay đổi tính chất cơ

lý, kết quả đã được đưa ra ở bảng 3.23.

110

Bảng 3.23. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất cơ lý của terpolyme

(NIPAM-HEMA-MA)

Tỷ lệ MA/NIPAM

(% mol)

Lực kéo đứt

(N)

Độ dãn dài khi đứt (%)

1 0,28 28

2 0,26 27,5

3 0,2 25,8

4 0,1 21,5

5 Không đo được 16,3

Từ các số liệu thu được thấy rằng khi tăng hàm lượng MA đã có sự suy

giảm tính chất cơ lý của hydrogel, điều này cho thấy ảnh hưởng rõ rệt của MA

làm tăng lực đẩy tĩnh điện, số lượng các phân tử nước có chứa trong cấu trúc

mạng lưới của hydrogel làm cho hydrogel trở nên có cấu trúc lỏng lẻo. Tuy

nhiên với hàm lượng MA thấp thì ảnh hưởng này không đáng kể.

NIPAM-HEMA (75/25) NIPAM-HEMA-MA

Hình 3.39. Ảnh SEM mặt cắt ngang của hydrogel(NIPAM-co-HEMA) và


111

Tóm tắt kết quả mục 3.2.4:

- Đã tiến hành tổng hợp hydrogel vừa có tính nhạy nhiệt vừa có tính nhạy

pH trên cơ sở NIPAM, HEMA và MA.

- Hydrogel tổng hợp có nhiệt độ LCST là 37,1oC phù hợp với nhiệt độ cơ

thể người với tỷ lệ phù hợp theo tỷ lệ NIPAM/HEMA=75/25 và MA so với

NIPAM là 2%.

- Hydrogel có tính nhạy nhiệt và pH rõ ràng.

- Bề mặt cắt của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) có cấu trúc mao

quản và có độ đồng đều cao.

112

3.3. Nghiên cứu quá trình nhả paracetamol và đánh giá khả năng kích ứng

da của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA)

Paracetamol hay còn gọi là axetaminophen là một amit chứa hệ vòng liên

hợp bền, không phân cực. Trên thị trường nó tồn tại dưới dạng các biệt dược

panadol, hapacol, axetophen, tylenol ....

Paracetamol là một loại thuốc được dùng rất phổ biến, có tác dụng làm

giảm thân nhiệt ở người bị sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt của người

bình thường. Paracetamol với liều điều trị ít tác động đến hệ tim mạch và hô

hấp, không làm thay đổi cân bằng axit-bazơ, không gây kích ứng hay chảy máu

dạ dày. Khi dùng quá liều paracetamol sẽ tạo ra một chất chuyển hóa là N-

axetylbenzoquinonimin, chất này gây độc nặng cho gan.

Hợp chất thuốc này cũng có chứa liên kết NH-CO và đặc biệt rất dễ dàng

xác định được nồng độ bằng phương pháp UV-vis.

Ở điều kiện nhiệt độ dưới điểm LCST, hydrogel trương nở cực đại trong

dung dịch thuốc và mang các phân tử thuốc trong mạng của nó. Khi nhiệt độ

tăng lên quá điểm LCST, mạch hydrogel co ngót lại, nước và thuốc được nhả ra

bên ngoài môi trường. Trên cơ sở nguyên lý này khả năng mang thuốc và nhả

thuốc của hydrogel được khảo sát ở các nhiệt độ 37oC và 40

oC.

Mẫu hydrogel ngậm thuốc được chuẩn bị theo các bước như đã nêu ở phần

thực nghiệm, sau đó khảo sát nhả thuốc trong nước cất ở nhiệt độ cố định theo

thời gian. Tại mỗi thời điểm khảo sát, xác định phần trăm khối lượng

paracetamol mà hydrogel đã nhả.

113

y = 0.0629x + 0.1493

R2 = 0.9971

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

0 10 20 30 40 50 60

Nồng độ (mg/l)

Độ

hấ

p th

ụ q

ua

ng

(A

bs)

Hình 3.40. Đường chuẩn độ hấp thụ quang-nồng độ paracetamol


oC trong môi trường nước cất

Đồ thị ở hình 3.41 biểu thị quá trình nhả thuốc của hydrogel (NIPAM-co-

HEMA-co-MA) tại 37oC

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15

Thời gian (giờ)

% N

hả t

huốc

Hình 3.41. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả theo thời gian ở 37oC

Khả năng nhả thuốc của hydrogel tăng dần đều và chậm dần ở 2 giờ cuối

của quá trình khảo sát, hàm lượng thuốc tối đa được nhả tương ứng của là 51%.

Hydrogel nhả thuốc ở 40oC cũng được khảo sát và đưa ra ở hình 3.42

114

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15

Thời gian (giờ)

% N

hả t

huốc

Hình 3.42. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian ở 40oC

Thuốc được nhả ra chậm trong 2 giờ đầu tiên và tăng đáng kể trong 8 giờ

tiếp theo rồi chậm lại trong 2 giờ cuối cùng. Ở giờ đầu tiên lượng thuốc nhả ra

đạt ≈ 16,68% lượng thuốc chứa trong hydrogel và tăng nhanh trong 8 giờ tiếp

theo đạt đến 50,34%. Trong 2 giờ khảo sát cuối cùng, lượng thuốc mà hydrogel

nhả ra tối đa ≈ 65%. Như vậy so sánh với lượng thuốc nhả ra ở nhiệt độ 37oC thì

rõ ràng là thuốc được nhả ra tốt hơn ở 40oC vì khi đó khả năng co ngót của

hydrogel cao hơn. Điều đó có nghĩa là ở nhiệt độ cao hơn lượng thuốc nhả ra

trong môi trường là lớn hơn, hiện tượng này hoàn toàn phù hợp khi sử dụng

hydrogel để mang thuốc trong cơ thể người, khi bệnh nhân bị sốt, người bệnh

sốt ở nhiệt độ càng cao thì lượng paracetamol nhả ra càng nhiều.


oC trong môi trường khác nhau

Quá trình nhả thuốc cùng theo sự thay đổi của môi trường cũng được tiến

hành khảo sát, kết quả được thể hiện ở hình 3.43 và hình 3.44.

115

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15

Thời gian (giờ)

% N

hả t

huốc


37oC, pH=4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 5 10 15

Thời gian (giờ)

% N

hả t

huốc


40oC, pH=4

Kết quả cho thấy, tốc độ nhả thuốc của các mẫu khi được so sánh với

nhau ở cùng nhiệt độ đều cao hơn khi pH thấp cụ thể tại 37oC: pH=4 và pH= 7

lượng thuốc nhả ra tương ứng là 69% và 51%; tại 40oC: pH=4 và pH=7 lượng

thuốc nhả ra tương ứng là 80% và 65%. Điều này là do tính chất nhạy kép của

hydrogel gây lên làm tăng tốc độ nhả cũng như hàm lượng nhả thuốc.

Việc tiến hành khảo sát khả năng nhả thuốc trong các điều kiện cho thấy

lượng thuốc nhả ra không hoàn toàn, điều này là do khi hydrogel co lại các cấu

trúc lỗ mao quản dần nhỏ lại làm cho một lượng thuốc sẽ bị giữ lại trong cấu

trúc hydrogel.

116

3.3.3. Đánh giá khả năng kích ứng da

Việc đánh giá khả năng kích ứng da của hydrogel cho thấy sản phẩm

không gây kích ứng. Kết quả kiểm nghiệm được đưa ra trong hình 3.45.

Hình 3.45. Kết quả phân tích kích ứng da mẫu hydrogel

117

Kết quả thử nghiệm kích ứng da cho phép thực hiện các nghiên cứu sâu

hơn về ứng dụng của mẫu hydrogel để sử dụng làm màng dán nhả thuốc qua da

hay niêm mạc như một số nghiên cứu ứng dụng gần đây [66].

* Tóm tắt kết quả mục 3.3:

- Đã khảo sát khả năng nhả thuốc paracetamol tại các nhiệt độ và pH khác

nhau cho thấy lượng thuốc được nhả tăng ra khi nhiệt độ tăng và pH thấp.

- Lượng thuốc nhả ra không hoàn toàn do có một phần bị giữ lại trong cấu

trúc hydrogel khi co lại.

- Sản phẩm hydrogel tạo ra không gây kích ứng da.

118

KẾT LUẬN CHUNG

1. Đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp polyme PNIPAM bằng phương pháp trùng

hợp gốc tự do trong môi trường nước và xác định các điều kiện phản ứng tối ưu:

- Lựa chọn được hệ xúc tác

- Nhiệt độ phản ứng

- Nồng độ monome và thời gian tiến hành phản ứng.

2. Đã tiến hành tổng hợp các hydrogel trên cơ sở PNIPAM, P(NIPAM-co-AM),

P(NIPAM-co-HEMA), P(NIPAM-co-MA) và thực hiện các nghiên cứu đánh giá

về điều kiện phản ứng tối ưu, nghiên cứu tính chất sản phẩm tạo thành. Các

nghiên cứu phát hiện:

- Chất tạo lưới và chất điện ly làm giảm độ trương của hydrogel NIPAM.

- Hydrogel NIPAM có tính chất thuận nghịch nhiệt rõ rệt và có cấu trúc

mao quản hở.

- Hệ hydrogel (NIPAM-co-AM) có mức độ trương theo pH không đáng

kể.

- Khoảng thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-AM) lớn hơn

PNIPAM, có lực kéo đứt cao hơn nhưng độ dãn dài giảm.

- Hydrogel (NIPAM-co-HEMA) có độ bền cơ lý cao hơn (lực kéo đứt và

độ dãn dài khi đứt của hydrogel)

- Chu kỳ thuận nghịch nhiệt của Hydrogel (NIPAM-co-HEMA) cũng lớn

hơn so với Hydrogel NIPAM và Hydrogel (NIPAM-co-AM)

- Hydrogel (NIPAM-co-MA) có độ trương thay đổi rõ rệt theo pH.

- Tính chất cơ lý của hydrogel (NIPAM-co-MA) giảm so với PNIPAM và

đặc tính thuận nghịch nhiệt thấp hơn so với các hydrogel đã nghiên cứu.

119

3. Áp dụng các phương pháp tính toán lý thuyết và thực hiện các phép đo như

phân tích nguyên tố, độ bền cơ lý, SEM để xác định các tính chất của hydrogel

cho thấy:

- Hydrogel (NIPAM-AM) có tính luân phiên trong sản phẩm trùng hợp

không cao.

- Copolyme (HEMA – NIPAM) có độ luân phiên tốt, cấu trúc đồng nhất

hơn và đặc tính cơ lý được cải thiện.

- Copolyme (MA – NIPAM) có độ luân phiên tốt, cấu trúc xốp lớn hơn

PNIPAM và độ bền cơ lý thấp.

4. Đã nghiên cứu tổng hợp hệ hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) đồng thời

có tính nhạy nhiệt và nhạy pH, có tính chất cơ lý được cải thiện đáng kể so với

những hệ copolyme hai cấu tử dòng NIPAM. Nghiên cứu cũng tập trung vào

các mục tiêu cụ thể:

- Xác định thành phần các cấu tử để tổng hợp được hệ hydrogel có nhiệt

độ ứng đáp gần với nhiệt độ cơ thể người nhằm hướng tới khả năng chế tạo hệ

mang/nhả thuốc khi cơ thể người có biến đổi nhiệt theo chiều hướng tăng.

- Nghiên cứu khả năng hấp thụ/giải phóng thuốc trên cơ sở thử nghiệm

với một dược chất điển hình là Paracetamol nhằm đánh giá khả năng ứng dụng

hệ hydrogel làm hệ chất mang/nhả thuốc.

- Thực hiện đánh giá một phần tính chất tương hợp sinh học của sản

phẩm hydrogel, cụ thể là khả năng kích ứng da của hệ gel nhằm hướng tới mục

tiêu ứng dụng hệ mang/nhả thuốc qua da trong điều trị. Kết quả thử nghiệm cho

thấy sản phẩm không có tính kích ứng da.

120

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN

ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ

1. Hoang Duong Thanh, Tran Thi Nhu Mai, Bui Thai Thanh Thu, Nguyen Van

Khoi, Tran Vu Thang, “Preparation of thermosensitive poly(N-

isopolyacrylamide-co-acrylamide) hydrogels by redox initiators”, Vie. J. Chem.,,

2006, Vol 44(1), p. 100-104.

2. Hoang Duong Thanh, Tran Thi Nhu Mai, Bui Thai Thanh Thu, Nguyen Van

Khoi, Tran Vu Thang, “Synthesis and swelling behaviors of the (N-

isopropylacrylamide-co-maleic acid-co-2-hydroxyethyl methacrylate)

copolymeric hydrogels”, Vie. J. Sci. Technol., 2006, Vol 44(3), p. 107-111,.

3. Hoàng Dương Thanh, Trần Thị Như Mai, Bùi Phương Thảo, Bùi Thái Thanh

Thư, Nguyễn Văn Khôi, Trần Vũ Thắng, “Nghiên cứu động học và tính chất

trương nở của copolyme hydroxyetyl metacrylat (HEMA) và acrylamit (Aam),

Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hoá học hữu cơ toàn quốc lần thứ IV, 2009,

tr. 672-675.

4. Hoàng Dương Thanh, Trần Thị Như Mai, Ngô Thị Thuận, Giang Thị Phương

Ly, Tổng hợp và nghiên cứu khả năng trương và nhả trương paraxetamol của

hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở poly(isopropylacrylamit), Tạp chí phân tích Hoá

, lý và sinh học, 2009, tập 14 số 2, 97-102.

5. Trần Thị Như Mai, Hoàng Dương Thanh, Giang Thị Phương Ly, Tổng hợp và

đặc trưng hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở poly(iso-propylacrylamit), Tạp chí Hóa

học, 2009, tập 47 (5A), 296-300.

6. Hoàng Dương Thanh, Nguyễn Văn Khôi, Trần Thị Như Mai, Trần Vũ Thắng,

Trịnh Đức Công, Ảnh hưởng của HEMA đến quá trình tổng hợp và tính nhạy

nhiệt của poly(NIPAM-co-HEMA), Tạp chí khoa học và công nghệ, 2014, tập

52 số 2, 197-202.

121

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. J. Byeongmoon, A. Gutowaska, “Lessons from nature: Stimuli-responsive

polymers and their biomedical applications”, Trends. Biotech., 2002, 20, p. 305.

[2]. Y. Qiu, K. Park, “Environment-sensitive hydrogels for drug delivery”, Adv.

Drug. Deliver. Rev., 2001, 53, p. 321.

[3]. S. Nurettin, „‟Hydrogels of Versatile Size and Architecture for Effective

Environmental Applications‟‟, Turk J Chem., 2008, 32, p. 113-123.

[4]. K. Pal, A. K. Banthia, D. K. Majumdar, „‟Polymeric Hydrogels:

Characterization and Biomedical Applications – A mini review‟‟ Designed

Monomers and Polymers , 2009, 12, p. 197 - 220.

[5]. V. Compan, A. Andrio, A. Lopez-Alemany, Riande E., Refojo M. F

„‟Biological oxygen apparent transmissibility of hydrogel contact lenses with and

without organosilicon moieties‟‟ Biomaterials, 2008, 25(2), p. 359-365.

[6]. J. J. Kim, K. Park, Applications in Biotechnology and Biomedicine( Second

eddition). Smart polymer, 2008.

[7]. M. Jenna, Shapiro and L. O. Michelle, „‟Hydrogel Composite Materials

for Tissue Engineering Scaffolds‟‟, The Journal of The Minerals, Metals &

Materials Society, 2013, 65(4), p.505 - 516

[8]. Junmin Zhu and Roger E Marchant, „‟Design properties of hydrogel tissue-

engineering scaffolds‟‟ Expert Rev Med Devices. 2011, 8(5): 607–626.

[9]. Liat Oss-Ronen, Dror Seliktar, „‟Photopolymerizable Hydrogels Made from

Polymer-Conjugated Albumin for Affinity-Based Drug Delivery‟‟, Advanced

Engineering Materials, 2010, 12(1-2), p. B45-B52.

[10]. Jinni Lu and Patrick H. Toy, „‟Organic Polymer Supports for Synthesis and

for Reagent and Catalyst Immobilization‟‟, Chem. Rev.,2009, 109, p.815-838.

http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/solr/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=22026626

http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1527-2648

http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1527-2648

122

[11]. John A. Gladysz , Verona Tesevic, „‟Temperature-Controlled Catalyst

Recycling:New Protocols Based upon Temperature-Dependent Solubilities of

Fluorous Compounds and Solid/Liquid Phase Separations‟‟, Top Organomet

Chem, 2008, 23, p. 67–89.

[12]. W. E. Hennink C. F. van Nostrum, „‟Novel crosslinking methods to design

hydrogels‟‟, Advanced Drug Delivery Reviews, 2012, 64, p. 223-236.

[13]. A. M. Mathur, K. F. Hammonds, J. Klier, A. B. J. Scranton, “Equilibrium

swelling of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) hydrogels: Effect of

swelling medium and synthesis conditions”, Control. Release., 1998, 54, p. 177-

184.

[14]. S. Nagahara, T. Matsuda, “Catalytic properties of enzymes modified with

temperature- responsive polymer chains”, Macromol. Chem. Phys., 1995, 196,

p. 611-620.

[15]. W. S. Dai, T. A. J. Barbari, “Hollow fiber- supported hydrogels with mesh-

size asymetry”, Membrane Sci., 2000, 171, p. 79-86.

[16]. J. J. Sperinde, L. G. Griffith, “Control and prediction of gelation kinetics in

enzymatically crosslinked poly(ethylene glycol) hydrogels”, Macromolecules,

2003, 33, p. 5476-5480.

[17]. D. Gan, L. A. J. Lyon, “Nanogel engineered designs for polymeric drug

delivery”, Am. Chem. Soc., 2001, 123, p. 7511-7517.

[18]. D. Gan, L. A. J. Lyon, “Tunable swelling kinetics in core shell hydrogel

nanoparticles”, Am. Chem. Soc., 2001, 123, p. 8203-8209.

[19]. D. Gan, L. A. Lyon, “Self- healing hydrogel films”, Macromolecules,

2002, 35, p. 9634-9639.

http://yadda.icm.edu.pl/yadda/contributor/c5f4b315cb04167ce2492018029303c8

http://yadda.icm.edu.pl/yadda/contributor/fff6fafc8787167cc88ed6c63fe86286

http://yadda.icm.edu.pl/yadda/element/bwmeta1.element.elsevier-40b9769f-308d-378a-a873-8a941befd14e

123

[20]. D. Gan, L. A. Lyon, “Fluorescence nonradiative energy transfer analysis of

crosslinker heterogeneity in core-shell hydrogel nanoparticles”, Analytica

Chimica Acta, 2003, 496, p. 53-63.

[21]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Synthesis and characterization of

multiresponsive core-shell microgels”, Macromolecules, 2000, 33, p. 8301-

8306.

[22]. C. D. Jones, M. J. Serpe, L. Schroeder, L. A. J. Lyon, “Microlens

formation in microgel/gold colloid composite materials via photothermal

patterning”, Am. Chem. Soc., 2003, 125, p. 5292-5293.

[23]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Photothermal patterning of microgel/gold

nanoparticle composite colloidal crystals”, Am. Chem. Soc., 2003, 125, p. 460-

465.

[24]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Shell- restricted swelling and core compression

in poly(N-isopropylacrylamide) core/shell microgels”, Macromolecules, 2003,

36, p. 1988-1993.

[25]. C. D. Jones, L. A. Lyon, J. G. McGrath, “Characterization of cyanine dye-

labeled poly(N-isopropylacrylamide) core/shell microgels using fluorescence

resonance energy transfer”, Phys. Chem. B., 2004, 108, p. 12652-12657.

[26]. J. Moselhy, X. Y. Wu, R. Nicholov, K. J. Kodaria, “In vitro studies of the

interaction of poly(NiPAAm/MAA) nanoparticles with proteins and cells”,

Biomater. Sci. Polym. Ed., 2000, 11, p. 123-147.

[27] D. Duracher, F. Sauzedde, A. Elaissari, A. Perrin, C. Pichot, “Cationic

amino- containing N-isopropylacryamide- styrene copolymer latex particles : 1-

Particle size and morphology vs. polymerization process”, Colloid. Polym. Sci.,

1998, 276, p. 219-231.

124

[28] D. Duracher, F. Sauzedde, A. Elaissari, C. Pichot, L. Nabzar, “Cationic

amino- containing N-isopropylacryamide- styrene copolymer latex particles : 2-

Surface and colloidal characteristics”, Colloid. Polym. Sci., 1998, 276, p. 920-

929.

[29]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, N. J. Halas, J. L. J. West, “Temperature-

sensitive polymer- nanoshell composites for photothermally modulated drug

delivery”, Biomed. Mater. Res., 2000, 51, p. 293-298.

[30]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, J. L. West, N. J. Halas, “An opto-

mechanical nanoshell- polymer composite”, Appl. Phys. B., 2001, 73, p. 379-

381.

[31]. S. R. Sershen, S. L.Westcott, N. J. Halas, J. L. West, “Inhomogeneous and

anisotropic equilibrium state of a swollen hydrogel containing a hard core”,

Applied Physics Letters., 2002, 80, p. 4609-4611.

[32]. T. Miyata, N. Asami, T. Uragami, “A reversibly antigen- resposive

hydrogel”, Nature, 1999, 399, p. 766-769.

[33]. K. Ogawa, B. Wang, E. Kokufuta, “Enzyme- regulated microgel collapse

for controlled membrane permeability”, Langmuir, 2001, 17, p. 4704-4707.

[34]. Y. Ogawa, K. Ogawa, B. Wang, E. Kokufuta, “A biochemo- mechanical

system consisting of polyampholyte gels with coimmobilized glucose oxidase

and urease”, Langmuir, 2001, 17, p. 2670-2674.

[35]. K. Ogawa, A. Nakayama, E. Kokufuta, “Preparation and characterization

of thermo-sensitive polyampholyte nanogels”, Langmuir, 2003, 19, p. 3178-

3184.

[36]. C. C. Lin, A. T. Metters, “Hydrogels in controlled release formulations:

Network design and mathematical modeling”, Advanced Drug Delivery

Reviews, 2006, 58(12-13), p. 1379-1408.

125

[37] Xavier Banquy, Fernando Suarez, Anteneh Argaw, “Effect of mechanical

properties of hydrogel nanoparticles on macrophage cell Uptake”, Soft Matter,

2009, 5, 3984–3991

[38] SNEŽANA S. ILIĆ-STOJANOVIĆ,, “Influence of monomer and

crosslinker molar ratio on the swelling behaviour of thermosensitive hydrogels”,

Chemical Industry & Chemical Engineering Quarterly, 2012, 18 (1) 1−9.

[39]. Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park, Teruo Okano: Biomedical

Applications of Hydrogels Handbook, Springer, 2010.

[40]. N.A. Peppas, J. Zach Hilt, A. Khademhosseini, R. Lager, „„Hydrogels in

biology and medicine: from molecular principle to bionanotechnology‟‟. Adv

Mater, 2006, 18, 1345-1360.

[41]. GS.TS. Thái Hoàng, Vật liệu Polyme Blend, Nhà xuất bản Khoa học tự

nhiên và công nghệ, 2011, Hà Nội.

[42]. L.A. Utracki, Polymer Alloy and Blends, Thermodynamics and shelogy,

Hanser Publisher, 1990, Munich - German.

[43]. M Taimoori, H. Modarress, G. A. Mansoori, Generalized Flory-Huggins

model for heat-of-mixing and phase behaviour calculations of polymer-polymer

mixtures, J. Appl. Polym. Sci., 2000, Vol. 78 (2), 1328-1340.

[44]. Nguyễn Hữu Niếu, Trần Vĩnh Diệu, Hóa lý Polyme, Nhà xuất bản đại học

quốc gia Hồ Chí Minh, 2004, 160-161.

[45]. T. Tanaka, Gels, Sci Am, 1981 ,244:110

[46]. M. Shibayama, T. Tanaka, Volume Phase Transition and Related

Phenomena of Polymer gels, Advances in Polymer Science, 1993, Vol. 109.

[47]. M. Constantin, M. Cristea, P. Ascenzi, G. Fundueanu, Lower critical

solution temperature versus volume phase transition temperature in

126

thermoresponsive drug delivery system, Express Polymer Letters, Vol. 5, N0.10

(2011), 839-848.

[48]. H. G. Schild, Poly(N-iso-propylacrylamide): Experiment, theory and

application. Progress in Polymer Science, 1992, 17, 163-249.

[49]. H. G. Schild, M. Muthukumar, D. A. Tirrell: Conosolvency in mixed

aqueous solutions of poly(N-iso-propylacrylamide). Macromolecules, 1991, 24,

948-952.

[50]. Mark A. Ward * and Theoni K. Georgiou, “Thermoresponsive Polymers

for Biomedical Applications”, Polymers, 2011, 3, 1215-1242.

[51]. Debashish Roy, William L. A. Brooks and Brent S. Sumerlin, “New

directions in thermoresponsive polymers”, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 7214-

7243.

[52]. R. Moerkerke, F. Meeussen, R. Koningsveld, H. Berghmans, W.

Mondelaers, “Swelling behavior of radiation crosslinked poly(vinyl methyl ether)

in water”, Macromolecules, 1998, 31, p. 2223.

[53]. I. Dimitrov, B. Trzebicka, A. H. E. Müller, “Thermosensitive water-

soluble copolymers with doubly responsive reversibly interacting entities”,

Prog. Polym. Sci., 2007, 32, p. 1275-1343.

[54]. Di Wei, Steve J. Wakeham, Tin Wing Ng, Mike J. Thwaites, Hayley

Brown, Paul Becher, “Transparent, flexible and solid-state supercapacitors

based on room temperature ionic liquid gel”, Electrochemistry Communications,

2009, 11(12), 2285–2287.

[55]. A.K. Bajpai, S.K. Shukla, S. Bhanu and S. Kankane, Responsive polymers

in controlled drug delivery, Progress in Polymer Science, 2008, 33(11), 1088-

1118.

127

[56]. L. H. Sperling, Introduction to Physical Polymer Science, 4th Edition,

2006.

[57]. Snežana Ilić-Stojanović, Ljubiša Nikolić, Vesna Nikolić, Slobodan

Petrović, Mihajlo Stanković, Ivana Mladenović-Ranisavljević, “Stimuli-

sensitive hydrogels for pharmaceutical and medical applications”, Physics,

Chemistry and Technology, 2011, 9, pp. 37 - 56.

[58]. N. Ohnishi, K. Aoshima, K. Kataoka and K. Ueno, Stimuli-responsive

polymer utilizing keto-enol tautomerization for pharmaceutical and medical use,

EP 922715, 1999.

[59]. D. Tada, T. Tanabe, A. Tachibana, K. Yamauchi, “Drug release from

hydrogel containing albumin as crosslinker”, J Biosci Bioeng, 2005, 100(5):551-

5.

[60]. Reine-Marie Guillermic and Arnaud Saint-Jalmes, “Dynamics of poly-

nipam chains in competition with surfactants at liquid interfaces: from

thermoresponsive interfacial rheology to foams”, Soft Matter, 2013, 4.

[61]. Anish Kumar Gupta, Abdul Wadood Siddiqui, „‟Environmental responsive

hydrogels: a novel approach in drug delivery system‟‟, Journal of Drug Delivery

& Therapeutics, 2012, 2(1), p. 1-8

[62]. A. S. Hoffman, P. S. Stayton, “Bioconjugates of smart polymers and

proteins: Synthesis and applications”, Macromol. Symp., 2004, 207, p. 139.

[63]. A. Ravve., Principles of Polymer Chemistry, Springer New York

Heidelberg Dordrecht London, 2012.

[64]. J.Y. Fang, et al., “Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide

acetate: V. Combined effect of physical enhancement methods”. International

Journal of Pharmaceutics, 2002, 235(1-2): p. 95-105.

http://link.springer.com/search?facet-author=%22A.+Ravve%22

128

[65]. B. Kim and et al., “Peppas, In vitro release behavior and stability of

insulin in complexation hydrogels as oral drug delivery carriers”.

International Journal of Pharmaceutics. 2003, 266(1-2): p. 29-37.

[66]. Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park, Teruo Okano: Biomedical

Applications of hydrogel Handbook, Springer, 2010.

[67]. Mi Kyong Yoo, Hoo Kyun Choi1, Tae Hee Kim, „‟ Drug Release from

Xyloglucan Beads Coated with Eudragit for Oral Drug Delivery‟‟, Arch Pharm

Res, 2005, 28, No 6, 736-742,

[68]. Ward M. A. and Georgiou T. K., “Thermoresponsive polymers for

biomedical applications”, Polymers, 2011, 3, p. 1215-1242.

[69]. G. Lamberi, S. Cascone, Controlled release of Drugs from hydrogel based

matrices systerms: Experiments and modeling, Biochem, 2012, Q.26, 321-330.

[70]. Nahla S. Barakat, Ibrahim M. Elbagory, and Alanood S. Almurshedi,

Controll release carbamebine granule and tablet comprising lipophilic and

hydrophilic matrix component, AAPS PharmSciTech. 2008, 9(4): 1054–1062.

[71]. Sachin Talekar , Sandeep Chavare, „‟ Optimization of immobilization of

α-amylase in alginate gel and its comparative biochemical studies with free α-

amylase‟‟, Recent Research in Science and Technology, 2012, 4(2), p. 1-5

[72]. Fariba Ganji, Samira Vasheghani-Farahani, “Theoretical Description of

Hydrogel Swelling:A Review”, Iranian Polymer Journal, 2010, 19 (5), , 375-

398.

[73]. V. Balamuralidhara, T. M. Pramod kumar, N. Srujana et al: pH sensitive

drug delivery system. American journal of drug discovery and development

2011; 1(1): 24- 48.

[74]. Zhiqiang Yang, Yuehua Zhang, Peter Markland, Victor C. Yang:

Poly(glutamic acid) poly(ethylene glycol) hydrogels prepared by photoinduced

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barakat%20NS%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Elbagory%20IM%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Almurshedi%20AS%5Bauth%5D

129

polymerization: Synthesis, characterization, and preliminary release studies of

protein drugs. Wiley Periodicals, Inc. J Biomed Mater Res, 2002; 62: 14–21

[75]. Andreas Richter, Georgi Paschew, Stephan Klatt, Jens Lienig, Karl-

Friedrich Arnd Hans-Jürgen P. Adler: Review o Hydrogel-based pH Sensors an

Microsensors, Sensors, 2008; 8: 561-581.

[76]. S. P. Arrmes, P.J. Madsen, C.D. Vo and C. Li, Polymer gelator, WO

2007/063320, 2007.

[77]. R.X. Yao, Medical intelligent nano-gel material and its preparation

method, CN 1718616, 2006.

[78]. W. Zhang, 'Intelligent' gel and its application in contraception, CN

1887253, 2007.

[79]. Sudaxshina Murdan: Electro-responsive drug delivery from hydrogels.

Journal of Controlled Release, 2003; 92: 1–17.

[80]. Ruta Masteikova, Zuzana Chalupova, Zdenka Sklubalova: Stimuli-

sensitive hydrogels in controlled and sustained drug delivery. Medicina, 2003;

39(2): 19-24.

[81]. Kinam Park, Yong Qiu: Hydrogel nhậy môi trường cho vận chuyển

thuốc. Tạp chí đánh giá về hệ cung cấp thuốc, 2001; 53: 321–339.

[82]. Priya Bawa, Viness Pillay, Yahya E Choonara and Lisa C du Toit:

Stimuli-responsive polymers and their applications in drug delivery. Biomedical

material, 2009; 4: 1-15.

[83] Sudaxshina Murdan: Electro-responsive drug delivery from hydrogels,

Journal of Controlled Release, 2003; 92: 1–17.

[84]. Ruta Masteikova, Zuzana Chalupova, Zdenka Sklubalova: Stimuli-

sensitive hydrogels in controlled and sustained drug delivery. Medicina, 2003;

39(2): 19-24.

130

[85] Jennifer G. Christie and Uday B. Kompella: Ophthalmic Light Sensitive

Nanocarrier Systems. Drug Discov Today, 2008; 13(3, suppl 4): 124–134.

[86]. Takashi Miyata, Tadashi Uragami, Katsuhiko Nakamae: Biomolecule-

sensitive hydrogels. Advanced Drug Delivery Reviews, 2002; 54: 79–98.

[87]. Kristi S. Anseth, Alex A. Aimetti, Alexandra J. Machen: Poly(ethylene

glycol) hydrogels formed by thiol-ene photopolymerization for enzyme-

responsive protein delivery. Biomaterials, 2009; xxx: 1–7.

[88]. Brooke L. Beier: Preliminary Characterization of a Glucose-Sensitive

Hydrogel. Annual International Conference of the IEEE EMBS, 2010; 32nd

[89]. Jackie Y. Ying , Todd C. Zion, and Henry H. Tsang: Glucose-Sensitive

Nanoparticles for Controlled Insulin Delivery. Singapore-MIT Alliance and

National Science Foundation; Manuscript received, 2008, 1-7.

[90]. A. Desponds, R. Freitag, “Synthesis and characterization of

photoresponsive N-isopropylacrylamide cotelomers”, Langmuir, 2003,

19:6261–70.

[91] K. Sumaru, M. Kameda, T. Kanamori, “Characteristic phase transition of

aqueous solution of poly(N-isopropylacrylamide) functionalized with

spirobenzopyran”. Macromolecules. 2004, 37:4949–55.

[92]. M. Kameda, K. Sumaru, T. Kanamori, T. Shinbo, “Probing the dielectric

nvironment surrounding poly(N-isopropyla-crylamide) in aqueous solution with

covalently attached spirobenzopyran”. Langmuir, 2004, 20:9315–9.

[93]. Sershen SR., Westcott SL., Halas NJ., West JL., “Temperature-sensitive

polymer–nanoshell composites for photothermally modulated drug delivery”. J

Biomed Mater Res, 2000, 51:293–8.

[94]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, J. L. West, N. J. Halas, “An opto-mechanical

nanoshell–polymer composite”, Appl. Phys. B., 2001, 73, p. 379–81.

131

[95]. I. Gorelikov, L. M. Field, E. Kumacheva, “Hybrid microgels

photoresponsive in the near-infrared spectral range”, J. Am. Chem. Soc., 2004,

126, p. 15938–9.

[96]. Argun T. Gökçeören, B. Filiz Şenkal, Candan Erbil, “Effect of crosslinker

structure and crosslinker/monomer ratio on network parameters and

thermodynamic properties of Poly (N-isopropylacrylamide) hydrogels”, Journal

of Polymer Research, 2014, 21:370

[97]. Oguz Okay, Esra Arzu Kuru, Nermin Orakdogen: Preparation of

homogeneous polyacrylamide hydrogels by free-radical crosslinking

copolymerization. European Polymer Journal, 2007; 43: 2913–2921

[98]. N. C. Dafader, M. N. Adnan, M. E. Haque, D. Huq, F. Akhtar: Study on

the properties of copolymer hydrogel obtained from acrylamide/2-hydroxyethyl

methacrylate by the application of gamma radiation. African Journal of Pure and

Applied Chemistry, 2011; 5(5): 111-118.

[99]. George Odian, Principles of Polymerization, 4th Edition, 2004.

[100]. Y. Cao, C. Zhang, W. Shen, Z. Cheng, L. Yu, Q. Ping, Poly(N-

isopropylacrylamide)–chitosan as thermosen-sitive in situ gel-forming system

for ocular drug delivery, Journal of Controlled Release, 2007, 120, 186–194.

[101]. F. N. Chearúil, O. I. Corrigan, Thermosensitivity and release from poly

N-isopropylacrylamide–polylactide copolymers. International Journal of

Pharmaceutics, 2009, 366, 21–30.

[102]. S. P. Zhao, M. J. Cao, L. Y. Li, W. L. Xu, Synthesis and properties of

biodegradable thermo- and pH-sensitive poly[(N-isopropylacrylamide)-co-

(methacrylic acid)] hydrogels, Polymer Degradation and Stability, 2010, 95,

719–724.

[103]. G. Fundueanu, M. Constantin, F. Bortolotti, P. Ascenzi, R. Cortesi, E.

Menegatti, Preparation and character-isation of thermoresponsive poly[(N-

132

isopropylacry-lamide-co-acrylamide-co-(hydroxyethyl acrylate)] microspheres

as a matrix for the pulsed release of drugs, Macromolecular Bioscience, 2005, 5,

955–964.

[104]. G. Fundueanu, M. Constantin, F. Bortolotti, R. Cortesi, P. Ascenzi, E.

Menegatti, Poly[(N-isopropylacry-lamide-co-acrylamide-co-

(hydroxyethylmethacrylate))] thermoresponsive microspheres: An accurate

method based on solute exclusion technique to determine the volume phase

transition temperature, European Poly-mer Journal, 2007, 43, 3500–3509.

[105]. M. Constantin, M. Cristea, P. Ascenzi, G. Fundueanu, Lower critical

solution temperature versus volume phase transittion temperature in

thermoresponsive drug delivery system. Express Polymer Letters, 2011,Vol. 5,

No 10, 839-848.

[106]. T. Klaus, G. Daniel, S. Susanne, V. Antje, D. Rumiana, Thermal property

changes of poly(N-isopropylacrylamide) microgel particles and block

copolymers, Colloid Polym Sci, 2009, 287, 299–312.

[107]. Zhenxia Zhao, Zhong Li, Qibin Xia, Hongxia Xi, Yuesheng Lin, Fast

synthesis of temperature-sensitive PNIPAMAM hydrogels by microwave

irradiation, European Polymer Journal, 2008, 44, 1217-1224.

[108]. Manja Kure, Majda Sfiligoj-Smole, Karin Stana-Kleinschek, UV

polymerization of poly(N-isopropylacrylamide), Materials and technology,

2012, 46, 1, 87–91.

[109]. Jude I. Ngadaonye, Martin O. Cloonan, Luke M. Geever, Clement L.

Higginbotham, Synthesis and characterisation of thermo-sensitive terpolymer

hydrogels for drug delivery applications, , J Polym Res, 2011, 18:2307–2324

[110] Shravani D. and Lakshmi P. K., Preparation, characterizaion and potential

applications of thermosensitive polymers – a review, pharma science monitor,

2011, 2 (2), 48-71.

133

[111]. Nguyễn Văn Khôi, “Hoàn thiện công nghệ chế tạo polymer siêu hấp thụ

nước ứng dụng để giữa ẩm và cải tạo đất”, Bộ Khoa học Công nghệ, 2008, Hà

Nội.

[112] Giang Thị Phương Ly, Ảnh hưởng của chất khâu mạch N,N’-metilen-bis-

acrylamit đến tính chất của hydrogel nhạy nhiệt poli-N-isopropylacrylamit,

Luận án tốt nghiệp đại học, Đại học Khoa học tư nhiên - ĐHQG Hà Nội, 2009,

Hà Nội.

134

PHỤ LỤC

1. Phổ IR

2. Sắc ký thẩm thấu gel GPC

3. Phân tích nhiệt DSC

4. UV-VIS

5. Phiếu phân tích khả năng kích ứng da

6. Phân tích nguyên tố

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00

keV

001

0

800

1600

2400

3200

4000

4800

5600

6400

7200

8000

Co

un

ts

CK

a

NK

a O

Ka

Acquisition Parameter Instrument : 6490(LA) Acc. Voltage : 20.0 kV Probe Current: 1.00000 nA PHA mode : T4 Real Time : 63.06 sec Live Time : 50.00 sec Dead Time : 20 % Counting Rate: 2366 cps Energy Range : 0 - 20 keV

Title NIPAM/AM : 70/30 --------------------------- Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag. : x 150 Date : 2013/05/14 Pixel : 512 x 384

ZAF Method Standardless Quantitative Analysis Fitting Coefficient : 0.7899 Element (keV) Mass% Error% Atom% Compound Mass% Cation K C K 0.277 65.36 0.28 25.3966 N K 0.392 16.16 0.87 38.9035 O K 0.525 18.47 0.21 35.0021 Total 100.00

AnalysisStation JED-2300

keV

0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00

003

0

800

1600

2400

3200

4000

4800

5600

6400

7200

8000

Counts

CK

a

NK

a O

Ka


Title NIPAM/HEMA: 40/60 --------------------------- Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag. : x 150 Date : 2010/05/16 Pixel : 512 x 384





0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00

keV

002

0

800

1600

2400

3200

4000

4800

5600

6400

7200

8000

Co

un

ts

CK

a

NK

a O

Ka

Title NIPAM/MA:62/38 --------------------------- Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag. : x 150 Date : 2010/05/11 Pixel : 512 x 384


Documents

TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME DẠNG HYDROGEL NHẠY NHIỆT An cap vien FULL Final.pdf · LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình