De OncologiK

Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a étéélaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des réseaux régionaux de cancérologie de Lorraine(ONCOLOR), d'Alsace (CAROL) et de Franche-Comté (ONCOLIE) conformément aux données acquises de la science au 9 décembre2012. Ce référentiel fera l'objet d'une mise à jour régulière prenant en compte les recommandations nationales de pratique clinique.

Ce référentiel propose la démarche diagnostique et thérapeutique devant une tumeur exocrine maligne dupancréas.Les tumeurs endocrines malignes et les tumeurs kystiques du pancréas font l'objet de référentielsdistincts.Les tumeurs endocanalaires du pancréas sont traitées dans le référentiel relatif aux tumeurs kystiquesdu pancréas.

Ce chapitre est traité dans le référentiel sur les tumeurs kystiques du pancréas.

Données démographiques (âge, lieu d'habitation)Médecin correspondant, date et lieu du diagnosticIndex OMS, Poids, TailleAntécédents familiaux de cancer (en particulier du pancréas, du côlon, de l'ovaire, du sein ou mélanome)Comptes rendus opératoire et anatomo-pathologique (si malade déjà opéré)Compte rendu d'endoscopie et résultat écrit des biopsiesComorbidités du patient (cardiaque, rénal, neurologique en particulier)Nombre de cycles et type de chimiothérapie en cas de chimiothérapie néoadjuvante (dans le cadre d'unessai thérapeutique)Bilan d'extension tel qu'il est prévu dans le référentiel.

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Le scanner, pour être contributif, doit être accompagné d'une demande motivée et explicite.

Examens sans intérêt lors du bilan diagnostique :Le dosage du CA 19-9 n'a pas d'intérêt en situation diagnostique.Le cathétérisme rétrograde de la papille n'a pas d'intérêt à ce stade.

Le Morpho-Tep est optionnel. Il peut être utile dans les cas de diagnostics difficiles.

L'échoendoscopie, pratiquée par un opérateur entraîné est fortement recommandée pour :le diagnostic positif des petites tumeurs pancréatiques (<1 cm)pour préciser la résécabilité chirurgicale (rapport vasculaire), si l'imagerie en coupes (TDM/IRM)ne permet pas de conclure.pour obtenir une histologie si nécessaire.

En l'absence de métastase, l'indication éventuelle de drainage doit être préalablement discutéeimpérativement avec l'équipe chirurgicale.

La surveillance : aucune recommandation quant aux modalités de suivi en cas de normalité desinvestigations n'est formulée.

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*L'échoendoscopie est optionnelle dans le bilan initial. En cas de lésion potentiellement résécable ou nonrésécable, elle sera couplée à une biopsie pour obtenir une anatomo-pathologie.

**Définition du borderline : potentiellement résécable.

En cas de doute sur une tumeur proche de l'axe artériel, le dossier doit être discuté avec l'équipechirurgicale. Une certaine proportion de patients peut être considérée comme "border-line resectable"selon les critères suivants :

absence de métastase à distance ;engainement de l'artère gastro-duodénale jusqu'à l'artère hépatique, avec engainement limitéou contact avec l'artère hépatique, sans envahissement du tronc cœliaque ;contact tumoral avec l'artère mésentérique supérieure sur moins de la moitié de sacirconférence ;implication de la veine mésentérique ou de la veine porte non compatible avec un geste derésection/reconstruction (Abbott[1], 2010). L'envahissement de la veine mésentérique supérieuren'est pas forcément une contre-indication pour les équipes chirurgicales entraînées.

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La réalisation d'un morpho-TEP est optionnelle. Son utilité reste à évaluer, il pourrait mettre en évidencedes localisations secondaires non visualisées à l'imagerie standard et éviter une intervention chirurgicale.

Il n'y a plus de place pour l'imagerie vasculaire invasive (artériographie) dans le bilan préopératoire,supplantée par les reconstructions vasculaires en imagerie CT ou IRM.

Les critères de non-résécabilité sont dominés par l'envahissement ou l'engainement de l'artèremésentérique supérieure, du tronc cœliaque ou de l'artère hépatique.

En cas de tumeur à la limite de la résécabilité la réalisation d'un traitement néoadjuvant doit êtrediscutée au préalable en RCP. Il repose sur diverses options : bi ou tri-thérapie, radiochimiothérapie ouessai thérapeutique. La monothérapie reste acceptable mais moins séduisante au vu des résultats de l'essaiFolfirinox (Conroy[2], 2011) et de la méta-analyse des traitements néoadjuvants (Gillen[3], 2010) quisuggère des bénéfices des associations de chimiothérapie néoadjuvante en termes de résection secondaireR0 (33 vs 27,3 %) et de survie (20,5 vs 10,2 mois).

Les critères de non résécabilité ne sont valables que si le patient n'a pas de prothèse biliaire.

Tumeur potentiellement résécable

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J Surg Oncol 2010; 101: 315-20. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20187063)↑ Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.N Engl J Med. 2011;364:1817-25. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21561347) .

2.

↑ Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, et al.Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resectionpercentages.Plos Med. 2010; 7:e1000267. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20422030)

3.

En cas de maladie métastatique localement avancée ou non résécable, la confirmation histologique,nécessaire à toute prise en charge ultérieure, peut être obtenue par la biopsie de la masse pancréatique oupréférentiellement d'une des métastases.

1. Tête du pancréas (C25.0)

Les tumeurs de la tête du pancréas sont celles qui se situent à la droite du bord gauche de la veinemésentérique supérieure. L'uncus est considéré comme faisant partie de la tête.

2. Corps du pancréas (C25.1)

Les tumeurs du corps sont celles qui se situent entre le bord gauche de la veine mésentérique supérieureet le bord gauche de l'aorte.

3. Queue du pancréas (C25.2)

Les tumeurs de la queue sont celles qui se situent entre le bord gauche de l'aorte et le hile de la rate.

Les relais ganglionnaires régionaux concernent les ganglions péripancréatiques parmi lesquels onindividualise les groupes :

Supérieurs supérieurs à la tête et au corpsInférieurs inférieurs à la tête et au corpsAntérieurs pancréaticoduodénaux antérieurs, pyloriques (pour les tumeurs de la tête seulement) etmésentériques proximauxPostérieurs pancréaticoduodénaux postérieurs, de la voie biliaire principale et mésentériquesproximauxSpléniques du hile de la rate et de la queue du pancréas (pour les tumeurs du corps et de la queue)Cœliaques (pour les tumeurs de la tête).

Références

↑ Abbott DE, Baker MS, Talamonti MSNeoadjuvant therapy for pancreatic cancer : a current review.

1.

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TX Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive

T0 Pas de signe de tumeur primitive

Tis Carcinome in situ

T1 Tumeur limitée au pancréas, ≤ 2 cm dans son plus grand diamètre

T2 Tumeur limitée au pancréas, >2 cm dans son plus grand diamètre

T3 Tumeur étendue au-delà du pancréas, mais sans envahir le tronc cœliaque ni l'artèremésentérique supérieure

T4 Tumeur envahissant le tronc cœliaque ou l'artère mésentérique supérieure (tumeur nonrésécable).

N- Adénopathies régionales

NX Renseignements insuffisants pour classer les adénopathies régionales

N0 Pas d'adénopathie régionale métastatique

N1 Adénopathies régionales métastatiques.

M- Métastases

MX Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance

M0 Pas de métastase à distance

M1 Présence de métastase(s) à distance.

La présence d'une carcinose péritonéale classe la maladie en M1, de même que la présence de cellulestumorales dans l'ascite. En l'absence d'ascite, un lavage péritonéal positif est également considéré commeM1 (AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed).

Les catégories pT, pN et pM correspondent aux catégories T, N et M.

pN0 L'examen histologique de la pièce de lymphadénectomie régionale doit inclure au moins 10 ganglions.Classer pN0 si les ganglions ne sont pas envahis, même si le nombre de 10 ganglions n'est pas atteint.

En cas de chirurgie de la tumeur primitive, il faut apprécier la qualité de la résection :R0 : résection complète macroscopiquement et microscopiquement (marges négatives)R1 : marges positives en microscopieR2 : résidu macroscopique.Ces données ne font pas partie de la classification TNM mais ont une importance pronostique(AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed).

ème

T- Tumeur primitive

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Stade 0 Tis N0 M0

Stade IA T1 N0 M0

Stade IB T2 N0 M0

Stade IIA T3 N0 M0

Stade IIB T1, T2, T3 N1 M0

Stade III T4 Tous N M0

Stade IV Tous T Tous N M1

Le type de pièce opératoire doit être préciséDuodénopancréatectomie standardDuodénopancréatectomie conservant le pyloreDuodénopancréatectomie totalePancréatectomie gauche avec ou sans splénectomie

Les aspects macroscopiques incluentDes mesures sur la pièce opératoire : longueur du duodénum, de l'estomac, de lavoie biliaire et du pancréasLa situation de la tumeur dans le pancréasLa taille de la tumeurLa distance entre la tumeur et la marge la plus proche : uncus, voie biliaire,isthme pancréatique, marge rétropéritonéale, capsule antérieure, duodénum

Les aspects microscopiques incluentLe type histologiqueLa différenciationL'envahissement localL'envahissement éventuel des marges chirurgicalesL'envahissement lymphatiqueL'envahissement vasculaire en cas de résection vasculaire associéeL'envahissement nerveux

Référence

Royal College of Pathologists.Minimum dataset for the histopathological reporting of pancreatic, ampulla of Vater and bile duct carcinoma.Website : www.rcpath.org (http://www.rcpath.org)

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Lien vers le Référentiel national (http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1706-090423recoschirdigestivesfcdcourtpdf)

Ce référentiel a été élaboré en intégrant la recommandation (http://www.e-cancer.fr/soins/recommandations/cancers-digestifs) produite par la Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD) etl'Association de Chirurgie Hépatobiliaire et de Transplantation Hépatique (ACHBT) intitulée"Cancérologie digestive : pratiques chirurgicales". Elle a reçu le label INCa-HAS en février 2009. Letexte argumenté des recommandations (version longue (http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1705-090423recoschirdigestivesfcdlongpdf) ) est disponible sur le site de l'INCa(http://www.e-cancer.fr/) ainsi qu'une version synthétique (http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1706-090423recoschirdigestivesfcdcourtpdf) .

Cancers de la tête du pancréas

La duodénopancréatectomie céphalique est l'intervention standard pour les cancers de la tête dupancréas : l'exérèse s'étend jusqu'au bord droit de l'artère mésentérique supérieure et elle emporte la lamerétroportale.

Certains points techniques sont discutés :La place du drainage biliaire préopératoire

Le drainage biliaire préopératoire accroît la morbidité postopératoire.Il ne doit pas être pratiqué de principe chez un patient ictérique (bilirubine <250 µmol ou<146 mg/L) et sans angiocholite.

La conservation pyloriqueElle aurait comme intérêt de diminuer les séquelles fonctionnelles de l'intervention avecnotamment amélioration du statut nutritionnel.Elle ne doit pas être envisagée chez les patients qui présentent un envahissement du premierduodénum ou une tumeur proche du pylore.

Le mode de rétablissement de la continuité digestive notamment le drainage du pancréasrestant

Il est souhaitable de drainer le pancréas restant après duodénopancréatectomie céphalique,les encollages du canal de Wirsung n'ayant pas donné de bons résultats.

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Différents drainages peuvent être réalisés : anastomoses pancréato-jéjunales, anastomoseswirsungojéjunales, anastomoses pancréato-gastriques.Aucune de ces techniques n'a fait la preuve scientifique de sa supériorité et le choix serafonction des habitudes de l'équipe chirurgicale.

L'extension de principe de l'exérèse au pancréas distalIl n'y a aucun avantage carcinologique à étendre de principe l'exérèse au pancréas distal.Cette extension induit des troubles métaboliques et nutritionnels parfois graves.Elle ne peut être envisagée qu'en cas d'extension du néoplasme à l'ensemble du pancréas sansextension extra-pancréatique.

L'extension de principe ou de nécessité de l'exérèse à la veine porteIl n'y a pas de preuve scientifique de l'amélioration des résultats carcinologiques quand uneexérèse de la veine porte est réalisée de principe. Ce geste ne peut pas être recommandé.L'existence en préopératoire d'un envahissement de la veine porte ou mésentériquesupérieure peut faire récuser l'exérèse du fait de l'absence de bénéfice carcinologique parrapport à un traitement palliatif surtout s'il fait plus de la moitié de la circonférence.Inversement, une exérèse veineuse de nécessité lors d'une découverte per opératoire d'unenvahissement veineux n'accroit pas la mortalité et la morbidité postopératoire et peut êtreenvisagée par des équipes entraînées.Une extension de l'exérèse à l'artère mésentérique supérieure ne doit pas être réalisée car elleaccroît la mortalité postopératoire sans bénéfice carcinologique.

L'étendue des curages lymphatiquesL'exérèse standard emporte les premiers relais ganglionnaires qui sont les ganglionspéripancréatiques.L'extension des curages lymphatiques autour du tronc cœliaque et de l'origine de l'artèremésentérique supérieure a été proposée.Ces curages extensifs accroissent la mortalité et la morbidité postopératoire.Ils peuvent entraîner des diarrhées majeures.Ils n'améliorent pas le pronostic carcinologique et ne peuvent donc pas être proposés enroutine.

La nutrition périopératoireElle améliore l'évolution des patients.La nutrition entérale a fait la preuve d'une meilleure efficacité par rapport à la nutritionparentérale et doit être privilégiée (Goonetilleke[1] 2006).

Référence

↑ Goonetilleke KS, Siriwardena AK.Systematic review of peri-operative nutritional supplementation in patients undergoing pancreaticoduodenectomy.JOP 2006; 7: 5-13 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16407613) .

1.

Cancers du corps et de la queue du pancréas

La splénopancréatectomie est le traitement d'exérèse standard des adénocarcinomes du corps et de laqueue du pancréas.

Références

Pancreatic section of the British Society of Gastroenterology et al.Guidelines for the management of patients with pancreatic cancer periampullary and ampullary carcinomas.Gut 2005; 54: v1-v16 (http://gut.bmjjournals.com/cgi/content/full/54/suppl_5/v1) .

9/20

An evidence-based approach to the surgical management of resectable pancreatic adenocarcinoma.J Am Coll Surg 2003; 196: 954-64 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12788434&query_hl=9&itool=pubmed_DocSum) .Sastre B, et al.La duodénopancréatectomie céphalique à l'ère de la médecine factuelle.Ann Chir 2005 ; 130 : 295-302 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15935785?dopt=AbstractPlus) .Alexakis N.Currents standards of surgery for pancreatic cancer.Br J Surg, 2004; 91: 1410-27 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=15499648&query_hl=17&itool=pubmed_docsum) .Van der Gaag NA, Rauws EA, van Eijck CH, et al.Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the pancreas.N Engl J Med. 2010; 362 :129-37 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20071702) .

Le standard est la splénopancréatectomie gauche pour les cancers du corps et de la queue dupancréas, et la duodénopancréatectomie céphalique pour les tumeurs de la tête du pancréas.

La chimiothérapie a démontré sa supériorité sur la radio(chimio)thérapie adjuvante (essai ESPAC-1 etméta-analyse des essais adjuvants). Le premier protocole de chimiothérapie démontré efficace dans l'essaiESPAC-1 combine acide folinique et 5-Fluorouracile[1], [2].

Les résultats de l'essai CONKO 001 évaluant la chimiothérapie adjuvante par gemcitabine pendant 6 moisversus observation (Oettle[3], 2007) ont confirmé l'amélioration de la médiane de survie sans récidive setraduisant par un gain absolu de la survie sans récidive et un bénéfice de survie très proche de lasignificativité statistique (p=0,06). Le bénéfice du traitement adjuvant est prouvé quel que soit le statutR0 vs R1, N+ vs N0 et pour tous les stades T. Pour les tumeurs de petite taille (T1 et T2) ces résultatssont à interpréter avec précaution en raison des faibles effectifs.

Les résultats de l'essai RTOG 9704, comparant 5-Fluorouracile à gemcitabine avant et après uneradiochimiothérapie postopératoire suggèrent la supériorité de la gemcitabine (Regine WF [4] , 2011).L'essai ESPAC-3 a comparé l'association 5-Fluorouracile - Acide folinique à la gemcitabine. Les résultatsont été similaires en termes de chance de survie. Par contre, la gemcitabine a entrainé significativementmoins de mucite et moins de diarrhée et reste le traitement de référence (Neoptolemos[5], 2010).Dans ces 3 essais, la chimiothérapie adjuvante a débuté dans les 6 à 8 semaines suivant la chirurgie.Au total, ces trois essais permettent de recommander un traitement adjuvant par gemcitabine pendant 6mois en tant que standard thérapeutique, que la résection soit R0 ou R1 et quelque soit le stade.L'inclusion dans un essai thérapeutique est hautement recommandée.L'essai thérapeutique PRODIGE 24 compare une chimiothérapie adjuvante de 6 mois par gemcitabine àune chimiothérapie par FOLFIRINOX.

Références

↑ Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al.A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer.N Engl J Med 2004;350:1200-10 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=15028824&query_hl=20&itool=pubmed_docsum) .

1.

↑ Neoptolemos JP, Stocken DD, Tudur Smith C et al.Adjuvant 5-fluorouracil and folinic acid vs observation for pancreatic cancer: composite data from the ESPAC-1 and -3(v1)trials.

2.

Stojadinovic A, et al.

Br J Cancer. 2009;100:246-50. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19127260)10/20

↑ Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoig curative-intent resection of pancreatic cancer : arandomized controlled trial.JAMA. 2007; 297:267-77 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17227978&ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum) .

3.

↑ Regine WF, Winter KA, Abrams R et al.Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreaticadenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial.Ann Surg Oncol. 2011;18:1319-26. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21499862) .

4.

↑ Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C et al.Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomizedcontrolled trial.JAMA. 2010 8;304:1073-81. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20823433) .

5.

La chimiothérapie par gemcitabine seule ou la radiochimiothérapie sont deux options thérapeutiques quidoivent être comparées dans un essai clinique pour les tumeurs opérées avec un résidu tumoral R2. Horsessai, les deux thérapeutiques semblent acceptables.

Surveillance : aucune modalité particulière de surveillance n'est recommandée. La surveillance cliniquepeut être confiée au médecin traitant et d'éventuels examens complémentaires seront réalisés en fonctiondes symptômes présentés.

Voir aussi le chapitre sur les essais cliniques.

Références

Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H et al.Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an EasternCooperative Oncology Group trial.J Clin Oncol. 2011;29:4105-12. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21969502)Johung K, Saif MW, Chang BW.Treatment of locally advanced pancreatic cancer: the role of radiation therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;82:508-18. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22075449) 11/20

La chimiothérapie du cancer du pancréas est une chimiothérapie ambulatoire. L'état général du patientdoit cependant permettre d'entreprendre un tel traitement.

L'ensemble des mesures symptomatiques n'est pas détaillé dans ce référentiel (cf. référentiel soins desupport). Une attention particulière doit être portée à la prise en charge de la douleur dans le cancer dupancréas, et à la douleur induite par les actes douloureux (biopsies).

L'association Folfirinox améliore la survie par rapport à la gemcitabine chez les patients en bon étatgénéral (OMS 0-1), en maladie métastatique et ayant une bilirubine normale ou subnormale (Conroy[1],2011). Ce protocole est détaillé dans le chapitre "Thésaurus".

Plusieurs essais de phase III comparant la monothérapie à une association ont été conduits, que ce soitavec des agents de chimiothérapie (essentiellement le 5-Fluorouracile, la capécitabine, le cisplatine etl'oxaliplatine) ou des thérapies ciblées.

Une méta-analyse critiquable a suggéré un gain de survie très modeste pour l'association à un sel deplatine ou une fluoropyrimidine, dans le sous-groupe des patients en bon état général (Heinemann[2],2006). Mais cela n'a pas été confirmé par une méta-analyse ultérieure (Colucci [3], 2010).

Herreros-Villanueva M, Hijona E, Cosme A et al.Adjuvant and neoadjuvant treatment in pancreatic cancer.World J Gastroenterol. 2012 ;18:1565-72. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22529684)

La réponse au traitement initial doit faire reconsidérer la possibilité d'autres options thérapeutiques :exérèse chirurgicale ou radiochimiothérapie.L'alcoolisation cœliaque précoce, faisable en échoendoscopie peut réduire significativement les douleurs.

Référence Wyse JM, Carone M, Paquin SC et al.Randomized, double-blind, controlled trial of early endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis to prevent pain progressionin patients with newly diagnosed, painful, inoperable pancreatic cancer.J Clin Oncol. 2011;29:3541-6. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21844506)

Voir aussi le chapitre sur les essais cliniques.

12/20

Parmi les thérapeutiques ciblées, deux essais de phase III avec le bévacizumab ou le cétuximab présentésà l'ASCO 2007 se sont révélés négatifs. La combinaison de gemcitabine avec l'erlotinib (TARCEVA®) amontré un faible avantage, mais statistiquement significatif pour la survie sans progression et la survieglobale. La commission de transparence n'ayant pas accordé le remboursement de cette spécialité dansl'indication du cancer du pancréas, cette option thérapeutique ne peut être recommandée.

Références

↑ Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.N Engl J Med. 2011 ;364:1817-25 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21561347) .

1.

↑ Heinemann V, Labianca R, Hinke A, Louvet C.Increased survival using platinium analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advancedpancreatic cancer : pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenterstudy.Ann Oncol. 2007;18:1652-9 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?tmpl=NoSidebarfile&db=PubMed&cmd=Retrieve&list_uids=17660491&dopt=AbstractPlus)

2.

↑ Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F et al.Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with single-agent gemcitabine as first-line treatment ofpatients with advanced pancreatic cancer: the GIP-1 study.J Clin Oncol. 2010;28:1645-51. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20194854)

3.

Voir aussi le chapitre sur les essais cliniques.

Les patients atteints de cancers du pancréas doivent être interrogés sur leur antécédents familiaux.

En présence d'antécédents familiaux de cancers du pancréas ou d'autres types de cancers, ils doivent fairel'objet d'une consultation d'oncogénétique visant à déterminer s'il s'agit de cancers du pancréas familiauxou bien si ces cancers s'intègrent dans des syndromes génétiques connus.

Le syndrome du cancer pancréatique familial (CPF) est une entité récemment définie par l'existenced'au moins deux apparentés au premier degré (parents, enfants, frères, sœurs) ou au moins 3 apparentésau 1er, 2ème ou 3ème degré ayant un adénocarcinome pancréatique, en l'absence d'un autre syndrome decancer familial. Le risque de cancer pancréatique est multiplié par 1,9 à 13 en cas d'antécédentfamilial par rapport à la population générale. Son incidence annuelle est comprise entre 1 et10/1000000. Il représente 5-10 % de l'ensemble des CPFs.De nombreux gènes suspectés être des gènes prédisposant au développement de CPF (comme les gènesPALB2, CDKN2A, BRCA2) sont en cours d'étude.

Références Slater EP, Langer P, Niemczyk E et al.PALB2 mutations in European familial pancreatic cancer families.Clin Genet. 2010 Nov;78:490-4. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20412113)Harinck F, Kluijt I, van Mil SE et al.Routine testing for PALB2 mutations in familial pancreatic cancer families and breast cancer families withpancreatic cancer is not indicated.Eur J Hum Genet. 2012 ;20:577-9. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22166947)Harinck F, Kluijt I, van der Stoep N et al. Indication for CDKN2A-mutation analysis in familial pancreaticcancer families without melanomas.J Med Genet. 2012 ;49:362-5. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22636603)

13/20

A single-nucleotide polymorphism in tumor suppressor gene SEL1L as a predictive and prognostic marker forpancreatic ductal adenocarcinoma in Caucasians.Mol Carcinog. 2012 ;51:433-8. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21656579)

La connaissance de formes familiales de cancer du pancréas ou en présence de cancer du pancréasdans les syndrômes génétiques identifiés amène à discuter des stratégies de dépistage chez les sujetsà haut risque.Plusieurs équipes ont proposé de réaliser, à partir de 40/50 ans tous les 1 à 2 ans, une échoendoscopie,suivie en cas d'anomalie d'une pancréatographie rétrograde endoscopique. D'autres proposent uneassociation d'échographie pancréatique et d'IRM pancréatique associée en cas d'image suspecte à unepancréatographie rétrograde endoscopique. Si les anomalies sont concordantes, une chirurgie d'exérèseest à discuter.A ce jour, aucune stratégie de dépistage ne fait l'objet d'un consensus, mais la proposition en alternanced'une IRM pancréatique et d'une échoendoscopie tous les 2 ans à partir de 45 ans, en se calquant sur cequi est offert actuellement aux porteurs d'une anomalie de LKB1 dans le contexte du syndrome de Peutz-Jeghers représente une alternative à discuter.Il est par ailleurs recommandé d'arrêter le tabac.

D'autres situations prédisposent aux cancers du pancréas exocrine.1/ La pancréatite héréditaire est liée dans 80 % des cas à une mutuation ponstuelle du gènePRSS1. Elle est alors de transmission autosomique dominante, à pénétrance élevée.

Références Vaquero Raya EC.Chronic pancreatitis: beyond alcohol.Gastroenterol Hepatol. 2012 17. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22608493)Chen JM, Férec C.Chronic pancreatitis: genetics and pathogenesis.Annu Rev Genomics Hum Genet. 2009;10:63-87. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19453252)

2/ Les cancers du pancréas peuvent être observés dans des familles avec des syndromeshéréditaires de cancers pour lesquels un ou plusieurs gènes prédisposant ont déjà été identifiés.

Il s'agit principalementDu syndrome Mélanome-Pancréas (FAMM-PC) associant des cancers du pancréaset des mélanomes, prédisposition associée à une mutation de CDKN2 ;De certaines familles de syndrome de cancers du sein et de l'ovaire associant auxcancers du pancréas des cancers du sein et/ou des cancers de l'ovaire, prédispositionassociée à une mutation de BRCA1 ou BRCA2 ;Du syndrome de Peutz-Jeghers associant lentiginose périorificielle, polypeshamartomateux (avec par ordre de prévalence le jéjunum, l'iléon, et le duodénum maisaussi estomac et colon), des cancers de l'estomac, du pancréas, du sein, des tumeursdes cordons sexuels de l'ovaire, des tumeurs des cellules de Sertoli chez les hommes,prédisposition associée à une mutation de LKB1 ;Du syndrome de Lynch associant des cancers du colon, de l'estomac, de l'intestingrêle, des voies excrétrices mais aussi chez la femme des cancers de l'endomètre ouplus rarement de l'ovaire, prédisposition associée à une mutation des gènes de lafamille MMR ;De la polypose adénomateuse familiale, prédisposition associée à une mutation desgènes de la famille APC;Peuvent être observés enfin dans certaines familles le syndrome de Li-Fraumeni(voir référentiel Sein), prédisposition associée à une mutation de TP53.

Toutes ces situations doivent faire l'objet d'une consultation d'oncogénétique.

Liu Q, Chen J, Mai B et al.

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Préambule : le thésaurus de chimiothérapie ci-dessous décrit les protocoles utilisés en situationadjuvante et, en cas de maladie métastatique ou de maladie localement avancée. Il se limite auxprotocoles utilisés en première intention (première ligne).

Gemcitabine (1000 mg/m² en 30 min ; un cycle = J1, J8, J15 ; reprise à J29), 6 cycles, à débuter sipossible dans les 6 semaines suivant l'intervention.

Références

Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoig curative-intent resection of pancreatic cancer : arandomized controlled tial.JAMA. 2007 ;297:267-77 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17227978&ordinalpos=3&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum) .Neuhaus P, Riess H, Post S, et al.CONKO-001 : Final results of randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabineversus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC).J Clin Oncol 2008 : 26:(18S, Part II); abstract LBA4504 (http://www.asco.org/ASCO/Abstracts+&+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=55&abstractID=34749) .Regine WF, Winter KA, Abrams R et al.Fluorouracil-based chemoradiation with either gemcitabine or fluorouracil chemotherapy after resection of pancreaticadenocarcinoma: 5-year analysis of the U.S. Intergroup/RTOG 9704 phase III trial.Ann Surg Oncol. 2011 ;18:1319-26. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21499862) .

FUFOL Mayo Clinic

Acide folinique 20 mg/m² en bolus de J1 à J5

5-Fluorouracile 425 mg/m² en bolus de J1 à J5

Reprise à J296 cycles

à débuter dans les deux mois et si possible dès la récupération postopératoire obtenue.Compte-tenu de la toxicité de ce protocole, il peut être avantageusement remplacé par un protocoleLV5FU2, modifié ou non.

Référence

Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, et al.A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer.N Engl J Med. 2004 ;350:1200-10 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=15028824&query_hl=1&itool=pubmed_docsum) .

Le thésaurus national de cancérologie digestive est disponible sur le site de la SNFGE en cliquant ici(http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0G-Thesaurus-cancerologie/publication5/sommaire-thesaurus.asp) .

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1) Folfirinox

A J1Oxaliplatine 85 mg/m² IV en perfusion de 2 heures, puisIrinotécan 180 mg/m² IV en perfusion de 90 minAcide folinique 400 mg/m² IV en perfusion de 2 heures (pendant la perfusion d'irinotécan)5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² IV en 15 minutes.

5-Fluorouracile continu 2,4 g/m² IV en perfusion continue sur 46 heures (1200 mg/m²/jour à J1 et J2).

Reprise de cycle à J15

Critères de sélection des patients

Les indications sont restreintes aux situations où tous les cas ci-dessous sont réunis :Maladie métastatiqueAge <75 ansOMS 0-1Fonction hépatique satisfaisante (bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; voir plusloin si maladie de Gilbert)Absence d’insuffisance cardiaque ou d'angine de poitrine non médicalement contrôlée oud'infarctus dans les 12 mois précédentsPas de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum, ou d'occlusion oude sub-occlusion non résolues sous traitement symptomatique.

L'équipe doit être expérimentée dans la gestion des neutropénies fébriles, et des diarrhées aprèsirinotecan.

Propositions d'adaptation de doses

En cas de nécessité de réduction de doses, les posologies réduites seront maintenues ultérieurement.

A. Toxicité hématologique

1. Selon le bilan biologique à J15

NFS à J15 RETARD DE CYCLE RéDUCTION DE DOSEIrinotecan Oxaliplatine LV5FU

PNN ³1.5x109/LetPlaq ³ 75x109/L

Pas de retard de cycle Pas de réduction de dose

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PNN <1.5x109/L

Retarder le traitementjusqu'à PNN ≥ 1500(jusqu'à J22 ou J29 sinécessaire). En cas de nonrécupération à J29, arrêtdu traitement

1er épisode :réduction de dose à150 mg/m²2ème épisode :maintien de la dose à150 mg/m²3ème épisode : arrêtdu traitement

1er épisode : pas deréduction de dose2ème épisode :réduire la dose à 60mg/m²3ème épisode : arrêtdu traitement

1er épisode :supprimer le bolus deJ1

Plaq <75x109/L

Retarder le traitementjusqu'à récupération (plaq≥ 75x109/L). En cas de nonrécupération à J29, arrêtdu traitement

1er épisode : pas deréduction de dose2ème épisode :diminuer la dose à150 mg/m²3ème épisode : arrêtdu traitement

1er épisode :diminuer la dose à60 mg/m²2ème épisode :maintien de la doseréduite3ème épisode : arrêtdu traitement

1er épisode : diminuerla dose du bolus et dela perfusion continuede 25 %

2. Selon la toxicité hématologique pendant l'intercure (nadir)

événements réduction de dose au cycle suivant- Neutropénie fébrile isolée- Neutropénie G4 de plus de 7 jours- Infection avec neutropénie de grade3-4 concomitante

1er épisode : réduire la dose d'irinotecan à 150 mg/m² et supprimer lebolus de 5-Fluorouracile à J12ème épisode : malgré la réduction de dose d'irinotecan et la suppressiondu bolus de 5-Fluorouracile, réduire la dose d' oxaliplatine à 60 mg/m²3ème épisode : arrêt du traitement

Thrombopénie grade 3-4 1er épisode : réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et la dose de5-Fluorouracile continu de 25 %2ème épisode : malgré la réduction de dose à 60 mg/m², réduire la dosed'irinotecan à 150 mg/m² et la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 %supplémentaires3ème épisode : arrêt du traitement

B. Toxicités digestives

événements réduction de dose au cycle suivant- Diarrhée grade 3-4 isolée ou - Diarrhée +fièvre et/ou neutropénie de grade 3-4

1er épisode : réduire la dose d'irinotecan à 150 mg/m² etsupprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J12ème épisode : malgré la diminution de dose d'irinotecan à 150mg/m², réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et réduire ladose de 5-Fluorouracile continu de 25 %3ème épisode : arrêt du traitement

Diarrhée résistante (>48 h) en dépit deshautes doses de lopéramide

Pas de réduction de dose d'irinotecan ni d' oxaliplatine ni de5-Fluorouracile après récupération sauf si diarrhée grade 3-4,ou diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4

C. Mucites ou syndrome « main-pied »

En cas de toxicité grade 3-4, une réduction de posologie de 25 % à la fois du 5-Fluorouracile bolus et du5-Fluorouracile continu sera réalisée pour les cures suivantes.

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D. Toxicité cardiaque

En cas d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde, le traitement par 5-Fluorouracile sera arrêté.

E. Neuropathie périphérique

La dose d'oxaliplatine peut être adaptée selon le tableau ci-dessous :

Durée de la toxicité

Toxicité ≤ 7 jours >7 jours et<14 jours

Persistant entre lescycles

Paresthésies/dysesthésies sansaltération fonctionnelle (grade 1 NCI)

Aucunemodification Aucune modification Aucune modification

Paresthésies/dysesthésies avecaltération fonctionnelle mais negênant pas les activités de la viequotidienne (grade 2 NCI)

Aucunemodification Aucune modification 65 mg/m²

Paresthésies/dysesthésies avecdouleurs ou altération fonctionnellegênant les activités de la viequotidienne (grade 3 NCI)

65 mg/m² 65 mg/m² Arrêt

Paresthésies/dysesthésies persistantes,invalidantes / / Arrêt

AIGUE : dysesthésieslaryngopharyngées

Allonger la durée de la perfusion suivante à 6 heures. Ajouter 1g deGluconate de Calcium et 1g de sulfate de magnésium 15 min avant laperfusion d'oxaliplatine et à la fin de la perfusion d'oxaliplatine si cen'était pas déjà fait.

Si l'oxaliplatine est arrêté pour neurotoxicité, l'irinotécan et le 5-Fluorouracile seront poursuivis.

F. Elévation de la bilirubine

Au diagnostic, une élévation de la bilirubine incite à une extrême prudence sur les doses d'irinotécan. Laprésence d'une maladie de Gilbert (génotype UGT1A1 28/28) doit faire réduire les doses d'irinotécan (auplus 150 mg/m²).

En cours de traitement, une élévation de la bilirubine doit faire rechercher une progression tumorale et/ouune obstruction de prothèse biliaire. Il est prudent de surseoir à la chimiothérapie et en particulier ne pasadministrer d'irinotécan, éliminé par voie biliaire.

G. Autres toxicités

Toute autre toxicité ≥ grade 2, exceptées l'anémie et l'alopécie, pourra justifier une réduction de dose siindiquée médicalement, par exemple réduction d'irinotécan à 150 mg/m² et/ou oxaliplatine à 60 mg/m²et/ou le 5-Fluorouracile de 25 % en fonction du type de toxicité.

Reférences

Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.N Engl J Med.2011;364:1817-25. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21561347)

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Conroy T, Paillot B, François E et al.Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer – A groupe Tumeurs digestivesof the Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer Study.J Clin Oncol 2005;23;1228-1236 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15718320) .

2) Gemcitabine

Gemcitabine 1000 mg/m² en perfusion de 30 min à J1, J8, J15, J22, J29, J36, J43

Reprise à J57

Evaluation des résultats par clinique et imagerie à l'issue des deux premiers moisSi résultats satisfaisants (stabilité ou réponse), poursuivre le traitement trois semaines sur 4 (J1, J8, J15 ;reprise à J29)

Proposition d'adaptation de doses

Toxicités hématologiques100 % de dose si PNN >1 000 et plaquettes ≥ 100 000/mm³

50 % de dose si 750 < PNN < 1 000/mm³ou 75 000 ≤ plaquettes < 100 000/mm³

0 % (chimiothérapie reportée) si ≤ 750 PNN ou <75 000 plaquettes/mm³Toxicités non hématologiques

Grade CTC Dose0-2 100 %3 75 %4 arrêt

3) LV5FU2- Cisplatine

Acide folinique 40 mg/m² en bolus de 10 minutes5-Fluorouracile 400 mg/m² en bolus de 10 minutes5-Fluorouracile 2 400 mg/m² en perfusion continue sur 48 heures (1 200 mg/m²/j)Cisplatine 50 mg/m² en une heure à J2 (précédé et suivi d'une hyperhydratation)

Reprise à J15

Références

Taieb J, Lecomte T, Ezenfis J, Artru P, Mitry E, Boige V et al.5-Fluorouracil, folinic acid and cisplatin (LV5FU2-P) for unresectable pancreatic cancer.Gastroenterol Clin Biol. 2002; 26: 605-9 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12193860&query_hl=28&itool=pubmed_docsum) .Dahan L, Bonnetain F, Ychou M, Mitry E, et al.Combination 5-fluorouracil, folinic acid and cisplatin (LV5FU2-CDDP) followed by gemcitabine or the reverse sequence inmetastatic pancreatic cancer : final results of a randomised strategic phase III trial (FFCD 0301).Gut. 2010;59:1527-34 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20947887)

Une étude de phase III, non encore publiée, a étudié l'oxaliplatine en 2ème ligne de chimiothérapiepalliative pour cancer du pancréas. Il s'agit de l'association FUFOX (variante du FOLFOX).

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FOLFOX

Oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h à J1acide folinique 200 mg/m² (ou l-folinique 100 mg/m²) en 2 h en perfusion en Ypuis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m²puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22 h à J1 et J2

Référence

Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, Adler M, et al.Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-lineadvanced pancreatic cancer : a phase III-study from the German CONKO-study group.Eur J Cancer 2011 ; 47:1676-81 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21565490) .

Essais en adjuvantPRODIGE (à venir)Prodige 24/ Accord 24 : essai randomisé de phase III multicentrique comparant unechimiothérapie adjuvante de 6 mois par gemcitabine versus une association de 5-Fluorouracile,irinotécan et oxaliplatine (mFolfirinox) chez des patients opérés d’un adénocarcinomepancréatique.FFCD 1004 : pharmacocinétique de la gemcitabine : étude de l'impact de polymorphisme génétiquede la cytidine deaminase (CDA) sur la toxicité dans les adénocarcinomes pancréatiques réséqués.

Essais en phase métastatiqueEssai GAMMA : a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, trial ofAMG 479 on placebo in combination with gemcitabine as first line therapy for metastaticadenicarcima of the pancreas.AB 10010 : étude prospective, multicentrique en ouvert. Etude de la phase I pour étudier l'impactde masitinib sur le profil pharmacocinétique et l'innocuité de la gemcitabine chez les patients avecun cancer du pancréas localement avancé ou métastatique.

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