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Farmacología de Macrólidos, Aminoglucósidos, Lincosaminas y Gestación

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  1. 1. Farmacologa de los Macrlidos, Aminoglucsidos, Lincosaminas y Gestacin Dr. Juan Rodrguez-Tafur D. Profesor Asociado Facultad de Medicina - UNMSM
  2. 2. CATEGORIAS DE RIESGO SEGN LA F.D.A. PARA LOS ANTIBIOTICOS EN EL EMBARAZO A. Estudios en mujeres embarazadas: No riesgo (Vitaminas) B. Estudios hechos en animales ms no en humanos: no riesgo para el feto; O toxicidad en animales ms no en estudios en humanos. C. Estudios en animales muestran toxicidad; No estudios adecuados en humanos; pero el beneficio puede exceder el riesgo. D. Evidencia de toxicidad en fetos humanos; debe sopesarse riesgo/beneficio. X. Efectos adversos comprobados en el feto, claramente superan los beneficios. NO DEBEN USARSE EN EL EMBARAZO.
  3. 3. Consideraciones farmacocinticas en pacientes obsttricas Antibiticos
  4. 4. Vol. Sanguneo (50%) [ ] plasmtica de protenas Flujo sanguneo renal y T.F.G. (50%) Niveles progesterona Vol. Distribucin [ ] srica Aclaramiento de A/B de excrecin renal CAMBIO EMBARAZO ANTIBIOTICO metabolismo heptico, motilidad GI, vaciamiento gstrico: A/B V.O.: Absorcin impredecible.
  5. 5. Lincosamidas (categora B). Las lincosamidas (clindamicina y lincomicina), aunque no guardan relacin estructuralmente con los macrlidos, tambin se unen a la subunidad 50S de los ribosomas. Si bien el mecanismo y el lugar de accin de los macrlidos y las lincosamidas son similares, el nmero y los tipos de bacterias frente a los que son activos estos dos grupos de frmacos son distintos.
  6. 6. Lincomicina. La lincomicina es un antibitico obtenido del estreptomices lincolnensis, un actinomiceto aislado por primera vez en Lincoln (USA) de ah su nombre. Es una azcar compleja formada por un aminocido unido a un polisacrido y un tomo de azufre.
  7. 7. Clindamicina Clindamicina es una lincosamida, derivado del cido trans-L-4-n- propilhigrnico (amino) unido a un derivado azufrado de una octosa. Es un derivado clorado semisinttico de la lincomicina.
  8. 8. Ventajas. La clindamicina posee las siguientes ventajas sobre la lincomicina: 1. La absorcin por va oral es ms elevada, 2. La potencia antibitica es mayor, 3. Menor incidencia de efectos colaterales y 4. Mayor efecto sobre infecciones anaerobias graves por bacteroides (B.fragilis) y otros anaerobios que a menudo son resistentes a la penicilina y que con frecuencia participan en infecciones mixtas.
  9. 9. Espectro. La lincomicina y clindamicina no tienen acciones sobre la mayora de las bacterias Gram negativas, sin embargo son susceptibles los bacteroides y otros anaerobios. Las cepas bacterianas son susceptibles a la clindamicina con MIC Eritro>Azitro) Meticilina-susceptibles como Staphylococcus aureus Estreptococcos pneumoniae (solamente los Penicilino Sensibles) resistencia en desarrollo. Estreptococcos viridans. Bacillus sp., Corynebacterium sp.
  10. 24. Aerobios Gram-Negativos los nuevos macrolidos con actividad mejorada (Azitro>Claritro>Eritro) H. influenzae (no eritro), M. catarrhalis, Neisseria sp. NO tienen actividad contra ningun Enterobacteriaceae Macrlidos: Espectro de Actividad
  11. 25. Anaerobios actividad contra anaerobios de las vias aereas superiores. Bacterias Atpicas todos los macrolidos tienen excelente actividad contra bacterias atipicas incluyendo a: Legionella pneumophila - Clamidia sp. Micoplasma sp. Ureaplasma urealiticum Otras Bacterias Complejo Micobacterium avium (MAC solamente A and C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella Macrlidos: Espectro de Actividad
  12. 26. Macrlidos: Farmacologa Absorcin Eritromicina Absorcin variable (15-45%); alimentos pueden disminuir la absorcin. Destruido por el acido gastrico, se usa cubierta enterica. Esteres y sales de esteres: mas estables al acido. Claritromicina estable al cido y bien absorbida (55%) en presencia de alimentos. Azitromicina estable al cido; (38%); el alimento disminuye la absorcin de las capsulas.
  13. 27. Macrolidos Farmacologia Distribucion Distribucion en tejidos y celulas claritromicina y azitromicina con amplia penetracion. Minima penetracion en el liquido Cefalorraquideo . Eliminacion Claritromicina es el unico macrolido eliminado parcialmente por el rion (18% of parent and all metabolites); requiere ajuste de las dosis cuando el depuracion renal < 30 ml/min Eliminado por el higado: TODO NINGUNO de los macrolidos es removido durante la dialisis! Vida media de eliminacion variable (1.4 horas para eritro; 3 a 7 horas para claritro; 68 horas para azitro)
  14. 28. Macrlidos Efectos Adversos Gastrointestinales por encima de 33 % Nauseas, vomitos, diarrea, dispepsia Mas comun con eritro; y menos con los nuevos agentes Hepatitis colestasica - rara > 1 a 2 semanas de estolato de eritromicina Tromboflebitis Eritro y Azitro IV Dilucion; administracion lenta Otros: ototoxicidad (altas dosis de eritro en pacientes con IRC); prolongacion QTc; alergia
  15. 29. Macrlidos Interacciones Solamente Eritromicina y Claritromicina son inhibitores del sistema p450 en el hgado; pueden incrementar la concentracion de: Teofilina Digoxina, Disopiramida Carbamazepina Acido Valproico Ciclosporina Fenitona Cisaprida Warfarina Alcaloides de la Ergotamina
  16. 30. Aminoglicsidos (Categora C) Descubierto a fines de los 40, con la estreptomicina fueron los primeros usados; gentamicina, amikacina son los aminoglucsidos mas comunmente usados. Todos son derivados de un actinomiceto o son derivados semisinteticos. Consisten de 2 o ms aminoazucares ligadas a un anillo aminociclitol por puentes glucosidicos = aminoglicsido. Son compuestos polares los cuales son policatinicos, solubles en agua, e incapaces de cruzar las membrans celulares por su contenido lipdico.
  17. 31. Estructura de los Aminoglicosidos
  18. 32. Gentamicina Amikacina
  19. 33. Aminoglicsidos Mecanismo de Accion Multifactorial, se ha involucrado como su mecanismo de accin la inhibicin de la sntesis de protenas. Unin Irreversible a los ribosomas de 30S. Pueden unirse y difundirse a traves de la membrana membrana externa y la membrana citoplasmatica y unirse a los ribosomas. Disrupcion de la iniciacion en la sintesis de proteinas, disminuye toda las sintesis de proteinas, y produce fallas en la lectura del ARNm. Son bactericidas
  20. 34. Aminoglicsidos Mecanismos de la Resistencia Alteracin en la captacin del aminoglicsido. Disminucin de la penetracin del aminoglicsido Sntesis de las enzimas modificadoras de los aminoglicsidos. Plasmidio mediadas; modifican la estructura de los aminoglicosidos lo que permite una pobre unin a los ribosomas. Alteracin en los sitios de union a ribosomas.
  21. 35. Enzimas inactivadoras de aminoglucsidos: La resistencia de las cepas se hace por sntesis de enzimas generalmente codificadas por plsmidos. La inactivacin de los aminoglucsidos se hace por : Adenilacin de grupos hidroxilo. Fosforilacin de grupos hidroxilo. Acetilacin de grupos amino. ENZIMA INACTIVADORA AMINOGLUCSIDO INACTIVA: Adeniltransferasa de Gentamicinas, Sisomicina, Kanamicinas, Tobramicina.Gentamicina acetiltransferasaNetilmicina, Tobramicina, Gentamicinas, Sisomicina.Kanamicina acetiltransferasaNetilmicina, Amikacina, Neomicina, Kanamicinas, Tobramicina, Gentamicinas, Sisomicina.Neomicina, Kanamicina fosfotransferasaGentamicina A, Neomicina, Kanamicinas. La frecuencia de resistencia es: GENTAMICINA = SISOMICINA > TOBRAMICINA > NETILMICINA > AMIKACINA.
  22. 36. Aminoglicosidos Espectro de Actividad Aerobios Gram-Positivos Mayoria de Estaf. aureus y Estrep. Viridans, Estreptococcos coagulasa negativos. Enterococcos sp. Aerobios Gram-Negativos (no estreptomicina) E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp. Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Micobacteria tuberculosis - estreptomicina atipica - estreptomicina o amikacina
  23. 37. Aminoglicsidos Farmacologia Absorcin pobremente absorbida por el tracto GI. Distribucin principalmente en el fluido extracelular; son ampliamente distribuidos en los fluidos del cuerpo pero NO en el liquido CR. distribuido pobremente en el tejido adiposo. Eliminacin Eliminados sin cambios por el rion via filtracion glomerular; 85-95% de la dosis. Vida media de eliminacion depende de la funcion renal Funcion renal normal - 2.5 a 4 horas En funcion renal disminuida - prolonga
  24. 38. Aminoglicsidos Efectos Adversos Nefrotoxicidad Azoemia no oligrica debido a dao en el tbulo proximal. Factores de riesgo: terapia prolongada (> 2 semanas), disfuncion renal, ancianos, otras nefrotoxinas. Ototoxicidad Dao del 8vo nervio cranial toxicidad vestibular y auditiva; irreversible. vestibular: mareos, vertigo, ataxia auditivo: tinnitus, disminucion de la audicion factores de riesgo : los mismos que para la nefrotoxicidad.
  25. 39. CONTRAINDICADOS Y SU EFECTO ESTOLATO ERITROMICINA Madre: Hepatotoxicidad Feto: Ninguno conocido
  26. 40. CON PRECAUCION: AMINOGLUCOSIDOS (Categora D) Gentamicina Amikacina Madre: Ototoxicidad - Nefrotoxicidad Feto: Toxicidad VIII par LINCOSAMIDAS (Categora B) Lincomisina - Clindamicina Madre: Reacciones alrgicas; Colitis pseudomembranosa Feto: Ninguno conocido

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