1

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİMDALI

DUCHENNE TİPİ MUSKÜLER DİSTROFİ OLGULARINDA

PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN KALP FONKSİYONLARI

ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ

DR. TÜLİN DEDE

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

DOÇ. DR. OSMAN KÜÇÜKOSMANOĞLU

ADANA-2008

2

T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİMDALI

DUCHENNE TİPİ MUSKÜLER DİSTROFİ OLGULARINDA

PREDNİZOLON TEDAVİSİNİN KALP FONKSİYONLARI

ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ

DR. TÜLİN DEDE

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

DOÇ. DR. OSMAN KÜÇÜKOSMANOĞLU

ADANA-2008

I

TEŞEKKÜR

Tezimin hazırlanmasında desteğini ve yardımını esirgemeyen tez hocam Doç. Dr.

Osman Küçükosmanoğlu’ na, uzmanlık eğitimim boyunca emeği geçen hocalarıma,

istatistiksel değerlendirmeleri yapan Arş. Gör. İlker Ünal’ a teşekkür ederim.

Dr. Tülin DEDE

II

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR I İÇİNDEKİLER II TABLO LİSTESİ IV ŞEKİL LİSTESİ V KISALTMA LİSTESİ VI ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER VIII ABSTRACT – KEYWORDS XI 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1. Musküler distrofi 3 2.2. Distrofinopatiler 3 2.2.1.Tarihçe 3 2.2.2. Distrofinin işlevi ve yokluğu ya da anormal yapısının sonuçları 5 2.2.3.Duchenne musküler distrofi 5 2.2.3.1.Klinik belirti ve bulgular 5 2.2.3.2.Prognoz 8 2.2.3.3.Tanı 8 2.2.3.3.1.Aile öyküsü 8 2.2.3.3.2. Klinik belirti ve bulgular 9 2.2.3.3.3. Laboratuvar 9 2.2.4. Becker musküler distrofi 10 2.2.5. X’ e bağlı dilate kardiyomiyopati 11 2.2.6. Distrofinopatilerde taşıyıcılar 11 2.3. Kardiyak tutulum 12 2.3.1. Kalp kasının patolojik incelemesi 12 2.3.2. Ekzonlardaki mutasyonla kardiyomiyopati ilişkisi 13 2.3.3. Kardiyak tutulumda tanı 14 2.4. Kardiyak tutulum tanısında ekokardiyografik inceleme 15 2.4.1. İki boyutlu ekokardiyografi 15 2.4.2. Doppler ekokardiyografi 16 2.4.3. Doku Doppler ekokardiyografi 16 2.5.Duchenne musküler distrofi hastalarında yönetim 18 2.5.1. Kas gücü ve fonksiyonları 18 2.5.2. Spinal deformitenin önlenmesi ve yönetimi 19 2.5.3. Solunum sistemi komplikasyonlarının yönetimi 19 2.5.4. Kemik sağlığı yönetimi 19 2.5.5.Anestezi yönetimi 20 2.5.8.Aşılama 20 2.5.9. Duchenne musküler distrofilerde kardiyovasküler yönetim 20 2.6. Duchenne musküler distrofi hastalarında steroid tedavisi ve etkileri 21 2.6.1. Steroid başlama zamanı ve süresi 21

III

2.6.2. Steroidlerin etki mekanizması 21 2.6.3. Günümüzde Duchenne musküler distrofi tedavisinde kullanılan 22 steroidler 2.6.4. Steroidlerin sistemler üzerine etkileri 22 2.6.4.1. Kas gücü ve fonksiyonu üzerindeki etkileri 22 2.6.4.2. Pulmoner fonksiyonlar üzerindeki etkileri 22 2.6.4.3. Steroidlerin kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisi 22 3. GEREÇ VE YÖNTEM 23

3.1. Olgu seçimi 23 3.2. Hastaların izlemi 25 3.3. Kardiyolojik değerlendirme 25 3.4. İstatistiksel analiz 26 4. BULGULAR 27 5. TARTIŞMA 45 6. SONUÇLAR 52 KAYNAKLAR 54 EK-1 62 EK- 2 63 ÖZGEÇMİŞ 64

IV

TABLO LİSTESİ

Tablo no Sayfa no Tablo 1. Kalp tutulumu olan müsküler distrofiler ve moleküler defekt 4 Tablo 2. Distrofinopatilerde kardiyak anormallikler 12 Tablo 3. DMD grubu ve kontrol grubu özelliklerinin karşılaştırılması 27 Tablo 4. DMD hastalarının laboratuvar bulguları 28 Tablo 5. DMD hastaları iki boyutlu ekokardiyografi bulguları. 30 Tablo 6. Kontrol grubu iki boyutlu ekokardiyografi bulguları 32 Tablo 7. DMD hastaları Doppler ekokardiyografi bulguları 32 Tablo 8. Kontrol grubu Doppler ekokardiyografi bulguları 34 Tablo 9. DMD hastaları doku Doppler ekokardiyografi bulguları 35 Tablo 10. Kontrol grubu doku Doppler ekokardiyografi bulguları 37 Tablo 11. DMD hasta grubunun ilk ekokardiyografi bulgularının kontrol grubu ile 38 karşılaştırılması Tablo 12. DMD hasta grubunun 1. ve 2. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması 39 Tablo 13. DMD hastaları 1. ve 3. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması 40 Tablo 14. DMD hastaları 1. ve 4. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması 41 Tablo 15. DMD hastaları 2. ekokardiyografi bulguları ile kontrol grubu karşılaştırılması 42 Tablo 16. DMD hastaları 3. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu karşılaştırılması 43 Tablo 17. DMD hastaları 4. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu karşılaştırılması 44

V

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil no Sayfa no Şekil 1. Gower’s manevrası 7 Şekil 2. DMD hastamızda baldır kaslarında pseudohipertrofi 8 Şekil 3. Hastaların çalışmaya alınma aşamaları 23 Şekil 4. Hasta bilgileri föyü 24 Şekil 5. DMD hastalarının kontrollerdeki dağılımı 29

VI

KISALTMA LİSTESİ

AFOs: Gece ayak bilek ortezleri

Ant: Anterior ANP: Serum atrial natriüretik peptid AO: Aorta AT: Akselerasyon zamanı ATP: Adenozin trifosfat AV: Atrioventriküler BNP: Brain natriüretik peptid BMD: Becker musküler distrofi CK: Kreatin kinaz DÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çapı DKMP: Dilate kardiyomiyopati DMD: Duchenne musküler distrofi

DT: Mitral E dalgasının deselerasyon zamanı EDMD: X’ e bağlı Emery-Dreifuss musküler distrofi EF: Ejeksiyon fraksiyonu EKG: Elektrokardiyografi EKO: Ekokardiyografi FCMD: Fukuyama tipi kongenital musküler distrofi FVC: Zorlu vital kapasite IQ: Zeka düzeyi IVRT: İzovolumik relaksasyon zamanı IVS: İnterventriküler septum diyastol sonu kalınlığı

KF: Kısalma fraksiyonu KAFOs: Diz-ayak bilek-ayak ortezleri KKY: Konjestif kalp yetmezliği KMP: Kardiyomiyopati LGMD: Limb girdle musküler distrofi MD: Musküler distrofi MDC: Kongenital musküler distrofi

MRI: Manyetik rezonans inceleme Mitral A: Geç diyastolik velosite Mitral E: Erken diyastolik dolum, erken diyastolik velosite Mitral Lat A: Mitral kapak lateral yaprağında pik geç diyastolik velosite Mitral Lat E: Mitral kapak lateral yaprağında pik erken diyastolik velosite Mitral Lat S: Mitral kapak lateral yaprağında pik sistolik velosite MRS: Kardiyak fosfor manyetik rezonans spektroskopi Mitral Sep A: Mitral kapak septal yaprağında pik geç diyastolik velosite Mitral Sep E: Mitral kapak septal yaprağında pik erken diyastolik velosite Mitral Sep S: Mitral kapak septal yaprağında pik sistolik velosite Pcr: Fosfokreatin PET: Pozitron emisyon tomografi Post: Posterior SA: Sol atriyum çapı

VII

SÇ: Sol ventrikül sistolik çapı SVAD: Sol ventrikül arka duvarının diyastol sonu kalınlığı SVE: Supra ventriküler ekstrasistol XLDCM: X’ e bağlı dilate kardiyomiyopati VE: Ventriküler ekstrasistol

VIII

ÖZET

Duchenne Tipi Musküler Distrofi Olgularında Prednizolon Tedavisinin Kardiyak Fonksiyonlar Üzerine Etkileri

Duchenne musküler distrofi kalıtsal geçişli miyopatilerden olup ilerleyici iskelet kası güçsüzlüğü sonucunda ambulasyon kaybı, solunum ve kardiyak yetmezlik ile sonuçlanır.

Günümüzde Duchenne musküler distrofinin kür sağlayıcı tedavisi yoktur. Steroid tedavisi ile yarar sağlandığı 30 yıldır bilinmektedir. Kortikosteroidlerin iskelet kas fonksiyonuna klinik etkileri bilinse de kardiyak fonksiyonlara etki konusunda bilgiler sınırlıdır.

Amaç : Bu prospektif çalışma prednizolon tedavisinin Duchenne musküler distrofi olgularında kardiyak fonksiyonlar üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla Ağustos 2006- Haziran 2008 arasında yapıldı.

Gereç ve yöntem : Çalışma 26 Duchenne musküler distrofili hasta grubu ve 19 sağlıklı kontrol grubu ile yapıldı. Duchenne musküler distrofili hastaların tümüne en az altı ay süreyle prednizolon verildi. Hastalar düzenli olarak 3-6 ay aralıklarla izlendi. İki boyutlu ekokardiyografi ile sol atriyum boyutu, sol ventrikül sistol sonu ve diyastol sonu buyutu, sol ventrikül arka duvar kalınlığı, interventriküler septum diyastol sonu kalınlığı ölçüldü, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kısalma fraksiyonu hesaplandı. Doppler ekokardiyografi ile mitral inflow velositeleri (Mitral E, Mitral A), Mitral E/Mitral A oranı ve zaman aralıkları ölçümleri yapıldı. Mitral kapağın lateral ve septal kısımlarından doku Doppler velositeleri ölçüldü.

Bulgular: Sonuçlar literatürdeki normal değerler ve kontrol grubu ile karşılaştırıldı, hasta grubunun sistolik (Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kısalma fraksiyonu doku Doppler velositeleri) ve diyastolik (Mitral inflow velositeleri ve doku Doppler velositeleri) fonksiyonlarında bozulma olmadığı görüldü.

Sonuç: Hastalarımızın kardiyak fonksiyonlarının korunmuş olması yaşlarının küçük olması yanında çalışma sürecince steroid verilmesine de bağlı olabilir. Steroid tedavisi ventriküler disfonksiyon gelişimi için koruyucu görünmekle birlikte bu konuda daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar kelimeler: Kardiyak fonksiyonlar, musküler distrofi, steroid tedavisi,

IX

ABSTRACT

Effects of Prednisolone Treatment on Cardiac Functions in Patients with Duchenne Type Muscular Dystrophy

Duchenne muscular dystrophy is an inherited myopathy characterized by progressive skeletal muscle weakness leading to loss of ambulation, respiratory and cardiac failure.

Currently, there is no cure for Duchenne muscular dystrophy. The benefits of steroid therapy have been advocated for more than 30 years. Although corticosteroids are a clinically effective pharmacologic therapy for skeletal muscle function, there is limited published data documenting the impact on cardiac functions.

Objective: This prospective study was performed to detect benefit from prednisolone treatment on cardiac functions in patients with Duchenne muscular dystrophy between August 2006- June 2008.

Materials and methods: This study consisted of 26 boys with Duchenne muscular dystrophy in the patient group and 19 healthy boys in control group. All patients with Duchenne muscular dystrophy have taken prednisolone at least six months. Patients were examined regularly 3 to 6 month interval. To evaluate cardiac functions all patients underwent 12-lead electrocardiography, holter monitorization, and two dimensional echocardiography, Doppler echocardiography, and tissue Doppler echocardiography. Two dimensional echocardiography, Doppler echocardiography, tissue Doppler echocardiography performed to the control group. Left atrial dimension, left ventricular end-diastolic and end-systolic dimensions, left ventricular posterior wall thickness, interventicular septal thickness at end-diastol, and left ventricular ejection fraction and fractional shortening were measured by two-dimensional echocardiography. By Doppler echocardiography mitral inflow velocities (Mitral E, Mitral A), Mitral E/Mitral A ratio, and time intervals were measured. Tissue Doppler velocities septal and lateral portions of the mitral annulus were measured by tissue Doppler echocardiography.

Results: The results compared with the normal values and control group and there was no impairment at systolic functions (Left ventricular ejection fraction and fractional shortening, tissue Doppler velocities) and diastolic functions (Mitral inflow velocities and tissue Doppler velocities).

Conclusion: Although, normal cardiac functions of patients’ were probably due to young age, steroid therapy may have some protective effects on cardiac functions. The steroid treatment seems to be preventive for development of ventricular dysfunction but the long term studies necessitate at this topic.

Key Words: Cardiac functions, muscular dystrophy, steroid treatment,

1

1. GİRİŞ

Musküler distrofiler kalıtsal geçişli, kas ve iskelet sistemi yanında birçok sistemi

etkileyen bir hastalık grubudur.1

En sık görüleni, distrofin genindeki mutasyona bağlı olarak gelişen ve X resesif

geçiş gösteren Duchenne ve Becker musküler distrofisidir.1-8

Distrofin bir membran proteinidir. Distrofinin yokluğu veya bozuk yapıda olması

kas kasılmasını bozar, hücre içi kalsiyum artışı yaratarak hücre nekrozuna kadar

ilerleyen olaylara yol açar.8,9

İskelet kası yanında solunum kasları ve kalp kasının da tutulması morbidite ve

mortalitenin bu hastalıklardaki en önemli nedenidir. Kardiyak tutulum subklinik

seyredebileceği gibi kardiyomiyopati ve kalp yetmezliği şeklinde de olabilmektedir.2,3

Bu hastalıklarda tam kür yoktur. Tedavi steroid verilmesi ve eklenen destekleyici

tedaviler şeklindedir.

Steroid tedavisi yaklaşık 30 yıldır Duchenne musküler distrofisinde

kullanılmaktadır ve hastaların yaşam kalitesinin ve yaşam süresinin artmasını

sağlamıştır. Diğer sistemler üzerine yararlı etkilerine yönelik çalışmalara rağmen kalp

fonksiyonları üzerine etkileri için çalışmalar son dönemlerde yayınlanmaktadır.

Steroid tedavisi alan ve almayan Duchenne musküler distrofisi hastaları

karşılaştırıldığında iskelet kasları, solunum fonksiyonları yanında kardiyak

fonksiyonlarda da tedavi alan grubun fonksiyonlarının daha iyi korunduğu literatürde

bildirilmektedir.4

Duchenne musküler distrofisinde steroid tedavisinin hastaların kardiyak

fonksiyonlarına olumlu etkilerini göstermeye amaçlayan çalışmamız Çukurova

Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim

Dalı’ nda Ağustos 2006 ile Haziran 2008 arasında prospektif olarak yapıldı.

Duchenne musküler distrofi tanısı alan 26 olguda, ilaç başlanmasından önce ve

takip süresince kardiyak fonksiyonlar 12 kanallı elektrokardiyografi, 24 saatlik holter

monitorizasyonu, iki boyutlu ekokardiyografi, Doppler ekokardiyografi ve doku

2

Doppler ekokardiyografi ile değerlendirildi. Ekokardiyografik ölçümler 19 sağlıklı

hastadan oluşan kontrol grubunun ölçümleri ile karşılaştırıldı.

3

2.GENEL BİLGİLER

2.1. Musküler distrofi

Duchenne musküler distrofinin de içinde yer aldığı musküler distrofiler, kas ve

iskelet sistemi yanında birçok sistemi etkileyen, kalıtsal bir hastalık grubudur. Bazıları

doğumda belirti verip hızlı ilerleyerek ölümle sonuçlanırken bazıları da yavaş gidiş

gösterip geç erişkin döneme kadar belirti vermeyebilir.1

Musküler distrofiler (MD) diğer nöromusküler hastalıklardan genetik geçişli

primer miyopati olmaları, progresif gidiş göstermeleri, kas liflerinde dejenerasyon ve

ölümün olması ile ayrılırlar.1

Bu hastalıklarda iskelet kası yanında solunum kasları ve kalp kasının tutulumu

önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Klinik olarak kalp hastalığı belirtilerinin

olmaması kalp tutulumunun olmadığı anlamına gelmez.

Musküler distrofilerde kalp tutulumu olduğunda kardiyomiyopati (KMP) ve iletim

sisteminde bozukluklar görülür. Kardiyomiyopati, erken dönemde genellikle hipertrofik

kardiyomiyopati şeklindedir, sistolik ve/veya diyastolik disfonksiyonla karakterizedir,

ileri dönemde ise genellikle dilate kardiyomiyopati gelişir. (Tablo 1). 2-7

2.2. Distrofinopatiler

X’e bağlı dilate kardiyomiyopati, DMD ve BMD’nin yer aldığı musküler

distrofilerdir. Distrofin genindeki mutasyona bağlı olarak gelişirler ve X resesif

geçişlidirler. 1-8

Distrofin geni X kromozomunun kısa kolunun 21 numaralı bandında yerleşmiştir,

79 ekzonludur ve insandaki bilinen en büyük gendir. Distrofinopatilerde bu gende

delesyon, duplikasyon veya nokta mutasyonu oluştuğu için distrofin ya hiç üretilemez,

ya üretimi çok azdır ya da bozuktur. 8-10

2.2.1. Tarihçe

Progresif musküler distrofiler yüzyıllardır bilinmekle birlikte ayrıntılı olarak

İngiliz bilim adamı Meryon tarafından 1852’ de tanımlanmıştır. Duchenne tipi musküler

distrofinin tanımlanması ise 1868’ de kas hastalarından kas biyopsisi alarak inceleyen

4

Duchenne tarafından yapılmıştır. Becker ve Kiener 1955’te klinik bulguları DMD ile

aynı olan ancak daha hafif gidişli bir formu, Becker- Kiener musküler distrofiyi

bidirmişlerdir.11

Kingston ve ark. 1983’te moleküler genetikteki gelişmeler sonrası DMD ve

BMD’ nin Xp21’ deki bir mutasyona bağlı gelişen iki allelik hastalık olabileceğini ifade

etmişlerdir. Bakker ve ark. 1985’te taşıyıcıların tespiti ve prenatal tanının mümkün

olduğunu ortaya koymuşlar, aynı yılda Kunke ve ark. Xp21’ deki geniş delesyonu

tespit etmişlerdir. Monaco ve ark. ise 1986’ da insandaki bilinen en büyük gen olan

distrofin genini klonlamayı başarmışlar, bu gelişmenin ardından tedavide ve gen

terapisinde birçok çalışma başlatılmıştır. 11

Tablo 1. Kalp tutulumu olan müsküler distrofiler ve moleküler defekt.7

Protein Hastalık Kardiyak tutulum

Sıklık

Distrofin DMD/BMD/XLDCM *DKM Sık

α,β, ɤ, δ sarkoglikan

**LGMD2C, 2D, 2E, 2F DKM β ve δ tipinde sık α ve ɤ tipinde nadir

Laminin α 2 zinciri

***MDC1A DKM Nadir

Fukutin ****FCMD DKM Nadir

Fukutin ilişkili protein

MDC1C/ LGMD2I DKM Sık

Emerin *****EDMD İletim sistemi tutulumu DKM

Sık Nadir

Lamin A/C EDMD2/ LGMD1B İletim sistemi tutulumu DKM

Her ikisinde sık

*Dilate kardiyomiyopati, ** Limb girdle musküler distrofi, ***Kongenital musküler distrofi, ****Fukuyama tipi kongenital musküler distrofi, *****X’ e bağlı Emery-Dreifuss musküler distrofi.

5

2.2.2. Distrofinin işlevi ve yokluğu ya da anormal yapısının sonuçları

Distrofin 427 kDA molekül ağırlığında bir membran proteinidir. İskelet kası, kalp

kası, vasküler düz kaslar ve beyinde bulunur. İskelet kası ve kalp kasının

sarkolemmasının sitoplazmik yüzünde yerleşmiş, glikoproteinlerle birleşik halde

(distrofin-glikoprotein kompleks ) bulunan ve kas kasılması esnasında yapısal destek

sağlayan bir proteindir. Kasta bulunan m-distrofin, beyin ve Purkinje izoformları, kısa

distrofin ürünü Dp71, utropin ve distrofin ilişkili protein gibi distrofinin birçok

izoformu vardır.4 Distrofin ayrıca hücre içi Ca++ konsantrasyonunun düzenlenmesinde

de rol oynar.8

Duchenne musküler distrofide distrofin üretimi yok ya da tespit edilemeyecek

kadar az iken, BMD’ de az miktarda ya da anormal yapıda üretilmektedir. 9

X’e bağlı kardiyomiyopatide ise kalpte distrofin yoktur, iskelet kasında m-

distrofin bulunmaz iken beyin ve Purkinje izoformları fazlaca bulunur. Bu durumun bir

çeşit kompansasyon olduğu düşünülmektedir.4

Distrofinin yokluğu veya bozuk yapıda olması kas kasılmasını bozar, hücre içi

kalsiyum artışı yaratarak hücre nekrozuna kadar ilerleyen olaylara yol açar.8,9 Anormal

distrofinin viral enfeksiyonlar için potansiyel hassas bir protein olduğu ve enterovirusa

bağlı kardiyomiyopatiyi anlamlı derecede artırdığı bildirilmiştir.10,13

2.2.3. Duchenne musküler distrofi

En yaygın musküler distrofidir. Distrofinopatilerin % 85’ ini oluşturur ve en

şiddetlisidir. Görülme oranı 3500 canlı doğan erkek bebekte birdir.14 Olguların % 90’

dan fazlası beş yaş altında erken çocukluk döneminde bulgu verir.1,4

Olgularının % 30-40 kadarı aile öyküsü olmaksızın spontan mutasyonlara

bağlıdır. Distrofin genindeki mutasyon geniş delesyon şeklinde iken, % 5-10 kadarında

duplikasyon vardır. Geri kalan % 35 kadar olgu ise nokta mutasyonu, küçük insersiyon

veya küçük delesyonlar sonucudur.5, 14-16

2.2.3.1. Klinik belirti ve bulgular

Doğumda ve erken süt çocukluğu döneminde etkilenen erkek çocuklar nadiren

semptomatiktir, hafif hipotonik olabilirler. Kas güçsüzlüğünün ilk bulgusu olarak başı

dik tutmada güçlük dikkati çekebilir.1

6

Yattığı yerde dönme, oturma ve ayağa kalkma gibi kaba motor hareketler yaşına

uygun olarak yapılabilir veya hafif gecikebilir.

Yürüme gecikebileceği gibi genellikle 12 ay civarında başarılabilir. Gluteal kas

güçsüzlüğünü dengelemek için çocuk ayakta iken lordotik pozisyonda durur.1

Hasta yürümeye başladığında yürümede anormallikler, sık düşme ve basamak

çıkmadaki güçlükler dikkat çeker.17,18 Hastalar karakteristik olarak kalça kuşak kasları

ve bacak kaslarındaki bilateral güçsüzlük nedeniyle paytak paytak ve parmak uçlarında

yürürler.9,17

Diz ve kalça ekstansör kaslarındaki güçsüzlük Gowers manevrasına yol açar.

Yerden kalkmak bu hastalar için son derece güçtür, hasta adeta uyluklarının üstüne

tırmanır, her iki uyluğu da aşağı doğru iterek ayağa kalkar, kalkınca da gövdesini ve

kalçasını öne doğru yaylandırarak ayakta durabilir.9,17,19 Gowers manevrası üç yaş

civarında fark edilir, beş yaş civarında tam anlamıyla belirgindir (Şekil 1).

Psödohipertrofi kas güçsüzlüğüne eşlik eden bir bulgudur (Şekil 2). Tipik olarak

baldır kaslarında dejenere kas dokusunun yerini yağ ve bağ dokusunun alması, bazı kas

liflerinin hipertrofiye uğramasına bağlı genişlemiş bir görünüm vardır.5,17

Diğer musküler distrofilerde de baldır psödohipertrofisi görülür.9

Kas hipertrofisi baldır kaslarından sonra en sık dilde ve ön kol kaslarındadır.

Dilde fasikülasyon görülmez.1

İkinci dekatta kas güçsüzlüğü ilerleyerek devam eder. Solunum kasları tutulumu

ile zayıf ve ineffektif öksürük, sık pulmoner enfeksiyon, solunum rezervlerinde azalma

görülür.

Farenks kaslarındaki güçsüzlük aspirasyon epizodlarına, sıvıların burundan

gelmesine neden olur. Gözde ekstra oküler kaslar korunur, üretral ve anal sfinkterde

güçsüzlük nadir ve çok geç bir olaydır.1

İlerleyen dönemlerde el bileği, kalça, diz ve ayak bileği kontraktürleri sık olarak

gözlenir.18 Ayak bileğinin derin tendon refleksleri son döneme kadar iyi korunur. Diz

derin tendon refleksleri altı yaşa kadar korunabilmekle birlikte aktifliği ayak bilek

jerklerinden daha azdır ve genellikle kaybolmuştur.

Üst ekstremitede brakioradial refleks, biseps ve triseps refleksinden daha

güçlüdür.1 Skolyoz özellikle terminal dönemde sık bir bulgudur ve torasik deformiteler

hem pulmoner kapasiteyi azaltır hem de kalbi sıkıştırıcı etki yapar.

7

Hastaların tümünde entellektüel yetenekler etkilenmekle birlikte % 20-30’ unda

zeka düzeyi (IQ) 70’ in altındadır.1,9 En çok öğrenme güçlükleri ile karşılaşılır.

Şekil 1. Gower’s manevrası19.

8

Şekil 2. DMD hastamızda baldır kaslarında pseudohipertrofi.

2.2.3.2.Prognoz

Tedavisiz hastalarda ambulasyon kaybı 7-12 yaş civarında olur ve hastalar

tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelir. Beklenen yaşam süresi 20-25 yıldır.20

Olguların % 75’i solunum yetmezliğinden, % 20’si kalp yetmezliğinden, geri

kalanı da pnömoni, pulmoner emboli, ani ölüm nedeniyle kaybedilir.1,4 Geceleri

ventilatörle solunumun desteklenmesi, trakeostomi vb.. yöntemlerle beklenen yaşam

süresi uzatılabilmektedir.9,21

2.2.3.3.Tanı

2.2.3.3.1.Aile öyküsü Aile öyküsünün olması önemli bir tanısal ipucudur.

9

2.2.3.3.2. Klinik belirti ve bulgular

Erkek çocuklarında, çoğunlukla beş yaşından önce başlayan kas güçsüzlüğü

önemlidir. Özellikle proksimal kaslarda belirgin olan kas güçsüzlüğü, basamak çıkmada

zorluk, yürüme anormallikleri, baldır kaslarında psödohipertrofi, Gowers belirtisi

bulunması hastalığın en çarpıcı bulgularıdır.9

Duchenne musküler distrofide pelvik kuşak kasları omuz kaslarından önce,

proksimal kaslar distal kaslardan önce ve alt ekstremite kasları üst ekstremite

kaslarından daha önce tutulur. 1,4,9

2.2.3.3.3. Laboratuvar

1-Kreatin kinaz (CK):

Duchenne musküler distrofide en az 10-20 kat yüksektir. Doğumdan itibaren

yüksek CK değerleri hastalık açısından uyarıcı olmalıdır.9,22 Kreatin kinaz yüksekliği

nonspesifiktir, fakat normal olması tanı ile bağdaşmaz.1,17 Hastalığın ileri safhalarında

yıkılan kas kitlesi daha az olacağından CK değerleri daha düşük saptanabilir. Diğer kas

lizozomal enzimleri olan aldolaz ve aspartat amino transferaz düzeyleri yüksek

saptanabilir, fakat nonspesifiktir.1

2-Elektromiyografi (EMG):

Kasın miyopatik yapısını ortaya koymak ve diğer nörojenik nedenleri dışlamak

için yapılmalıdır. Motor ve duyusal iletim hızları normal iken DMD olgularında EMG’

de miyopatik değişiklikler görülür.1,8,9

3-Moleküler genetik inceleme ve kas biyopsisi:

Periferal kan örneklerinden DNA analizi ve kas biyopsi materyallerinde

immünohistokimyasal olarak distrofin eksikliğinin gösterilmesi mümkündür. Kan PCR

incelemesi ile tanı konmuş ise kas biyopsisi yapılmayabilir. Olguların üçte birinde

yalancı negatiflik olabilir. Eğer klinik olarak şüphe varsa bu hasta grubuna kas biyopsisi

yapılıp daha ileri immünohistokimyasal incelemeye gidilmelidir.1,11

Periferal kan PCR analizi taşıyıcıları tesbit etmek için anneye, kız kardeşe ve

kuzenlere yapılabilir. Prenatal tanı 11-12. haftada Southern blot veya PCR ile DNA

analizi yöntemiyle mümkündür.1,11

10

Kas biyopsisi quadriceps femoris kasının vastus lateralis kısmından veya

gastrokinemius kasından yapılır. Tipik klinik özellikler olsa bile ailede ilk vaka ise diğer

miyopatilerin ayırıcı tanısı için kas biyopsisi mutlaka yapılmalıdır.1

Kas biyopsisi tanısaldır ve karakteristik değişiklikler gösterir.17 Bu değişiklikler

endomisyal bağ dokusunda artış, kas liflerinde dejenerasyon ve rejenerasyon, boyut

değişiklikleri, makrofaj invazyonu, kas dokusunun yerini bağ ve yağ dokusunun

almasıdır.1,9.Kas lifleri arasındaki kalsifikasyonlar sekonder olarak gelişen β

distroglikan eksikliğine bağlıdır. Kas biyopsi materyallerinde Western blot veya

immünohistokimyasal yöntemler ile distrofin proteininin incelenmesinde klasik DMD’

de distrofin düzeyinin < % 3 olduğu görülür.1

2.2.4. Becker musküler distrofi

Daha hafif klinik seyirli, hastaların 40-50 yaşa dek yaşayabildikleri bir musküler

distrofidir. 4,23 Sıklığı 30 000 canlı doğan erkek bebekte birdir. Distrofin geninde

delesyon vardır.1,9,11

Kas biyopsisinde % 80 olguda distrofinin moleküler ağırlığı % 20-90 oranında

azalmış, % 15 olguda distrofin normal boyutta fakat miktar olarak düşük, % 5 olguda

ise anormal olarak büyük boyuttadır.1,5

Kreatin kinaz en az normalin beş katı yüksekliktedir.1,8 Birinci dekatta CK

yüksekliği dışında klinik ve laboratuvar bulgu olmayabilir. Baldır kaslarında

psödohipertrofi, kas krampları, egzersiz sonrası miyalji, epizodik miyoglobinüri ve CK

yüksekliği, herhangi bir kas güçsüzlüğü olmaksızın BMD’ de görülebilen

durumlardır.4,24

Hastalarda DMD’ de olduğu gibi % 10 oranında mental etkilenme ve öğrenme

güçlüğü vardır.9

Ördekvari yürüyüş (waddling gait) 10-15 yaşlarda dikkati çeker, 15-20 yaş

civarında giderek artan kas güçsüzlüğü ve baldır hipertrofisi gelişir. Ambulasyon kaybı

DMD’ den daha geç dönemdedir. Basamak çıkmada güçlük ve kardiyak problemlerin

görüldüğü dönem ise genelde 3. dekattır. 4,5

Tanı DMD’deki gibi aile öyküsü, CK yüksekliği, EMG, genetik inceleme ve kas

biyopsisi ile konur.

11

2.2.5. X’ e bağlı dilate kardiyomiyopati

Erkeklerde 13-19 yaş döneminde başlayan, DCM’ nin hızla kalp yetmezliğine

ilerlediği bir musküler distrofidir.4

Bu distrofinopatide iki tip distrofin mutasyonu gösterilmiştir. İlki DMD ve BMD’

deki mutasyon ile benzer olarak ekzon 48-49 yakınındadır, fenotipi daha şiddetlidir.

İkinci mutasyon daha nadirdir ve genin amino terminalindedir, ağır kardiyak tutulum ile

birliktedir.4,25,26

Egzersiz sonrası miyalji ve kas krampları, CK yüksekliği ve kas biyopsisinde

miyopatik değişiklikler görülür.4,27,28. Adölesan ve genç erişkin dönemde kalp

yetmezliği ile gelen bu hastalar, başlangıçtan 1-2 yıl sonra kalp yetmezliğine bağlı ya

ölürler, ya da kalp transplantasyonuna giderler.4, 25,26

2.2.6. Distrofinopatilerde taşıyıcılar

Distrofinopatiler temelde erkek cinsiyeti etkiliyor görünse de kadın taşıyıcıların

da değişik derecelerde etkilendiği gösterilmiştir.

Kadın taşıyıcılarda DMD’ de % 24, BMD’ de % 20 oranında iskelet kas tutulumu

bildirilmiştir.5 Taşıyıcılarda değişik derecelerde kas güçsüzlüğü ve baldır kaslarında

psödohipertrofivardır. Sıklıkla asimetrik olan kas güçsüzlüğü daha çok proksimal

kasları tutar, çocukluk çağında belirebileceği gibi erişkin yaşa dek bulgu vermeyebilir.

İlerleyici olabilir ya da sabit kalabilir.

Taşıyıcılarının DMD’ de % 41’inde, BMD’ de % 27’ sinde EKG ve EKO

anormallikleri vardır. Bu kadınların en önemli özelliği kas güçsüzlüğü görülmese bile %

10 oranında dilate kardiyomiyopati gelişebilme risklerinin olmasıdır.5,29

Kadın taşıyıcılar XLDCM’ de ise iskelet kaslarında güçsüzlük olmadan atipik bir

göğüs ağrısı ile başvururlar. Başlangıç 5. dekattadır, kalp yetmezliği yavaş gelişse de

fatal seyirlidir. 4,24

Tüm bu nedenlerle distrofinopati için taşıyıcı olan kadınlara kardiyak inceleme

tanı anında ve eğer herhangi bir anormallik yoksa 16 yaşından sonra en azından her beş

yılda bir, eğer anormallik varsa daha sık yapılmalıdır.

12

2.3. Kardiyak tutulum

Distrofinopatilerde kalp tutulumu mutasyon türüne ve hastalığın evresine göre

değişik derecelerdedir (Tablo 2). Kalp subklinik veya klinik olarak % 90 oranında

etkilenmektedir, klinik bulguların olmaması tutulumun olmadığını göstermez.2,4,5

Pulmoner komplikasyonlardan sonra en sık ölüm nedeni kardiyak nedenlerdir (DMD’

de % 20, BMD’ de % 50 olgu kardiyak nedenlerle kaybedilir).4,24

Kardiyak etkilenme aritmiler, kardiyomiyopati ve sekonder gelişen kalp

yetmezliğini içerir. Erken dönemde kardiyomiyopati hipertrofik, sonrasında sistolik

ve/veya diyastolik disfonksiyon ile dilate kardiyomiyopati şeklindedir. Duchenne

musküler distrofide 2. dekatta, BMD ve XLDCM’ de ise 3. dekatta gözlenir.30

Distrofinopatilerde dilate KMP’ nin erken tedavisinin sol ventriküler remodeling

yarattığı kanıtlandığından erken tanı çok önemlidir.31

Tablo 2. Distrofinopatilerde kardiyak anormallikler4

İmpuls üretiminde bozulma ve iletim gecikmeleri Miyokardial kalınlaşma *Sol ventriküler hipertrabekülasyon Kalp boşluklarında genişleme Mitral valv prolapsusunu (MVP) içeren sekonder kapak yetmezlikleri İntrakardiyak trombüs formasyonu Sistolik veya diyastolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliği (klinik tanı) Sistolik disfonksiyon EF’ nin normalden düşük olması

Diyastolik disfonksiyon E/A <1

*Sol ventriküler hipertrabekülasyon: Apikalden papiller kaslara, sol ventriküler kavite içine sarkan üçten fazla trabekülasyon olmasıdır.

2.3.1. Kalp kasının patolojik incelemesi

İskelet kaslarında olduğu gibi kalp kasında da distrofin eksikliği ya da anormal

yapısı söz konusudur. Bu durum transmembran kompleksinin bozulmasına,

sarkolemmanın bütünlüğünün kaybına ve kas dokusunda nekroza yol açar.7

Kardiyomiyozitlerin ve Purkinje sisteminin yerini bağ ve yağ dokusu alır.

Özellikle DMD için tipik olan sol ventrikül posterobazalden başlayan fibrozistir, sağ

ventrikül ve atrium daha az etkilenir.4,24

13

Kardiyak tutulum DMD’ de ve BMD’ de iskelet kas hastalığı derecesinden

bağımsız olarak gelişmektedir ve tipik olarak bulguları kas hastalığından sonra

gelişir.2,4,32

Becker musküler distrofide kardiyak etkilenme 2. dekatta iken DMD’ de daha

erken başlamaktadır. Yapılan çalışmalarda DMD’de altı yaş altındaki olgularda

preklinik kardiyak tutulum % 26, 6-10 yaş arasındakilerde % 62’ dir. Yirmili yaşlarda

ise tüm olgularda dilate kardiyomiyopati gelişir. Bu hastalar inaktif ve çoğunluğu

tekerlekli sandalye bağımlısı olduğundan kardiyak semptomlar fark edilmeyebilir.

Kardiyak etkilenim 2. dekattaki BMD olgularının % 70’ inde vardır.4,5,33

Adölesan dönemde preklinik iken erişkin dönemde klinik olarak belirgin KMP

şeklindedir.4,34 Duchenne musküler distrofide daha çok sol ventriküler tutulum belirgin,

sağ ventrikül ve atrium korunmuş iken BMD’de kardiyomiyopati erken sağ ventriküler

tutulum, ileride yaşa bağlı olarak sol ventrikül fonksiyonlarında azalma ve dilatasyon ile

karakterizedir. Duchenne musküler distrofide farklı olarak sol ventrikül sistolik

fonksiyonlarında azalma daha erken gelişir, fakat daha yavaş gidişlidir. Bu dilatasyon

hayatı tehdit eden aritmiler ile komplike olabilir ve ani kardiyak ölüm nedenidir.35,36

Kardiyak dilatasyona sekonder gelişen valvüler defektler çoğunlukla mitral

regürjitasyon şeklindedir.

Duchenne musküler distrofide aritmilerden en sık ve en erken görüleni sinüzal

taşikardidir, çocukluktan başlayıp ömür boyu sürebilir.4,37 Prematür ventriküler atımlar

erken dönemde az görülen aritmi tipidir, yaşla sıklığı artar (12-24 yaş grubundaki DMD

olgularının % 33’ünde en az iki, % 58’inde en az bir kez prematür ventriküler atım

görülmektedir).

Diğer aritmiler ise supraventriküler taşikardi (SVT), ventriküler taşikardi,

prematür atrial atımlar, atrial flatter/ fibrilasyon, AV(atrioventriküler) bloklardır. Yaşla

birlikte prematür atrial atımların sıklığı artar. Becker musküler distrofide görülen

aritmiler ise sinüzal taşikardi, atrial fibrilasyon, prematür ventriküler atımlardır. 4,5

2.3.2. Ekzonlardaki mutasyonla kardiyomiyopati ilişkisi

Jefferies ve ark.’nın 69 hasta ile yaptığı çalışmada (62 DMD, 7 BMD) 31 hastada

kardiyak tutulum tesbit edilmiş (27 DMD, 4 BMD), 69 hastanın 47’ sine genetik

çalışma yapılmış. Ekzon 12, 14-17, 31-42 delesyonu ile dilate KMP arasında güçlü bir

14

ilişki olduğu, 51 ve 52. ekzon mutasyonunun ise DKM için koruyucu olduğu sonucuna

varılmıştır.38

2.3.3. Kardiyak tutulumda tanı

1-Öykü: Çarpıntı, dispne/ ortopne, yorgunluk, günlük aktivitede zorlanma, kilo

alımı ya da kaybı, göğüs ağrısı, ödem, sarılık, siyanoz, senkop öyküsü sorgulanmalıdır.

2-Fizik muayene: Ödem, boyun venlerinde dolgunluk, akciğerlerde raller, kalpte

üfürüm, ritm problemleri tespit edilebilir.

3-Serum atrial natriüretik peptid (ANP)/ brain natriüretik peptid (BNP) düzeyleri:

Kalp yetmezliği ve azalmış sol ventrikül sistolik disfonksiyonunda yüksektir. Sistolik

disfonksiyonun erken tespitinde sensitif bir gösterge değildir, ancak ANP/ BNP

yükselmesi, erken diyastolik dolumun deselerasyon zamanında azalma ve sistolik

disfonksiyon kötü prognoz göstergesi olarak bildirilmiştir.5,39,40

4-Telekardiyografi: Kardiyomegali, pulmoner konjesyon, plevral effüzyon

görülebilir.

5-Elektrokardiyografi (EKG): Hastalığın dönemine bağlı olarak DMD ve BMD’

de % 90 oranında EKG anormallikleri vardır.41-44

Literatürde DMD’ de altı yaştan küçük hastalarda subklinik olarak % 26 oranında

EKG anormalliği görüldüğü bildirilmektedir. Kirchmann ve ark.’nın çalışmasında 10

yaş civarında 328 DMD olgusunun % 62’ sinde klinik bulgu olmaksızın EKG

anormallikleri tespit edilmiştir. EKG’ de, sağ ve sol ventriküler hipertrofi bulguları,

taşiaritmiler, bradiaritmiler, AV bloklar, dal blokları görülebilir.45

6-Holter: Ambulatuvar 24 saatlik EKG incelemesinde kalp hızı, kalp hızı

değişkenliği, sirkadiyan ritm anormallikleri, atrial/ventriküler prematür atımlar,

taşiaritmi ve bradiaritmiler görülebilir.

7-Ekokardiografi: Ekokardiografik inceleme distrofinopatilerde kardiyak tutuluma

yönelik en önemli incelemedir.46

Yapılan çalışmalara göre ekokardiyografi ve EKG, DMD hastalarında prognostik

bilgi sağlamasına rağmen, mortalite için önemli olan EKG bulguları değil

ekokardiyografi ile tespit edilen sol ventrikül sistolik disfonksiyonudur.47

15

Duchenne musküler distrofi hastalarında iki boyutlu ekokardiyografi normal iken

Doppler ekokardiyografi ve doku Doppler ekokardiyografi ile anormallikler tespit

edilebilmektedir.48

8-Koroner anjiografi: Dilate KMP tanısı için yapılabilir.4

9-Kardiyak manyetik rezonans inceleme (MRI): Kardiyak MRI miyokardiyal

kalınlık, trombüs, miyokardiyal fibrozis ve sol ventrikül trabekülasyonunu gösterir. Sağ

ve sol ventrikülün apikal bölgeleri MRI ile ekokardiyografide daha iyi gösterilebilir.4,49

10-Talyum sintigrafisi: Reversibl ve nonreversibl miyokardial perfüzyon defektini

ortaya koymak için Talyum 201 ile yapılır yapılabilir.4

11-Pozitron emisyon tomografi (PET): Miyokardiyal metabolizma ve perfüzyonu

ölçmede kullanılabilir.4

12-Kardiyak fosfor magnetik rezonans spektroskopi (MRS):

Fosfokreatin(Pcr)/Adenozin trifosfat (ATP) oranı ile miyokardial metabolizma

değerlendirilir. Pcr/ATP oranı metabolik aktif miyokarda artmış, iskemik ve fibrotik

alanlarda azalmıştır.4,50

13-İnvaziv elektrofizyolojik çalışma: Sinüs bradikardisi, AV blok, PR aralığında

uzama, çarpıntı, senkop, sol ventrikül ant. ve post. blok , atrial taşikardi, atrial flatter ve

fibrilasyon, ventriküler taşikardi ventriküler fibrilasyon, ventriküler prematür atımlar

vs.. var ise yapılabilir.4

14-Sağ kalp kateterizasyonu: Pulmoner arter ve pulmoner kapiller wedge basıncı

ölçmede kullanılabilir.4,37

2.4. Kardiyak tutulum tanısında ekokardiyografik inceleme

2.4.1. İki boyutlu ekokardiyografi

Ekokardiografik incelemede hastalığın dönemine bağlı olarak DMD’ de % 90,

BMD’de % 65’ e varan oranlarda anormallikler görülür.4,33,34

Duchenne musküler distrofide tekrarlayan strese bağlı olarak sol ventrikül sistolik

disfonksiyonunun ilk kanıtı sol ventrikül posterobazal segmentinden başlar.46

Ekokardiografide kalp boşluklarında genişleme, sol atriyum (SA) çapında, sol

ventrikül sistolik çapı (SÇ) ve diyastol sonu (DÇ) çapında artış, interventriküler septum

(IVS) diyastol sonu ve sol ventrikül arka duvar (SVAD) diyastol sonu kalınlığında

16

artış görülür. Bölgesel duvar anormallikleri, akinezi, hipokinezi, diskinezi gibi hareket

anormallikleri, sol ventriküler hipertrabekülasyon, mitral regürjitasyon ve mitral valv

prolapsusu gibi kapak anormallikleri tespit edilebilir.4

Ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve kısalma fraksiyonu (KF) değerlerinde düşme

sistolik disfonksiyonu gösterir.

2.4.2. Doppler ekokardiyografi

Doppler ekokardiyografi, kan akım velositelerini değerlendiren yöntemdir.

Mitral inflow velositeleri:

Mitral E: Erken diyastolik dolum, erken diyastolik velosite, (cm/sn) (Peak velocity

of mitral inflow)

Mitral A: Geç diyastolik velosite, (cm/sn) (LV transmitral filling veya Peak

velocity of mitral inflow with atrial contraction)

Deselerasyon zamanı (DT) (Deceleration time)(msn): Mitral E dalgasının

deselerasyon zamanı. Normalden düşük olması restriktif dolum paternini (restrictive

filling pattern) ve anormal kompliyansı gösterir.4

Mitral E’ de azalma, Mitral A’ da artış ile Mitral E/ Mitral A oranının < 1 olması,

ayrıca DT ve AT (Acceleration time) uzaması dilate KMP’ deki anormal gevşemeyi

(relaxation) yansıtır.51

İzovolumik relaksasyon zamanı (Isovolumic relaxation time ) (IVRT) ( msn): S

dalgası sonundan takip eden E dalgası başlangıcından hesaplanır

İzovolumik relaksasyon zamanı (IVRT), E/A oranı ve ventriküler komplians

diyastolik fonksiyon göstergeleridir. 4

2.4.3. Doku Doppler ekokardiyografi

Sistol ve diyastolde miyokardın farklı alanlarından doku velositelerini ölçen ve bu

şekilde sol ventrikül longitudinal ve bölgesel sistolik fonksiyonunu, sol ventrikülün

bölgesel ve global olarak diyastolik fonksiyonunu, diğer kalp bölmelerinin

fonksiyonlarını gösteren yeni bir ekokardiyograf tekniğidir.

Miyokardiyal segmentlerden yapılan velosite ölçümleri bölgesel ventriküler

kontraktiliteyi, mitral annulustan yapılan velosite ölçümleri ise tüm longitudinal sol

ventrikül fonksiyonlarını gösterir.52,53

17

Mitral annuler velositeler:

Mitral kapağın septal ve lateralin yapraklarından ölçümler yapılır.

Mitral Lateral S (Mitral Lat S) (cm/sn): Mitral kapak lateral yaprağında pik

sistolik velosite.

Mitral Lateral E (Mitral Lat E) (cm/sn): Mitral kapak lateral yaprağında pik erken

diyastolik velosite.

Mitral Lateral (Mitral Lat A) (cm/sn): Mitral kapak lateral yaprağında pik geç

diyastolik velosite.

Mitral Septal S (Mitral Sep S) (cm/sn): Mitral kapak septal yaprağında pik sistolik

velosite

Mitral Septal E (Mitral Sep E) (cm/sn): Mitral kapak septal yaprağında pik erken

diyastolik velosite.

Mitral Septal A (Mitral Sep A) (cm/sn): Mitral kapak septal yaprağında pik geç

diyastolik velosite.

Sol ventrikül duvarı longitudinal ve sirküler kas liflerinden oluşur. Subepikardiyal

ve subendokardiyal tabakalar arasındaki miyokardiyumda sirküler lifler fazladır.

Normal sistolik kontraksiyon sirküler ve longitudinal liflerin aktivitesi ile olur.

Longitudinal kas lifleri sirküler olandan daha erken kasılır. Sonuçta erken sistolde

(İzovolumik kontraksiyon evresinde), sol ventrikül geometrik deformasyona uğrar ve

daha sferik hal alır, ardından sirküler kas liflerinin kasılması ile sol ventrikül silindirik

şekline döner.52

Miyokardial iskemi ve hipertrofide longitudinal kas lifleri sirküler kas liflerinden

önce bozulur. Böylelikle longitudinal miyokardial fonksiyonun analizi kardiyak

disfonksiyonun erken tespitinde önem kazanır. Mitral annuler velositelerin ölçümü tüm

longitudinal sol ventrikül fonksiyonu hakkında bilgi sağlar.52

Duchenne musküler distrofide kalp kası histopatolojik incelemelerinde kas lifi

kaybı interventriküler septumda daha az, alt arka duvarda duvarda ve epikardiyal alanda

daha fazladır. Epikardiyal kas lifi kaybı longitudinal yerleşimli kas liflerinin miktarını

düşürür, bu da mitral annulus sistolik ve diyastolik velositelerinde düşüş olarak yansır.46

Birçok çalışmanın ardından DMD’ li, BMD’ li hastalarda ve taşıyıcılarında

standart ekokardiyografi ile sol ventrikül fonksiyonlarının normal olduğu preklinik

dönemde, myokardiyal değişiklikleri ortaya koymada doku Dopler ekokardiyografinin

18

iki boyutlu ekokardiyografiye göre daha hassas bir tetkik olduğu sonucuna

varılmıştır.46,48,53

2.5.Duchenne musküler distrofi hastalarında yönetim

Bu hasta grubu, kas gücü ve fonksiyonunun düzeltilmesi ile idamesi,

kontraktürlerin önlenmesi, spinal deformitenin önlenmesi, solunum fonksiyonlarının

korunması ve komplikasyonlarının yönetimi, KMP’nin önlenmesi ve tedavisini

kapsayacak şekilde bir ekip tarafından yönetilmelidir. Bu ekipte; diyetisyen, psikolog,

fizyoterapist, ortopedist, çocuk nöroloji uzmanı, çocuk kardiyoloji uzmanı ve çocuk

göğüs hastalıkları uzmanı olmalıdır.17,18

Günümüzde DMD’ nin halen küratif tedavisi yoktur, steroid tedavisi en önemli

tedavidir, diğer uygulamalar destekleyici niteliktedir.

2.5.1. Kas gücü ve fonksiyonları

Kas gücü ve fonksiyonlarına yönelik testler, aile ve çocuğun tedavi etkinliğine ait

gözlemleri değerlendirmede temel alınan parametrelerdir: Kas gücü muayenesi, 10

metre yürütme, 10 metre yürüme zamanı, dört basamak çıkma gibi.

Steroid tedavisi ve fizyoterapi, kas gücü ve fonksiyonlarını koruma ve idame

ettirmede tedavideki en etkin yöntemlerdir.17,20,54

Başlangıç hedefi vücut simetrisinin korunması ve idame sürdürülmesidir. Hastalar

skolyoza ve pelvik asimetriye meyillidirler, ayrıca aşil tendonunda asimetrik kontraktür

gelişebilir. Ambulasyonun kaybolmadığı dönemde pasif germe egzersizleri, gece ayak

bilek ortezleri (AFOs) kullanımı ile kontraktür gelişiminin önlenmesi, hidroterapi

uygulanması yapılabilecek işlemlerdir. Yüzme gibi egzersiz programları önerilirken,

dirence karşı aktivite egzersizi kastaki harabiyeti artıracağından kesinlikle önerilmez.

Gece splintleri ayak bileği dorsifleksiyonun kaybolduğu dönemde önerilebilir.

Nonambulatuvar hastalarda pasif veya aktif olarak desteklenen egzersizler, ortezler ile

kontraktürler önlenmeye çalışılmalıdır. Diz-ayak bilek-ayak ortezleri (KAFOs) ile

ambulasyon süresi uzatılabilir. Bu da skolyoza karşı koruyucu etki yapar. Üçlü artrodez

ayak ve ayak bileğinde şiddetli deformite gelişenlere gerekebilir.17,18,55

19

2.5.2. Spinal deformitenin önlenmesi ve yönetimi

Hastaların % 90 kadarında klinik olarak belirgin skolyoz gelişimi beklenmektedir.

Fizyoterapi programına katılım, pelvik asimetrinin önlenmesi için uygun oturma ve

postural destek sağlanmalıdır.17Gelişen skolyoz hastanın oturuşunu, solunum

fonksiyonlarını bozacak, beslenmeyi kalbi etkileyecek, kalbi etkileyecek ve ayrıca

hastanın yaşam kalitesini düşürecektir. Torakolomber spinal açı 20-40 derece

olduğunda skolyoz cerrahisi önerilir.17,18

2.5.3. Solunum sistemi komplikasyonlarının yönetimi

Ambulatuvar dönemde hastaların solunum fonksiyonları normaldir, tekerlekli

iskemleye bağımlı hale geldiklerinde etkilenir. Değerlendirmede en çok kullanılan zorlu

vital kapasite (FVC) beş yaş üzeri ve koopere olabilen çocuklara yapılmalıdır.17,18

İlerleyici FVC düşüşü respiratuvar yetmezlik açısından bir göstergedir, hastalarda

önce gece, ardından gündüz hipoventilasyon ve hiperkapni gelişir. Bu dönemde

hastalarda baş ağrısı, okul başarısında düşme, uyku düzeninde bozulma, bitkinlik, kilo

kaybı gelişebilir. Solunum kasları güçsüzlüğüne sekonder gelişen öksürmenin

yetersizliğine bağlı oluşabilecek enfeksiyonlar hiperkapniyi iyice ağırlaştırır. Tedavi

edilmeyen hiperkapni solunum yetmezliğine bağlı ölüm riskini artıracaktır.17,18

Yapılan çalışmalar ile aralıklı pozitif basınçlı noninvaziv mekanik ventilasyon ile

bu semptomların tümünün gerilediği, fizyolojik parametrelerin düzeldiği, yaşam süresi

ve kalitesinin arttığı gösterilmiştir.17,18,56,57

2.5.4. Kemik sağlığı yönetimi

DMD hastalarında ambulasyon kaybından önce de kemik mineral dansitesinde

kayıplar olduğu bilinmektedir. Bu durum kas güçsüzlüğünün erken dönemden itibaren

hastaların hareketlerini kısıtlaması ile açıklanmaktadır. Tedavide kullanılan steroidler

kemik mineral dansitesini azaltıcı ikinci etmendir, osteoporoza ve kemik kırıklarına

eğilim yaratır. Bu, özellikle vertebralarda daha belirgindir. Proflaktik olarak

kalsiyumdan zengin diyet, güneş ışığından yararlanma, günlük oral kalsiyum ve D

vitamini desteği önerilmektedir.17,57,59,60

20

2.5.5. Anestezi yönetimi

Tüm yaş grupları her türlü anestezi işlemi öncesinde özellikle solunumsal ve

kardiyak açıdan değerlendirilmelidir. Sedasyon gereken durumlarda özellikle ileri yaş

grubundaki hastalarda çok dikkatli olunmalıdır. Genel anestezi işlemi gerektiğinde

malign hipertermi riski nedeniyle depolarizan kas gevşeticilerinden kaçınılmalıdır.17, 61

2.5.8. Aşılama

Hastalara başlanan steroid tedavisi nedeniyle immün supresyon gelişir. Suçiçeği

bu hastalarda ağır seyredeceğinden aşısız ve suçiçeği geçirmemiş hastalarda suçiçeği

aşısı mutlaka yapılmalıdır. Yapılan çalışmalar ile 2mg/kg/gün steroid alımı sırasında

canlı aşı ile aşılama yapılmasının güvenli olduğu gösterildiğinden bu hasta grubuna

diğer canlı aşılar da yapılabilir. 17,18

2.5.9. Duchenne musküler distrofilerde kardiyovasküler yönetim

Kardiyomiyopati tüm kardiyak rezervler tükenene dek asemptomatik olarak

ilerler, hastalarda azalmış kas gücü fiziksel aktiviteyi kısıtladığından kardiyak

tutulumun klinik bulguları geç dönemde ortaya çıkar. Sonuç dilate kardiyomiyopati ve

buna sekonder gelişen KKY ‘dir.17,62 Son dönemlerde yapılan çalışmalarda DMD’ de

diyastolik fonksiyon bozukluğunun sistolik fonksiyonlardaki bozulmadan çok daha

önce oluştuğu gösterilmiştir.63

Dolaşımda katekolamin yüksekliği DMD’ de gösterilmiştir ve sempatik

hiperaktiviteyi yansıtmaktadır. Sol ventriküler disfonksiyonunu şiddetlendirdiği

düşünülen bu durum temel alınarak tedavide β blokörler kullanılmaya başlanmıştır.

Carvedilol antioksidan ve tek vazodilatör ajan olarak ön plana geçmiştir. Yapılan

çalışmalar ile carvedilolün musküler distrofiye sekonder gelişen KMP tedavisinde

güvenli olduğu kadar sistolik ve diyastolik fonksiyonlarda düzelme yarattığı

ekokardiyografi ile kanıtlanmıştır.31,65

Kardiyak anormallikler tespit edilmeden önceki dönemde, anjiotensin konverting

enzim inhibitörleri (ACEI) ile tedavinin başlanması halinde, sol ventriküler

disfonksiyon gelişiminin geciktiği ve kalp fonksiyonlarının korunduğunu bildiren

çalışmalar son dönemde yayınlanmıştır. 64

21

Konjestif kalp yetmezliği tedavisinde non selektif β blokörler, (ACEI)/Anjiotensin

dönüştürücü enzim reseptör (ACE) blokörleri, loop diüretikler, spironolakton

kullanılmaktadır.17,18

Kardiyak tutulumun erken tanısı son derece önemlidir. Kardiyak değerlendirme

DMD’ de tanı anında ve eğer ek problem yok ise 10 yaşa gelene dek iki yılda bir,

problem varsa daha sık, 10 yaşından sonra her yıl yapılmalıdır. Bu değerlendirme

BMD’de de tanı anında ve daha sonra beşyılda bir, ek problem varsa daha sık

yapılmalıdır.7

2.6. Duchenne musküler distrofi hastalarında steroid tedavisi ve etkileri

Günümüzde DMD tedavisi kür sağlayıcı olmaktan uzaktır ve steroid tedavisine

eklenen destekleyici tedaviden ibarettir. Steroidin tedavide kullanılmaya başlaması ile

hastalığın ilerleyişinde ve kliniğinde belirgin bir düzelme yanında yaşam kalitesinde

iyileşme olmuştur. 17,18,20

İlk kez 1974’ te Drachman ve ark. tarafından DMD’ de steroid kullanılmış ve

tedavinin olumlu etkileri bildirilmiştir.66, 67 Ardından gelen birçok randomize kontrollü

çalışma, steroid tedavisinin bu hasta grubunda kas gücü ve fonksiyonu üzerine belirgin

düzeltici etkilerini kanıtlamıştır.68-73

2.6.1. Steroid başlama zamanı ve süresi

Tercih edilen ambulasyon kaybından önce tedavi başlanmasıdır, ancak bazı

merkezlerde ambulasyon kaybından sonra bile kardiyak ve solunumsal yararlı etkileri

nedeniyle tedavi sürdürülmektedir. Kesin bir tedavi süresi bilinmemektedir.17,18

2.6.2. Steroidlerin etki mekanizması

DMD’ de steroidlerin etki mekanizmaları net değildir, bir takım teoriler vardır.19

1. Sitotoksik T lenfositlerini azaltırlar. 19

2. Laminin ekspresyonunu ve myogenik tamiri artırır.74

3. Kastaki apopitozisi ve hücre infiltrasyonunu geriletir. 19

4. Distrofin ekspresyonunu artırır.19,75

5. Kas lifinde mekanik hasarlanmaya karşı koruyucu etkilidir.19,76

22

6. Kas lifi nekrozunu azaltıcı etkisi vardır.19,77,78 Prednizon’ un kas lifindeki

nekrozu % 40 oranında azalttığına dair yayınlar vardır.67,79

7. Kas lifinin harabiyet hızını yavaşlatıcı etkisi vardır. Bu etkiyi proteolizi inhibe

ederek yaparlar.67,80

8. Myojenik öncülkök hücre veya myoblastların proliferasyonunu artırabilir,

böylece kas lifi rejenerasyonu ve büyümesi anabolik etki ile artar.67,78,81

2.6.3. Günümüzde Duchenne musküler distrofi tedavisinde kullanılan steroidler

Günümüzde tercih edilen steroidler prednizon/ prednizolon ve prednizonun

oksazolidin derivesi olan deflazokorttur.

Prednizon/ prednizolon ile 0.75 mg/ kg/gün, deflazokort ile 0.9 mg/kg/gün

kullanımının aynı etkiyi gösterdiği bildirilmiştir.82-85

2.6.4. Steroidlerin sistemler üzerine etkileri

Uzun süreli steroid tedavisi DMD’ li hastalarda kas gücü ve fonksiyonları üzerine

olumlu etki ile ambulasyon süresini uzatmış, skolyozu önlemiş, solunum

fonksiyonlarını stabilize etmiş, yaşam süresini ve kalitesini artırmıştır.

2.6.4.1. Kas gücü ve fonksiyonu üzerindeki etkileri

Steroidler kas gücünü arttırır ve ambulasyon süresini belirgin olarak uzatırlar. Bu

etkileri 6 -12 aylık kullanım süresinin ardından belirginleşir. 86,87

2.6.4.2. Pulmoner fonksiyonlar üzerindeki etkileri

Steroid etkisi incelendiğinde 0.75 mg/kg/gün 6 ay süreli prednizon tedavisi alan

grupta plasebo grubuna göre FVC’ nin belirgin düzeldiği gösterilmiştir.72

2.6.4.3. Steroidlerin kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisi

Bu hasta grubundaki ikinci sıklıktaki ölüm nedeni olan kardiyak tutuluma yönelik

steroid etkilerini ortaya koyan çalışmalar ancak son dönemde yayınlanmaya başlamıştır.

Erken başlanan tedavinin kardiyak fonksiyonları stabilize ettiği ve ilaç kesildiğinde bile

birkaç yıl süreyle bu etkinin devam ettiği bildirilmektedir.82,88

23

3. GEREÇ VE YÖNTEM

3.1. Olgu seçimi

Çalışmamız Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Çocuk Sağlığı

ve Hastalıkları Anabilim Dalı’ nda Ağustos 2006 ile Haziran 2008 arasında prospektif

olarak yapıldı. Duchenne musküler distrofi tanısı alan 45 erkek hasta ile çalışmaya

başlandı, ancak 19 hasta çeşitli nedenlerle çalışma dışı bırakıldı.

Kas biyopsisi yeni yapılan dört hasta steroid tedavisi almış kabul edilebilmeleri

için öngörülen altı aylık süreyi tamamlamadıkları için çalışmadan çıkarıldı. Kardeş olan

üç hasta kas biyopsisi randevusuna ve daha sonraki izlemlere getirilmediği için

çalışmaya alınmadı. Başka kentlere taşınan beş hasta ve düzenli kontrollere

getirilmeyen yedi hasta daha sonra çalışmadan çıkarıldı.

Şekil 3. Hastaların çalışmaya alınma aşamaları. Çalışmaya alınma ölçütleri:

1. Erkek cinsiyet,

2. CK yüksekliği,

3. Proksimal kas güçsüzlüğü

4. Aile öyküsü ile ya da gen delesyonu tespit edilerek ve/veya kas biyopsisi

yapılarak tanısı doğrulanan hastalar.

24

DMD HASTALARI ÇALIŞMA FÖYÜ

Ad: Hasta No: Adres: Prot. No: Tel: Kontrol tarihi: Doğum tarihi/Yaşı: Kontrol sayısı Hastalık başlama yaşı: İlaç başlama tarihi: İlaç dozu ve kullanma süresi: FM: Ağırlık: Boy: Nabız: Solunum: TA: Sistem muayenesi: EKG Bulguları: Holter Bulguları: Ekokardiyografi Bulguları: IVS diastolik çap: LV diastolik çap: LV sistolik çap: EF: KF: AO: LA LA/AO Mitral A: Mitral E: E/A DT: IVRT: Mitral Lateral E: Mitral Septal E: A: A: S: S: Şekil 4. Hasta bilgileri föyü.

25

Tanısı kesinleşmiş ve en az altı ay steroid tedavisi almış, düzenli kontrollere

getirilen 26 hasta ile çalışma tamamlandı.

Yaş grubu DMD grubu ile uyumlu sağlıklı 19 erkek hasta ile kontrol grubu

oluşturuldu.

3.2. Hastaların izlemi

Çalışma çocuk kardiyolojisi ve çocuk nörolojisi bilim dallarının işbirliği ile

yürütüldü.

Kas biyopsisi veya genetik inceleme ile distrofin geninde delesyon tesbit edilen

25 hasta ve abisi DMD tanısı ile çocuk nörolojisi takibinde olduğu için kas biyopsisi ve

genetik inceleme yapılmasına gerek duyulmayan bir hasta çocuk kardiyoloji

polikliniğinde izleme alındı.

Steroid başlanmamış ya da altı aydan kısa süre ile steroid almakta olan hastalar

ilaç almamış kabul edilerek başlangıç değerlendirmeleri yapıldı. İlaç tedavisi 0.75-1

mg/kg/günaşırı prednizolon ile yapıldı. Önceki çalışmalarda da belirtildiği gibi steroid

etkilerini değerlendirmede altı ay ve üzeri süreler gerektiği için ilk değerlendirmenin

ardından ikinci kardiyolojik değerlendirme en az altı ay sonra yapıldı. Sonraki izlemler

ise üç-altı aylık aralıklara yayıldı.

Steroidin kemikler üzerindeki olası yan etkisi nedeniyle proflaktik olarak

kalsiyumdan zengin diyet önerildi ve D vitamini 400 Ü/gün verildi.

3.3. Kardiyolojik değerlendirme

Hastaların boyu, kilosu, nabzı, sistolik ve diyastolik kan basınçları ile muayene

bulguları kaydedildi.

Kardiyak değerlendirme için telekardiyografi, 12 kanallı EKG, 24 saatlik holter

monitorizasyonu, iki boyutlu ekokardiyografi, Doppler ekokardiyografi, doku Doppler

ekokardiyografi incelemeleri yapıldı.

Elektokardiyografi bulguları literatürde bildirilen normal aralıklara göre

değerlendirildi.89

Hastalara Philips Sonos 7500 renkli Doppler ekokardiyografi cihazı ile ve S8

probu ile ekokardiyografik inceleme yapıldı. İki boyutlu ekokardiyografik inceleme

parasternal uzun eksen, Doppler ve doku Doppler ekokardiyografi incelemesi ise apikal

26

dört boşluk pozisyonundan yapıldı.Tüm ekokardiyografi çalışmaları aynı çocuk

kardiyolojisi uzmanı tarafından gerçekleştirildi.

İki boyutlu ekokardiyografi ile ile sol atriyum(SA), ve aorta boyutu (AO), sol

ventrikül sistol sonu ve diyastol sonu buyutu (SÇ ve DÇ), sol ventrikül arka duvar

kalınlığı (SVAD), interventriküler septum diyastol sonu kalınlığı (IVS) ölçüldü, sol

ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve kısalma fraksiyonu (KF) hesaplandı.

Hastaların iki boyutlu ekokardiyografi bulguları literatürde bildirilen normal

değerler ve kontrol grubu ile karşılaştırıldı.90 Sistolik fonksiyonlar için EF>% 55 ve

KF>% 30 normal kabul edildi.

Doppler ekokardiyografi ile mitral inflow velositeleri (Mitral E, Mitral A), Mitral

E/Mitral A oranı ve zaman aralıkları (İzovolumik relaksasyon zamanı ve deselerasyon

zamanı) ölçümleri yapıldı.

Doppler ekokardiyografi bulguları kontrol grubu ile karşılaştırıldı, IVRT’ nin

normal aralığı literatürde verilen bilgilere göre değerlendirildi.93

Mitral kapağın lateral ve septal kısımlarından doku velositeleri (Mitral lateral E,

Mitral lateral A, Mitral lateral S, Mitral septal E, Mitral septal A, Mitral septal S) doku

Doppler ekokardiyografi ile ölçüldü.

Doku Doppler ekokardiyografi bulguları kontrol grubu ile karşılaştırıldı.

3.4. İstatistiksel analiz

Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 16.0 paket programı kullanıldı. Kesikli

değişkenler (Kas biyopsisi, genetik inceleme gibi) sayı ve yüzde olarak, sürekli

değişkenlerse (yaş, boy, kilo, ekokardiyografi parametreleri gibi) ortalama ve standart

sapma (gerekli yerlerde medyan ve minimum - maksimum) olarak özetlendi.Kontrol

ölçümleri ile hastaların tekrarlı ölçümleri tek yönlü varyans analizi ile incelendi.

Grupların ikili karşılaştırılmalarında düzeltilmiş bağımsız gruplarda t testi veya

parametrik olmayan Mann-Whitney U testi kullanılarak yapıldı. Şekilsel gösterimlerde

Box Plot grafikleri kullanıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı.

27

4. BULGULAR

Çalışma grubunda 2-15,5 yaş aralığında (ortalama yaş 6,47±2,58 yıl) olan 26

erkek hasta yer aldı.

Kontrol grubu ise 3-11 yaş aralığında (ortalama yaş 7,06±2,56 yıl) olan 19 sağlıklı

erkek hastadan oluşturuldu.

DMD belirti ve bulgularının başlama yaşı 1-7 yaş arasında (ortalama başlangıç

yaşı 3,9±2,31 yıl) değişmekteydi.

Kontrol grubu ile hasta grubu arasında yaş, kilo, nabız, sistolik ve diyastolik

tansiyon değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (Tablo 3).

Tablo 3. DMD grubu ve kontrol grubu özelliklerinin karşılaştırılması.

DMD grubu

(n=26)

Kontrol grubu

(n=19)

P

Yaş(yıl) 6,47±2,58 7,06±2,56 0,45

Kilo(kg) 19,67±4,91 22,52±5,37 0,72

Nabız(dk) 89,85±11,27 84,63±8,13 0,094

Sistolik basınç (mmHg) 101,54±9,24 98,42±9,58 0,27

Diyastolik basınç (mmHg) 60,23±7,96 60,89±7,87 0,57

İlaç kullanım süresi 6-28 ay (ortalama 12,48±5,4 ay ) arasında değişmekteydi.

Hastalar 6-23 ay (ortanca 12 ay) süre ile izlendi.

Kas biyopsisi 23 hastaya yapıldı (% 88,4), 25. hastanın abisi çocuk nöroloji

polkliniğimizde DMD tanısı ile takip edildiği için ve 16 ile 19. hastaların distrofin

geninin 43. ve 44. ekzonlarında delesyon tespit edildiği için kas biyopsisi yapılmadı.

Dört hastaya hem kas biyopsisi hem de genetik inceleme yapıldı. Tespit edilen

delesyonlar birinci hastada 50, beşinci hastada 54, 16. hastada 43, 17. hastada 51 ve 19.

hastada 44 numaralı ekzonlardaydı. Genetik inceleme yapılan 13. hastada delesyon

tespit edilmedi (Tablo 4).

28

Hastaların tümünün muayenesinde baldır kaslarında psödohipertrofi vardı,

Gowers belirtisi 25 hastada vardı ve bir hasta (Hasta 19) tekerlekli iskemleye bağımlı

olduğundan Gowers belirtisi değerlendirilemedi. Tekerlekli iskemleye bağımlı 19. hasta

dışındaki hastalar halen yürüyebiliyordu. Skolyozu olan iki hasta ise 19. ve 25.

hastalardı. Kalp hızı, sistolik ve diyastolik kan basınçları normaldi, patolojik kalp sesi

ve patolojik üfürüm duyulmadı.

Tablo 4. DMD hastalarının laboratuvar bulguları.

Hasta Numarası Kas Biyopsisi Genetik inceleme Ekzon delesyonu 1 (+) (+) 50 2 (+) 3 (+) 4 (+) 5 (+) (+) 54 6 (+) 7 (+) 8 (+) 9 (+) 10 (+) 11 (+) 12 (+) 13 (+) (+) Yok 14 (+) 15 (+) 16 (-) (+) 43 17 (+) (+) 51 18 (+) 19 (-) (+) 44 20 (+) 21 (+) 22 (+) 23 (+) 24 (+) 25 abisi DMD 26 (+)

4.1.Kardiyolojik değerlendirme bulguları

Hasta grubunun (n=26) tümü ilk ve ikinci değerlendirmeye getirildi. Onbir hasta

(% 42,3) yalnızca iki kez kez kontrole getirilirken üçüncü değerlendirmeye 15 hasta (%

29

57,6), dördüncü değerlendirmeye ise dört hasta (% 15,4) getirildi. Sadece bir hastaya (%

3,84) beşinci kez kardiyak değerlendirme yapılabildi (Şekil 5).

0

5

10

15

20

25

30

1 2 3 4 5

Her KontroldekiHasta Sayısı

Şekil 5. DMD hastalarının kontrollerdeki dağılımı.

Telekardiyografi bulguları Hastalarımızın telekardiyografik incelemelerinde kardiyomegali, plevral effüzyon ve

pulmoner konjesyon yoktu, ancak 19. ve 25. hastalarımızın skolyozu vardı.

4.1.2. Elektrokardiyografi bulguları

Literatürde belitilen normallere göre değerlendirme yapıldı.89

Hastaların EKG bulgularına bakıldığında bir hastada (10. hasta) V1’ de T (+) idi

ve bir hastada da (Dokuzuncu hasta) V1’ de R boyu normalden yüksekti, ancak bu iki

olguda sağ ventrikül hipertrofisinin diğer bulguları yoktu. Geri kalan hastalarımızın

hiçbirinde EKG anormalliği bulunmadı.

4.1.3. Holter incelemesi

Hastaların 17’sine (% 70,8) 24 saatlik holter incelemesi yapıldı. Ritm bozukluğu

4 hastada (% 29,4) tespit edildi (Sırasıyla 4., 7., 9., 17. hastalar). Nadir supraventriküler

ekstrasistol 2 hastada (4 ve 17 numaralı hastalar), nadir ventriküler ekstrasistol (VE) bir

30

hastada (7. hasta), sık ventriküler ekstrasistol (bigemine) bir hastada (9. hasta) vardı.

Bir hastada ise gezici atrial pacemaker (12 numaralı hasta) tespit edildi.

4.1.4. Ekokardiyografi bulguları

4.1.4.1. İki boyutlu ekokardiyografi bulguları

Bir hastanın (16 numaralı hasta) üçüncü gelişindeki ölçümlerinde sol ventrikül

sistolik çapı 29,5 mm (normalin üst sınırı 28 mm) idi, bu hastanın diğer iki boyutlu

ekokardiyografik ölçümleri ve geri kalan hastaların tüm iki boyutlu ekokardiyografik

ölçümleri literatüre göre normal olarak değerlendirildi89 (Tablo 5).

Kontrol grubundaki hastalarımızın da iki boyutlu ekokardiyografik ölçümleri

literatüre göre normaldi90 (Tablo 6).

Sistolik fonksiyon göstergesi olan EF ve KF değerleri hastalarımızda tüm

ölçümlerde normal aralıklarda idi90 (Tablo 5).

Tablo 5. DMD hastaları iki boyutlu ekokardiyografi bulguları.

Hasta No

Kontrol No

Başvuru Tarihi

IVS (mm)

DÇ (mm)

SÇ (mm)

SVAD (mm)

EF (%)

KF (%)

AO (mm)

LA (mm)

1 1 20.09.2006 4,10 32,8 21,60 3,80 64 34 15,00 20 2 12.09.2007 4,20 37 23,00 4,20 69 38 15,00 22 3 12.12.2007 5,00 38 23,00 5,00 69 38 17,00 22 4 05.03.2008 4,60 35 22,00 5,30 66 45 16,00 24

2 1 02.05.2007 5,70 33,4 22,00 5,00 65 34 13,00 24 2 13.11.2007 4,50 37 24,00 4,50 67 36 14,00 24 3 24.04.2008 5,50 39 24,00 4,60 69 38 14,00 24

3 1 05.05.2006 6,80 44,6 28,50 6,40 66 36 20,00 22 2 03.03.2008 6,50 46 29,00 6,20 66 36 17,00 20 3 10.06.2008 6,00 44 30,00 6,00 61 32 17,00 23

4 1 03.10.2006 6,00 32,6 21,60 6,40 64 34 20,00 22 2 14.08.2007 5,40 37 24,00 5,00 65 31 18,00 20 3 09.10.2007 6,00 37,5 25,00 5,60 62 33 19,00 23 4 15.01.2008 5,00 38 25,70 6,00 61 32 19,00 21 5 15.04.2008 5,00 38 25,00 5,80 65 35 19,00 21

5 1 08.11.2006 5,30 37 22,30 5,00 71 40 14,00 20 2 01.11.2007 7,00 36 22,00 6,00 69 37 18,00 22 3 06.02.2008 4,50 36 21,00 4,60 72 41 15,00 17 4 21.05.2008 5,80 37 22,50 6,20 70 39 15,50 22

6 1 04.06.2007 7,40 39 25,70 6,40 64 34 22,00 24 2 04.12.2007 5,40 39 26,00 5,00 63 34 22,00 22

31

Tablo 5 devamı. DMD hastaları iki boyutlu ekokardiyografi bulguları. Hasta No

Kontrol No

Başvuru Tarihi

IVS (mm)

DÇ (mm)

SÇ (mm)

SVAD (mm)

EF (%)

KF (%)

AO (mm)

LA (mm)

7 1 22.11.2006 4,70 35 23,00 4,40 63 33 16,00 14 2 09.08.2007 5,00 36 21,60 6,00 71 41 16,00 16 3 22.04.2008 6,30 34 21,00 5,40 71 40 18,00 20 8 1 16.08.2007 6,00 38,2 20,50 5,00 78 46 18,00 21 2 27.11.2007 5,90 37 21,00 5,50 76 44 19,00 22 3 01.05.2008 5,50 39 23,00 6,00 73 42 18,00 23 9 1 24.01.2007 6,40 40 25,00 6,00 67 37 2 18.06.2007 5,80 41 25,00 4,60 69 38 22,00 22 10 1 22.11.2006 5,70 39,4 26,00 4,50 65 35 18,00 20 2 16.08.2007 5,70 40,7 25,40 5,70 68 37,5 17,00 19 11 1 15.11.2006 5,60 36,5 23,70 5,10 65 35 15,00 22 2 06.11.2007 6,00 38 24,00 5,00 66 35 16,00 22 3 01.04.2008 6,00 41 25,00 5,40 68 38 16,00 25 12 1 06.03.2007 6,00 28,5 19,00 6,40 62 33 21,00 25 2 24.10.2007 5,60 35 23,00 5,00 65 35 19,00 24 3 22.02.2008 5,30 35 21,00 5,00 61 32 17,00 22 4 10.06.2008 6,60 38 24,00 6,20 68 38 20,00 23 13 1 09.05.2007 6,00 33 19,00 6,00 73 41 19,00 21 2 08.01.2008 5,60 37 24,00 5,00 67 36 15,00 21 3 03.04.2008 6,00 36 24,00 5,00 62 32 16,00 20 14 1 28.02.2007 4,60 39 24,50 5,40 67 37 2 06.11.2007 6,70 36,5 22,00 6,00 72 40 17,00 23 3 08.04.2007 6,40 35 22,00 5,50 68 38 18,00 25 15 1 07.03.2007 5,50 38 27,00 5,00 60 31 20,00 20 2 15.11.2007 5,50 38 25,00 5,00 64 34 17,00 19 16 1 14.06.2007 6,00 42 27,00 4,50 65 35 19,00 23 2 26.02.2008 6,80 41 25,00 6,00 69 38 21,00 26 3 11.06.2008 6,60 43,5 29,50 6,20 61 32 20,60 23 17 1 22.10.2007 5,40 39 25,00 5,40 65 35 20,00 24 2 06.05.2008 8,00 37 25,00 7,00 63 34 21,00 32 18 1 11.04.2007 5,00 32 19,00 4,00 71 39 11,00 16 2 31.10.2007 4,70 32 20,00 4,50 69 38 12,00 16 3 27.02.2008 5,00 33 21,50 4,80 65 35 12,00 18 19 1 01.06.2007 5,90 43 28,00 5,50 66 35 24,00 25 2 06.06.2008 6,90 43,9 28,00 6,40 65 36 26,00 30 20 1 11.09.2007 6,3 34 22,00 4,50 65 34 19,00 23 2 11.12.2007 5,80 34,6 21,80 5,40 68 37 19,00 22 3 22.02.2008 6,00 34 21,00 5,30 68 37 18,00 22 21 1 20.06.2007 5,30 39 23,00 5,00 72 40 16,00 16 2 01.04.2008 6,00 44 28,00 6,00 67 37 18,00 22 22 1 17.10.2007 5,40 38 22,00 5,00 72 41 16,00 22 2 01.05.2008 7,20 38 25,00 6,00 67 36 16,00 25 23 1 22.10.2007 6,40 35 24,00 6,00 60 31 17,00 19 2 21.05.2008 5,70 37 24,00 6,00 66 36 15,00 22 24 1 12.09.2007 5,80 38 24,00 4,70 66 36 16,00 25 2 27.05.2008 6,30 38 24,00 6,00 69 38 19,00 24 25 1 20.12.2006 6,40 35 20,00 6,00 76 43 14,00 22 2 11.03.2008 7,00 35 22,00 6,00 68 37 16,00 25 26 1 27.06.2007 5,40 41,6 26,80 6,20 65 39 20,00 27 2 07.12.2007 5,50 41 27,00 6,40 65 36 20,00 26 3 01.04.2008 6,30 45 30,00 6,00 62 33 22,00 29

32

Tablo 6. Kontrol grubu iki boyutlu ekokardiyografi bulguları.

Hasta No

IVS (mm)

DÇ (mm)

SÇ (mm)

SVAD (mm)

EF (%)

KF (%)

AO (mm)

SA (mm)

1 6,2 41 27 6,2 65 35 17 22

2 6,4 40 27 7,3 64 34 19 28

3 6 44 26 5,5 71 40 22 26

4 6 38 25 5,6 64 34 19 24

5 5 40 22 5 76 44 19 23

6 5 39 25 5 68 38 17 21

7 5,5 37 22 4,6 72 40 19 23

8 5,8 34 21 6,2 70 38 16 20

9 5,5 35 22 5 70 38 17 22

10 6 37 23 5 67 36 14 17

11 5,4 38 24 5,4 76 36 16 21

12 5,4 40 25 6 69 38 19 27

13 5,4 38 24 5,4 68 37 18 23

14 5 36 24 5 65 35 16 23

15 5,5 42 26 6 70 40 18 22

16 6 38 25 6 65 35 19 25

17 5,5 38 23 5,5 70 39 16 23

18 5,4 33 20 4 68 37 16 19

19 6,2 34 19 6 77 45 15 21

4.1.4.2. Doppler ekokardiyografi bulguları

Diyastolik fonksiyonları gösteren Doppler ekokardiyografi ile IVRT, mitral E,

mitral A, E/A oranı, DT değerleri kontrol grubunda ve hasta grubunda ölçüldü (Tablo7

ve 8). DMD hastalarında gelişmesi beklenen IVRT’ de uzama, mitral E’ de azalma,

mitral A’ da artış, E/A oranının<1 olması ve DT değerinin düşmesi bulguları hasta

grubumuzda gözlenmedi.

Tablo 7. DMD hastaları Doppler ekokardiyografi bulguları.

Hasta No Kontrol No

Başvuru Tarihi Mitral E(cm/sn)

Mitral A(cm/sn) E/A DT(msn) IVRT(msn)

1 1 20.09.2006 80 52 1,5 125 50

2 12.09.2007 96 59 1,6 100 55

3 12.12.2007 92 52 1,8 110 60

4 05.03.2008 83 46 1,8 135 60

2 1 02.05.2007 91 73 1,2 130 45

2 13.11.2007 100 56 1,8 130 60

3 24.04.2008 100 57 1,8 120 55

3 1 05.05.2006 113 64 1,6 130 35

2 03.03.2008 71 38 1,9 120 50

3 10.06.2008 105 59 1,8 120 60

33

Tablo 7 devamı. DMD hastaları Doppler ekokardiyografi bulguları.

Hasta No Kontrol No Başvuru Tarihi Mitral E(cm/sn) Mitral A(cm/sn) E/A DT(msn) IVRT(msn)

4 1 03.10.2006 85 52 1,63 130 55

2 14.08.2007 89 85 1 130 60

3 09.10.2007 87 43 2 120 65

4 15.01.2008 82 44 1,9 145 60

5 15.04.2008 90 50 1,8 140 55

5 1 08.11.2006 100 47 2,2 150 55

2 01.11.2007 94 50 1,9 120 55

3 06.02.2008 89 59 1,5 145 65

4 21.05.2008 100 53 1,9 155 65

6 1 04.06.2007 100 62 1,6 140 50

2 04.12.2007 79 38 2,1 165 55

7 1 22.11.2006 100 68 1,5 135 50

2 09.08.2007 92 40 2,3 115 50

3 22.04.2008 89 52 1,7 145 60

8 1 16.08.2007 105 79 1,3 125 60

2 27.11.2007 120 70 1,7 160 60

3 01.05.2008 97 70 1,4 125 65

9 1 24.01.2007 108 66 1,6 125 50

2 18.06.2007 94 73 1,3 130 70

10 1 22.11.2006 120 78 1,5 110 45

2 16.08.2007 106 52 2 150 65

11 1 15.11.2006 120 70 1,7 135 55

2 06.11.2007 110 55 2 115 60

3 01.04.2008 100 51 2 120 65

12 1 06.03.2007 97 56 1,7 100 55

2 24.10.2007 90 54 1,7 155 60

3 22.02.2008 88 54 1,6 120 50

4 10.06.2008 82 42 2 90 60

13 1 09.05.2007 83 44 1,9 95 55

2 08.01.2008 92 56 1,6 110 65

3 03.04.2008 86 43 2 120 60

14 1 28.02.2007 99 59 1,7 115 70

2 06.11.2007 100 63 1,6 120 55

3 08.04.2007 88 54 1,60 115 60

15 1 07.03.2007 90 50 1,8 125 50

2 15.11.2007 68 38 1,8 135 55

16 1 14.06.2007 85 50 1,7 165 65

2 26.02.2008 69 40 1,7 130 65

3 11.06.2008 78 56 1,4 135 50

17 1 22.10.2007 93 60 1,6 110 55

2 06.05.2008 79 41 1,9 150 70

18 1 11.04.2007 107 55 1,9 125 50

2 31.10.2007 100 48 2,1 105 50

3 27.02.2008 100 54 1,8 110 55

19 1 01.06.2007 94 44 2,1 155 50

2 06.06.2008 71 35 2 135 55

34

Tablo 7 devamı. DMD hastaları Doppler ekokardiyografi bulguları.

Hasta No Kontrol

No Başvuru Tarihi

Mitral E(cm/sn)

Mitral A(cm/sn) E/A DT(msn) IVRT(msn)

20 1 11.09.2007 81 52 1,6 120 60

2 11.12.2007 97 61 1,7 155 60

3 22.02.2008 76 49 1,6 155 65

21 1 20.06.2007 85 51 1,7 105 60

2 01.04.2008 79 43 1,8 115 55

22 1 17.10.2007 97 52 1,9 115 60

2 01.05.2008 97 57 1,7 105 60

23 1 22.10.2007 107 50 2,1 131 60

2 21.05.2008 117 52 2,3 130 60

24 1 12.09.2007 120 51 2,4 160 55

2 27.05.2008 119 49 2,4 175 60

25 1 20.12.2006 110 62 1,8 115 55

2 11.03.2008 110 56 2 185 65

26 1 27.06.2007 85 41 2 125 50

2 07.12.2007 73 39 1,9 115 50

3 01.04.2008 70 40 1,8 110 55

Tablo 8. Kontrol grubu Doppler ekokardiyografi bulguları.

Hasta Numarası

Mitral E(cm/sn)

Mitral A(cm/sn) E/A

DT(msn) IVRT(msn)

1 93 53 1,70 140 60

2 105 80 1,30 120 60

3 85 59 1,40 140 60

4 114 72 1,60 140 65

5 98 55 1,80 110 55

6 104 78 1,30 160 65

7 110 70 1,60 115 55

8 98 63 1,55 95 55

9 110 50 2,20 115 55

10 95 48 2,00 110 60

11 104 51 2,00 115 60

12 103 64 1,60 125 60

13 110 60 1,80 150 60

14 95 54 1,80 120 60

15 96 49 2,00 165 60

16 97 48 2,00 155 55

17 104 48 2,20 125 55

18 101 57 1,80 110 50

19 102 53 1,90 150 55

35

4.1.4.3. Doku Doppler ekokardiyografi bulguları

Doku Doppler ekokardiyografi ile ölçülen doku velositelerinde hasta grubumuzun

tedavi öncesi ilk ölçümleri ile kontrol grubunun ölçümleri karşılaştırıldığında düşüklük

gözlenmedi (Tablo 11).

Tedavi esnasında yapılan seri ölçümlerde de doku velositelerinde düşüklük

gelişmedi. Tablo 9’ da DMD hasta grubunun doku doppler ekokardiyografi bulguları

izlenmektedir.

Tedavi esnasında yapılan ölçümler kontrol grubu ile karşılaştırıldığında

ölçümlerde düşme olmadığı tespit edildi (Tablo 12-17).

Tablo 9. DMD hastaları doku Doppler ekokardiyografi bulguları.

Hasta No

Kontrol No

Başvuru Tarihi

Mitral Lateral

E (cm/sn)

Mitral Lateral

A (cm/sn)

Mitral Lateral S (cm/sn)

Mitral Septal

E (cm/sn)

Mitral Septal

A (cm/sn)

Mitral Septal

S (cm/sn)

1 1 20.09.2006 18 12 10 11 6 6

2 12.09.2007 13 6 7 11 4 6

3 12.12.2007 14 6 7 12 5 7

4 05.03.2008 16 7 8 13 7 8

2 1 02.05.2007 11 8 7 10 6 6

2 13.11.2007 11 5 6 9 4 5

3 24.04.2008 11 5 7 11 5 7

3 1 05.05.2006 12 7 8 12 7 8

2 03.03.2008 16 5 6 11 4 6

3 10.06.2008 17 8 8 12 5 6

4 1 03.10.2006 15 8 9 11 10 9

2 14.08.2007 15 6 8 14 4 8

3 09.10.2007 15 7 7 11 4 5

4 15.01.2008 15 4 7 11 4 6

5 15.04.2008 15 5 12 12 4 6

5 1 08.11.2006 22 5 9 15 6 8

2 01.11.2007 16 6 6 11 5 6

3 06.02.2008 16 7 7 13 5 7

4 21.05.2008 15 5 6 13 5 6

6 1 04.06.2007 18 7 8 13 5 6

2 04.12.2007 13 5 6 10 5 5

7 1 22.11.2006 19 10 11 14 8 9

2 09.08.2007 12 4 6 12 5 7

3 22.04.2008 11 4 7 13 5 7

8 1 16.08.2007 17 10 8 10 6 6

2 27.11.2007 19 11 10 10 5 6

3 01.05.2008 14 11 8 11 7 6

36

Tablo 9 devamı. DMD hastaları doku Doppler ekokardiyografi bulguları.

Hasta No

Kontrol No

Başvuru Tarihi

Mitral Lateral E (cm/sn)

Mitral Lateral A (cm/sn)

Mitral Lateral S (cm/sn)

Mitral Septal E (cm/sn)

Mitral Septal A (cm/sn)

Mitral Septal S (cm/sn)

9 1 24.01.2007 19 10 7 9 3 3

2 18.06.2007 14 6 7 12 6 6

10 1 22.11.2006 18 8 8 19 9 10

2 16.08.2007 14 7 5 10 4 5

11 1 15.11.2006 10 3 3 9 3 4

2 06.11.2007 15 6 7 12 5 7

3 01.04.2008 13 5 6 13 4 7

12 1 06.03.2007 21 8 13 14 6 8

2 24.10.2007 16 5 7 13 7 6

3 22.02.2008 15 6 7 11 6 8

4 10.06.2008 15 5 6 11 7 8

13 1 09.05.2007 12 7 8 11 6 7

2 08.01.2008 13 5 6 12 6 7

3 03.04.2008 16 6 6 14 5 6

14 1 28.02.2007 16 8 10 2 06.11.2007 14 6 7 14 5 7

3 08.04.2007 15 5 8 14 5 8

15 1 07.03.2007 15 5 8 12 5 6

2 15.11.2007 11 6 5 9 4 6

16 1 14.06.2007 13 5 6 8 4 5

2 26.02.2008 10 5 6 11 6 7

3 11.06.2008 11 4 6 9 5 6

17 1 22.10.2007 10 4 5 10 5 5

2 06.05.2008 14 6 8 11 5 8

18 1 11.04.2007 14 7 9 12 5 7

2 31.10.2007 12 6 7 11 5 5

3 27.02.2008 14 6 8 12 5 6

19 1 01.06.2007 14 6 6 9 4 8

2 06.06.2008 13 5 7 13 4 8

20 1 11.09.2007 14 7 6 12 5 5

2 11.12.2007 16 7 7 14 6 8

3 22.02.2008 12 6 6 13 5 6

21 1 20.06.2007 12 8 8 11 7 6

2 01.04.2008 14 5 7 12 5 6

22 1 17.10.2007 14 5 7 9 5 6

2 01.05.2008 14 4 7 9 6 6

23 1 22.10.2007 16 6 8 11 6 7

2 21.05.2008 16 6 7 11 6 7

24 1 12.09.2007 18 8 9 14 6 7

2 27.05.2008 19 7 9 15 7 7

25 1 20.12.2006 10 6 5 10 6 6

2 11.03.2008 11 5 7 10 6 7

26 1 27.06.2007 20 5 8 14 5 7

2 07.12.2007 16 5 7 13 5 7

3 01.04.2008 15 5 7 11 5 6

37

Tablo 10. Kontrol grubu doku Doppler ekokardiyografi bulguları.

Hasta Numarası

Mitral Lateral E(cm/sn)

Mitral Lateral A(cm/sn)

Mitral Lateral S(cm/sn)

Mitral Septal E(cm/sn)

Mitral Septal A(cm/sn)

Mitral Septal S(cm/sn)

1 14 4 6 12 4 6

2 15 6 7 11 5 6

3 16 7 7 13 5 5

4 16 8 10 13 5 7

5 17 5 8 15 7 9

6 17 7 9 14 6 8

7 9 6 9 15 6 7

8 13 6 8 10 6 6

9 16 6 7 14 6 7

10 18 6 7 15 6 8

11 18 6 6 10 5 7

12 19 9 10 12 7 9

13 17 5 7 13 5 7

14 18 8 9 13 6 6

15 14 6 8 14 6 8

16 2 9 8 15 7 7

17 16 6 9 14 5 8

18 17 8 9 9 5 5

19 11 4 5 9 4 6

4.1.4.4. Ekokardiyografi bulgularının karşılastırılmasının sonuçları

4.1.4.4.1. Kontrol grubu ve hasta grubu ekokardiyografi bulgularının

karşılastırılmasının sonuçları

Doppler ekokardiyografi bulgularına bakıldığında IVRT değerinin 1. ölçümde

53,85±6,97 msn ve kontrol grubunun 58,16±3,80 msn olduğu, aralarında istatistiksel

farklılık olduğu görüldü (P=0,013).

İki boyutlu ekokardiyografi ölçümleri ile ve doku Doppler ekokardiyografi

bulguları karşılaştırıldığında her iki grup arasında farklılık yoktu (Tablo 11).

38

4.1.4.4.2. Hasta grubunun 1. ve 2. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması

Duchenne musküler distrofi grubunun 1. ve 2. ölçümleri kıyaslandığında iki

boyutlu ekokardiyografi bulgularının farklı değildi. Doppler ekokardiyografi ile IVRT

değeri 1. ölçümde 53,85±6,97 msn iken 2. ölçümde 58,65±5,75 msn idi ve istatistiksel

olarak anlamlıydı (P= 0,006) (Tablo 12).Doku Doppler ekokardiyografi ile 1. ölçümde

Mitral Lat A 7,04±2,06 cm/sn iken 2. ölçümde 5,77±1,33 cm/sn idi ve istatistiksel

olarak anlamlıydı (P= 0,01) (Tablo 12).

Tablo 11. DMD hasta grubunun ilk ekokardiyografi bulgularının kontrol grubu ile karşılaştırılması

Değişken DMD (n=26)

Kontrol Grubu

(n=19)

p

Ventriküler Ölçümler

IVS(mm)

DÇ(mm)

SÇ(mm)

SVAD(mm)

5,76±0,73

37,06±3,79

23,46±2,79

5,29±0,78

5,64±0,42

38,00±2,84

23,68±2,26

5,51±0,72

Ventrikül fonksiyonları

EF(%)

KF(%)

66,81±4,54

36,46±3,67

69,21±3,96

37,84±3,04

Aort ve sol atrium

ölçümleri

AO(mm)

SA(mm)

17,62±3,10

21,54±3,12

17,47±1,89

22,63±2,67

Mitral inflow

Mitral E(m/sn)

Mitral A(m/sn)

E/A

DT(msn)

IVRT(msn)

98,27±12,35

57,2±10,3

1,74±0,27

126,77±17,32

53,85±6,97

101,26±7,10

58,53±10,15

1,76±0,27

129,47±19,99

58,16±3,80

P=0,013

Doku Doppler ölçümleri

Mitral Lat E(m/sn)

Mitral Lat A(m/sn)

Mitral Lat S(m/sn)

Mitral Sep E(m/sn)

Mitral Sep A(m/sn)

Mitral Sep S(m/sn)

15,31±3,50

7,04±2,06

7,85±2,03

11,60±2,44

5,76±1,61

6,60±1,60

15,84±2,71

6,42±1,46

7,84±1,38

12,68±2,02

5,58±0,90

6,95±1,17

39

Tablo 12. DMD hasta grubunun 1. ve 2. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması.

Değişken DMD 1.ölçüm

(n=26)

DMD 2.ölçüm

(n=26)

p

Ventriküler Ölçümler

IVS(mm)

DÇ(mm)

SÇ(mm)

SVAD(mm)

5,76±0,73

37,06±3,79

23,46±2,79

5,29±0,78

5,95±0,88

38,18±3,17

24,18±2,24

5,50±0,70

Ventrikül fonksiyonları

EF(%)

KF(%)

66,81±4,54

36,46±3,67

67,42±2,85

36,75±2,49

Aort ve sol atrium

ölçümleri

AO(mm)

SA(mm)

17,62±3,10

21,54±3,12

17,88±2,97

22,62±3,55

Mitral inflow

E(m/sn)

A(m/sn)

E/A

DT(msn)

IVRT(msn)

98,27±12,35

57,23±10,35

1,74±0,27

126,7±17,32

53,85±6,97

92,77±15,62

51,85±12,25

1,83±0,30

132,88±22,63

58,65±5,75

P=0,006

Doku Doppler ölçümleri

Mitral Lat E(m/sn)

Mitral Lat A(m/sn)

Mitral Lat S(m/sn)

Mitral Sep E(m/sn)

Mitral Sep A(m/sn)

Mitral Sep S(m/sn)

15,31±3,50

7,04±2,06

7,85±2,03

11,60±2,44

5,7±1,6

6,6±1,6

14,12±2,28

5,77±1,33

6,85±1,08

11,54±1,65

5,15±0,92

6,50±0,94

P=0,01

4.1.4.4.3. DMD hastaları 1. ve 3. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması

Hasta grubunun 1. ve 3. ziyaretlerindeki iki boyutlu ekokardiyografi ölçümleri

arasında farklılık bulunamazken, Doppler ekokardiyografi ile IVRT değerinde farklılık

gözlendi. İlk ölçümde 53,85±6,97 msn iken 3. ölçümde 59,33±5,30 msn idi (P=0,007)

(Tablo 13).

Doku Doppler ekokardiyografi bulguları arasında her iki ölçümün farklılığı yoktu.

40

Tablo 13. DMD hastaları 1. ve 3. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması.

Değişken DMD 1.ölçüm (n=26)

DMD 3.ölçüm (n=15)

P

Ventriküler Ölçümler

IVS(mm)

DÇ(mm)

SÇ(mm)

SVAD(mm)

5,76±0,73

37,06±3,79

23,46±2,79

5,29±0,78

5,76±0,60

38,00±3,86

24,06±3,29

5,36±0,52

Ventrikül fonksiyonları

EF(%)

KF(%)

66,81±4,54

36,46±3,67

66,11±4,37

36,07±3,55

Aort ve sol atrium

ölçümleri

AO(mm)

SA(mm)

17,62±3,10

21,54±3,12

17,17±2,47

22,40±2,94

Mitral inflow

E(m/sn)

A(m/sn)

E/A

DT(msn)

IVRT(msn)

98,27±12,35

57,2±10,3

1,74±0,27

126,77±17,32

53,85±6,97

83,86±24,96

49,30±15,41

1,72±0,20

124,67±13,94

59,33±5,30

P=0,007

Doku Doppler ölçümleri

Mitral Lat E(m/sn)

Mitral Lat A(m/sn)

Mitral Lat S(m/sn)

Mitral Sep E(m/sn)

Mitral Sep A(m/sn)

Mitral Sep S(m/sn)

15,31±3,50

7,04±2,06

7,85±2,03

11,60±2,44

5,76±1,61

6,60±1,60

13,93±1,94

6,07±1,75

7,00±0,75

12±1,36

5,07±0,70

6,53±0,83

4.1.4.4.4. Hasta grubunun 1. ve 4. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması

İlk ölçüm ile 4. ölçüm karşılaştırıldığında iki boyutlu ve doku Doppler

ekokardiyografi bulguları istatistiksel olarak farklı değildi.

Doppler ekokardiyografi ile yine IVRT ölçümleri arasında farklılık vardı (1.

ölçüm 53,85±6,97 msn ve 4.ölçüm 61,25±2,50 msn) (P=0,026) (Tablo 14).

41

Tablo 14. DMD hastaları 1. ve 4. ekokardiyografi bulgularının karşılaştırılması.

Değişken DMD 1.ölçüm (n=26)

DMD 4.ölçüm (n=4)

P

Ventriküler Ölçümler

IVS(mm)

DÇ(mm)

SÇ(mm)

SVAD(mm)

5,76±0,73

37,06±3,79

23,46±2,79

5,29±0,78

5,50±0,88

37,00±1,41

23,55±1,66

5,92±0,42

Ventrikül fonksiyonları

EF(%)

KF(%)

66,81±4,54

36,46±3,67

66,25±3,86

38,50±5,32

Aort ve sol atrium

ölçümleri

AO(mm)

SA(mm)

17,62±3,10

21,54±3,12

17,62±2,21

22,50±1,29

Mitral inflow

E(m/sn)

A(m/sn)

E/A

DT(msn)

IVRT(msn)

98,27±12,35

57,23±10,35

1,74±0,27

126,7±17,32

53,85±6,97

86,75±8,84

46,25±4,78

1,90±0,08

131,25±28,68

61,25±2,50

P=0,026

Doku Doppler ölçümleri

Mitral Lat E(m/sn)

Mitral Lat A(m/sn)

Mitral Lat S(m/sn)

Mitral Sep E(m/sn)

Mitral Sep A(m/sn)

Mitral Sep S(m/sn)

15,31±3,50

7,04±2,06

7,85±2,03

11,60±2,44

5,76±1,61

6,60±1,60

15,25±0,5

5,25±1,25

6,75±0,95

12,00±1,15

5,75±1,50

7,00±1,15

4.1.4.4.5. Hasta grubunun 2. ekokardiyografi bulguları ile kontrol grubu

karşılaştırılması

Kontrol grubu ile hasta grubunun 2. kez yapılan iki boyutlu ekokardiyografi ve

Doppler ekokardiyografi bulguları arasında farklılık yoktu.

Doku Doppler ekokardiyografi ile Mitral Lat S kontrol grubu için 7,84±1,3 cm/sn

iken 2. ölçüm 6,85±1,08 cm/sn idi ve istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0,025) (Tablo

15).

42

Tablo 15. DMD hastaları 2. ekokardiyografi bulguları ile kontrol grubu karşılaştırılması.

Değişken Kontrol Grubu

(n=19)

DMD 2.ölçüm

(n=26)

p

Ventriküler Ölçümler

IVS(mm)

DÇ(mm)

SÇ(mm)

SVAD(mm)

5,64±0,42

38,00±2,84

23,68±2,26

5,51±0,72

5,95±0,88

38,18±3,17

24,18±2,24

5,50±0,70

Ventrikül fonksiyonları

EF(%)

KF(%)

69,21±3,96

37,84±3,04

67,42±2,85

36,75±2,49

Aort ve sol atrium

ölçümleri

AO(mm)

SA(mm)

17,47±1,89

22,63±2,67

17,88±2,97

22,62±3,55

Mitral inflow

E(m/sn)

A(m/sn)

E/A

DT(msn)

IVRT(msn)

101,26±7,10

58,53±10,15

1,76±0,27

129,47±19,99

58,16±3,80

92,77±15,62

51,85±12,25

1,83±0,30

132,88±22,63

58,65±5,75

Doku Doppler ölçümleri

Mitral Lat E(m/sn)

Mitral Lat A(m/sn)

Mitral Lat S(m/sn)

Mitral Sep E(m/sn)

Mitral Sep A(m/sn)

Mitral Sep S(m/sn)

15,84±2,71

6,42±1,46

7,84±1,38

12,68±2,02

5,58±0,90

6,95±1,17

14,12±2,28

5,77±1,33

6,85±1,08

11,54±1,65

5,15±0,92

6,50±0,94

P=0,025

4.1.4.4.6. Hasta grubunun 3. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu

karşılaştırılması

Kontrol grubu ile hasta grubunun 3. kez yapılan 2 boyutlu ekokardiyografi ve

doku Doppler ekokardiyografi bulguları arasında farklılık yoktu.

Doppler ekokardiyografide ise Mitral E kontrol grubu 101,26±7,10 cm/sn iken 3.

ölçüm 83,86±24,96 cm/sn idi ve istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,001) (Tablo 16).

43

Tablo 16. DMD hastaları 3. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu karşılaştırılması.

Değişken Kontrol Grubu

(n=19)

DMD 3.ölçüm

(n=15)

P

Ventriküler Ölçümler

IVS(mm)

DÇ(mm)

SÇ(mm)

SVAD(mm)

5,64±0,42

38,00±2,84

23,68±2,26

5,51±0,72

5,76±0,60

38,00±3,86

24,06±3,29

5,36±0,52

Ventrikül fonksiyonları

EF(%)

KF(%)

69,21±3,96

37,84±3,04

66,11±4,37

36,07±3,55

Aort ve sol atrium

ölçümleri

AO(mm)

SA(mm)

17,47±1,89

22,63±2,67

17,17±2,47

22,40±2,94

Mitral inflow

E(m/sn)

A(m/sn)

E/A

DT(msn)

IVRT(msn)

101,26±7,10

58,53±10,15

1,76±0,27

129,47±19,99

58,16±3,80

83,86±24,96

49,30±15,41

1,72±0,20

124,67±13,94

59,33±5,30

P=0,001

DokuDoppler ölçümleri

Mitral Lat E(m/sn)

Mitral Lat A(m/sn)

Mitral Lat S(m/sn)

Mitral Sep E(m/sn)

Mitral Sep A(m/sn)

Mitral Sep S(m/sn)

15,84±2,71

6,42±1,46

7,84±1,38

12,68±2,02

5,58±0,90

6,95±1,17

13,93±1,94

6,07±1,75

7,00±0,75

12±1,36

5,07±0,70

6,53±0,83

4.1.4.4.7. Hasta grubu 4. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu

karşılaştırılması

Kontrol grubu ile DMD hasta grubunun 4. ölçümlerinde iki boyutlu

ekokardiyografi, Doppler ekokardiyografi ve doku Doppler ekokardiyografi bulguları

arasında istatistiksel olarak fark yoktu (Tablo 17).

44

Tablo 17. DMD hastaları 4. ekokardiyografi bulguları ve kontrol grubu karşılaştırılması.

Değişken Kontrol Grubu

(n=19)

DMD 4.ölçüm

(n=4)

P

Ventriküler Ölçümler

IVS(mm)

DÇ(mm)

SÇ(mm)

SVAD(mm)

5,64±0,42

38,00±2,84

23,68±2,26

5,51±0,72

5,50±0,88

37,00±1,41

23,55±1,66

5,92±0,42

Ventrikül fonksiyonları

EF(%)

KF(%)

69,21±3,96

37,84±3,04

66,25±3,86

38,50±5,32

Aort ve sol atrium

ölçümleri

AO(mm)

SA(mm)

17,47±1,89

22,63±2,67

17,62±2,21

22,50±1,29

Mitral inflow

E(m/sn)

A(m/sn)

E/A

DT(msn)

IVRT(msn)

101,26±7,10

58,53±10,15

1,76±0,27

129,47±19,99

58,16±3,80

86,75±8,84

46,25±4,78

1,90±0,08

131,25±28,68

61,25±2,50

Doku Doppler ölçümleri

Mitral Lat E(m/sn)

Mitral Lat A(m/sn)

Mitral Lat S(m/sn)

Mitral Sep E(m/sn)

Mitral Sep A(m/sn)

Mitral Sep S(m/sn)

15,84±2,71

6,42±1,46

7,84±1,38

12,68±2,02

5,58±0,90

6,95±1,17

15,25±0,5

5,25±1,25

6,75±0,95

12,00±1,15

5,75±1,50

7,00±1,15

Yaş ile Mitral E ve Mitral A arasında negatif korelasyon vardı (E için r = -0,305

ve p=0,003, A için r = -0,271 ve p=0,009). İlaç kullanım süresi ile değerler arasında bir

ilişki bulunamadı.

45

5. TARTIŞMA

DMD henüz kür sağlanamamış bir kas hastalığıdır. Hastalık için tipik olan

proksimal kas güçsüzlüğü genellikle beş yaşından önce gözlenmekte, kardiyak

etkilenme ise iskelet kas tutulumundan daha sonra gelişmektedir.4

Bizim çalışmamızda da DMD belirti ve bulgularının başlama yaşı literatürle

uyumlu olarak 3,9±2,31 yıldır.1,82,88

Steroidlerin DMD tedavisine eklenmesi ile yaşam kalitesi ve süresi artırılmıştır.

Yaklaşık 30 yıldan beri kullanılmakta olan steroidlerin iskelet kasları ve solunum

kasları üzerine olumlu etkilerine yönelik birçok çalışma yayınlanmıştır. Buna rağmen

kardiyak fonksiyonlar açısından olumlu etkileri gösteren çalışmalar yeni yeni

yayınlanmaktadır.

Bu çalışmada steroid ile tedavinin DMD hastalarında kardiyak fonksiyonlara

olumlu etkilerini göstermeyi amaçladık.

Literatürdeki çoğu çalışmada DMD hastaları steroid alan ve almayan olarak iki

gruba ayrılmakta, iki grubun kardiyak değerlendirme sonuçları kıyaslanarak steroid

etkileri ortaya konulmaktadır.66-69,72,73 Buradaki çalışmada ise 26 DMD hastasının

kardiyolojik inceleme sonuçları 19 sağlıklı ve yaş grupları uygun olan erkek çocuk ile

kıyaslanmaktadır.

Kardiyak etkilenimin DMD hastalarında hastalığın dönemine bağlı olarak % 90’ a

ulaştığı, subklinik kardiyak tutulumun 1. dekatta başladığı, 2. dekatta kardiyomiyopati

gelişiminin ardından semptomların ortaya çıktığı bilinmektedir. Preklinik kardiyak

tutulumun altı yaştan küçüklerde % 26’ ya varan oranlarda görülebileceği, 6-10 yaş

arasında ise bu oranın % 62’ ye ulaşabileceği, sonraki dönemlerde daha yüksek

oranların beklenmesi gerektiği bildirilmiştir.4, 5

Bizim olgularımız 2- 15,5 yaş (ortalama 6,47±2,58 yıl) aralığındadır. Görüldüğü

gibi yalnızca bir hastamız 2. dekatta yer almaktadır. Kontrol grubu ise 3-11 yaş

(ortalama 7,06±2,56 yıl) aralığında olan 19 sağlıklı erkek hastadan oluşturulmuştur.

46

5.1. Telekardiyografi bulguları

Hastalarımızın hiçbirinde literatürde görülebileceği bildirilen kardiyomegali,

pulmoner konjesyon ve plevral effüzyon gibi bulgular görülmedi.4

5.2. EKG bulguları

Bilindiği gibi EKG anormallikleri DMD hastalarında kalp tutulumunun bir

göstergesidir ve döneme özgü olarak % 90’ a varan oranlara ulaşmaktadır. Subklinik

olgularda 1. dekatta bile görülebilmekte, taşiaritmi, sağ ve sol dal bloğu, AV blok, sağ

ve sol ventriküler hipertrofi bulgularını içermektedir.4,45 Bizim DMD grubumuzda bir

hastada V1’ de T (+) idi ve bir hastada V1’ de R boyu normal değerinden yüksekti. Bu

iki olguda sağ ventrikül hipertrofisinin diğer bulguları olmadığı için bu sonuçların

anlamlı olmadığını düşündük.

5.3. Holter bulguları

Ambulatuvar 24 saatlik EKG incelemesinde kalp hızı, kalp hızı değişkenliği,

sirkadiyan ritm anormallikleri, atrial/ventriküler prematür atımlar, taşiaritmi ve

bradiaritmiler görülebilir. 4

Holter incelemesi yapılan 17 hastamızdan dördünde ritm bozukluğu (Sırasıyla 4.,

7., 9., 17. hastalar), birinde (12 numaralı hasta) gezici atrial pacemaker tespit edildi

Nadir supraventriküler ekstrasistol 2 hastada (4 ve 17 numaralı hastalar), nadir

ventriküler ekstrasistol (VE) bir hastada (7. hasta), sık ventriküler ekstrasistol

(bigemine) bir hastada (9. hasta) bunların hiçbiri tedavi gerektirecek nitelikte değildi.

5.4. İki boyutlu ekokardiyografi bulguları

Steroid tedavisinin kardiyak fonksiyonlar üzerine etkilerini inceleyen birçok

çalışma DMD hastalarında iki boyutlu ekokardiyografi bulgularında anormalliklerini

göstermiştir. Bu bulgular özellikle 2. dekattan itibaren tespit edilebilmektedir.4

Silversides ve ark.’nın 1998-2002 yılları arasında Kanada’da yaptıkları çalışmada

10-18 yaş grubundaki DMD hastalarında steroid etkinliği araştırılmıştır.88 Toplam 33

hasta alınmış, 21 tanesine steroid (deflazokort) verilmiş kalan 12 hasta ilaçsız izlenmiş,

hastalar 4-6 aylık aralıklarla değerlendirmeye çağrılmış, en az 3 yıl süre ile ilaç

verilmiş, iki boyutlu ekokardiyografi ölçümleri karşılaştırıldığında ilaç alan grupta EF

47

ve KF’ nin daha iyi olduğu görülmüştür. Tedavi grubunda 21 hastadan birinde (% 5),

almayan grupta 12 hastadan yedisinde (% 58) EF değeri <% 45 ölçülmüş, KF değerine

bakıldığında steroid alan grupta % 33±7 iken almayan grupta ise % 21±8 olduğu

görülmüştür. Ayrıca sol ventrikül sistolik çapı ölçümünün tedavi grubunda diğer

gruptan daha düşük olduğu (Sırasıyla 30±6 mm ve 37±8 mm) tespit edilmiştir.

Hiçbir hastamızda sol ventrikül diyastolik çapında normalin üzerinde bir ölçüm

gözlenmedi, yalnızca bir hastanın 3. kez gelişinde sol ventrikül sistolik çapı 29,5

mm(üst sınır 28 mm) idi, bu hastaya ait diğer ölçümler normaldi (Tablo 5) . Bu

hastamızın ve diğerlerinin sol ventrikül sistolik ve diyastolik çap ölçümleri kontrol

grubu ile karşılaştırıldığında farklı olmadığını gördük.

Markham ve ark.’nın 1994-2004 yılları arasında 3-21 yaş aralığındaki 121

hastanın kardiyak değerlendirme sonuçlarını yayınlayan Amerika’da yapılmış olan

çalışma, aynı zamanda deflazokort ile prednizonun kardiyak etkilerini de

karşılaştırmıştır. Steroid tedavisi 48 hastaya verilmiş (29 hastaya prednizon, 19 hastaya

deflazokort) geri kalan 63 hastaya ise ilaç verilmemiş, en az altı ay süre ilaç alımı

steroid tedavisi alma kriteri olarak kabul edilmiştir. İlaç başlama yaşı 6,7±2,5 yıl, ilaç

alım süresi 3±2,5 yıldır. Tedavi grubunda KF % 36±5 iken tedavisiz grupta daha düşük

bulunmuş (% 30±7). Tedavi almayanlar ile alanlar kıyaslandığında 10 yaş ve altında KF

değerinin düşüklüğü ilaç almayan grupta 4,4 kat iken 10 yaş üzerinde ise 15,2 kat daha

fazla bulunmuştur. Deflazokort ile prednizonun kardiyak etkilerine bakıldığında bu

çalışmada her iki tedavi protokolünün etkinliğinin eşit olduğu bildirilmiştir. Burada ilgi

çekici olan yan etkilerinden dolayı ilacı kesmek zorunda kalan, ortalama 4,2± 1,6 yıl

tedavi almış, 16,3± 3 yaş aralığındaki 10 hastanın sonucudur. Bu hastalarda KF değeri

kabul edilen normal sınırlarda (KF> % 28) kalmış (KF= % 35±6) ve hatta çalışmanın

sonuçlarına göre altı yıl süre ile korunmuştur.82

Görüldüğü gibi yayınlanan çalışmaların çoğunluğu retrospektif olarak ve steroid

tedavisi için deflazokortun kullanıldığı çalışmalardır. Bizim çalışmamız retrospektif

olarak Ağustos 2006 ile Haziran 2008 arasında tanısı kesinleşmiş 26 DMD hastasının

tümüne deflazokortun pahalı olması ve ülkemizde temininin güç olması nedeniyle

prednizolon verilerek yapılmıştır.

Houde ve ark.’nın Kanada’ da 79 DMD’ li hastanın dahil edildiği başka bir

çalışmasında da benzer sonuçlara ulaşılmıştır. Hastalar yine ilaç alan ve almayan olarak

48

ayrılmış (37 steroid alan, 42 ilaç almayan), 3 aylık izlemlerle takip edilmiş, iki boyutlu

ekokardiyografi ile değerlendirme yapılmıştır. Normal sistolik fonksiyon göstergesi

EF> % 55 ve KF> % 28 olarak belirlenmiştir. Ortalama yaş, tedavi grubunda 13,3±4,0

ve tedavisiz grupta ise 14,5±3,8, hastaların ortalama ilaç alım süresi 66 ay (37 hastanın

26’ sı beş yıldan uzun süre ile, sekizi sekiz yıldan uzun süreyle ve üçü beş yıldan kısa

süreyle tedavi almış) olarak hesaplanmıştır. Gruplar arasında sol ventrikül diyastol sonu

çapı ölçümünde farklılık görülmemesine rağmen, tedavisiz grupta ilaç alan gruba göre

EF ve KF değerleri daha düşük ölçülmüştür. Ayrıca DCMP görülme oranının tedavi

grubunda % 32 iken ilaç kullanmayan grupta % 58 olduğu bildirilmiştir.91

Bizim hastalarımızın hiçbirinin sol ventrikül diyastol sonu çapı yaşına göre

normal aralığından fazla değildi, sağlıklı kontrol grubu ile kıyaslamada bir farklılık

yoktu.90 Hiçbir hastamızda dilate kardiyomiyopati gelişmedi.

Literatürde DMD’ de miyokardiyal kalınlaşma, sol ventriküler

hipertrabekülasyon, kardiyak kavitelerde genişleme, mitral valv prolapsusu ve sekonder

kapak yetmezlikleri, intrakardiyak trombüs oluşumu, sistolik disfonksiyon gibi iki

boyutlu ekokardiyografi anormallikleri tanımlanmıştır.4 Bu bulgulardan hiçbirini

hastalarımızda tespit edemedik. Hasta grubunun 1., 2., 3., 4. ölçümlerinde EF ve KF’

nin belirlenen normal aralıklarda olduğunu (EF>% 55, KF>% 30) (Tablo 5), ayrıca

hasta grubu ile kontrol grubunun iki boyutlu ekokardiyografi bulguları kıyaslandığında

istatistiksel bir farklılık olmadığını gördük (Tablo 11,15-17).

5.5. Doppler ekokardiyografi bulguları

Diyastolik fonksiyon göstergesi olan Doppler ekokardiyografi anormallikleri

DMD’ de beklenen bir durumdur.

Bu anormallikler IVRT’ de uzama, mitral E’ de azalma, mitral A’ da artış, E/A

oranının <1 olması ve DT değerinin düşmesidir.4

Markham ve ark.’nın yaptığı çalışma ile DMD hastalarında DKMP veya sistolik

disfonksiyon gelişmeden önce Doppler ekokardiyografi anormalliklerini bildirmişlerdir.

63

Bu çalışmada sağlıklı 20 çocuk ile 26 DMD hastasının karşılaştırılmıştır. Kontrol

grubu 7-14 yaş aralığında, DMD grubu 5-14 yaş aralığında belirlenmiştir. Doppler

49

ekokardiyografi ölçümlerinde IVRT’ nin DMD hastalarında daha uzun, E/A oranının ise

yine DMD hastalarında daha düşük olduğu gösterilmiştir.63

Bizim çalışmamızda Mitral E değerinde kontrol grubu ile hasta grubunun 3.

ölçümü arasındaki istatistiksel olarak anlamlı farklılık olmasına rağmen (p=0,001) diğer

ölçümler ile farklılık yoktu (Tablo 16).

DT değerinde başlangıç ölçümünden sonra giderek azalma vardı, fakat istatistiksel

farklılık yoktu (Tablo 7).

Kontrol grubu ile DMD grubu arasında Mitral A için bir farklılık tespit edemedik.

Mitral A değerleri hasta grubunda ilk ölçümden sonra giderek azalmakla birlikte 1., 2.,

3. ve 4. ölçümler arasında istatistiksel olarak bir farklılık yoktu (Tablo 11-14).

E/A oranına bakıldığında hasta grubunun kendi ölçümlerinin ve kontrol grubu

arasında farklılık bulamadık (Tablo 11-17).

Ayrıca hasta grubumuzun Doppler ekokardiyografi ile ölçülen ilk IVRT değeri ile

kontrol grubunun ve DMD grubunun ikinci, üçüncü ve dördüncü ölçümlerdeki değerleri

arasında istatistiksel farklılık olduğunu bulduk (Tablo 11-14).

Yukarıdaki belirtilen yayının tersine, DMD hastalarının ilk ölçümünde IVRT

değeri kontrol grubundan daha uzun değildi, hatta daha kısaydı (Tablo 11). Ancak

sonraki ölçümlerde hasta grubunun IVRT değerinde uzama olduğu görüldü. Buna

rağmen kontrol grubu ile 2., 3., 4. ölçümlerdeki IVRT değerleri karşılaştırıldığında

istatistiksel farklılık bulamadık (Tablo 12-14).

Tüm bu sonuçlara rağmen hasta grubundaki IVRT değerleri literatürde bildirilen

normal aralıkta idi.92

Doppler ekokardiyografi bulguları diyastolik fonksiyon göstergesidir.

Çalışmamızda Mitral E değerinin bir ölçümde kontrol grubu ile faklılık göstermesi diğer

ölçümlerde farklılık olmaması nedeniyle anlamlı olamayacağını düşündük. IVRT

değerlerinin literatürdeki normal aralığında olması nedeniyle diğer diyastolik fonksiyon

göstergelerinde de bozulma olması halinde anlamlı olabileceğini kabul ettik.

5.6. Doku Doppler ekokardiyografi bulguları

DMD’ li kalp kasının histopatolojik incelemelerinde kas lifi kaybı interventriküler

septumda daha az, alt arka duvarda ve epikardiyal alanda daha fazladır. Epikardiyal kas

50

lifi kaybı longitudinal yerleşimli kas liflerinin miktarını düşürmekte buna bağlı olarak

mitral annulus sistolik ve diyastolik velositelerinde düşüş ortaya çıkmaktadır.46

Doku Doppler ekokardiyografide miyokardial segmentlerden yapılan velosite

ölçümleri bölgesel ventriküler kontraktiliteyi gösterirken mitral annulustan yapılan

velosite ölçümleri ise tüm longitudinal sol ventrikül fonksiyonlarını gösterir.52,53

İki boyutlu ekokardiyografi ölçümlerinin ve normal olduğu DMD hastalarında

doku Doppler ekokardiyografi ölçümlerinde anormallikler tespit edilebilmektedir.63

Birçok çalışmanın ardından DMD’li, BMD’li hastalarda ve taşıyıcılarında standart

ekokardiyografide sol ventrikül fonksiyonlarının normal olduğu preklinik dönemde

myokardiyal değişiklikleri ortaya koymada doku dopler ekokardiyografinin iki boyutlu

ekokardiyografiye göre daha hassas bir tetkik olduğu ileri sürülmüştür.46,53

Ogata ve ark. 10 sağlıklı çocuk ile yaş grubu benzer 13 DMD hastası

karşılaştırmış ve 2007 yılında yayınlamıştır. Bu çalışmada DMD hastalarına steroid

verilmemiş, hasta grubu 11-20 yaş aralığındaki çocuklardan oluşmuş, 2 boyutlu

ekokardiyografi ile sol ventrikül fonksiyonları normal iken doku Doppler

ekokardiyografi ile sol ventrikül myokardial strain profilinde anormallikler ve doku

velositelerinde düşüklük olduğu gösterilmiştir.93

Giatrakos ve ark. çalışması da benzer bulguları bildirmektedir.48

Markham ve ark.’nın 2008’ de yayınlanan çalışmalarında steroid tedavisi alan 23

ve almayan 14 toplam 37 hastanın seri kardiyak değerlendirmesi iki boyutlu

ekokardiyografi yanında doku doppler ekokardiyografi ile yapılmıştır. Başlangıçta

hiçbir hastanın ventriküler disfonksiyonu yok iken sonradan tedavisiz grupta tedavi

grubuna kıyasla ventriküler disfonksiyon gelişiminin daha fazla olduğu görülmüştür.

Burada yaş ile ventriküler disfonksiyonun ilişkisi kanıtlanmış, ventriküler disfonksiyon

ekokardiyografi ile tespit edilmesinden önce başlanan steroid tedavisinin kardiyak

fonksiyonlar üzerine koruyucu etkilerinin olduğu, ventriküler disfonksiyon gelişimini

geciktirdiği bildirilmiştir.94

Bizim çalışmamızda ise doku Doppler ekokardiyografi ile 1. ölçümde Mitral Lat

A(cm/sn) 7,04±2,06 iken 2. ölçümde 5,77±1,33 idi ve istatistiksel olarak anlamlıydı

(P=0,01) (Tablo 12). Mitral Lat S(cm/sn) kontrol grubu için 7,84±1,3 iken 2. ölçüm

6,85±1,08 idi ve anlamlıydı (P=0,025) (Tablo 15).

51

Mitral Lat S ve Mitral Lat A için bulunan bu sonuçları, hastalarımızın diğer

ölçümleri ile kontrol grubu karşılaştırdık, istatistiksel olarak bir farklılık tespit

etmediğimiz için anlamlı olarak değerlendirilemeyeceğini düşündük.

Literatürde ikinci dekatta başladığı bildirilen sistolik fonksiyonlarda bozulma

hastalarımızda tespit edilmedi. Bu durum hasta yaş grubumuzun küçük olmasından

kaynaklanabilir. Diğer yayınlarda ilk 10 yılda diyastolik fonksiyon bozukluğu Doppler

ve doku Doppler ekokardiyografi ile gösterilmiş olmasına rağmen bizim hasta

grubumuzda gösterilemedi. Yaş ile Mitral E ve Mitral A arasında (-) korelasyon vardı

(E için r= - 0,305 ve p=0,003 iken, A için r= - 0,271, ve p=0,009). Buna göre yaş

arttıkça Mitral E ve A’ nın düştüğünü söyleyebiliriz.

İlaç kullanım süresi ile ekokardiyografi ile ölçülen değerler arasında bir ilişki

bulamadık Hasta sayımız az ve tedavi süremiz kısa olmakla birlikte steroid tedavisinin

hastalarımızda kardiyak fonksiyonlarını stabil tuttuğunu düşünmekteyiz.

Tüm bu sonuçlara dayanarak; hastalarımızda sistolik fonksiyon bozukluğu yanı

sıra bundan daha önce ortaya çıkması beklenen diyastolik fonksiyon bozukluğu da

saptanamamıştır. Bunun önde gelen nedeninin hastalarımızın yaş grubunun küçük

olduğunu düşünmekle birlikte, hastaların steroid almasının kardiyak fonksiyonları

koruduğunu da söyleyebiliriz. Bu hipotezin desteklenmesi için daha fazla sayıda hastada

daha uzun süreli çalışmaların gerektiği açıktır.

52

6. SONUÇLAR

1.Telekardiyografi bulguları;

Kardiyomegali, pulmoner konjesyon ve plevral effüzyon gibi bulgular görülmedi.

2. EKG bulgularına bakıldığında;

-DMD grubumuzda bir hastada V1’ de T (+) idi ve bir hastada V1’ de R boyu normal

değerinden yüksekti, ancak bu iki olguda sağ ventrikül hipertrofisinin diğer bulgularını tespit

etmedik.

3. Holter incelemesi bulgularına bakıldığında;

-İncelemesi yapılan 17 hastanın beşinde ritm bozukluğu olduğu görüldü (Sırasıyla 4., 7.,

9., 12., 17. hastalar). Nadir supraventriküler ekstrasistol 2 hastada (4 ve 17 numaralı hastalar),

nadir ventriküler ekstrasistol bir hastada (7. hasta), sık ventriküler ekstrasistol (bigemine) bir

hastada (9. hasta), gezici atrial pacemaker bir hastada (12 numaralı hasta) tespit edildi.

4. İki boyutlu ekokardiyografi ile yapılan değerlendirmede;

-Bir hastanın (hasta no 16) 3. kez gelişindeki ölçümlerinde sol ventrikül sistolik çapı 29,5

mm(üst sınır 28 mm) idi, bu hastaya ait diğer ölçümler ve geri kalan hastaların tüm ölçümleri

normaldi.

5. Doppler ekokardiyografi bulgularında;

-IVRT değerinin 1.ölçümde 53,85±6,97 msn ve kontrol grubunun 58,16±3,80 msn

olduğu, aralarında istatistiksel farklılık olduğu görüldü (P=0,013).

-Hasta grubunda ilk ölçüm ve 2., 3. ve 4. ölçümlerdeki IVRT değerleri arasında

farklılık vardı. İlk ölçüme göre IVRT’ de artış olmuştu ve istatistiksel olarak anlamlıydı

(Sırasıyla p=0,006, p=0,007, p=0,026) (Tablo 18).

- Kontrol grubu ile hasta grubunun 2., 3. ve 4. ölçümlerdeki IVRT değerleri arasında

farklılık yoktu.

-Mitral E değeri kontrol grubunda 101,26±7,10 cm/sn iken 3. ölçüm 83,86±24,96 cm/sn idi

ve farklılık istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,001) (Tablo 16).

- Mitral E değerinin diğer ölçümleri gruplar arasında farklılık göstermedi.

-DT, Mitral A, Mitral E/Mitral A açısından gruplar arasında faklılık yoktu.

-IVRT değeri literatürdeki normal aralıkta olduğu, Mitral E değeri sadece bir ölçümde

kontrol grubu ile farklılık gösterdiği ve diğer ölçümlerde farklılık olmadığı için, ile yapılan diğer

53

ölçümler normal olduğundan Doppler ekokardiyografi bulgularının anlamlı olamayacağı

düşünüldü.

6. Doku Doppler ekokardiyografi ile değerlendirme;

-Mitral Lat A 1. ölçümde 7,04±2,06 m/sn iken 2. ölçümde 5,77±1,33 m/sn idi ve

istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0,01) (Tablo 12).

- Mitral Lat A için diğer ölçümler arasında farklılık yoktu.

-Mitral Lat S kontrol grubu için 7,84±1,3 cm/sn iken 2. ölçüm 6,85±1,08 cm/sn idi ve

istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0,025) (Tablo 15).

- Mitral Lat S için diğer ölçümler arasında farklılık yoktu.

-Mitral Lat E, Mitral Sep A, Mitral Sep E, Mitral Sep S değerleri hasta grubunun

ölçümleri kendi arasında ve kontrol grubu ile karşılastırılmasında farklılık olmadığı görüldü.

-Mitral Lat A ve Mitral Lat S bulguları diğer ölçümlerde de bozulma olduğu zaman

anlamlı olacağı için hastaların doku Doppler ekokardiyografi bulguları normal olarak

yorumlandı.

7. Sistolik fonksiyonları gösteren iki boyutlu ekokardiyografi ve doku Doppler

ekokardiyografi bulguları sonucunda hastalarımızın sistolik fonksiyonlarının korunduğu

görüldü.

8. Diyastolik fonksiyonları gösteren Doppler ekokardiyografi ve doku Doppler

ekokardiyografi bulguları sonucunda hastalarımızın diyastolik fonksiyonlarının korunduğu

görüldü.

9.Yaş ile Mitral E ve Mitral A arasında negatif korelasyon vardı (E için r = -0.305 ve

p=0,003, A için r = -0.271 ve p=0,009).

10.İlaç kullanım süresi ile değerler arasında bir ilişki bulunamadı.

54

KAYNAKLAR

1. Sarnat H.B. Muscular dystrophies. In Berhman RE, Kliegman RM, Jenson HB, Eds. Nelson Textbook of

Pediatrics, 17th ed. Philedelphia, Saunders; 2004; 2060-69. 2. Mc Nally EM, Towbin JA. Cardiomyopathy in Muscular Dysrophy Workshop (Workshop report).

Neuromuscular Disorders 2004; 14:442-48. 3. Muntoni F. Cardiac complications of Childhood Myopathies. J Child Neurol 2003; 18:191-202. 4. Finsterer J, Stöllberger C. The Heart in Human Dysrophinopathies. Cardiology 2003; 99:1-19. 5. Dellafave L.M, Mc Nally E.M. Cardiomyopathy in neuromuscular disorders. Progress in Pediatric

Cardiology 2007; 24:35-46. 6. English K.M, Gibbs J.L. Cardiac monitoring and treatment for children and adolescents with

neuromuscular disorders. Developmental Medicine & Child Neurology 2006; 48:231-35. 7. Muntoni F. Cardiomyopathy in muscular dystrophies. Current Opinion in Neurology 2003; 16:577-583. 8. Kılıç Z. Nöromusküler Hastalıklarda Kardiak Etkilenme. T Klin J Ped Sp Iss 2003; 1:263-67. 9. Emery A.E.H. The Muscular Dysrophies. Lancet 2002; 359:687-95. 10. Mavrogeni S. Cardiac complications in Duchenne and Becker muscular Dystrophies. Cardiology

Practice (Electronic journal), 2008; 6:27. 11. Bakker E, Van Ommen B.G.J. Duchenne and Becker Muscular Dystophy (DMD and BMD) In:

Emery A.E.H. Neuromuscular Disorders: Clinical and Molecular Genetics, 1th Ed. England ,John Wiley& Sons Ltd, 1998; 59-85.

12. Shiga N, Akita H, Yokoyoma M. Mutations of the dystrophin gene in dilated cardiomyopathy. Nippon

Rinsho 2000; 58: 123-127 13. Badorff C, Knowlton KU. Dystrofin deficiency markedly increases enterovirus induced

cardiomyopathy. Med Microbiol Immunol 2004; 193:121-126. 14. Zhang Z, Takeshima Y, Awano H, Nishiyama A, Okizuka Y, Yagi M, Matsuo M. Tandem

duplications of two saparate fragments of the dystrophin gene in a patient with Duchenne muscular dystrophy. J Hum Genet 2008; 53:215-219.

55

15. Hu XY, Ray PN, Murphy EG, Thompson MW, Worton RG. Duplicational mutation at the Duchenne muscular dystrophy locus: its frequency, distribution, origin, and phenotypegenotype correlation. Am J

Hum Genet 1990; 46:682–95. 16. White S, Kalf M, Liu Q, Villerius M, Engelsma D, Kriek M, Vollebregt E, Bakker B, van Ommen

GJ, Breuning MH, den Dunnen JT. Comprehensive detection of genomic duplications and deletions in the DMD gene, by use of multiplex amplifiable probe hybridization. Am J Hum Genet 2002; 71:365–374.

17. Bushby K, Bourke J, Bullock R, Eagle M, Gibson M, Quinby J. The multidisciplinary management

of Duchenne muscular dystrophy. Current Paediatrics 2005; 15:292-300. 18. Kinali M, Manzur A.Y, Muntoni F. Recent developments in the Duchenne Muscular dystrophy.

Paediatrics and Child Health 2008; 18:22-6. 19. Wallace G.B, Newton R.W. Gowers' sign revisited. Arch Dis Child 1989; 64:1317–1319. 20. Moxley RT, Ashwal S, Pandya S, Connolly A, Florence J, Mathews K, Baumbach L, McDonald C,

Susman M, Wade C. Practis Parameter: Corticosteroid treatment of Duchenne dystrophy(Report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practise Committee of the Child Neurology Society). Neurology 2005; 64:13-20.

21. Simonds A.K, Muntoni F, Heather S, Fielding S. Impact of nasal ventilation on survival in

hypercapnic Duchenne muscular dystrophy. Thorax 1998; 53:949-952. 22. Van Ommen GJB, Scheuerbrandt G. Workshop report: neonatal screening for muscular dystophy.

Neuromuscular Disord 1993; 3:231-239. 23. Yoshida K, Ikeda S, Nakamura A, Kagoshima M, Takeda S, Shoji S, Yanagisawa N. Molecular

analysis of the Duchenne muscular dystrophy gene in patients with Becker muscular dystrophy presenting with dilative cardiomyopathy. Muscle Nerve 1993; 16:1161–1166.

24. Cox GF, Kunkel LM. Dystrophies and heart disease. Curr Opin Cardiol 1997; 12:329–343. 25. Ferlini A, Sewry C, Melis MA, Mateddu A, Muntoni F. X-linked dilative cardiomyopathy and the

dystrophin gene. Neuromuscul Disord 1999; 9:339–346. 26. Franz WM, Cremer M, Herrmann R, Grünig E, Fogel W, Scheffold T, Goebel HH, Kircheisen R,

Kübler W, Voit T, Katus HA. X linked dilative cardiomyopathy. Novel mutation of the dystrophin gene. Ann NY Acad Sci 1995; 752:470–491.

27. Towbin JA. The role of cytoskeletal proteins in cardiomyopathies. Curr Opin Cell Biol 1998; 10:131–

139.

56

28. Towbin JA, Hejtmancik JF, Brink P, Gelb B, Zhu XM, Chamberlain JS, McCabe ER, Swift M. X-linked dilated cardiomyopathy. Molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at the Xp21 locus. Circulation 1993; 87:1854–1865.

29. Grain L, Cortina-Borja M, Forfar C, Hilton-Jones D, Hopkin J, Burch M. Cardiac abnormalities and

skeletal muscle weakness in carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies and controls. Neuromuscul Disord 2001; 11: 186–191.

30. Connuck DM, Sleeper LA, Colan SD, Cox GF, Towbin JA, Lowe AM, Wilkinson JD, Orav EJ,

Cuniberti L, Salbert BA, Lipshultz SE. Characteristics and outcomes of cardiomyopathy in children with Duchenne or Becker muscular dystrophy: A comparative study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J 2008; 155:998-1005.

31. Rhodes J, Margossian R, Darras B.T, Colan S. D, Jenkins K. J, Geva T, Powell A. J. Safety and

Efficacy of Carvedilol Therapy for Patients with Dilated Cardiomyopathy Secondary to Muscular Dystrophy. Pediatr Cardiol 2008; 29:343–351.

32. Saito M, Kawai H, Akaike M, Adachi K, Nishida Y, Saito S. Cardiac dysfunction with Becker

muscular dystrophy. Am Heart J 1996; 132: 642–647. 33. Melacini P, Fanin M, Danieli GA, Fasoli G, Villanova C, Angelini C, Vitiello L, Miorelli M, Buja

GF, Mostacciuolo ML. Cardiac involvement in Becker muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1927–1934.

34. Ducceschi V, Nigro G, Sarubbi B, Comi LI, Politano L, Petretta VR, Nardi S, Briglia N,

Santangelo L, Nigro G, Iacono A. Autonomic nervous system imbalance and left ventricular systolic dysfunction as potential candidates for arrhythmogenesis in Becker muscular dystrophy. Int J Cardiol 1997; 59:275–279.

35. Angelini C, Fanin M, Freda MP, Martinello F, Miorin M, Melacini P, Siciliano G, Pegoraro E,

Rosa M, Danieli GA. Prognostic factor in mild dystrophinopathies. J Neurol Sci 1996; 142:70–78. 36. Angelini C, Fanin M, Pegoraro E, Freda MP, Cadaldini M, Martinello F. Clinical molecular

correlation in 104 mild X-linked muscular dystrophy patients: Characterization of subclinical phenotypes. Neuromuscul Disord 1994; 4:349–358.

37. Ishikawa K. Cardiac involvement in progressive muscular dystrophy of the Duchenne type. Jpn Heart J

1997; 38:163–180. 38. Jefferies, J. L., Eidem, B. W., Belmont, J. W., Craigen, W. J., Ware, S. M., Fernbach, S. D., Neish,

S. R., Smith, E. O., Towbin, J. A. Genetic Predictors and Remodeling of Dilated Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy. Circulation 2005; 112:2799-2804.

39. Mohyuddin T.A, Jacobs I.B, Bahler R.C. B-type natriuretic peptide and cardiac dysfunction in

Duchenne muscular dystrophy( Letter to the Editor).International Journal of Cardiology 2007; 119: 389–391.

57

40. Mori K, Manabe T, Nii M, Hayabuchi Y, Kurodo Y, Tatara K. Plasma levels of Natriuretic Peptide

and Echocardiographic Parameters in Patients with Duchenne’ s Progressive Muscular Dystrophy. Pediatr Cardiol 2002; 23:160-166.

41. Nigro G, Comi LI, Politano L, Bain RJ. The incidence and evolution of cardiomyopathy in Duchenne

muscular dystrophy. Int J Cardiol 1990; 26:271–277. 42. Yotsukura M, Yamamoto A, Kajiwara T, Nishimura T, Sakata K, Ishihara T, Ishikawa K. QT

dispersion in patients with Duchenne type progressive muscular dystrophy. Am Heart J 1999; 137:672–677.

43. Bhattacharyya KB, Basu N, Ray TN, Maity B. Profile of electrocardiographic changes in Duchenne

muscular dystrophy. J Indian Med Assoc 1997; 95:40–42. 44. Chenard AA, Becane HM, Tertrain F, deKermadec JM, Weiss YA. Ventricular arrhythmia in

Duchenne muscular dystrophy: Prevalence, significance and prognosis. Neuromuscul Disord 1993; 3:201–206.

45. Kirchmann C, Kececioglu d, Korinthenberg R, Dittrich S. Echocardiographic and

Electrocardiographic Findings of Cardiomyopathy in Duchenne and Becker-Kiener Muscular Dysrophies. Pediatr Cardiol 2005; 26; 66-72.

46. Bahler RC, Mohyuddin T, Finkelhor R.S, Jacobs I.B. Contribution of Doppler Tissue Imaging and

Myocardial Performance Index to Assesment of Left Ventricular Function in Patients with Duchenne’s Muscular Dystrophy. American Societhy of Echocardiography 2005; 18:666-673.

47. Corrado G, Lissoni A, Beretta S, Terenghi L, Tadeo G, Foglia-Manzillo G, Tagliagambe LM,

Spata M, Santarone M. Prognostic value of electrocardiograms, ventricular late potentials, ventricular arrhythmias, and left ventricular systolic dysfunction in patients with Duchenne muscular dystrophy. Am

J Cardiol 2002; 89:838–841. 48. Giatrakos N, Kinali M, Stephens D, Dawson D, Muntoni F, Nihoyannopoulos P. Cardiac tissue

velocities and strain rate in the early detection of myocardial dysfunction of asymptomatic boys with Duchenne’s muscular dystrophy: relationship to clinical outcome. Heart 2006; 92:840–842.

49. Mavrogeni S ,Tzelepis G.E, Athanasopoulos G, Maounis T , Douskou M, Papavasiliou A, Cokkinos

D.V. Involvement in Duchenne Muscular Dystrophy: An MRI Study Cardiac and Sternocleidomastoid Muscle. Chest 2005; 127:143-148.

50. Crilley JG, Boehm EA, Rajagopalan B, Blamire AM, Styles P, Muntoni F, Hilton-Jones D, Clarke

K. Magnetic resonance spectroscopy evidence of abnormal cardiac energetics in Xp21 muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1953–1958.

51. Ceviz N, Alehan F, Alehan D, Özme Ş, Akçören Z, Kale G, Topaloğlu H. Assesment of left

ventricular systolic and diastolic functions in children with merosine- positive congenital muscular dystrophy. Int J Cardiol 2003; 87:129-133.

58

52. Nikitin N.P, Witte K.K. Application of Tissue Doppler İmaging in Cardiology. Cardiology 2004;

101:170-184. 53. De Backer J, Matthys D, Gillebert T.C, De Paepe A, De Sutter J. The use of Tissue Doppler Imaging

for the assessment of changes in myocardial structure and function in inherited cardiomyopathies. Eur J

Echocardiography 2005; 6:243-250. 54. Eagle M. Report on the Muscular Dystrophy Campaign workshop: exercise in neuromuscular

diseases(Newcastle). Neuromuscul Disord 2002; 12:975–983. 55. Rodillo EB, Fernandez-Bermejo E, Heckmatt JZ, Dubowitz V. Prevention ofrapidly progressive

scoliosis in Duchenne muscular dystrophy byprolongation of walking with orthoses. J Child Neurol 1988; 3:269–274.

56. Finder JD, Birnkrant D, Carl J, Farber HJ, Gozal D, Iannaccone ST, Kovesi T, Kravitz RM,

Panitch H, Schramm C, Schroth M, Sharma G, Sievers L, Silvestri JM, Sterni L. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care

Med 2004;170:456–465. 57. Eagle M, Baudouin SV, Chandler C, Giddings DR, Bullock R,Bushby K. Survival in Duchenne

muscular dystrophy:improvements in life expectancy since 1967 and the impactof home nocturnal ventilation. Neuromusc Disord 2002; 12:926–929.

58. Quinlivan R, Roper H, Davie M, Shaw NJ, McDonagh J, Bushby K. Osteoporosis in Duchenne

muscular dystrophy; its prevalence, treatment and prevention (Report of a Muscular Dystrophy Campaign funded workshop Birmingham, UK, January 16th 2004). Neuromuscul Disord 2005; 15:72-79.

59. Biggar LK, Bachrach RC, Henderson H, Kalkwarf H, Plotkin H, Wong BL. Bone health in

Duchenne muscular dystrophy: a workshop report from the meeting in Cincinnati, Ohio, 8 July 2004. Neuromuscul Disord 2005; 15:80-85.

60. Bachrach K. Taking steps towards reducing osteoporosis in Duchenne muscular dystrophy.

Neuromuscul Disord 2005; 15:86-87. 61. Klingler W, Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K. Complications of anaesthesia in neuromuscular

disorders. Neuromuscul Disord 2005; 15:195-206. 62. Gulati S, Saxena A, Kumar V, Karla V. Duchenne Muscular Dystrophy: Prevalence and Patterns of

cardiac Involvement. Indian J Pediatr 2005; 72:389-393. 63. Markham LW, Michelfelder EC, Border WL, Khoury PR, Spicer RL, Wong BL, Benson DW.

Abnormalities of Diastolic Function Precede Dilated Cardiomyopathy Associated with Duchenne Muscular Dystrophy . J Am Soc Echocardiogr 2006; 19:865-871.

59

64. Duboc D, Meune C, Lerebours G, Devaux JY, Vaksmann G, Bécane HM. Effect of Perindopril on the Onset and Progression of Left Ventricular Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy. Journal of

the American College of Cardiology 2005; 45:855-857. 65. Kajimoto H, Ishigaki K, Okumura K, Tomimatsu H, Nakazawa M, Saito K, Osawa M, Nakanishi

T. Beta-Blocker Therapy for Cardiac Dysfunction in Patients With Muscular Dystrophy. Circ J 2006; 70(8):991-994.

66. Drachman DB, Toyka KV, Myer E. Prednisone in Duchenne muscular dystrophy. Lancet 1974;

14:1409-1412.

67. Angelını C. The role of corticosteroids in muscular dystrophy: a critical appraisal. Muscle Nerve 2007;

36:424–435. 68. Angelini C, Pegoraro E, Turella E, Intino MT, Pini A, Costa C. Deflazacort in Duchenne dystrophy:

study of long-term effect. Muscle Nerve 1994; 17:386–391.

69. Fenichel GM, Florence JM, Pestronk A, Mendell JR, Moxley RT, Griggs RC, Brooke MH, Miller

JP, Robison J, King W, Signore L, Pandya S, Schierbecker J, Wilson B. Long-term benefit from prednisone therapy in Duchenne muscular dystrophy. Neurology 1991; 41:1874–1877.

70. Fenichel GM, Mendell JR, Moxley RT, Griggs RG, Brooke MH, Miller JP, Miller JP. Comparison

of daily and alternate-day prednisone therapy in the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Arch

Neurol 1991; 48:575–579. 71. Griggs RC, Moxley RT III, Mendell JR, Fenichel GM, Brooke MH, Pestronk A, Miller JP.

Prednisone in Duchenne dystrophy. A randomized, controlled trial defining the time course and dose response. Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group. Arch Neurol 1991; 48:383–388.

72. Mendell JR, Moxley RT, Griggs RG, Brooke MH, Fenichel GM, Miller JP, King W, Signore L,

Pandya S, Florence J. Randomized, double blind six-month trial of prednisone in Duchenne’s muscular dystrophy. N Engl J Med 1989; 320:1592–1597.

73. De Silva S, Drachman DB, Mellits D, Kuncl RW. Prednisone treatment in Duchenne muscular

dystrophy. Long-term benefit. Arch Neurol 1987; 44:818–822. 74. Anderson JE, Weber M, Vargas C. Deflazacort increases laminin expression and myogenic repair, and

induces early persistent functional gain in mdx mouse muscular dystrophy. Cell Transplant 2000; 9:551–564.

75. Hardiman O, Sklar RM, Brown RH JR. Methylprednisolone selectively affects dystrophin expression

in human muscle cultures. Neurology 1993; 43:342–345. 76. Jacobs SC, Bootsma AL, Willems PW, Bär PR, Wokke JH. Prednisone can protect against exercise-

induced muscle damage. J Neurol 1996; 243:410–416.

60

77. Moxley RT, Lorenson M, Griggs RC, et al. Decreased breakdown of muscle protein after prednisone

therapy in Duchenne dystrophy(suppl). J Neurol Sci 1990; 98:421. 78. Kawai H, Adachi K, Nishida Y, Inui T, Kimura C, Saito S. Decrease in urinary excretion of 3-

methylhistidine by patients with Duchenne dystrophy during glucocorticoid treatment. J Neurol 1993; 240:181–186.

79. Rifai Z, Welle S, Moxley RT, Lorenson M, Griggs RC. Effect of prednisone on protein metabolism in

Duchenne dystrophy. Am J Physiol 1995; 268:67–74. 80. Gaud A, Simon JM, Witzel T, Carre-Pierrat M, Wermuth CG, Segalat L. Prednisone reduces

muscle degeneration in dystrophin- deficient Caenorhabiditis elegans. Neuromuscul Disord 2004; 14:365–370.

81. Sklar RM, Brown RH JR. Methylprednisolone increases dystrophin levels by inhibiting myotube death

during myogenesis of normal human muscle in vitro. J Neurol Sci 1991; 101:73–81. 82. Markham L.W, Spicer R.L, Khoury P.R, Wong B.L, Mathews K.D, Cripe1 L.H, Steroid Therapy

and Cardiac Function in Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatr Cardiol 2005; 26:768–771. 83. Manzur A, Kuntzer T, Pike MG, Swan A. Glucorticoid corticosteroids for Duchenne muscular

dystrophy (Cochrane Rewiev). Cochrane Libraray 2004; 2. 84. Bonifati DM, Ruzza G, Bonometto P, Berardinelli A, Gorni K, Orcesi S, Lanzi G, Ermani M,

Angelini C. A multicenter double-blind trial of deflazacort versus prednisone in Duchenne muscular dystrophy: analysis after 2 years. Basic Appl Myol 2000; 10:171–175.

85. Bushby K, Muntoni F, Urtizberea A, Hudges R, Griggs R. Report on the 124th ENMC International

Workshop. Treatment of Duchenne muscular dystrophy; defining the gold standards of management in the use of corticosteroids(Workshop report). Neuromuscular Disorders 2004; 14:526-534.

86. Pradhan S, Ghosh D, Srivastava N.K, Kumar A, Mittal B, Pandey C.M , Singh U. Prednisolone in

Duchenne muscular dystrophy with imminent loss of ambulation. J Neurol 2006; 253:1309–1316. 87. Yılmaz Ö, Karaduman A, Topaloğlu H. Prednisolone therapy in Duchenne muscular dystrophy

ambulation prolongs and prevent scoliosis. European Journal of Neurology 2004; 11:541- 544. 88. Silversides C.K, Webb G.D,Haris V.A, Biggar D.W. Effects of Deflazacort on Left Ventricular

Function in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy. The American Journal of Cardiology 2003; 91:769-772.

89. Davignon A, Rautaharju P, Boisselle E, Soumis F, Mégélas M, Choquette A. Normal ECG standards

for infants and children. Pediatr Cardiol 1979; 1:123-152.

61

90. Roge C.L, Silverman N.H, Hart P.A, Ray R.M. Cardiac structure growth pattern determined by

echocardiography. Circulation 1978; 57:285-290. 91. Houde S, Filiatrault M, Fournier A, Dube J, D’Arcy S, Berube D, Brousseau Y, Lapierre G,

Vanasse M. Deflazacort use in Duchenne muscular dystrophy: An 8-year follow-up. Pediatr Neurol

2008; 38:200-206. 92. Cui W, Roberson D. A, Chen Z, Madronero L. F,Cuneo B.F. Systolic and Diastolic Time Intervals

Measured from Doppler Tissue Imaging: Normal Values and Z-score Tables, and Effects of Age, Heart Rate, and Body Surface Area. J Am Soc Echocardiogr 2008; 21:361-370.

93. Ogata H, Nakatani S, Ishikawa Y, Negishi A, Kobayashi M, Ishikawa Y, Minami R. Myokardial

strain changes in Duchenne muscular dystrophy without overt cardiomyopathy. Internal Journal of

Cardiology 2007; 115:190-195. 94. Markham L.W, Kinnett K, Wong B.L, Benson D. W ,Cripe L.H. Corticosteroid treatment retards

development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular Disorders 2008; 18:365–370.

62

Ç.Ü.T.F. ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI DUCHENNE TİPİ MÜSKÜLER DİSTROFİ HASTALARINDA PREDNİSOLONE TEDAVİSİNİN KARDİAK FONKSİYONLAR ÜZERİNE ETKİSİNİN İNCELENMESİ BİLGİLENDİRME VE RIZA FORMU Doç.Dr.Osman Küçükosmanoglu yönetiminde sürdürülen araştırmamızda amacımız Duchenne tipi müsküler distrofi hastalarında, prednisolone tedavisinin kardiak fonksiyonlara etkisinin belirlenmesidir. Ç.Ü.T.F Pediatrik Nöroloji Bilim Dalı ‘nda tanı alan ve tedavi için prednisolone başlanan hastalara EKG , holter incelemesi ve ekokardiografi Ç.Ü.T.F. Pediatrik Kardioloji Bilim Dalı ‘nda rutin olarak yapılmaktadır.Bizim çalışmamızda yapılan klinik ve laboratuar incelemelerin sonuçları değerlendirilecektir. Sonuçlar sadece bilimsel amaçlı kullanılacak, çocuğunuzun kişisel bilgileri gizli tutulacaktır.Bu işlemler için sizden ek ücret talep edilmeyecektir. YUKARIDAKİ KOŞULLAR ÇERÇEVESİNDE ÇOCUĞUMA AİT İNCELEME SONUÇLARININ ÇALIŞMDA KULLANILMASINI KABUL EDİYORUM. VELİSİNİN ADI-SOYADI TARİH VE İMZA TANIK ADI-SOYADI VE İMZA EK-1

63

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Tülin DEDE

Doğum Tarih ve Yeri : 1970 / Yıldızeli

Medeni Durumu : Bekar

Adres : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı

Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları

Anabilim Dalı ADANA

Telefon : 0 322 338 60 60 (3155)

0 532 678 12 86

Faks :

E. posta : drtulind@gmail.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi :Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi

Varsa Mezuniyet derecesi :

Görev Yerleri : 1.Felahiye Merkez Sağlık Ocağı/ Kayseri

2.Çubuk 3 Nolu Merkez Sağlık Ocağı/ Ankara

3.Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilimdalı

4.Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilimdalı

Dernek Üyelikleri :

Alınan Burslar :

64

Yabancı Dil(ler) : İngilizce

Diğer Hususlar :