Jueves Pediátricos de Santiago de Compostela. 30 de Mayo de 2013 _______

Tratamiento farmacológico de las infecciones

neumocócicas. Actualización

Fernando Álvez

Servicio de Pediatría. Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela

Rango de infecciones por Streptococcus pneumoniae

F.Álvez. JPS 2013

Muy frecuentes y no graves:

Bacteriemia Otitis media aguda (OMA) Sinusitis aguda Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) no bacteriémica

Menos frecuentes pero graves y de compromiso vital:

Sepsis Meningitis NAC bacteriémica Osteoartritis Peritonitis Síndrome hemolítico urémico

Síndrome hemolítico atípico (no asociado a diarrea)

SHU atípico secundario a infecciones

Neumococo - Waters AM

J Pediatrics 2007

- Geary DF

J Pediatrics 2007

- Nathanson S

Pediatr Nephrol 2001

Más frecuente. 14-33%

Patogenia incierta (toxina neuraminidasa + antígeno Tomsen-Friedenreich ?)

Edad media, 13 meses

Neumonía 81% (la mayoría con empiema)

Meningitis 30%

Diálisis 83%

Éxitus 12-24%

Secuelas a los 9 m: Proteinuria 23%

Hipertensión 14%

< filtración glomerular 28%

Proceso más grave que SHU típico pero con mejor pronóstico renal aunque los resultados a largo plazo son inciertos

Otras: Shigella dysenteriae tipo 1, Salmonella typhi, Campylobacter jejuni, Yersinia sp, Pseudomonas sp Bacteroides sp, Entamoeba histolytica, Aeromonas hydrophilia Virus: Coxsackie, adenovirus, Epstein-Barr, gripe, VIH

F.Álvez. JPS 2013

F.Álvez. JPS 2013

Gotitas respiratorias

Invasión local Sangre

Sinusitis OMA Bronquitis

Bacteriemia oculta (FSF)

Meningitis Sepsis Neumonía bacteriémica

Peritonitis Osteoartritis Celulitis Endocarditis Pericarditis

Empiema pleural

Aspiración al alveolo

Neumonía no bacteriémica

Portador nasofaríngeo

Efecto de las VNC

En el año 2000, antes de la prevención con vacunas neumocócicas conjugadas (VNCs):

~ 14,5 millones de episodios de enfermedad neumocócica grave en todo el mundo en niños de 1-5 años, con 826.000 fallecimientos

La introducción de las VNCs (7,10,13) desde el año 2000:

• Reducción de forma llamativa de la incidencia de infecciones por serotipos vacunales tanto en niños vacunados y no vacunados

• Reducción de circulación de serotipos vacunales de alta resistencia, resultando en menos dificultades en los tratamientos con antibióticos

• Emergencia de serotipos no vacunales resistentes tras VNC7 con reanudación de dificultades en terapia

• Incertidumbre actual sobre la aparición de otros serotipos no vacunales similares al 19A, tras la implementación de VNC13

Infecciones por S. pneumoniae

F.Álvez. JPS 2013

Resistencias de S. pneumoniae a los antibióticos

1. La incidencia varía geográficamente y no es la misma en EEUU que en el sur de Europa, por ejemplo.

2. En general, aislamientos de infecciones invasivas (meningitis, sepsis, neumonía bacteriémica) tienden a ser mas susceptibles que aquellos que colonizan nasofaringe o causan OMA - Calvo E et al, Respiration 2005

3. Complicaciones supurativas: meningitis, empiema, absceso pulmonar no suceden más frecuentemente en niños infectados con cepas resistentes que con las más susceptibles a los antibióticos - Chiou CC, Clin Infect Dis 2003 –

4. Las consecuencias de las resistencias a los betalactámicos se distinguen en infecciones localizadas en sitios de penetración antibiótica restringida como en meninges y oído medio – Musher DM, Arch Intern Med 2001

F.Álvez. JPS 2013

5. Sigue el debate si el pronóstico es peor cuando la infección por cepas resistentes a los betalactámicos sucede en sitios extrameníngeos.

6. El temor de las resistencias a los betalactámicos puede estar atenuado debido al uso generalizado de la VNC13 por la reducción de la difusión de serotipos muy resistentes, siempre que se mantenga el nivel de vacunación alto

7. Las resistencias a los macrólidos no se modificó con las VNCs, y dependen más del consumo alto de los mismos

8. Considerar factores de riesgo y de prevalencia de las resistencias (en cada comunidad) antes de plantear el tratamiento

F.Álvez. JPS 2013

Resistencias de S. pneumoniae a los antibióticos

Factores de riesgo: - Enfermedades subyacentes, inmunodepresión - Ingreso reciente en hospital - Uso de betalactámicos en los últimos 2 meses - ¿Asistencia a guarderías? Menor riesgo si acuden niños bien vacunados con VNC13

Para superar el inconveniente de las resistencias un requisito de eficacia de los antibióticos con actividad bactericida dependiente del tiempo, como los betalactámicos, es que los niveles alcanzados en suero/lugar de infección, persistan por encima de CMI del neumococo, al menos 40-50% del intervalo de la dosis

Resistencia de S. pneumoniae a los antibióticos

F.Álvez. JPS 2013

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

T> CMI EPA

CMI

Cmax/CMI

ABC24h > CMI

Figura 26.2 Parámetros farmacocinético-farmacodinámicos o índices de eficacia

Cmax/CMI: Cociente de la concentración plasmática máxima durante un intervalo de dosis y concentración mínima inhibitoria

ABC24/CMI: Cociente del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo 24h y concentración mínima inhibitoria

T>MIC: Tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria. EPA: Efecto postantibiótico

F.Álvez. JPS 2013

ABC24/CMI: Cociente del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo 24h y concentración mínima inhibitoria

Cmax/CMI: Cociente de la concentración plasmática máxima durante un intervalo de dosis y concentración mínima inhibitoria

T>MIC: Tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria

Parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos asociados a eficacia terapéutica y efecto postantibiótico en el tratamiento de infecciones neumocócicas

Antibiótico Efecto basado en estudios in vitro Parámetro PK/PD

asociado a eficacia Efecto

postantibiótico

Betalactámicos

penicilinas

cefalosporinas

monobactamas

carbapenemas

Actividad dependiente del tiempo

Actividad dependiente del tiempo

Actividad dependiente del tiempo

Actividad dependiente del tiempo

T > CMI

T > CMI

T > CMI

T > CMI

Mínimo

Mínimo

Mínimo

Mínimo

Macrólidos/cetólidos

azitromicina

claritromicina

telitromi cina

Actividad dependiente del tiempo

Actividad dependiente del tiempo

Actividad dependiente de la concentración

ABC24/CMI

ABC24/CMI

ABC24/CMI

Prolongado

Prolongado

Prolongado

Clindamicina Actividad dependiente del tiempo ABC24/CMI Prolongado

Glicopéptidos

vancomicina

daptomicina

Actividad dependiente del tiempo

Actividad dependiente de la concentración

ABC24/CMI

ABC24/CMI, Cmax/CMI

Prolongado

Prolongado

Linezolid Actividad dependiente del tiempo ABC24/CMI Moderado

Quinolonas (levofloxacino) Actividad dependiente de la concentración ABC24/CMI, Cmax/CMI Prolongado

F.Álvez. JPS 2013

Tratamiento de las infecciones neumocócicas

El tratamiento inicial es inevitablemente empírico

Con la identificación del microorganismo (36-48 h) el tratamiento se modifica en función de la evolución clínica y la CMI

Aislamientos más fáciles en sangre, LCR y derrames pleurales (o empiemas)

Aislamientos no operativos ni prácticos en OMA

Aislamientos no posibles en neumonías no bacteriémicas sin empiema

F.Álvez. JPS 2013

Bacteriemia (neumococemia) oculta en FSF

Más frecuente en < 2 años y si la temperatura es > 39ºC

Incidencia menor desde uso de las VNCs por serotipos vacunales (< 0,5%) aunque aumentó hasta 1,9% por serotipos no vacunales tras VNC7. No hay datos aún definitivos tras VNC13

Resolución espontánea ~ 70%, infección focal ~17%, meningitis: ~2,5-6%

Niños mal vacunados con (>39ºC) si la impresión clínica lo requiere son candidatos a pruebas: Hemocultivo, PCT, leucocitos, ¿Rx torax ?

F.Álvez. JPS 2013

FSF >39ºC en menores de 3 años y riesgo de bacteriemia oculta Decisión según estado de VNC13

Decisión Bien vacunados Parcialmente vacunados

No vacunados

Pruebas No, si presenta BEG Recomendadas Recomendadas

Terapia antibiótica No, si presenta BEG AMX: 40-50 mg/kg/día, c/8 horas

AMX: 40-50 mg/kg/día, c/ 8 horas

Otras bacterias. Atención a condición clínica

N meningitidis S agalactiae H infuenzae b

(Riesgo alto de meningitis)

Ingresar

H infuenzae no tipificable S aureus, E coli, Salmonella

(No riesgo de meningitis)

Ingresar

¿Contaminantes?

Valoración individual

Si sigue fiebre, vigilancia clinica y esperar dictamen de microbiología

Neumococo. Atención a condición clínica

Sigue fiebre > 38ºC

Riesgo de: - Persistencia bacteriemia 33-42% - Meningitis 2-6%

- Nuevo hemocultivo, LCR antibiótico parenteral según riesgo de resistencias

- Si no meningitis, antibiótico oral amoxicilina, 7-10 días según riesgo de resistencias y control diario ambulatorio

No fiebre

Riesgo de:

- Persistencia de bacteriemia 9%

- Repetir hemocultivo - Antibiótico oral, amoxicilina 7-10

días, según riesgo de resistencias

- Mantener controles médicos

Hemocultivos positivos de niños con FSF, no ingresados

F.Álvez. JPS 2013 F. Álvez. Fiebre sin foco. En: Infectología Pediátrica Básica. Edit Méd Panamericana 2012

Sepsis

Dosis altas por vía endovenosa con la intención de:

Lograr curación Prevención de la extensión de la infección incluido a meninges.

Dado el riesgo alto de éxitus y de persistencia de daños, se recomienda el mismo plan de tratamiento como en la meningitis neumocócica, en pauta y dosis incluso en áreas con incidencia baja de neumococos resistentes

F.Álvez. JPS 2013

Meningitis neumocócica

La penetración de antibióticos indicados: cefalopsporinas 3ª y vancomicina a través de la barrera hematoencefálica (BHE) es habitualmente insuficiente

Cefalosporinas 3ª:

Con meninges inflamadas mejora el paso a LCR, hasta un 55% del pico alcanzado en suero.

Actividad bactericida limitada por:

a) pH ácido del LCR por el aumento de lactato producido por los neumococos

b) Niveles altos de proteínas en LCR al ser menor la fracción libre del antibiótico (activo).

Vancomicina: Puede pasar a LCR con dosis altas si la BHE está dañada de forma significativa, pero existe una variación amplia de penetración con riesgo de una esterilización más lenta del LCR

F.Álvez. JPS 2013

Capilar cerebral

F.Álvez. JPS 2013

Cefalosporinas 3ª G Vancomicina Rifampicina,

Antibióticos hidrosolubles

Antibiótico liposoluble

Solución: Dosis altas, que permiten el paso por gradiente de concentraciones y por transporte mediado por proteinas

Capilar general

Meningitis neumocócica

El tratamiento inicial es empírico cuando no sabemos nada de resistencias para poder definir el tratamiento de forma adecuada.

El riesgo latente de que una infección tan grave se deba a neumococos con CMI altas obliga a recomendar dos antibióticos y a dosis altas para que los niveles alcanzados estén siempre por encima de la CMI

Diagnóstico Datos microbiológicos Antibiótico i.v

Inf. neumocócica probable Inicio.

???

Cefotaxima: 300 mg/kg/día ó Ceftriaxona: 100 mg/kg/día + Vancomcina : 60 mg/kg/día

Inf. neumocócica confirmada A las 48-72 h

CMI penicilina < 0.06 µg/ml CMI penicilina 0.1-1 µg/ml CMI penicilina > 2 µg/ml

Penicilina o ampicilina Cefotaxima o ceftriaxona Cefotaxima o ceftriaxona + vancomicina

F.Álvez. JPS 2013

OMA por S pneumoniae

La elección del antibiótico se basa en los patógenos que normalmente se aíslan en el exudado del oído medio (EOM), sus patrones de resistencia y en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada antibiótico

La circulación de neumococos resistentes a penicilina y macrólidos fue motivo de algunos fracasos en niños tratados con dosis usuales de amoxicilina o con cefuroxima o cefaclor (incluso con cepas con CMI más bajas que las que definirían resistencias)

Fue necesario entender y considerar la farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos recomendados para tratar la OMA

F.Álvez. JPS 2013

OMA por S pneumoniae

Los betalactámicos penetran en el EOM por difusión desde las mucosas adyacentes. La concentración alcanzada es directamente proporcional al área disponible para la difusión e inversamente proporcional al volumen de líquido en el sitio de la infección.

La mucosa del oído medio tiene un rico lecho capilar y un volumen relativamente pequeño de líquido intersticial. Por esta razón, los antibióticos atraviesan rápidamente el área capilar y alcanzan en el líquido intersticial concentraciones similares a las séricas. Sin embargo, en el EOM tendrá un menor cociente de área para la difusión. Esto hará que los cambios de concentraciones en el mismo respondan más lentamente a las variaciones séricas.

F.Álvez. JPS 2013

OMA por S pneumoniae

• En la OMA, el interés terapéutico es el tiempo que duran las concentraciones del antibiótico en el EOM y en la mucosa circundante

• La penetración de antibióticos es en general insuficiente con valores pico que varían entre 20-50% de los alcanzados en suero

• Por lo tanto, con dosis estándars los niveles en EOM de muchos antibióticos están por encima de la CMI de neumococo durante < 40-50% del intervalo de la dosis (tiempo necesario para erradicar con antibióticos dependientes del tiempo como los betalactámicos)

F.Álvez. JPS 2013

• Es necesario también tener en cuenta la frecuencia de curación espontánea según el microorganismo responsable (Dagan 2008)

Neumococos: ~ 16-20%,

Hi-nt: ~ 50%

• Neumococos: OMA algo más graves que Hi-nt (Leibovitz 2004)

OMA por S pneumoniae

F.Álvez. JPS 2013

Los serotipos contenidos en la VNC7 han desaparecido virtualmente del oído medio (y nasofaringe) de niños vacunados. La colonización cambió a serotipos no vacunales, un su momento en menor cuantía (alguno como el 19A, con especial resistencia antibiótica) y a Hi-nt (no tipificable).

Pediatr Infect Dis J 2010;29: 304–309

Microbiología de la OMA: Un blanco móvil

F.Álvez. JPS 2013

Microbiología de la OMA pre y post VNc7 Metaanálisis (6 estudios)

Coker TR et al, JAMA 2010

44%

57%

43%

Prevacunal Prevacunal

31%

Postvacunal

Postvacunal

(35-45% producen

betalactamasas) EEUU, 4 estudios: EGA: 2-3 % Finlandia, 1 estudio EGA: ?? Holanda: 1 estudio EGA: 7-10%

F.Álvez. JPS 2013

Antibiótico

(mg/kg/día)

Concentración en oído medio (mcg/ml)

% Tº > CMI (eficaz >40-50%) o ABC24h > CMI* (eficaz > 25)

SP -S SP-RI SP-R Hi ß-lact (-) Hi ß-lact (+)

Amoxicilina 40 / 90

2-4 / 4-6 ~ 85 / 85 ~ 40 / 60 ~ 40 / 60 ~60 / 75 ~ 10

Amox/clavul. 40 / 90

2-4 / 4-6 ~ 85 / 85 ~ 40 / 60 ~ 40 / 60 ~75 ~ 10 ~ 75

Cefuroxima axetil 30

1,2 ~ 60 ~ 30 ~ 30 ~ 30

Cefprozil 30

2 ~ 80 ~ 20 ~ 10 ~ 10

Cefaclor 30

1-2 60 ~ 20 ~ 10 ~ 10

Cefixima 8

1,3-1,5 ~ 80 ~ 20 ~ 80 ~ 80

Cefpodoxima prox. 9-10

0,72 ~ 80 ~ 50 0 ~ 80 ~ 80

Ceftriaxona 50

35-19 (2 días) 100 100 100 100

*Azitromicina 10

8.6 50 < 1 3 3

Eficacia terapéutica (%T>MIC o ABC24h) de algunos antibióticos en el tratamiento de la OMA

%T>CMI: Porcentaje de tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria

ABC24h > CMI: Área bajo la curva concentración plasmática-tiempo en 24 horas por encima de la concentración mínima inhibitoria SP-S: S. pneumoniae sensible , SP-I: S. pneumoniae con resistencia intermedia, SR: S. pneumoniae resistente (>2 µg/ml) Hi ß-lact (-) : H influenzae no productor de betalactamasas, Hi ß-lact (+): H influenzae productor de betalactamasas

F.Álvez. JPS 2013 F. Álvez. Uso racional de antibióticos ……., An Pediatr Contin 2010

Amoxicilina (con o sin ácido clavulánico):

1) Una dosis de 13,3 mg/kg es efectiva solo si la CMI es < 1 µg/ml y una dosis de al menos de 25 mg/kg fue necesaria para asegurar concentraciones más altas en EOM al menos durante 50% del intervalo de la dosis - Blumer JL Pediatr Infect Dis J 1998

2) Una dosis de 15 mg/kg consigue concentraciones en EOM al menos tres veces la CMI de neumococos con RI (1µg/ml ) en 64% de pacientes con OMA pero solo en 29% de pacientes con cepas resistentes (> 1 µg/ml) - Seikel K, Pediatr Infect Dis J 1997

OMA por S pneumoniae

F.Álvez. JPS 2013

Amoxicilina (con o sin ácido clavulánico):

Decisión tomada: Una dosis de 80-90 mg/kg/día puede erradicar un porcentaje importante de cepas no susceptibles a penicilina y dado el nº pequeño absoluto de cepas con CMI > 2µg/ml, se consideró esta dosis como la más apropiada.

__________________________________

Su larga vida media relativa y la prolongada exposición en EOM, justifica que se pueda administrar cada 12 horas si la dosis es de 80-90 mg/kg - Rubino M, Pediatr Drugs 2007

OMA por S pneumoniae

F.Álvez. JPS 2013

«Hay muy pocos datos para juzgar la prevalencia actual en 2013 de neumococos resistentes y de H inluenzae productor de betalactamasas porque se hacen pocas timpanocentesis» «Los aislamientos de S pneumoniae en OMA ha descendido de forma llamativa predominando los de H influenzae y M catarrhalis hasta un 90% de todos los aislamientos . 70%-80% producen betalactamasas.» – Pichichero M et al, ISPPD. Brasil 2012

«Otro estudio (comunicación personal) 68% de H influenzae producen betalactamasas» «Según estos datos mientras no exista información geográfica de prevalencia bacteriológica indicando un aumento de neumococos resistentes, parece razonable recomendar el tratamiento inicial de casos no complicados con: AMX/CLAV: 45 mg/kg/día, c/12 horas »

F.Álvez. JPS 2013

OMA

F.Álvez. JPS 2013

• Concentración/pico en fluido de oído medio en 24 h: 35 µg/ml Vida media en fluido de oído medio: 25 h.

Concentración en oído medio por encima de CMI: 5-7 días - Craig WA, Pediatr Infect Dis J 1996

• S pneumoniae penicilin-resistentes son mas efectivamente tratados con tres dosis, tres días seguidos.

• Debido a su larga vida media. estas tres dosis se pueden administrar cada 2 días e incluso cada 3 días si por alguna razón (fin de semana..) no pueden ser administradas en días seguidos

- Pichichero ME, Pediatr Clin N Am 2013; 60: 391–407

OMA

Ceftriaxona. Una dosis de 50 mg/kg vía i.m:

F.Álvez. JPS 2013

Actividad comparativa de los antibióticos en la OMA

según parámetros PK/PD

Hi-nt β lact + Actividad S pneumoniae

Cefixima

Ceftibuteno

Ceftriaxona

Más alta Ceftriaxona

Amoxicilina*

Amox * /clavulánico

Amox/clavulánico

Cefdinir

Cefpodoxima prox.

Cefuroxima axetil

Cefprozilo

Cefdinir

Cefpodoxima prox.

Cefprozilo

Cefuroxima axetil

Clindamicina Cefaclor

Co-trimoxazol Azitromicina

Claritromicina

Cefaclor

Co-trimoxazol

Azitromicina

Claritromicina

Amoxicilina

Eritromicina Cefixima

Ceftibuteno

* Dosis 80 mg/kg/día

F.Álvez. JPS 2013

1º episodio

Sin fact. riesgo

Bien vacunado

No betalact. previos

Hi nt ß-lact (-) AMX Dosis estándar Neum S

Moraxella / E Pyogenes

No respuesta

Hi nt ß-lact (+)

- AMX/CL dosis altas de amx

- CEFPODOXIMA

- AMX altas dosis + CEFIXIMA

- CEFTRIAXONA i.m 1-3 días

Neum R

No cumplimiento

2º episodio en <30

días o bien OMA

frecuentes

Hi nt ß-lact (+)

Neum R

¿OME + virasis?

F.Álvez. JPS 2013

OMA. Tres escenarios

OMA en menores de 3 meses (no vacunados con VNC):

S pneumoniae en 50% de casos (85% susceptibles, 15% con RI)

H influenzae en 35% de casos (28% betalactamasa positivos)

S pyogenes en 6% de casos

Se puede deducir un tratamiento con AMX/clavulánico y a dosis de 40-50 mg/kg/día.

Los autores sugieren tratamiento empírico con amoxicilina

Tratamiento antibiótico parenteral (ceftriaxona) fue necesario en 56% de pacientes

OMA por S pneumoniae

F.Álvez. JPS 2013 Sommerfleck P. Int J Pediatr Otorhinolarygol 2013 Jun; 77:976-80

OMA. Duración del tratamiento

En EEUU: 10 días con batalatámicos. Recomendación no basada en evidencias pero derivada de la de 10 días recomendada en la faringoamigdalitis estreptocócica

En otros países, variación amplia : 10-7-5 días

Reciente guía de la AAP, señala 10 días en < de 2 años aunque reconoce que tratamientos más cortos pueden ser efectivos

F.Álvez. JPS 2013

OMA. Duración del tratamiento

Un metanálisis y análisis sistemático (1) concluyó:

5 días de tratamiento es tan efectivo como 10 días en niños > de 2 años y solo marginalmente inferior a 10 días en niños < de 2 años.

En una comparación de 5-7-10 días, 5 días eran equivalentes a 7 y 10 días, a cualquier edad.

(1) Pichichero ME et al, Otolaryngol Head Neck Surg 2001 F.Álvez. JPS 2013

OMA. Duración del tratamiento

10 días de tratamiento a cualquier edad si :

1) OMA purulenta y 2) Si recibió antibióticos betalactámicos los últimos 2 meses por OMA o por otra causa

Asociado a OMA por neumococos resistentes y una persistencia de inflamación de la mucosa

(1) Pichichero ME et al, Otolaryngol Head Neck Surg 2001 F.Álvez. JPS 2013

OMA. Alergia a betalactámicos

Reacción inmediata y acelerada (tipo I):

Azitromicina:

10-12 mg/kg/día, 5 días

Dosis más altas son bactericidas y mejoran la erradicación bacteriológica sobre todo en OMA persistente/recurrente: 20 mg/kg/día, 3 días. Los macrólidos son menos efectivos contra Hi-nt β lact +

Levofloxacino:

10 mg/kg, c/12 h, 10 días en niños de 6 m-5a

5 mg/kg, c/12 h, 10 días en niños > 5 años

Reacción tardía (tipo II, III, IV) e idiopática:

Cefpodoxima, cefuroxima,

Ceftriaxona im 3 días

Reacción inmediata ( 30-60 m) y acelerada (1-72 h). Tipo I

Urticaria, edema laríngeo, broncoespasmo, Hipotensión Inflamación local importante

Reacción tardía (> 72 h) Tipo II, III, IV e idiopática

Enfermedad similar al suero (cefaclor) Urticaria, Dermatitis contacto

Idiopáticas: Rash morbiliforme, macupapular Síndrome Stevens-Johnson, Nefritis intersticial, Vasculitis, Anemia hemolítica Neutropenia, trombocitopenia

F.Álvez. JPS 2013

La mayoría de casos no son bacteriémicas sino debidas a aspiración de neumococos desde la nasofaringe, pero estudios moleculares recientes señalan una presencia de neumococos en sangre es ~ 15% - Esposito S, Pediatr Infect Dis J 2012

1) Clínica: comienzo agudo con fiebre y taquipnea. Tos al inicio no es protagonista hasta que aparecen la lisis y detritos.

2) Análisis: hemocultivo, hemograma y PCT

3) Radiología

4) Ecografía. Futuro prometedor - JAMA Pediatr 2013; 167: 187-188

Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) Identificación. Sospecha de infección neumocócica

F.Álvez. JPS 2013

F.Álvez. JPS 2013

Neumonía adquirida en la comunidad (NAC)

F.Álvez. JPS 2013

Neumonía adquirida en la comunidad (NAC)

F.Álvez. JPS 2013

Neumonía, tratamiento

Empírico: cobertura hacia neumococo y Mycoplasma pn.

Los neumococos no producen betalactamasas

Decisión según edad, estado de vacunación, clínica, radiología y “marcadores” de inf. bacteriana.

Valorar ingreso si gravedad o factores de riesgo

Considerar posibilidad de resistencias

F.Álvez. JPS 2013

Posibilidad de neumococos resistentes

• Resistencias in vitro no significan necesariamente un fracaso clínico en el tratamiento con betalactámicos y la baja incidencia de neumococos con CMI > 4 µg/ml, minimiza su importancia (1)

• El tratamiento de la neumonía es diferente del de la meningitis e incluso de la OMA. El sitio de la infección es un factor importante en la apreciación de las resistencias

• No hay suficientes estudios controlados en niños y adultos que indiquen fracasos y complicaciones de tratamientos con betalactámicos en NAC, debidas a serotipos resistentes

Neumonía neumocócica, tratamiento

(1) Low DE, Clin Pediatr 2004 F.Álvez. JPS 2013

Posibilidad de neumococos resistentes

• Algún estudio señaló que niveles de antibióticos de al menos 5-6 veces por encima de la CMI son necesarios para asegurar una eficacia óptima y esto no se alcanza con dosis estándar por via oral cuando la neumonía se debe a neumococos resistentes (1)

• No obstante datos clínicos no apoyan esta aserción. Muchos de los estudios de niños y adultos con NAC neumócocica no evidenciaron una relación entre resistencias a penicilina y cefalosporinas y el pronóstico de la infección (2)

Neumonía neumocócica, tratamiento

(1) Woodnutt G, Antimicrob Agents Chemother 1999 (2) Esposito S, Expert Opin Pharmacother 2013

F.Álvez. JPS 2013

Posibilidad de neumococos resistentes: Impacto de las VNCs

Con la implementación de la VNC7 se evidenció un descenso significativo en la colonización nasofaríngea y de la resistencia antibiótica de los serotipos neumocócicos. Desde entonces, los aislados más frecuentemente en < 5 años, son principalmente: 1, 7F , 19A, 3, 5 y 6A (1)

Todos estos serotipos están actualmente incluidos en la VNC13. Igual que en la OMA, si el nivel de vacunación se mantiene, la circulación de neumococos se reduce y el riesgo de tratar neumonías por neumococos resistentes es mucho menor

Neumonía neumocócica, tratamiento

(1) Weil-Olivier, BMC Infect Dis. 2012, (1) Resti M, Clin Infect Dis. 2010 F.Álvez. JPS 2013

Neumonía neumocócica, tratamiento

Penetración de los betalactámicos en pulmón en el fluido de revestimiento epitelial (FRE) del alveolo (lugar de asiento de la infección neumocócica)

• Estudios en adultos sanos indican que las concentraciones el FRE, son inconstantes y que la relación de AMX-FRE/AMX-suero es < 0,5 sugiriendo que una dosis más alta puede ser necesaria para tratar las neumonías (1)

• Los niveles de betalactámicos en FRE en personas sanas no son tan precisas ni representativas de las concentraciones en el tejido pulmonar infectado.

• Un factor que favorece la penetración, incluso de dosis estándar de amoxicilina, es la alteración de la barrera alveolocapilar. La inflamación provocará disrupción de la misma con aumento de la permeabilidad de la células alveolares y aumento del flujo sanguíneo, con una relación clara entre el grado de inflamación y la penetración del betalactámico (2)(3)

(1) Kiem S, Antimicrob Agents Chemother 2008 (2) Conte JE , Int J Antimicrobial Agents. 2005 (3) Tuomanen EI, N Engl J Med. 1995 F.Álvez. JPS 2013

Representación de la barrera alveolocapilar: Sin infección (A) con infección (B)

F.Álvez. JPS 2013

(A) Difusión pasiva de AMX (◇) a través de los capilares fenestrados pero la penetración a través del epitelio alveolar difiere por lo que la relación AMX-FRE/AM-suero es baja < 0,5

(B) La barrera alveolocapilar está dañada con vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y flujo sanguíneo. Las concentraciones de AMX en alveolo se aproximan a las del suero

Fluido de revestimiento

epitelial del alveolo

Capilar

Endotelio capilar

endotelio alveolar

m. basal 0,5-1 µm

AB

F.Álvez. JPS 2013

Neumonía neumocócica, tratamiento

CMI neumococos para penicilina

Tratamiento i.v Tratamiento oral

< 2 µ g/mL o bien vacunados o sin factores de riesgo de resistencias

Ampicilina: 100-200 mg/kg /d , 6 h Penicilina: 200.000 U/kg/d, 6 h Cefotaxima: 150 mg/kg/d, 8 h Ceftriaxona: 100 mg/kg/d, 12-24 h Clindamicina: 40 mg/kg/d, 8 h Vancomicina: 40 mg/kg/d, 8 h

Amoxicilina: 50 mg/kg/d, 8 h Cefuroxima: 30 mg/kg/d, 12 h Cefpodoxima: 10 mg/kg/d, 12 h Cefprozil: 30 mg/kg/d, 12 h Linezolid: 20mg/kg/d, 12 h

> 4 µ g/mL o mal vacunados o con factores de riesgo de resistencias

Ceftriaxona: 100 mg/kg/d, 12-24 h Ampicilina: 300-400 mg/kg /d, 6 h Clindamicina: 40 mg/kg/d, 8 h Vancomicina: 40 mg/kg/d, 8 h

Amoxicilina: 90 mg/kg/d, 8 h Clindamicina: 40 mg/kg/d, 8 h Levofloxacino: 20 mg/kg/d, 12 h

F.Álvez. JPS 2013

¿Macrólidos para S pneumoniae? Datos actuales sobre resistencias en Europa no se consideran suficientes para cambiar el tratamiento empírico con macrólidos en niños, pero los pacientes deben estar muy monitorizados de manera que si la evolución no es satisfactoria, la posibilidad de resistencias es alta. Aunque su impacto clínico en las neumonías en niños no está claro (1)

(1) Guidelines for the management of community adquired pneumonia in children. BTS 2011

F. Álvez (Ferrol) 2012

Antibiótico Dosis mg/kg/día Frecuencia Nº días

Amoxicilina 80-90 (máx 4 g/día)

40-50 (máx 4 g/día) sin riesgo de resistencias c / 8 h 10

Cefuroxima 30 (máx 1 g/día) c/ 12 h 10

Cefpodoxima 9 (máx 400 mg/día c/ 12 h 10

Azitromicina 10-12 (máx 500 mg/día) c/ 12-24 h 5

Claritromicina 15 (máx 500 mg/día) c/ 12 h 10

Clindamicina 30-40 (900 mg/día) c/ 8 h 10

Levofloxacino 20 (máx 500 mg/día) niños 6 m-5 años

10 (máx 750 mg/día) niños > 5 años

c/ 12 h

c/ 24 h 10

NAC. Tratamiento antibiótico ambulatorio

Niños 3 m - 5 años: Amoxicilina

Alergia pen retardada: cefuroxima o cefpodoxima

Alergia pen anafiláctica: clindamicina o azitromicina o levofloxacino o linezolid

Niños > 5 años: Sospecha de neumonía neumocócica, idem < 5 años

Sospecha de neumonía atípica, macrólido

En ocasiones, clínica solapada: amoxicilina + macrólido

Alérgicos a penicilina: idem < 5 años.

!!Muchas gracias por vuestro estímulo!! y hasta pronto ….