TẠP CHÍ DƯỢC HỌCISSN 0866 - 7861

11/2018 (Số 511 NĂM 58)

MỤC LỤCNGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT

● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi 3

● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym arginase 2 bằng phương pháp in silico 7

● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Biến cố trên thận và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực tại Việt Nam 11

● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Dự đoán hoạt tính kháng hemozoin của các chất từ thư viện VICB và MMV Malaria Box bằng phương pháp in silico 15

● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Ứng dụng DNA barcoding trong định danh ba kích (Radix morinda officinalis How.) ở Việt Nam 18

● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu tiêu chuẩn hóa bài thuốc Testin CT3 dựa trên các chỉ tiêu định tính và định lượng một số chất đặc trưng bằng phương pháp TLC và HPLC 23

● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới độ hòa tan của viên nén albendazol 27

● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Nghiên cứu thực vật học và đa dạng di truyền của cây hồng quân (Flacourtia rukam Zoll. et Mor.) tại Việt Nam 31

● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Nghiên cứu xây dựng quy trình xác định tạp chất liên quan của mupirocin trong kem thuốc bằng phương pháp HPLC 37

● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây thạch tùng đuôi ngựa (Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40

PHARMACEUTICAL JOURNALISSN 0866 - 7861

11/2018 (No 511 Vol. 58)

CONTENTSRESEARCH - TECHNIQUES

● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Investigation of adverse events of ticagrelor in patients with coronary sympdrome by a post-authorisation safety surveillance for positive benefit-risk balance 3

● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Screening for arginase 2 enzyme inhibitors by in silico modellings 7

● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Intensive observation of adverse events associated with ototoxity and nephrotoxicity of the injectable anti-tuberculosis drugs for extensive drug-resistance tuberculosis (MDR-TB) in Vietnam 11

● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Prediction of the resistant activity against hemozoine of the agents in VICB library and MMV Malaria Box by in silico model 15

● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Genetic identification of Vietnamese Morinda officinalis How. by DNA barcoding 18

● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Study on standard specification of the compound herbal remedy Testin CT3: Qualitative and quantitative analysis of some charateristic compounds by TLC and HPLC 23

● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Influence of the tablet excipients on the drug release of albendazole 27

● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Study on the botany and genetic diversity of the plant Flacourtia rukam Zoll. et Mor. native to Vietnam 31

● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Development of an HPLC procedure for determination of the impure in mupirocin creams 37

● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Botanical characterization of the club moss Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40

2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Mục lục

● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Xây dựng quy trình phân tích đồng thời các chất bảo quản propylparaben, butylparaben, triclosan trong mỹ phẩm bằng phương pháp HPLC/PDA 43

● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Tác dụng ức chế sản sinh NO in vitro của hai hợp chất kaempferol glycosid phân lập từ phần trên mặt đất của cây bồ giác (Psychotria asiatica L.) 47

● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Định lượng sofosbuvir trong chế phẩm bằng phương pháp quang phổ UV-VIS, HPLC và CE 51

● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Khảo sát, phân lập thành phần hóa học phân đoạn ethyl acetat của phần trên mặt đất cây quỷ châm thảo (Bidens pilosa L.) 57

● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng pinoresinol diglucosid trong cao khô đô trọng bằng phương pháp HPLC 60

● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất N-hydroxybenzamid mới mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on 65

● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế phosphodiesterase 9 ứng dụng trong điều trị Alzheimer 68

● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu định lượng lornoxicam trong huyết tương bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 73

● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây cỏ sữa lá lớn tại tỉnh Bình Dương 77

● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm vi học và khảo sát sơ bộ thành phần hóa học loài cách thư tái (Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr.) 82

● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Nghiên cứu xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích đồng thời methylparaben, epirubicin trong thuốc tiêm đông khô epirubicin 50 mg bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao 86

● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Simultaneous determination of propylparaben, butylparaben and triclosan as preservative agents in cosmetics by HPLC/PDA 43

● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Inhibitivity on NO production of two kaempferol glycosides from the aerial parts of Psychotria asiatica (L.) 47

● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Quantitative determination of sofosbuvir in its preparations by UV-VIS spectrophotometry, HPLC and CE 51

● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Some phytochemical constituents of the ethylacetate fractions from the aerial parts of Bidens pilosa (L.) 57

● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: HPLC quantification of pinoresinol diglucoside in the solid extracts of Eucommia ulmoides Oliv., Eucommiaceae 60

● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Synthesis and bioactivity of some 2-methylquinazolin-4(3H)-on bearing derivatives of N-hydroxybenzamid 65

● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN,THÁI KHẮC MINH: Virtual screening of substances having enzymic inhibitive activity on phosphodiesterase 9 (PDE9) for use in treatment of Alzheimer’s disease 68

● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Quantitative determination of plasma lornoxicam by UPLC-MS/MS 73

● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Study on botanic characterization of Euphorbia hirta L. (Euphorbiaceae) grown in Binh Duong province 77

● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Study on the botanical morphology, anatomic miscroscopy and preliminary phytochemestry of Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr. 82

● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Simultaneous determination of epirubicine and methylparaben in injectable lyophilized preparations - Epirubicin 50 mg by HPLC 86

3TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp

thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãiNguyễn Vĩnh Nam1, Lương Anh Tùng2, Nguyễn Hoàng Anh2*

Phạm Nguyễn Vinh3 , Đỗ Quang Huân4, Phạm Đức Đạt5, Lê Cao Phương Duy6

Phạm Mạnh Hùng7, Hà Mai Hương8, Nguyễn Thị Thu Phượng9

Bùi Thị Thu Quỳnh9, Lưu Công Thịnh9, Âu Dương Ngọc Trân9

1 BM. Quản lý và Kinh tế Dược, Trường ĐH Dược Hà Nội2 Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường ĐH Dược Hà Nội

3 BV. Tim Tâm Đức, 4 Viện Tim TP. Hồ Chí Minh5 BV. Nhân Dân 115, 6 BV. Nguyễn Tri Phương

7 Viện Tim mạch Việt Nam – BV. Bạch Mai, 8 BV. Tim Hà Nội9 Văn phòng đại diện Astra Zeneca tại Việt Nam

* E-mail: anh90tk@yahoo.com

SummaryTo ensure the positive benefit-risk balance of ticagrelor in clinical practice, a post-authorisation safety surveillance

was implemented. The tolerability and safety of ticagrelor in real-life settings were evaluated on a cohort of 608 patients with acute coronary syndrome during the one year’s period. A total of 397 AEs were detected, and 30.1 % of the ticagrelor users were found likely disposed to the incidence of adverse events (AE). The possibility of adverse drug reactions (ADRs) rated at 24.4 %. Amongst, only one AE led to hospitalization but without persistent complications. Compared with the period previous to this surveillance, the number of ADR reports increased by 15 times. However, this study recorded a rate of dyspnea quite lower than that previously reported as evidences and data from the WHO global database of individual case safety reports (Vigibase). Maybe, this raised concerns about the ignorance of the risks explainable by baseline diseases of patients. In conclusion, ticagrelor caused no significant ADRs to Vietnamese patients with acute coronary disease within the year of this study. Besides, post-authorisation safety surveillances would be worthy of encouraging in Vietnam to provide additional information to national adverse events database for continous evaluation of drug benefit – risk balance in clinical practice.

Keywords: Ticagrelor, post marketing surveillance, safety, pharmacovigilance.Đặt vấn đềLiệu pháp kháng tiểu cầu kép (phối hợp aspirin với

một thuốc ức chế thụ thể P2Y12) được chứng minh đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm các biến cố thiếu máu cục bộ và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp. Trong các thuốc ức chế thụ thể P2Y12 hiện nay, ticagrelor được nhiều hướng dẫn điều trị khuyến cáo do tác dụng ức chế P2Y12 nhanh, mạnh và ổn định [1]. Bên cạnh lợi ích điều trị, một số dẫn chứng cũng cho thấy ticagrelor có thể liên quan sự xuất hiện một số phản ứng có hại (ADR) như xuất huyết, khó thở, rối loạn nhịp tim, tăng creatinin và tăng acid uric huyết thanh [2,3]. Sự xuất hiện của các ADR này có thể gây hại trực tiếp cho sức khoẻ bệnh nhân, làm giảm tuân thủ và hiệu quả điều trị của thuốc.

Để đánh giá toàn diện cân bằng lợi ích - nguy cơ của một thuốc, bên cạnh dữ liệu khai thác từ thử nghiệm lâm sàng pha 3, cần bổ sung dữ liệu thu thập trong thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, sau khi ticagrelor được cấp số đăng ký lưu hành vào năm 2013, một chương trình giám sát hậu mãi theo dõi tính an toàn và độ dung nạp của ticagrelor đã được triển khai tại 7 bệnh viện (Viện Tim mạch Việt Nam - Bệnh viện Bạch Mai,

BV. Tim Hà Nội, Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, BV. Nhân Dân 115, BV. Nhân Dân Gia Định, BV. Tim Tâm Đức và BV. Nguyễn Tri Phương) từ tháng 5/2013 đến tháng 11/2017. Sử dụng dữ liệu từ chương trình giám sát này, nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện với 02 mục tiêu: 1) Khảo sát các biến cố bất lợi (AE) của ticagrelor được ghi nhận trong điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp; 2) Bước đầu phân tích hiệu quả của chương trình giám sát an toàn hậu mãi trong việc phát hiện các vấn đề an toàn của ticagrelor.

Đối tượng và phương phápĐối tượng nghiên cứuBệnh nhân được chọn vào chương trình theo dõi

khi đáp ứng tất cả các tiêu chí sau: Được chẩn đoán mắc hội chứng mạch vành cấp; bắt đầu điều trị ticagrelor với liều nạp 180 mg, hoặc đang điều trị duy trì 90 mg 2 lần/ngày kết hợp aspirin liều duy trì 75 mg - 150 mg tại một trong các bệnh viện tham gia chương trình; và chấp thuận tham gia chương trình.

Phương pháp nghiên cứuThiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu đoàn hệ,

tiến cứu, không đối chứng.

4 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Thời gian nghiên cứu: Chương trình theo dõi bắt đầu thu dung bệnh nhân từ tháng 5/2015 đến hết tháng 11/2016, theo dõi và ghi nhận AE bắt đầu từ tháng 5/2015 đến hết tháng 11/2017.

Nguồn dữ liệu và phương pháp thu thập dữ liệu: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào đoàn hệ nghiên cứu sẽ được theo dõi tối đa trong 12 tháng. Trong thời gian theo dõi, bác sĩ điều trị sẽ trực tiếp thu thập thông tin cho nghiên cứu theo mẫu phiếu được thiết kế sẵn môi 03 tháng tại các lần khám thường quy. Môi bệnh nhân có tối đa 05 lần được thu thập dữ liệu.

Tại lần khám đầu tiên, các thông tin về nhân khẩu học, chẩn đoán, bệnh mắc kèm, thuốc dùng đồng thời, tiền sử y khoa liên quan và yếu tố nguy cơ khác sẽ được thu thập. Tại các lần khám theo dõi, thông tin về sự xuất hiện AE bao gồm tần suất, mức độ nặng, mối quan hệ nhân quả với ticagrelor theo ý kiến của bác sĩ điều trị, cách thức xử trí và kết cục do AE gây ra sẽ được thu thập. Để đảm bảo thông tin thu thập được đầy đủ, chính xác và bổ sung kịp thời các thông tin bỏ sót, dữ liệu sẽ được tổng hợp hàng tuần tại các bệnh viện tham gia chương trình. Các thông tin này sau đó sẽ được cập nhật vào cơ sở dữ liệu của chương trình.

Để phân tích hiệu quả của chương trình giám sát tích cực, thông tin về AE của ticagrelor sẽ được trích xuất từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia và cơ sở dữ liệu về ADR của Tổ chức Y tế Thế giới (Vigibase).

Phân tích thống kê: Chỉ tiêu nghiên cứu: Tỷ lệ bệnh nhân gặp AE, tổng số AE và số ADR liên quan đến ticagrelor ghi nhận được, tỷ lệ AE dẫn tới nhập viện/tai biến không phục hồi. Ngoài ra, các phân tích dưới nhóm được thực hiện nhằm xác định tần suất xuất huyết và khó thở là 02 ADR quan trọng của ticagrelor [2]. Số lượng báo cáo ADR gửi tới trung tâm DI & ADR sẽ được so sánh giữa hai giai đoạn: 1) Từ khi ticagrelor được cấp phép lưu hành (tháng 7/2013) đến trước khi bắt đầu chương trình giám sát an toàn (tháng 5/2015) và 2) từ khi bắt đầu chương trình giám sát an toàn (tháng 6/2015) đến khi kết thúc (tháng 11/2017). Bên cạnh đó, tần suất xuất hiện của các ADR phổ biến do ticagrelor trong cơ sở dữ liệu của Trung tâm DI & ADR quốc gia sẽ được so sánh với các tần suất tương ứng trong cơ sở dữ liệu Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới. Dữ liệu được nhập bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và xử lý bằng phần mềm R phiên bản 3.5.1.

Đề cương nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức/Hội đồng Khoa học của các đơn vị tham gia chương trình này.

Kết quả nghiên cứuĐặc điểm bệnh nhân tham gia chương trình

Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân tham gia chương trìnhTổng số bệnh nhân tham gia chương trình (số lượng) 608Tuổi (trung bình, ± độ lệch chuẩn) 64,4 (±11,7)Giới (số lượng, %) Nam 413 (67,9) Nữ 195 (32,1)Đặc điểm sử dụng ticagrelor tại thời điểm thu dung (số lượng, %)

Mới sử dụng ticagrelor 488 (80,3) Đã sử dụng ticagrelor trước đó 90 (14,8) Không có thông tin 30 (4,9)Bệnh và các yếu tố nguy cơ tim mạch (số lượng, %) Tiền sử bệnh mạch vành 124 (20,4) Tiền sử nhồi máu cơ tim 97 (16,0) Tiền sử đột quỵ 19 (3,1) Suy tim 147 (24,2) Rối loạn nhịp tim 12 (2,0) Tăng huyết áp 454 (74,7) Bệnh mạch máu ngoại biên 14 (2,3)Bệnh và yếu tố nguy cơ khác (số lượng, %) Đái tháo đường 196 (32,2) Rối loạn lipid máu 457 (75,2) Hen phế quản 2 (0,3) Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) 10 (1,6) Bệnh gan 2 (0,3) Bệnh thận 62 (10,2) Thiếu máu 5 (0,8) Hút thuốc 274 (45,1) Tiền sử phẫu thuật 0 (0,0)Thuốc dùng đồng thời (số lượng, %)* Thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu 596 (98,0) Thuốc chẹn beta 535 (88,0) Thuốc điều trị loét dạ dày và trào ngược dạ dày - thực quản 514 (84,5) Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, đơn thành phần 385 (63,3) Thuốc ức chế men chuyển 336 (55,3)*: Các thuốc được phân loại theo Bậc 3 của Hệ thống phân loại WHO-

ATC. Không bao gồm aspirin do luôn được phối hợp với ticagrelor trong liệu pháp kháng tiểu cầu kép

Tổng số 608 bệnh nhân đã được đưa vào chương trình giám sát với độ tuổi trung bình là 64,4, trong đó 67,9% là nam giới, 80,3% mới được sử dụng ticagrelor tại thời điểm thu dung. Về bệnh và các yếu tố nguy cơ tim mạch, các yếu tố phổ biến bao gồm tăng huyết áp (74,7%), suy tim (24,2%) và tiền sử bệnh mạch vành (20,4%). Về các yếu tố nguy cơ phổ biến khác bao gồm rối loạn lipid máu (75,2%), hút thuốc (45,1%) và đái tháo đường (32,2%). Ngoài aspirin, thuốc dùng đồng thời phổ biến bao gồm thuốc điều chỉnh lipid máu (98,0%), thuốc chẹn beta (88,0%), thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng (84,5%), thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (63,3%) và thuốc ức chế men chuyển (55,3%).

Thông tin chung về AEBảng 2. Thông tin chung về AE ghi nhận được trong chương trình

Số bệnh nhân tham gia chương trình 608 Số bệnh nhân ghi nhận được AE (số lượng, tỷ lệ) 183 (30,1)Tổng số lượt khám thực hiện trong chương trình 2284 Số lượt khám trung bình trên mỗi bệnh nhân 3,76 Số lượt khám ghi nhận được AE (số lượng, tỷ lệ) 246 (10,8)Số lượng AE ghi nhận được, trong đó 397 AE có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu (số lượng, tỷ lệ) 97 (24,4) AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ (số lượng, tỷ lệ) 56 (14,1) AE dẫn tới nhập viện/can thiệp y khoa (số lượng, tỷ lệ) 1 (0,3) AE không hồi phục/để lại di chứng vĩnh viễn (số lượng, tỷ lệ) 0Số lượng AE trung bình/bệnh nhân 0,65

5TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Có 2284 lượt khám đã được thực hiện trong chương trình, trong đó có 246 lượt khám ghi nhận xuất hiện AE (10,8%). Số lượng bệnh nhân gặp AE trong chương trình là 183 người (30,1%). Trong tổng số 397 AE ghi nhận được trong chương trình, tỷ lệ AE có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu chiếm 24,4%. Liên quan đến kết cục do AE gây ra, tỷ lệ AE dẫn tới ngừng/thay đổi phác đồ nghiên cứu chiếm 14,1%. Các AE nghiêm trọng (dẫn tới nhập viện hoặc can thiệp y khoa) chiếm tỷ lệ thấp (0,3%). Không có AE nào dẫn tới kết cục không phục hồi và để lại di chứng vĩnh viễn. Số lượng AE trung bình trên môi bệnh nhân ghi nhận trong chương trình này là 0,65.

Thông tin về các AE xuất hiện phổ biếnBảng 3. Thông tin về các AE xuất hiện phổ biến

Tổng số bệnh nhân(n = 608)

Số AE ghi nhận được

Tăng creatinin huyết thanh (số lượng, tỷ lệ) 86 (14,1) 118

Xuất huyết (số lượng, tỷ lệ) 66 (10,9) 178Tăng acid uric huyết thanh (số lượng, tỷ lệ) 46 (7,6) 53

Rối loạn nhịp tim (số lượng, tỷ lệ) 20 (3,3) 21Khó thở (số lượng, tỷ lệ) 19 (3,1) 21Khác (số lượng, tỷ lệ) 6 (1,0) 6

Các AE được ghi nhận phổ biến trong chương trình

theo dõi bao gồm tăng creatinin (14,1% bệnh nhân gặp, ghi nhận được 118 lần trong tổng số các lượt khám thực hiện trong chương trình) và xuất huyết (10,9% bệnh nhân gặp, ghi nhận 178 lần). Các AE ghi nhận ít hơn là tăng acid uric (7,6% bệnh nhân gặp, ghi nhận 53 lần), rối loạn nhịp tim (3,3% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21 lần) và khó thở (3,1% bệnh nhân gặp, ghi nhận 21 lần). Các AE khác (khó ngủ, mệt, ho khan) xuất hiện không đáng kể (1,0% bệnh nhân gặp phải).

Bước đầu phân tích hiệu quả của chương trình So sánh số lượng báo cáo ADR của ticagrelor trong

cơ sở dữ liệu Cảnh giác dược của Trung tâm DI & ADR Quốc gia trước và sau khi triển khai chương trình theo dõi an toàn và so sánh với cơ sở dữ liệu Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới với các ADR xuất hiện phổ biến được trình bày trong bảng 4.

Kết quả cho thấy số lượng báo cáo ADR tại Việt Nam của ticagrelor tăng hơn 15 lần sau khi triển khai chương trình. So sánh mô hình báo cáo tại Việt Nam và trên Thế giới, nhìn chung tỷ lệ báo cáo các ADR khá tương đồng. Các ADR được báo cáo nhiều nhất ở cả hai cơ sở dữ liệu là xuất huyết và khó thở. Tại Việt Nam, tỷ lệ báo cáo xuất huyết rất cao (98 trên tổng số 131 báo cáo), tuy nhiên, tỷ lệ báo cáo khó thở (báo cáo 17 lần trên tổng số 131 báo cáo) còn thấp so với tại cơ sở dữ liệu Vigibase (báo cáo 2329 lần trên tổng số 3282 báo cáo).

Bảng 4. So sánh báo cáo ADR liên quan đến ticagrelor trước và sau khi triển khai chương trình tại Việt Nam và cơ sở dữ liệu Vigibase

Cơ sở dữ liệu Trung tâm DI & ADR Quốc gia Cơ sở dữ liệu Vigibase(7/2013-11/2017)Trước khi triển khai chương trình (7/2013-5/2015) Sau khi triển khai chương trình (6/2015-11/2017)

Tổng số báo cáo 8 122 11852Xuất huyết 3 95 3282Khó thở 0 17 2329Tăng cretinin máu 0 11 29Rối loạn nhịp tim 1 3 352Tăng acid uric máu 0 3 13

Bàn luận Mặc dù hiệu quả điều trị đã được chứng minh

vượt trội trong các thử nghiệm lâm sàng như PLATO, PEGASUS-TIMI, các biến cố bất lợi đặc thù của ticagrelor đòi hỏi cần có nghiên cứu hậu mãi bổ sung để tiếp tục đánh giá cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc trong thực hành lâm sàng. Trên thế giới, các nghiên cứu như vậy đã được triển khai như đoàn hệ hồi cứu của Hansson tại Thuỵ Điển đánh giá nguy cơ gây biến chứng xuất huyết của ticagrelor trong phẫu thuật bắc cầu chủ mạch vành [4]. Tại Hàn Quốc, một giám sát hậu mãi trên 3402 người bệnh để đánh giá an toàn và hiệu quả thực tế của ticagrelor theo phương pháp đoàn hệ tiến cứu cũng đã được triển khai vào năm 2012 [5]. Trong bối cảnh đó, việc triển khai nghiên cứu tương tự tại Việt Nam là thực sự cần thiết.

Kết quả từ chương trình theo dõi này cho thấy có tới gần một phần ba bệnh nhân (30,1%) gặp AE trong tối đa 01 năm theo dõi. Trong tổng số 397 AE quan sát được, có tới gần một phần tư số AE được nghiên cứu viên nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu (24,4%) và xấp xỉ 15% dẫn tới tạm ngừng sử dụng

ticagrelor. Trong 2 năm theo dõi của chương trình, chỉ có một trường hợp nhập viện do xuất huyết tiêu hóa và đã được xử trí kịp thời. Như vậy, theo kết quả của chương trình, mặc dù tỷ lệ xuất hiện AE tương đối cao nhưng nhìn chung thuốc không gây ra các vấn đề an toàn nghiêm trọng, như tử vong hoặc các biến chứng không phục hồi được, khi sử dụng trên thực tế quần thể bệnh nhân bệnh mạch vành cấp tại Việt Nam.

Trong số các AE quan sát được trong chương trình theo dõi này, xuất huyết là AE có tần suất xuất hiện cao (10,9%). Xuất huyết cũng là biến cố bất lợi định trước liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc có số lượng ADR ghi nhận cao nhất (95 trong tổng số 122 báo cáo). Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân xuất huyết ghi nhận tại Việt Nam vẫn thấp hơn so với ghi nhận trong nghiên cứu PLATO (16,1%). Bên cạnh đó, đa số các trường hợp xuất huyết quan sát được đều ở mức độ nhẹ, trong khi ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng là 11,6% [2]. Có một số nguyên nhân giải thích cho thực tế này. Thứ nhất, theo dõi an toàn trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu PLATO) thường chặt chẽ và phát hiện triệt để các vấn đề an toàn hơn so với các nghiên cứu quan sát [6]. Thứ hai, do xuất huyết

6 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

là yếu tố nguy cơ đã biết của ticagrelor, trên thực tế, thầy thuốc có thể tránh điều trị cho các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao [7]. Cụ thể, trong chương trình này, tỷ lệ bệnh nhân dùng đồng thời thuốc có nguy cơ gây xuất huyết như thuốc chống đông đường uống, NSAID và corticosteroid (0,2%, 1,0% và 1,5% theo thứ tự) rất thấp. Ngoài ra, một số yếu tố khác cũng có thể liên quan đến nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân, ví dụ tuổi cao, sử dụng PPI hoặc có tiền sử loét. Để có thể đánh giá tác động của xuất huyết và các yếu tố ảnh hưởng làm tăng nguy cơ xuất hiện xuất huyết trên người bệnh sử dụng ticagrelor, cần triển khai thêm các phân tích sâu hơn.

Chương trình này ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân gặp khó thở tương đối thấp (3,1%). Mặc dù không trực tiếp đe dọa tính mạng, khó thở được chứng minh là AE ảnh hưởng mạnh nhất tới tuân thủ điều trị của bệnh nhân sử dụng ticagrelor [8, 9]. Theo nghiên cứu của Bergmeijer, hơn một nửa số trường hợp xin ngừng và chuyển phác đồ khi khởi trị ticagrelor là do nguyên nhân khó thở [9]. Trong khi ở nghiên cứu PLATO, tỷ lệ bệnh nhân gặp khó thở khi sử dụng ticagrelor là 13,8%, tỷ lệ tương ứng ở chương trình này chỉ bằng khoảng một phần tư [2]. Đặc biệt, phân tích dưới nhóm của chúng tôi ở các bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện khó thở như bệnh nhân mắc kèm COPD hoặc hen phế quản cho thấy không ghi nhận trường hợp khó thở nào. Điều này gợi ý rằng các trường hợp khó thở có thể không được ghi nhận trong trường hợp thầy thuốc suy luận AE gây ra bởi yếu tố nguy cơ khác. Đối với trường hợp của ticagrelor khi bệnh nhân thường có bệnh nền về tim mạch và hô hấp, các yếu tố nguy cơ này lại càng lưu hành phổ biến.

Đối với các AE còn lại (tăng creatinin, tăng acid uric và rối loạn nhịp tim), mặc dù tỷ lệ xuất hiện trong chương trình có thể tương đối cao (tăng creatinin, tăng acid uric), chương trình theo dõi của chúng tôi cho thấy các mức tăng ghi nhận không đáng kể và thường không được nhận định có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu. Điều này tương tự như kết quả của nghiên cứu PLATO và PEGASUS-TIMI khi các phân tích hồi quy cho kết quả AE do ticagrelor gây ra không khác biệt có ý nghĩa so với clopidogrel (nghiên cứu PLATO) hoặc placebo (nghiên cứu PEGASUS-TIMI) [2, 3]. Cần lưu ý rằng một trong những hạn chế của chương trình này là ghi nhận tất cả các trường hợp bất thường về kết quả xét nghiệm mà không xác định ngưỡng tăng có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, các thống kê liên quan đến bất thường xét nghiệm có thể ít có ý nghĩa và có xu hướng cao hơn so với thực tế.

Về hiệu quả của chương trình theo dõi tích cực, kết quả so sánh trước và sau khi triển khai chương trình cho thấy, mặc dù hai khoảng thời gian theo dõi không khác biệt đáng kể, số lượng báo cáo ADR gửi tới Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã gia tăng hơn 15 lần (từ 8 báo cáo lên 122 báo cáo). Điều này cho thấy hiệu quả rõ rệt của một giám sát an toàn hậu mãi trong việc phát hiện các ADR của thuốc khi sử dụng trên thực tế. Đặc biệt, tỷ lệ báo cáo cao các ADR đã được chứng minh của ticagrelor như xuất huyết (95 báo cáo) và khó thở (17 báo cáo) trong các thử nghiệm lâm sàng then chốt của thuốc (PLATO, PEGASUS-TIMI) cho thấy

các chương trình có tính tập trung, hướng vào các ADR quan trọng và cần được theo dõi. Khi so sánh dữ liệu báo cáo an toàn của Việt Nam với cơ sở dữ liệu Vigibase của Tổ chức Y tế Thế giới, kết quả cho thấy mô hình báo cáo khá tương đồng. Tuy nhiên, tỷ lệ báo cáo khó thở ở Việt Nam còn thấp. Do đó, cần tiếp tục bổ sung các nghiên cứu phân tích nguyên nhân và tác động của thực trạng này lên tuân thủ điều trị của người bệnh.

Nhìn chung, nghiên cứu này có một số ưu điểm. Thứ nhất, đây là nghiên cứu lấy dữ liệu từ một giám sát an toàn hậu mãi trên quy mô rộng đầu tiên được thực hiện tại Việt Nam (thu dung 608 người bệnh trên 7 bệnh viện ở Việt Nam). Năng lực chuyên môn của thầy thuốc tại các bệnh viện nghiên cứu đã giúp hạn chế việc thu thập dữ liệu thiếu do kiến thức của nghiên cứu viên. Thứ hai, giám sát được thiết kế đoàn hệ, tiến cứu với số lần thu thập thông tin dựa trên các lần tái khám trong chương trình lớn (5 lần trong 1 năm), tương tự như trong thử nghiệm lâm sàng PLATO sẽ giúp hạn chế sai số nhớ lại của bệnh nhân. Thứ ba, theo dõi mang tính quan sát, không can thiệp sẽ giúp mô tả thực tế hơn tình hình theo dõi an toàn trong thực hành, qua đó phát hiện các vấn đề dẫn tới báo cáo không đầy đủ ADR của thuốc. Tuy nhiên, do không can thiệp vào thực hành của thầy thuốc, một hạn chế quan trọng của chương trình là có thể có số lượng AE thấp hơn so với thực tế do bác sĩ điều trị thông qua suy luận chủ quan của mình có thể bỏ qua các vấn đề an toàn khi có thể giải thích bằng nguyên nhân khác.

Kết luậnTrong điều trị thực tế bệnh nhân bệnh mạch vành

cấp tại Việt Nam, ticagrelor nhìn chung không gây ra những vấn đề an toàn nghiêm trọng. Các ADR quan trọng của thuốc bao gồm xuất huyết và khó thở, cần tiếp tục được theo dõi và phân tích. Bên cạnh đó, các giám sát an toàn hậu mãi cần được khuyến khích triển khai bổ sung cho nguồn báo cáo tự nguyện từ nhân viên y tế để cung cấp dữ liệu đánh giá liên tục cân bằng lợi ích - nguy cơ của thuốc trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.

Tài liệu tham khảo1. Tan Q., Jiang X., Huang S., Zhang T., Chen L., Xie

S., et al. (2017), “The clinical efficacy and safety evaluation of ticagrelor for acute coronary syndrome in general ACS patients and diabetic patients: A systematic review and meta-analysis”, Plos One, 12, doi:10.1371/journal.pone.0177872.

2. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A., Cannon C. P., Emanuelsson H., Held C., et al. (2009), “Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes”, New England J. of Medicine, 361, 1045-57, doi:10.1056/nejmoa0904327.

3. Bonaca M. P., Bhatt D. L., Cohen M., Steg P. G., Storey R. F., Jensen E. C., et al. (2015), “Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction”, New England J. of Medicine, 372, 1791-800.

4. Hansson E. C., Jidéus L., Åberg B., Bjursten H., Dreifaldt M., Holmgren A., et al. (2015), “Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with ticagrelor or clopidogrel: a nationwide study”, European Heart J., 37, 189-197, doi:10.1093/eurheartj/ehv38.

7TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

5. A Post Marketing Surveillance to Evaluate the Safety and Efficacy of Brilinta - Full Text View. Search of: Spain - List Results - ClinicalTrialsgov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01611272 (accessed September 17, 2018).

6. Becker R. C., Bassand J. P., Budaj A., Wojdyla D. M., James S. K., Cornel J. H., et al. (2011), “Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial”, European Heart J., 32, 2933-2944, doi:10.1093/eurheartj/ehr422.

7. Alfredsson J., Neely B., Neely M. L., et al. (2017),

“Predicting the risk of bleeding during dual antiplatelet therapy after acute coronary syndromes”, Heart, 103, 1168-1176, doi:10.1136/heartjnl-2016-310090.

8. Parodi G., Storey R. F. (2014), “Dyspnoea management in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor”, European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care, 4, 555-560, doi:10.1177/2048872614554108.

9. Bergmeijer T. O., Janssen P. W., Oevelen M. V., Rooijen D. V., et al. (2017), “Incidence and causes for early ticagrelor discontinuation: A “Real-World” dutch registry experience”, Cardiology, 138, 164-168, doi:10.1159/000475705.

(Ngày nhận bài: 01/10/2018 - Ngày phản biện: 05/10/2018 - Ngày duyệt đăng: 02/11/2018)

Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym arginase 2 bằng phương pháp in silico

Lê Minh Trí, Huỳnh Nam Hải, Thái Khắc Minh*BM. Hóa Dược, Khoa Dược, ĐH. Y Dược Tp. Hồ Chí Minh

*E-mail: thaikhacminh@ump.edu.vn

SummaryIn view that Arginase 2, as a binuclear manganese metallo enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine to urea and

L-ornithine, consequently any increase in arginase activity certainly leads to a variety of diseases including atherosclerosis, pulmonary hypertension, erectile dysfunction, and so, inhibiting arginase is an effective way to treat these diseases,… as in silico models, namely binary QSAR, 3D-pharmacophore and molecular docking modellings were developed for the detection of novel arginase inhibitors. Docking results demonstrated the important role of hydrogen bond donor groups such as hydroxyl, amino and carboxyl group toward Asp124, His126, Asp234 in ARG-1 and Asp143, His120, Asp253 in ARG-2. The 3D-pharmacophore models were created based on arginase 2 inhibitors each possessed of 2 hydrophobic centers, 2 hydrogen bond donor and one hydrogen bond receptors with the sensitivity, the specificity and prediction ability were 0.88; 0.93; 0.91, respectively. Finally, in silico models were applied to screen 295,232 structures from 4 database: ZINC, Drug bank, TCM and Natural products to indentify 6 compounds practically considerable as potential arginase 2 inhibitors.

Keywords: Arginase 2, in silico, binary QSAR, 3D-Pharmacophore, molecular docking.

Đặt vấn đềArginase 2 (ARG-2) là một metalloenzym với 2 nhân

Mn2+ có vai trò xúc tác phản ứng thủy phân L-arginin thành L-ornithin và urea. ARG-2 có liên quan đến nhiều bệnh bao gồm xơ vữa động mạch, tăng huyết áp phổi, rối loạn chức năng cương dương, hen suyễn, chữa lành các tổn thương, đa xơ cứng, cũng như một số bệnh nhiệt đới như sốt rét và leishmaniasis [2]. Việc phát triển những chất tăng cường hay những chất ức chế chọn lọc ARG-2 sẽ giúp làm rõ vai trò của enzym trong cơ chế gây bệnh và ứng dụng trong điều trị. Tuy nhiên, tìm kiếm một chất ức chế mới là một quá trình lâu dài và tốn kém. Chính vì vậy, việc xây dựng các mô hình sàng lọc ảo, để ứng dụng trong sàng lọc số lượng lớn các chất có sẵn trong ngân hàng dữ liệu, định hướng thiết kế và tổng hợp nhằm mục đích rút ngắn thời gian, công sức và chi phí để tìm ra những chất ức chế ARG-2 là rất cần thiết. Các mô hình này cho phép tìm kiếm nhanh chóng các cấu trúc có khả năng gắn kết cao vào đích tác động từ một ngân hàng dữ liệu lớn của rất nhiều hợp chất hóa học [10,12]. Hiện nay, nhiều hợp chất đã được chứng minh có hoạt tính ức chế enzym ARG-2 in vitro và mô hình thử nghiệm trên động vật. Những hợp chất này sẽ được sử dụng để xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất ức chế

ARG-2 bằng phương pháp thiết kế thuốc dựa vào phối tử. Mô hình này được ứng dụng để sàng lọc trên cơ sở dữ liệu các thuốc đang được sử dụng trên lâm sàng cũng như các hợp chất mới được tổng hợp hoặc phân lập từ tự nhiên. Dựa vào các chất sàng lọc được từ mô hình có thể tìm ra các khung cấu trúc mới có hoạt tính ức chế ARG-2, góp phần làm đa dạng hóa các chất khởi nguồn để nghiên cứu tối ưu hóa cấu trúc [10-13].

Phương pháp nghiên cứuCơ sở dữ liệu: Tập cơ sở dữ liệu gồm 465 chất có

hoạt tính ức chế ARG-2 được thu thập từ các bằng phát minh hoặc bài báo trên các tạp chí có uy tín [1-10], sau đó sẽ được xử lý bằng phần mềm MOE 2008.10 và cập nhật vào cơ sở dữ liệu.

Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore Tập xây dựng gồm 10 chất có hoạt tính ức chế

ARG-2 mạnh từ cơ sở dữ liệu được chọn lọc để xây dựng mô hình 3D Pharmacophore dựa vào công cụ “Pharmacophore Elucidation” trong MOE 2008.10 bằng cách sử dụng các cấu dạng vừa tìm được để tạo ra các truy vấn pharmacophore có sự chồng phủ tốt với hầu hết các phân tử hợp chất trong tập xây dựng. Quá trình gồm 4 bước: i) Vẽ cấu trúc 3D của các chất