Translate Jurnal

7/14/2019 Translate Jurnal

http://slidepdf.com/reader/full/translate-jurnal-56327e3503e5e 1/10

1

Voclosporin Sebagai Pengobatan Pada Uveitis Non-Infeksi

(Clyde Schultz. Voclosporin as a Treatment for Noninfectious Uveitis. Department of

Biology, University of Calgary, Calgary, Alberta Canada. Biogram, Inc, Ponte Verda Beach,

FL, USA. Ophthalmology and Eye Diseases 2013:5 5 – 10)

ABSTRAK

Voclosporin adalah inhibitor kalsineurin relatif baru yang telah berhasil digunakan pada

manusia untuk pengobatan plak psoriasis. Data yang tersedia menunjukkan profil keamanan

yang baik untuk pengobatan ini dan peningkatan yang signifikan dalam kualitas hidup untuk

pasien psoriasis. Baru-baru ini, voclosporin telah digunakan untuk mengobati penyakit mata

seperti uveitis. Data terbatas menunjukkan hasil setidaknya sebanding relatif terhadap terapi

saat ini dengan profil keamanan yang lebih baik. Di sini, kami menganalisis data dari

penelitian terhadap manusia dan hewan serta modus tindakan voclosporin. Data profil

keselamatan yang tersedia juga dibahas.

Kata kunci: Voclosporin, Uveitis, Transplantasi, Obat, Mata.

PENDAHULUAN

Voclosporin (Luveniq™, Lux Biosciences, Inc, Jersey City, NJ, USA) adalah generasi

kalsineurin inhibitor (CNI) yang telah menunjukkan keberhasilan ketika dievaluasi sebagai

terapi untuk penolakan ginjal allograft, psoriasis, dan uveitis autoimun.1-3 CNIs awalnya

digunakan sebagai agen anti jamur, mereka adalah agen penekan kekebalan yang reversibel

menghambat proliferasi sel-T dan fungsinya mencegah pelepasan dan/ atau berfungsi sebagai

sitokin proinflamasi. Molekul-molekul ini menghambat aktivitas kalsium yang diatur serin-

treonin fosfatase kalsineurin. Produksi sitokin terganggu ketika CNIs memasukkan limfosit

dan mengikat immunophilins. Tindakan ini mengikat dan menghambat kalsineurin, yang

akhirnya menghasilkan gangguan sitokin transkripsi, terutama interleukin (IL)-2, yaitu

molekul penting untuk proliferasi sel-T. CNIs telah digunakan sebagai agen penolakan

transplantasi dan baru-baru ini di oftalmologi terutama digunakan sebagai pengobatan untuk

uveitis. Baru-baru ini indikasi voclosporin pada mata sebagian besar telah digunakan untuk



2

mengobati uveitis. Voclosporin lebih banyak digunakan sebagai pengobatan psoriasis dengan

keberhasilan yang baik.

Uveitis adalah istilah deskriptif yang luas, dimana dapat mencakup iris pada segmen

anterior koroid di segmen posterior mata. Gejala uveitis termasuk peradangan umum yang

disebabkan oleh beberapa sebab, bisa karena infeksi seperti sifilis atau non-infeksi seperti

sarkoidosis. Penyebab paling umum adalah peradangan uveitis anterior akut, yang sering

dikaitkan dengan HLA-B27 uveitis anterior akut dan juga organ-spesifik atau sistemik pada

manusia. Pengobatan awal untuk uveitis di Amerika Serikat dan sebagian besar di Eropa

adalah kortikosteroid, yang tersedia dalam bentuk oral atau tetes mata. Kortikosteroid juga

dapat diberikan melalui injeksi intravitreal atau implan, meskipun dua metode pertama lebih

umum digunakan.

Voclosporin memiliki sejumlah sinonim selain Luveniq, termasuk ISA247, ISA (TX)

247, dan E-ISA247, yang seluruhnya direferensikan di bawah ini tergantung pada penulis dan

tahun publikasi penelitian.

KIMIA DAN MEKANISME KERJA

Voclosporin adalah siklosporin analog A dengan massa molekul 1.214,6. Rumus

molekul adalah C63H111 N11O12 dan nama kimia cyclo{[(6E)-(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methy-

2-(methylamino)-6,8-nonadienoyl]-L-2-aminobutyryl-N-methyl-glycyl-N-methyl-L-leucyl-

L-valyl-N-methyl-L-leucyl-L-alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-N-

methyl-L-valyl}. Voclosporin adalah jamur metabolit cyclicundecapeptide dengan struktur

yang sama seperti siklosporin A, kecuali asam amino-1 residu dari molekul dimodifikasi agar

memiliki efisiensi yang lebih tinggi untuk mengikat kalsineurin. Modifikasi ini mengubah

metabolisme dari asam amino, yang mengarah ke potensi yang lebih tinggi dari voclosporin

dibandingkan dengan cyclosporines lainnya.

Cyclosporines, seperti voclosporin, bertindak sebagai inhibitor reversibel limfosit yang

kompeten (terutama limfosit-T). Mereka mengerahkan efeknya selama fase awal dari siklus

sel dengan mengikat protein cyclophilin intraseluler. Jenis cyclosporines mengerahkan efek

imunosupresifnya kemudian membentuk kompleks dengan peptidil-prolyl cis-trans isomerase

cyclophilin A.4 Kompleks ini kemudian menghambat kalsium tergantung dari fosfatase

kalsineurin, mencegah de-fosforilasi dari aktivator transkripsi sel-T. Dengan demikian,



3

translokasi protein dari sitoplasma ke inti dicegah dan sinyal sitokin terganggu atau dicegah.

Hal ini menyebabkan keterlambatan, gangguan, atau pencegahan respon imun.

PENELITIAN IN VITRO VOCLOSPORIN

Aspesiet dkk 5 mengevaluasi voclosporin sebagai obat imunosupresif menggunakan alat

tes kalsineurin dengan darah manusia. Pengujian menunjukkan bahwa aktivitas in vitro dari

voclosporin (disebut sebagai ISA (TX) 247 dalam tulisan ini) adalah 2,5 kali lebih besar

daripada siklosporin dibandingkan dengan kontrol.

Stadler dkk 6 menggunakan darah monyet cynomolgous untuk menilai stimulasi limfosit

in vitro. Monyet secara oral diberikan 25 mg/kg siklosporin atau ISATX247 atau dengan 50

mg/kg ISATX247 selama 7 hari. Kadar obat dianalisis menggunakan kromatografi cair/

spektroskopi massa. Setelah stimulasi limfosit, proliferasi sel dinilai dengan mengukur

pembentukan [3H]-TDR dan aliran sitometri. Produksi sitokin juga diukur dengan

menggunakan teknik ini.

Proliferasi limfosit dan produksi sitokin (in vitro) dinilai menggunakan darah monyet

cynomolgous dengan mengukur pembentukan [3H]-TDR dan aliran sitometri. Konsentrasi

voclosporin diperlukan untuk mencapai suatu nilai EC50 mirip dengan siklosporin secara

signifikan terendah statistik.7

Cunningham dkk 8 menunjukkan bahwa voclosporin efektif untuk menekan berbagai

kegiatan sitokin in vitro. Sel-T manusia diinkubasi dengan konsentrasi voclosporin yang

berbeda menunjukkan bahwa voclosporin efektif untuk mengurangi pelepasan sitokin Th1,

Th2, dan Th17. Aktifitas ini berkorelasi langsung dengan jumlah voclosporin yang diberikan.

PENELITIAN PREKLINIS

Voclosporin telah dibandingkan dengan siklosporin pada perlakuan monyet

cynomolgous di beberapa in vivo dan in vitro. Ada juga beberapa penelitian pada hewan yang

lebih rendah, termasuk primata bukan manusia, menguji efek voclosporin, dalam hal ini

disebut sebagai ISATX247.9 Sebuah transplantasi ginjal dan studi nephrectomy bilateral pada

monyet cynomolgous jantan dewasa dilakukan dengan menggunakan ISATX247 atau

siklosporin untuk mencegah penolakan. Pemberian dilakukan dua kali sehari untuk

memastikan bahwa 150 ng/mL kadar obat dapat dipertahankan. Kelompok perlakuan

ISTAX247 bertahan jauh lebih lama daripada kelompok siklosporin ( P = 0,0036) .9 Tingkat



4

penghambatan kalsineurin yang mana 80% ± 11% untuk ISTAx247 dan 48% ± 12% untuk

siklosporin. Semakin lama waktu kelangsungan hidup menunjukkan bahwa ISTAX247 agak

lebih kuat daripada siklosporin sebagai agen imunosupresif dalam perlakuan ini.

Cunningham memberikan voclosporin subkutan untuk mengobati uveitis autoimun

pada tikus Lewis jantan.8 Hewan ini disuntik dengan konsentrasi 2,5 mg/kg, 10 mg/kg, dan

40 mg/kg. Kontrol positif termasuk pemberian siklosporin 40 mg/kg. Semua obat diberikan di

daerah dorsal. Selanjutnya, hewan-hewan itu dipisahkan ke dalam kelompok perlakuan

pencegahan dan terapi. Kelompok pencegahan menerima suntikan harian dari kedua protein

pengikat interphotoreceptor dan voclosporin. Kelompok terapi juga menerima suntikan setiap

hari, tapi dimulai 7 hari setelah inokulasi dengan protein pengikat interphotoreceptor. Hewan

pada kelompok perlakuan pencegahan voclosporin tidak menunjukkan tanda-tanda uveitis

autoimun eksperimental, bahkan pada kelompok dosis rendah (2,5 mg/kg).8 Hewan pada

kelompok perlakuan terapi juga merespon voclosporin setelah onset penyakit. Namun,

efeknya tidak sesuai dengan yang diharapkan. Dosis rendah voclosporin tidak efektif untuk

mencegah atau mengubah onset penyakit. Tingginya dosis voclosporin (40 mg/kg) adalah

sebanding dengan siklosporin dalam mengubah onset penyakit.

Stadler dkk 6 menggunakan monyet cynomologous untuk mengevaluasi ISATX247

dibandingkan dengan siklosporin dalam hal proliferasi limfosit, aktivasi sel-T permukaan

antigen, dan produksi sitokin umum. Pengukuran diambil dari darah hewan. Para penulis

menyimpulkan bahwa ISATX247 ditekan fungsi sel-T ke tingkat yang lebih besar daripada

siklosporin dalam perlakuan hewan ini. Birsan dkk 7 memperoleh hasil yang sama karena

menggunakan sistem in vitro dengan mengukur darah monyet cynomologous. Seluruh sampel

darah diambil dari hewan yang di deteksi. Dengan demikian, data dari dua peneliti yang

berbeda menunjukkan temuan serupa dengan menggunakan perlakuan yang sama.

REAKSI TOKSIKOLOGI

Aspesiet dkk 5 melakukan beberapa penelitian toksikologi awal menggunakan

ISA(TX)247. Mereka meneliti tikus, kelinci, dan anjing kemudian menemukan bahwa

ISA(TX)247 toleransinya baik dibandingkan dengan siklosporin. Aktifitas in-vitro

ISA(TX)247 secara signifikan lebih besar (2,5 kali) daripada siklosporin dalam darah

kalsineurin assay.5 ISA(TX)247 kelangsungan pemindahannya berlangsung sangat lama

dengan faktor ketiga dibandingkan dengan siklosporin. Para penulis melaporkan bahwa perubahan morfologi yang diamati pada ginjal hewan yang menerima siklosporin tidak



5

diamati pada hewan yang menerima ISA(TX)247. ISA(TX)247 diberikan kepada tikus

dengan konsentrasi hingga 80 mg/kg/hari selama 28 hari dan tidak menyebabkan morbiditas

atau mortalitas yang signifikan. Pada kelinci dan tikus yang diberi konsentrasi sama, setelah

diamati tidak ada perubahan kadar kreatinin serum.

Sebagian besar data toksisitas lebih komprehensif berasal dari pasien psoriasis.

Voclosporin dilaporkan oleh berbagai peneliti toleransinya akan baik pada uji dosis Tahap I

tunggal dan ganda, dengan dosis berkisar sampai 4,5 mg/kg. Efek samping yang paling sering

dilaporkan adalah serupa dengan yang dilaporkan CNIs lain, termasuk sakit kepala,

hipertensi, infeksi saluran pernapasan atas, dan diare. Efek samping tergantung dosis.10

Fungsi ginjal tampaknya tetap stabil bahkan pada tingkat dosis yang lebih tinggi. Nilai rata-

rata tertinggi yang berarti dalam perubahan kadar kreatinin serum (0,4 mg/kg) adalah 5,6% di

atas batas nilai (minggu 12). Para penulis menganggap nilai ini berada dalam kisaran

normal.10 Setelah 60 minggu, serum kreatinin tetap stabil.

Pada tahun 2006, Bissonnette dkk 11 melaporkan bahwa efek samping termasuk mual,

sakit kepala, dan peningkatan kadar kreatinin, serta perubahan electrocardiograms diamati

pada beberapa pasien. Hal ini berbeda dengan CNIs lain yang diperlihatkan oleh terapi sempit

(tacrolimus) dan menunjukkan efek samping yang lebih, umumnya lebih parah.

PENGGUNAAN SISTEMIK DARI VOCLOSPORIN

Penelitian PROMISE adalah multicenter, secara acak, penelitian label terbuka dari tiga

kelompok menerima voclosporin pada dosis rendah, sedang, dan tinggi. Penelitian ini

dilakukan selama enam bulan pada 40 lokasi di Amerika Serikat dan Canada.12 Para relawan

serupa dalam hal usia, jenis kelamin, dan ras. Obat pembanding dalam penelitian ini adalah

tacrolimus dan diberikan kepada 334 pasien transplantasi ginjal yang berisiko rendah.12 Data

mereka menunjukkan bahwa efek sampingnya serupa untuk semua kelompok perlakuan

(voclosporin dan tacrolimus). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kelompok perlakuan

dalam hal kolesterol total atau trigliserida high-density lipoprotein atau low-density

lipoprotein. Ada perbedaan signifikan lebih rendah untuk onset baru diabetes setelah

transplantasi (6 bulan) pada kelompok rendah voclosporin dibandingkan dengan kelompok

tacrolimus (1,6% vs. 16,4%). Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kejadian onset baru

diabetes meningkat dengan meningkatnya dosis voclosporin. Data ini belum dikonfirmasi

oleh penelitian lain. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa voclosporin serta tacrolimusmencegah penolakan akut hingga 6 bulan.



6

Voclosporin juga yang terutama digunakan dan awalnya sebagai agen imunosupresif

serta untuk mengobati psoriasis.13 Pengobatan untuk psoriasis biasanya mencakup penilaian

kualitas perubahan hidup pada pasien. Hasil dari penelitian psoriasis Tahap II menunjukkan

bahwa kualitas hidup ditingkatkan ( P < 0,05) pada kelompok pasien yang dikumpulkan

kemudian dibandingkan dengan kelompok kontrol.1 Tujuh puluh tujuh pasien menerima 0,5

mg/kg/hari voclosporin dalam dosis rendah kelompok dan 83 pasien yang menerima 1,5

mg/kg/hari pada kelompok dosis tinggi secara acak, double blind, penelitian multicenter.

Hasil keseluruhan penelitian ini menunjukkan bahwa voclosporin meningkatan kualitas hidup

plak psoriasis kronis, sedang, dan berat. Hasil ini untuk plak psoriasis dikonfirmasi oleh Papp

dkk 14 yang menunjukkan bahwa kualitas hidup ditingkatkan setelah pengobatan dengan

ISA247 (voclosporin). Para penulis melaporkan bahwa selama periode 24 minggu, obat itu

aman dan efektif untuk pengobatan psoriasis. Namun, Naidoo dan Rambiritch15 membantah

aspek etika penelitian, termasuk penggunaan kelompok plasebo dan menyatakan bahwa masa

pengobatan 24 minggu terlalu pendek.

Sehubungan dengan masalah kualitas hidup plak psoriasis, Kunynetz dkk 2 melakukan

penelitian plasebo-terkontrol secara acak, multicenter, double-blind di Kanada dan

melibatkan 451 pasien. Pasien yang terdaftar dalam penelitian terdiri dari plasebo dan

pengobatan voclosporin 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, juga 0,4 mg/kg dua kali sehari hingga 12minggu. Kualitas hidup diukur dengan menggunakan dua indeks, termasuk indeks kualitas

hidup dermatologi dan indeks cacat psoriasis. Pada akhir 12 minggu, pasien yang menerima

0,4 mg/kg voclosporin telah meningkatkan indeks kualitas hidup bagi semua domain dari

kedua indeks. Data yang diperoleh dari kelompok perlakuan lainnya adalah signifikan namun

kurang seperti yang diharapkan dibandingkan dengan kelompok kontrol plasebo. Di samping

itu, hasilnya di indikasikan untuk mata, yang akan dibahas di bawah ini.

PENGGUNAAN VOCLOSPORIN PADA MATA

CNIs telah mendapatkan perhatian umum untuk bagian mata selama beberapa dekade

yang lalu.15-17 Kekhawatiran mengenai penggunaannya untuk kondisi mata melibatkan

kurangnya profil keselamatan yang dapat praktisi gunakan secara khusus sehubungan dengan

uveitis atau kondisi mata lainnya. Namun, karena voclosporin telah digunakan untuk

pengobatan psoriasis, beberapa penelitian telah dilakukan terkait dengan efektivitas dan

kualitas hidup.1,2 Tidak seperti beberapa indikasi untuk mata lainnya, penelitian ini

memberikan beberapa bukti profil keamanan. Uveitis, yang mencakup sekelompok gangguan



7

mata kompleks, adalah suatu kondisi TH1-mediasi diklasifikasikan menurut lokasi dan

sindrom mata kering, yang merupakan penyakit kronis kelenjar lakrimal; penyakit ini telah

didalilkan sebagai target potensial untuk terapi CNI.17 Pengobatan untuk kondisi ini

mencakup obat tetes pelumas dan kortikosteroid, khususnya steroid molekul kecil dengan

berat molekul sekitar 500.18

Voclosporin telah digunakan pada mata terutama sebagai pengobatan uveitis.15,19 Lux

Uveitis Multicenter Investigation (LUMINATE) adalah program klinis yang digagas oleh

perusahaan pengembangan produk (Lux) sebagai upaya untuk menunjukkan kegunaan

voclosporin dalam mengobati uveitis.17,18 Program ini terdiri dari tiga pasien double-masked,

secara acak, uji Tahap II/III plasebo terkontrol (kombinasi) dan termasuk yang telah

didiagnosis dengan uveitis mengancam penglihatan. Kriteria utama pendaftaran untuk semua

tindakan klinis dilaporkan adanya uveitis non-infeksi baik tidak terkontrol atau terkontrol

hanya dengan pengobatan imunosupresif atau kortikosteroid lainnya.

Ketiga penelitian dapat digambarkan dengan nomor penelitian. Penelitian 1 aktif adalah

LUMINATE Aktif, Penelitian 2 ditetapkan sebagai LUMINATE Pemeliharaan dan Penelitian

3 ditunjuk sebagai LUMINATE Anterior.20 Pada relawan dengan menengah aktif, posterior,

dan panuveitis, voclosporin diberikan pada 0,4 mg/kg dan 0,6 mg/kg dikurangi inflamasi

dengan 50% jika diberikan dua kali nilai harian dibandingkan dalam kelompok plasebo

(29%) yang diukur pada 16 dan 24 minggu. Kekambuhan uveitis tenang berkurang 50%.

Semua tiga penelitian ini menunjukkan bahwa untuk pasien yang memakai prednisolon oral,

dosis dapat dikurangi menjadi ≤ 5 mg/hari. Namun, 20% dari pasien pada kelompok 0,6 mg

mengalami penurunan fungsi retina dibandingkan dengan 8,2% pada kelompok 0,4 mg.

Hipertensi dialami kedua kelompok pada tingkat 7,5% untuk kelompok 0,4 mg dan 10,3%

untuk kelompok 0,6 mg.

KESIMPULAN

Sementara ini hasilnya cukup menjanjikan, masih banyak yang harus dilakukan dengan

obat ini. Hal ini juga harus dicatat bahwa banyak data yang berasal dari Lux mendukung

penelitian dan beberapa tingkat verifikasi independen akan sangat membantu dalam

membuktikan obat ini sebagai agen terapi mata.21 Namun, secara keseluruhan tampak jelas

bahwa voclosporin akan menjadi obat yang berguna dalam kumpulan pengobatan untuk

uveitis. Hal ini juga akan berguna untuk mengetahui bagaimana obat ini berinteraksi denganmolekul steroid kecil lainnya, jika hal itu terjadi.



8

KONTRIBUSI PENULIS

Disusun dan dirancang percobaannya: CLS. Analisis data: CLS. Menulis draft pertama

naskah: CLS. Memberikan kontribusi terhadap penulisan naskah: CLS. Setuju dengan hasil

naskah dan kesimpulan: CLS. Bersama-sama mengembangkan struktur dan argumen untuk

paper: CLS. Membuat revisi kritis dan disetujui versi final: CLS. Semua penulis meninjau

dan menyetujui naskah akhir.

PENDANAAN

Penulis mengungkapkan tidak ada sumber pendanaan.

KEPENTINGAN YANG BERSAING

Penulis mengungkapkan ada potensi konflik kepentingan.

PENGUNGKAPAN DAN ETIKA

Sebagai persyaratan publikasi penulis telah memberikan dan menandatangani

konfirmasi pemenuhan kewajiban etika dan hukum namun tidak terbatas pada kepatuhan

terhadap kepenulisan ICMJE dan pedoman kepentingan yang bersaing, bahwa artikel tersebut

tidak sedang dipertimbangkan untuk publikasi atau diterbitkan di tempat lain, kepatuhan

mereka dengan hukum dan pedoman etika mengenai peserta penelitian manusia dan hewan

(jika ada), dan izin yang telah diperoleh untuk mereproduksi setiap materi berhak cipta.

Artikel ini tunduk pada blind, independen, ahli banding ulasan. Para pengulas melaporkan

tidak ada kepentingan bersaing. Tempat asal: penulis diundang untuk mengirimkan tulisan

ini.

REFERENSI

1. Gupta AK, Langley RG, Lynde C, et al. ISA247: quality of life results from a phase II,

randomized, placebo-controlled study. J Cutan Med Surg . 2008;12(6):268 – 75.

2. Kunynetz R, Carey W, Thomas R, Toth D, Trafford T, Vender R. Quality of life in plaque

psoriasis patients treated with voclosporin: a Canadian phase III, randomized, multicenter,

double-blind, placebo-controlled study. Eur J Dermatol . 2011;21(1):89 – 94.

3. Kinkcaid L. Psoriasis: TNF-alpha inhibitors and beyond. Drug Discov Today.

2005;10(13):884 – 6.



9

4. Kuglstatter A, Mueller F, Kusznir E, et al. Structural basis for the cyclosporine A binding

affinity and immunosuppressive potency of E-ISA247 (voclosporin). Acta Crystallogr D

Biol Crystallogr . 2011;D67(Pt 2):119 – 23.

5. Aspesiet L, Freitag D, Trepanier D, et al. ISA(TX)247: a novel calcineurin inhibitor.

Transplant Proc. 2001;33(1 – 2):1048 – 51.

6. Stadler M, Bîrsan T, Hubble RW, Paniagua RT, Morris RE. In vivo evaluation of the

novel calcineurin inhibitor ISATX247 in non-human primates. J Heart Lung Transplant .

2003;22(12):1343 – 52.

7. Bîrsan T, Dambrin C, Freitag DG, Yatscoff RW, Morris RE. The novel calcineurin

inhibitor ISA247: a more potent immunosuppressant than cyclosporine in vitro. Transpl

Int . 2005;17(12):767 – 71.

8. Cunningham MA, Austin BA, Li Z, et al. LX211 (voclosporin) suppresses experimental

uveitis and inhibits human T cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(1):249 – 55.

9. Gregory CR, Kyles AE, Bersteen L, et al. Compared with cyclosporine, ISATX247

significantly prolongs renal-allograft survival in a nonhuman primate model.

Transplantation. 2004;78(5):681 – 5.

10. Papp KA, Carey W. Psoriasis care: new and emerging pharmacologic trends. J Cutan

Med Surg . 2010;14(3):119 – 29.

11. Bissonnette R, Papp K, Poulin Y. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-

controlled phase 2 trial of ISA247 in patients with chronic plaque psoriasis. J Am Acad

Dermatol . 2006;54(3):472 – 8.

12. Busque S, Cantarovich M, Mulgaonkar S, et al; PROMISE Investigators. The PROMISE

study: a phase 2b multicenter study of voclosporin (ISA247) versus tacrolimus in de

novo kidney transplantation. Am J Transplant . 2011;11(12):2675 – 84.

13. Cooper JE, Wiseman AC. Novel immunosuppressive agents in kidney transplantation.

Clin Nephrol . 2010;73(5):333 – 43.

14. Papp K, Bissonnette R, Rosoph L, et al. Efficacy of ISA247 in plaque psoriasis: a

randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet .

2008;371(9621):1337 – 42.

15. Naidoo P, Rambiritch V. Voclosporin (ISA247) for plaque psoriasis. Lancet .

2008;372(9642):888 – 9.

16. Anglade E, Yatscoff R, Foster R, Grau U. Next-generation calcineurin inhibitors for

ophthalmic indications. Expert Opin Investing Drugs. 2007; 16(10):1525 – 40.



10

17. Gomes Bittercourt M, Sepah YJ, Do DV, et al. New treatment options for noninfectious

uveitis. Dev Ophthalmol . 2012;51(2):134 – 61.

18. Arkin MR, Wells JA. Small-molecule inhibitors of protein-protein interactions:

progressing towards the dream. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3(4):301 – 17.

19. Deuter CM. Systemic voclosporin for uveitis treatment. Ophthalmologe.

2010;107(7):672 – 5. German.

20. Anglade E, Aspeslet LJ, Weiss SL. A new agent for the treatment of noninfectious

uveitis: rationale and design of three LUMINATE (Lux Uveitis Multicenter Investigation

of a New Approach to Treatment) trials of steroid-sparing voclosporin. Clin Ophthalmol .

2008;2(4):673 – 702.

21. Rossel M, Tappeiner C, Heiligenhaus A, Heinz C. Oral voclosporin: novel calcinurin

inhibitor for treatment of non-infectious uveitis. Clin Ophthalmol . 2011;5(1):1309 – 13.

Documents

Translate Jurnal