Embed Size (px)
Citation preview
INMUNOTERAPIA EN CÁNCER.Identificación efectos adversos o
toxicidad relacionada
Julián Lorca Chapa
Hospital Universitari de la Ribera
Enero 2019
Índice
1. INTRODUCCIÓN
2. INMUNO-ONCOLOGÍA E INMUNOTERAPIA
3. IMPACTO EN ONCOLOGÍA
4. IDENTIFICACIÓN DE EFECTOS ADVERSOS
5. MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
Introducción
• Sistema inmunitarioProtege el organismo frente a agentes patógenos internos y externos
Distingue las células propias del individuo de las de los organismos invasores nocivos
• Respuesta inmunitariaDos fases principales: reconocimiento de antígenos y eliminación de antígenos
• AntígenosMoléculas reconocidas por los receptores de la superficie de los linfocitos
Inmunología Tumoral
Male D, et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier: 2006
Inmunidad innata vs adaptativa
Abbas A, et al. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. Elsevier Saunders: 2005
Componentes de la inmunidad innata
Microorganismo
Barreras epiteliales
Fagocitos
Citoquinas
Linfocitos NKProteínas del complemento
Características principales
La respuesta es la misma en cada encuentro con el antígeno
Las respuestas no dependen del reconocimiento por parte de los linfocitos
Adaptado de Abbas A, et al. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. Elsevier Saunders: 2005
Inmunidad adaptativa (adquirida)
Linfocito BMicrooganismo
Células plasmáticas que producen anticuerpos
Inmunidad celularInmunidad humoral
CD8+
CMH-I
AntígenoActivación de linfocitos T
CPA
Segrega perforina y linfotoxina, lo cual produce la muerte celular
Antígeno
Linfocito T citotóxico
Características principales
Especificidad
Memoria
Adaptado de Abbas A, et al. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. Elsevier Saunders: 2005
Coico R, et al. Immunology: a short course, 5th ed. Wiley-Liss: 2003
Tortora GJ, et al. Principles of Anatomy & Physiology, 10th ed. John Wiley & Sons Inc.: 2003
INMUNIDAD CELULAR
Adaptado de Abbas A, et al. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. Elsevier Saunders: 2005
Male D, et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier: 2006
Tortora GJ, et al. Principles of Anatomy & Physiology, 10th ed. John Wiley & Sons Inc.: 2003
HOMEOSTASIS INMUNITARIA
Diferentes moléculas coestimuladoras y coinhibidoras contribuyen a mantener la
homeostasis inmunitaria
Inmuno-oncología e inmunoterapia
• Sistema inmunitario: interacción tumoral
• ¿Qué es la inmunoterapia?
• ¿En qué se diferencia la inmunoterapia de la quimioterapia?
• Escape tumoral e inmunoedición
• Dirigida al sistema inmunitario
- Puntos de control inmunitarios: CTLA-4 y PD1
El papel de la inmunoterapia en oncología
• El objetivo de la inmuno-oncología es explotar la capacidad del sistema inmunitario para reconocer y destruir las células tumorales
• Las estrategias inmunoterapéuticas incluyen:
• Inducción de una respuesta inmunitaria antitumoral2,3
• Modulación de la respuesta inmunitaria dirigida al tumor del huésped2,4
• Disposición de linfocitos efectores antitumorales activos al huésped2,5
1. Armstrong AC, et al. BMJ 2001;323:1289–12932. O’Day SJ, et al. Cancer 2007;110:2614–26273. Finn OJ. N Engl J Med 2008;358:2704–2715
4. Korman A, et al. Curr Opin Invest Drugs 2005;6:582–5915. June CH. J Clin Invest 2007;117:1466–1476
¿QUÉ ES?
1. Finn OJ. N Engl J Med 2008;358:2704–27152. Hoos A, et al. J Immunother 2007;30:1–15
3. Margolin K. Commun Oncol 2008;5:367–3744. Gattinoni L, et al. Tumori 2003;89:476–484
5. Fong L, Small EJ. J Clin Oncol 2008;26:5275–5283
¿EN QUÉ SE DIFERENCIA LA INMUNOTERAPIA DE LA QUIMIOTERAPIA?
Sistema inmunitario: interacción tumoral
En la localización del tumor, daño tisular, liberación de antígenos y
proteínas de choque térmico
Los linfocitos T efectores entran en el torrente
sanguíneo y llegan hasta la localización del tumor
Las CD migran al ganglio linfático
Ganglio linfático
CD
Complemento
Linfocito NK
Muerte de lacélula tumoral
Los linfocitos T abandonan el ganglio
linfático
Macrófago
ADDC
Célula tumoral
Interacción entre CD y linfocito T
Linfocito T
Expansión clonal de los linfocitos T CD4 y CD8
Ayuda para los
Linfocitos B
Linfocito B
Anticuerpos
Adaptado de Male D, et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier: 2006
MUERTE
CELULAS TUMORALESLiberación antigénica
GENERACIÓN DE LINFOCITOS TIniciación y propagación de la
inmunidad antitumoral
INFILTRACIÓN DE LINFOCITOS TAcceso al tumor
MUERTE
CELULAS TUMORALESReconocimiento de las células
tumorales e inicio citotoxicidad
FASE DE ELIMINACIÓN• El sistema inmunitario detecta y elimina las células cancerosas (sin crecimiento tumoral)
FASE DE EQUILIBRIO• Puede generarse un estado de equilibrio entre el sistema inmunitario y el tumor en desarrollo durante el cual las células tumorales
pueden seguir evolucionando mediante antígenos moduladores genéticos específicos del tumor
• La presión ejercida por el sistema inmunitario controla la progresión del tumor pero el tumor sigue presente
FASE DE ESCAPE• La "selección" de variantes tumorales capaces de resistir o inhibir la respuesta inmunitaria antitumoral puede dar lugar al escape y el
crecimiento tumoralDunn GP, et al. Immunity 2004;21:137–148
Reiss y cols. J Clin Invest. 2007117 1137-1146
INMUNOEDICIÓN DEL CÁNCER: LAS TRES “ES”
La inmunoedición es un proceso que permite que las células tumorales puedan evadir o inhibir el sistema inmunitarioN
orm
al
CarcinógenosRadiaciónInflamación crónicaHerencia
p53
RbRas
Tran
sfo
rmad
aIn
mu
no
ed
ició
n d
el c
ánce
r
Virus
EquilibrioEliminación
Protección
Inmunidad innata y adaptativa
IFN-
PerforinaTRAIL
Inestabilidad genética/
inmunoselección
Escape(inmunovigilancia del cáncer)
"Peligro": ácido úrico, productos de ECM
Galectina-1
CD4-CD25-Treg
CD4-CD25-Treg
sMICA/B
IDO
CMH I
Respuestas de IFN-
La inmuno-oncología se centra directamente en el sistema inmunitario para mejorar el potencial intrínseco del organismo para generar una respuesta inmunitaria eficaz contra el cáncer
El sistema inmunitario proporciona memoria a largo plazo
– El tratamiento con inmunoterapia puede dar lugar a una supervivencia a largo plazo y un control duradero de la enfermedad
La inmunoterapia se presenta como una nueva modalidad importante de tratamiento oncológico
Bloquear un receptor de inhibición con un anticuerpo antagonista favorece la
activación de los linfocitos T
Activar un receptor coestimulador con un anticuerpo agonista favorece la activación de
los linfocitos T
Eggermont A, Finn O. Ann Oncol 2012;23:viii5Mellman I, et al. Nature 2011(480):480-9.
Finn OJ. Ann Oncol 2012;23:viii6–9DeVita Jr DT, Rosenberg SA. N Engl J Med 2012;366:2207-14
INMUNO-ONCOLOGÍA
Mecanismo de acción de la inmunoterapia• Bloquear la actividad de ciertas proteínas que limitan la potencia de las respuestas inmunitarias
• Los ANTICUERPOS MONOCLONALES MODULADORES (INMUNOTERAPIA) tienen afinidad por una de estas proteínas en concreto
Anti-CTLA4
- Ipilimumab
Anti-PD1
- Nivolumab
- Pembrolizumab
Anti-PDL1
- Atezolizumab
- Durvalumab
- Avelumab
-ab
Trastuzumab
Pertuzumab
Cetuximab
Panitumumab
Rituximab
Brentuximab
…
-ib
Sunitinib
Axitinib
Lenvatinib
Sorafenib
Vandetanib
Cabozantinib
…
NO ES INMUNOTERAPIA …
Indicaciones de la inmunoterapia
Y lo que vendrá …
Impacto en oncología
El papel de la inmunoterapia en oncología
• Cambio en las curvas de supervivencia de ciertos tumores respecto al tratamiento estándar
- Excelente tolerancia
• Cambio en la secuencia de tratamiento
Y lo que queda por saber …
Supervivenvia mediana: 6.2 meses (95% CI 5.9-6.5)SV a 1 año: 25,5% (95% CI 23.6-27.4)SV a 2 años: 10%
Previo a 2011. Escaso beneficio de la quimioterapia- Mantener la calidad de vida de los pacientes- Paliar los síntomas- Minimizar los efectos adversos relacionados con el tratamiento
MELANOMA MALIGNO
PUNTO DE PARTIDA. METAANÁLISIS DE KORN
Korn EL. Et al. J Clin Oncol 2008
Tratamiento de la enfermedad diseminada
• PRIMERA LÍNEA: INMUNOTERAPIA
- Monoterapia: anti-PD1 NIVOLUMAB (CheckMate 066)
PEMBROLIZUMAB (KeyNote 006)
- Combinación: anti-CTLA4 + anti-PD1IPILIMUMAB-NIVOLUMAB (CheckMate 067)(CheckMate 511)
BRAF no mutado
MELANOMA MALIGNO
MELANOMA MALIGNO
Check-mate 003
SV a 60 meses: 35%
MELANOMA MALIGNO
SV a 4 años: 44%
Keynote 001
SV a 5 años: 41%
CheckMate 067Combinación antiCTLA-4 y antiPD-1
SLP SG
MELANOMA MALIGNO
CNMPE-III IRRESECABLE
PS 0-1
NO PE TRAS QT/RT
(N = 713)
Tratamientox 12 meses
MANTENIMIENTO CON DURVALUMAB
N 476
MANTENIMIENTO CONPLACEBO
N 237
Objetivos primarios:
SLP (x RECIST 1.1)
SG
Objetivos secundarios:
ORR y duración
Seguridad
PULMÓN
55.7%
34.4%
49,5%
26,7%
PULMÓN
CNMP Estadio III
PULMÓN
CNMP 1ª líneaPDL1> 50%
SV a 3 años: en torno a 40-45%
Identificación de efectos adversos
Con el aumento de pacientes tratados se está definiendo la naturaleza y el rango de irAEs más cláramente
Más frecuentes
Cutánea
Intestinal
Endocrina
Pulmonar
Hepática
Musculoesquelética/reuma
También …
Cardiovascular
Hematológica
Renal
Neurológica
Oftalmológica
• Severidad media-moderada en la mayoría de los casos• Sin embargo, hay reacciones graves y potencialmente mortales• 2% de muertes relacionadas con el tratamiento
• Tipos
- Reacciones infusionales
- Efectos inmunomediados (EAir)
• Causados por activación no específica del SI
• Síntomas no habituales, fijos y progresivos
- Inicio retardado y duración prolongada
- Perfil cronológico (no siempre)
• Mayoría reversibles
- En < 4 semanas con tratamiento específico
- Potencialmente graves si no se tratan (2% muertes)
Generalidades
ENDOCRINAS
Hiper o hipotiroidismoTiroiditisHipofisitisDiabetes mellitus
HEPÁTICAS
Hepatitis
PIEL
RashSíndrome Stevens-Johnson Necrosis epidérmica tóxica
PULMONARES
Neumonitis
RENALES
Nefritis
GASTROINTESTINALES
Colitis
OTROS EAir
ArtritisUveitisMiositisSíndrome Guillain-BarréMisastenia gravisVasculitisPancreatitisAnemia hemolíticaSarcoidosisEncefalitisMielitisMiocarditisRechazo transplante organos sólidos
• Mediados por linfocitos T y citoquinas liberadas por ellos:- Infiltrados en biopsias
- Respuesta a CE y antiTNF
• NO influidos por otras poblaciones inmunes en la iniciación pero sí en las consecuencias
• FACTORES:- Fármaco
- Monoterapia vs combinaciones
- Paciente
• Perfil cronológico (no siempre)
• Relacionado con la respuesta (?)
Generalidades
Anti-CTLA4 Anti-PD1
Los irAEs grado 3-4 son más frecuentes con inhibidoresCTLA-4 que con Ac anti-PD-1/PD-L1
Y más frecuentes en la combinación de ambos
Larkin et al. N Engl J Med 2015; 373: 23-34Carlino M. ClinCancerRes 2016
Weber JS. JCO 2012
Weber J. JCO 2016
SznolJ Clin Oncol, 2017
Larkin J. Eur J Cancer 2015
• En algunos estudios, incidencia EA (cualquier grado) 90%
- <75% con anti-CTLA4 en monoterapia
30% ≥ grado 3
2% muertes
Dosis-dependiente
- 30% antiPD-1 o antiPD-L1
≤ 20% ≥ grado 3
- 95% si combinación
55% ≥ grado 3
Más precoces y duraderos
Eggermont AM, N Engl J Med. 2016. Bertrand A, BMC Med. 2015. Maughan BL, Front Oncol. 2017. Villadolid J. Transl Lung Cancer
Res. 2015. Topalian SL. N Engl J Med. 2012
Manejo de los efectos adversos
• El control eficaz de la toxicidad dependerá de:
- Sospecha precoz
Consultar con Oncología si es posible
- Inicio de terapias inmunosupresoras
Ante la duda, iniciar corticoides
- Monitorización correcta
- Educación de los pacientes
- Multidisciplinar
Generalidades
Champiat. Ann Oncol, 2016
COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS (CTCAE) V 5.0
GRADO DESCRIPCIÓN
0 No EA (o en los límites de normalidad).
1 Leve; asintomático o síntomas leves; solo diagnóstico clínico; no indicado intervenir.
2Moderado; intervención mínima, local o no invasiva; limitación de actividades instrumentales diarias por
edad
3Grave o medicamente significativo pero no limitantes de vida; indicado ingreso o prologar el mismo;
invalidante; limitación autocuidado.
4 Consecuencias peligrosas de vida; indicado intevención médica urgente
5 Muerte relacionada con EA
NCI Guidelines: Adverse Event Reporting Requirements. Common Terminology Criteria for Adverse Events V 5.0
ALGORITMO GENERAL
Champiat. Ann Oncol, 2016
GRADO
CTCAERecomendación
1
- Tratamiento de soporte
- Monitorización estricta de síntomas
- Descartar procesos infecciosos
- Educación del paciente y continuar inmunoterapia
2
Añadir a las recomendaciones del grado 1
- Suspender la inmunoterapia hasta que la toxicidad sea de grado 1 o menor
- Valorar corticoides tópicos
- Valorar corticoides orales (0,5 – 1 mg/kg/d) si los síntomas persisten más de 5 días
3
Añadir a las recomendaciones del grado 1:
- Corticoides intravenosos (1-2 mg/kg metilprednisolona). Tras 3 dias reducer a 1 mg/kg/d.
- Si no se resuelven en 3-5 días valorar añadir otro inmunosupresor (infliximab)
- Considerar la realización de pruebas específicas (colonoscopia)
- Sospechar y tratar infección
- Suspender inmunoterapia, reiniciar si toxicidad revierte a grado 1 o menor
- Los corticoides deben mantenerse entre 3-6 semanas (PROFILAXIS Pneumocistis spp)
4Como el grado 3 pero con la suspension definitiva del tratamiento de inmunoterapia
ALGORITMO GENERAL
• Toxicidad más frecuente, aparición precoz (3-4 sem)- 50% ipilimumab (rash y/o prurito). G3 42%
- 30-40% anti-PD1
• TOXICIDAD PRECOZ: prurito, eritema, rash maculopapular,
sdme Sweet (infiltración neutrofílica), Stevens-Johnson
• TOXICIDAD LATENTE: vitíligo (8% sólo melanoma)
• Rash frecuente en anti-PD1 (nivolumab > pembrolizumab)
Toxicidad cutánea
Guías ESMO 2017NCCN 2019
TOXICIDAD CUTÁNEA
Guías ESMO 2017
Toxicidad digestiva- colitis
Guías ESMO 2017NCCN 2019
• La incidencia es mayor en terapia combinada con anti-CTLA-4/anti-PD-1 (44%) que monoterapia con anti-CTLA-4 (23-33%) o anti-PD-1 (≤19%)
• G3-4 en 7% de los pacientes con ipilimumab, 2% en Ac anti-PD-1
• Colitis en 5% de los pacientes con ipilimumab (dosis-dependiente), 1,5% en Ac anti-PD-1
• Colonoscopia: Se afecta más frecuentemente colon descendente, úlceras mucosas severas, EIIC-like
• Aparece aprox. a las 6 semanas de inicio. Hasta meses después de la última dosis
• Histología: infiltrado neutrofílico (46%), linfocítico (15%) o mixto.
• Clínica: diarrea, dolor abdominal, rectorragia
MANEJO COLITIS
(micofenolato)
COLITIS
Guías ESMO 2017
Toxicidad endocrina
Más frecuentes
HIPOTIROIDISMO/ TIROIDITIS(80% Ac)
HIPOFISITIS/ HIPOPITUITARISMO
DIABETES MELLITUS TIPO 1
También …
Insuficiencia suprarrenal primaria
Hipercalcemia
Hipoparatiroidismo
Toxicidad endocrina
• G1 (puede subestimarse, es asintomática)
• Ipilimumab: toxicidad más frecuente hipopituitarismo, hipotiroidismo e insuficiencia adrenal. G3-4 < 2%
• Anti-PD-1: toxicidad más frecuente disfunción tiroidea. G3-4 <1%
(no está claro el papel de los corticoides en hipotiroidismo G3-4)
Si cefalea y ACTH/cortisol bajos… RM pituitaria
Guías ESMO 2017NCCN 2019
El tiempo medio desde el inicio de Ipilimumab hasta el diagnóstico de hipofisitis es de 8-9 semanas
Hipofisitis (1-6%)
- Clínica: cefaleas (85%), mareo, debilidad (66%) y alteraciones visuales
- Tras > 6 semanas de tratamiento
- TSH baja y T4 libre baja
- RM: hipófisis aumentada de tamaño y heterogénea
- Infiltración linfocítica de hipófisis seguida de daño a células productoras de hormonas
- En algunas ocasiones es irreversible
BASAL
TRAS 5 DOSIS DE TRATAMIENTO
Weber JS et al. J Clin Oncol 2012
HIPOFISITIS
Guías ESMO 2017
Toxicidad hepática-hepatitis
Guías ESMO 2017NCCN 2019
• Hepatitis inmune típicamente asintomática caracterizada por elevación de transaminasas (ALT o AST) con o sin bilirrubina elevada
• 6-14 semanas tras inicio del tratamiento
• <4% ipilimumab a 3 mg/kg en monoterapia
• 5% en nivolumab pero aumenta a 30% en ipilimumab y nivolumab
• Descartar otras causas: virus
Otros: tacrolimusNo infliximab
OjO reactivaciones virales
HEPATITIS
Guías ESMO 2017
Neumonitis
Guías ESMO 2017NCCN 2019
• Rara con ipilimumab, aprox 9% con anti-PD-1 (G3-4 3%).
• Más frecuente en pacientes tratados con RT o QT-RT.
• Incidencia es independiente de:
- Tipo de tumor
- Estatus fumador/no fumador (56% vs 44%)
- Línea de tratamiento previo
▪ Mediana de tiempo hasta su aparición 2,8 meses (rango 9 días a 19,2 meses).
• Síntomas más frecuentes: disnea, tos o insuficiencia respiratoria.
• PERO……HASTA 33% ES ASINTOMÁTICA.
• 58% de los pacientes tienen otros irAEs adicionales.
• 17% de neumonitis G2 puede reaparecer.
Neumonitis
Guías ESMO 2017NCCN 2019
Naidoo JN, J Clin Oncol 2016
Patrones radiológicos
NEUMONITIS
NEUMONITIS
Guías ESMO 2017
• Aparece en 15-35% de los pacientes:
- Ipilimumab 15%
- Nivolumab 35%
- Pembrolizumab 19-28%
- Ipi/Nivo 35%
• G3-4 en 1-4%.
• Obliga a excluir endocrinopatías, miopatías y neuropatías (síndrome de Guillain-Barré).
Astenia
Larkin J et al. N Engl J Med 2015Robert C et al. N Engl J Med 2015
Ribas A et al. Lancet Oncol 2015
• OCULARES: epiescleritis, uveítis, conjuntivitis
• RENALES: nefritis intersticial
• PÁNCREAS: pancreatitis
• MUSCULOESQUELÉTICAS: polimiositis, miastenia gravis
• NEUROLÓGICAS: encefalopatía posterior reversible, mielitis transversa, Guillan-Barré, miastenia gravis
• CARDIACAS: miocarditis/pericarditis (preocupación creciente, 33% fatales)
• HEMATOLÓGICAS: Aplasia de serie roja, neutropenia, hemofilia adquirida, trompocitopenia
Otras toxicidades (<1%)
Recomendaciones finales
• El perfil tóxico de los Ac anti-PD-1/PD-L1 es mucho mejor que el de la quimioterapia
• La mayoría de los irAEs responden a corticoides
• La detección temprana de irAEs es de vital importancia
• Es necesario plantear cambios en la práctica clínica:
Ante la duda SOSPECHAR SIEMPRE EAir
Educación de los pacientes y familiares (especial atención a tos y diarrea)
ES NECESARIA LA FORMACIÓN DE LOS PROFESIONALES DE ATENCIÓN PRIMARIA Y SERVICIOS DE URGENCIAS
Los corticoides deben ser administrados en dosis correctas y durante el tiempo adecuado
Para grados 1-2: manejo sintomático
MANEJO DE TOXICIDADES FRECUENTES EN PACIENTES TRATADOS CON INMUNOTERAPIA
CONTACTO ONCOLOGÍALunes a viernes 8-15 h496287
