UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MODENA E REGGIOEMILIA

Dipartimento Materno - InfantileU.O. Ginecologia ed Ostetricia

COC e TROMBOSI

V. VACCARO

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (VTE)TROMBOEMBOLISMO VENOSO (VTE)• Trombi in una vena sup/prof e Trombi in una vena sup/prof e

flebite associataflebite associata• Più freq. nelle vene iliache, Più freq. nelle vene iliache,

femorali, femorali, poplitee (deep vein thrombosis poplitee (deep vein thrombosis

or or DVTDVT))• I e P difficili da stimare poichè:I e P difficili da stimare poichè: Spesso non Spesso non diagnosticata:diagnosticata: • • DVT spesso sintomi sfumatiDVT spesso sintomi sfumati

(natura silente) (natura silente)

• • Meno acuta (paragonata al Meno acuta (paragonata al tromboembolismotromboembolismo

arterioso o ATE)arterioso o ATE)

• Importanti % di ricorrenza e Importanti % di ricorrenza e mortalitàmortalità

• Principale complicanza:Principale complicanza: Embolia Polmonare (Embolia Polmonare (PEPE)) • • Trombi venosi si staccano ed Trombi venosi si staccano ed embolizzano nella Circolaz. Art. embolizzano nella Circolaz. Art. Polm. o nella Circolaz. Art. Polm. o nella Circolaz. Art. (PFO o difetto del setto interatriale)(PFO o difetto del setto interatriale)

DVT

Embolus in the blood circulation

Ageno W et al, Semin Thromb Hemost 2006

Condizioni associate ad un aumento del rischio di VTE

FATTORI INDIVIDUALI

o STORIA DI VTEo FAMILIARITA’o ETA’o OBESITA’(BMI>30)

o TROMBOFILIA

FATTORI INTERCORRENTI

o INTERVENTI CHIRURGICI

o NEOPLASIEo EVENTI TRAUMATICIo IMMOBILIZZAZIONE

PROLUNGATA (IMA-IRA)

o GRAVIDANZA (I trim-Travaglio- Prime 4-6 sett. puerperio)

o COCo FUMO DI SIGARETTAo VENULITE

(Tromboangioite obliterante-Malattia di Behçet-Omocistinuria

Ageno W et al, Semin Thromb Hemost, 2006

La presentazione clinica dI La presentazione clinica dI VTE VTE

durante la GRAVIDANZAdurante la GRAVIDANZA

o 6 casi ogni 10.000 gravidanze6 casi ogni 10.000 gravidanzeo Frequentemente colpisce l’arto

inferiore sinistroo É frequentemente iliaco-femorale: 72%

dei casio Vena della gamba: 10%o Spesso è associata a dolore addominale

ai quadranti inferiori1. Mc Coll M et al. 19972. Lindhagen A et al.

19863. Cockett FB et al.

19674. Macklon NS et. 19975. Ginsberg JS et. 19926. Greer IA. Et al. 1999

Alto tasso estrogenico di origine placentare

Alto tasso estrogenico di origine placentare

BMI and VTE

Independent risk factor for VTE

BMI (kg/m2)

26-30

>30

aOR of VTE 1.9 (1.5-2.5)

aOR of VTE 5.1 (3.8-6.9)

Increased risk of VTE with reducing lenght of education

Higher prevalence of obese women with short than long

educationLidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

Lidegaard O et al, Contraception 2002;65: 187-196

I COC agiscono sul sistema della coagulazione:

Aumentano la concentrazione di Fibrinogeno ( [serica] di Fibrinopeptide A) Diminuiscono i livelli di Proteina SI COC contenenti 20-30 μg di Etinil-Estradiolo hanno un effetto relativamente bilanciato sul sistema emostatico:

• Effetto procoagulante/antifibrinolitico

• Aumento dei livelli di Proteina C Becker WJ. Neurology 1999; 53: S19-S25

COC e coagulazione

COC E RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA

o L’attivazione della bilancia emostatica non ha alcun significato in donne sane in assenza di fattori di rischio

o Le modificazioni della coagulazione indotte dai COC possono avere un significato rilevante in presenza di deficit congeniti della fibrinolisi

o Il rischio potenziale può essere evidenziato solo in presenza di fattori capaci di per sè di favorire un evento trombotico

ProProcoagulanticoagulanti

AntiAnticoagulanticoagulanti

SISTEMA COAGULAZIONESISTEMA COAGULAZIONE

Gravidanza

Trombofilia

+

TrombogenesiTrombogenesi

Identificazione del rischio Identificazione del rischio tromboticotrombotico

PREDISPOSIZIONE PREDISPOSIZIONE

GENETICAGENETICAPREDISPOSIZIONE PREDISPOSIZIONE

ACQUISITAACQUISITAo Mutazione del gene per Fattore V Leiden – (Resistenza alla Proteina C attivata) (eterozigote/omozigote)o Mutazione della Protrombina G20210A (eterozigote/omozigote)o Deficit degli inibitori:

o Deficit di proteina Co Deficit di proteina So Deficit di antitrombina

III

o Anticoagulante tipo lupico (LAC)o Anticorpi antifosfolipidi (anti-cardiolipina)o Elevati livelli di fattore VIII

Iperomocisteinemia (forma mista):

Mutazione del gene per MTHFR

acquisita

(Mutazione G169A)

Protrombina (F II)

Trombina

aPC anticoagulante

Sito di legame: Arg 506

Fattore V Leiden

ARG 506

GLU

(Mutazione G169A)

Protrombina

Trombina

Fattore V Leiden GLU

506

TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE

Frequenza Genica

1,4-4,2% in Europa

Eterozigosi

2-3% in Italia Rischio

TEV x 8

Omozigosi

0,02% in Italia Rischio

TEV x 80

(Mutazione G20210A)

Protrombina

Trombina

Mutazione G20210A

GUA 20210

Fibrinogeno

Fibrina

ADE

Maggior Efficienza di TrascrizioneMaggior Efficienza di Trascrizione

(Mutazione G20210A)

Protrombina

Trombina

Mutazione G20210A ADE

20210

Fibrinogeno

Fibrina

Frequenza Genica

Eterozigosi

2-3%

Rischio

TEV x 3

Trasmissione

autosomica dominante

Martinelli I. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999EE 30-50 µg

Normal genotype without COC

1

Normal genotype with COC 4.6 (2.6-8.0)

G20210A mutat. without COC 2.7 (0.6-12.7)

G20210A mutat.with COC 16.3 (3.4-79.1)

Factor V without COC 2.4 (0.4-15.1)

Factor V with COC 20.0 (4.2-94.3)

QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON

QUALE VALIDITA’?QUALE VALIDITA’?

La mutazione fattore V Leiden e la La mutazione fattore V Leiden e la mutazione della protrombina sono mutazione della protrombina sono

relativamente frequenti nella relativamente frequenti nella popolazione generale (3% circa popolazione generale (3% circa

ciascuna), ma aumentano di poco il ciascuna), ma aumentano di poco il rischio assoluto di trombosi. Le rischio assoluto di trombosi. Le

altre tre alterazioni sono, invece, altre tre alterazioni sono, invece, molto più rare (prevalenza dallo molto più rare (prevalenza dallo

0.02% al 0.5%), ma aumentano più 0.02% al 0.5%), ma aumentano più decisamente il rischio assoluto.decisamente il rischio assoluto.

QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E

CON QUALE VALIDITA’?CON QUALE VALIDITA’?Altri test disponibili non identificano Altri test disponibili non identificano

condizioni genetiche per le quali sia condizioni genetiche per le quali sia documentato un aumentato rischio documentato un aumentato rischio trombotico e sono, pertanto, in ogni trombotico e sono, pertanto, in ogni caso sconsigliati.caso sconsigliati.

B. I seguenti test identificano una B. I seguenti test identificano una predisposizione acquisita alla predisposizione acquisita alla

trombositrombosi::1.1. anticoagulante tipo lupus (LAC)anticoagulante tipo lupus (LAC)2.2. anticorpi antifosfolipidianticorpi antifosfolipidi3.3. fattore VIIIfattore VIII4.4. omocisteinemiaomocisteinemia Questi fattori di rischio sono più frequenti di quelli Questi fattori di rischio sono più frequenti di quelli

precedenti e comportano un aumento di rischio variabile, precedenti e comportano un aumento di rischio variabile, maggiore per i primi tre e minore per l’iperomocisteinemia.maggiore per i primi tre e minore per l’iperomocisteinemia.

Incidenza di VTE nella popolazione Incidenza di VTE nella popolazione generale di donne in età fertile generale di donne in età fertile (18-(18-

40 aa)40 aa)

4-7 casi per 10.000 4-7 casi per 10.000

donne-annodonne-anno1-2 per 10 000

donne-anno

IDIOPATICI

GLOBALE

(anche gravidanza, interventi chirurgici, traumi) 1-2 casi attribuibili ai CO

Rischio Assoluto di Trombosi Arteriosa attribuibile ai COC: da 0.06 a 0.4 casi per 10 000 pazienti/anno (Fumo e IA)

Rischio Assoluto di Trombosi Arteriosa attribuibile ai COC: da 0.06 a 0.4 casi per 10 000 pazienti/anno (Fumo e IA)

Il Rischio di sviluppare VTE in corso di terapia con COC è

condizionato da:

COMPONENTE ESTROGENICA (EE) DOSEo > 50 μg Etinil-Estradiolo: aumenta il

rischioo < 50 μg: non interferisce

COMPONENTE PROGESTINICA (Tipo di molecola)

può modificare l’effetto protrombotico degli estrogeni

Riduzione del rischio con basse dosi di EELidegaard et al, Contraception 2002

EE dose CorrectedOR

(95% CI)

50 μg EE 1.6 0.9-2.830-40 μg EE

1 REFERENCE

20 μg EE 0.6 0.4-0.9p=0.02

DOSE di EEDOSE di EE

1-6 months

7-12 months

> 13 months

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Duration of COC use

Bloemenkamp KWM, et al, Arch Intern Med 2000

Age-adjusted OR

Relative Risk of Relative Risk of VTEVTE in COC users in COC users according to DURATION OF USEaccording to DURATION OF USERelative Risk of Relative Risk of VTEVTE in COC users in COC users according to DURATION OF USEaccording to DURATION OF USE

Trombofilia ereditariaTrombofilia ereditaria

Rischio correlato soltanto al momento dell’assunzione!

Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

Previous use of COC

Adjusted rate ratio(95% CI)

Never 3.05 Reference

Former 2.93 1.08(0.98-1.18)

PRIME UTILIZZATRICI

PRIME UTILIZZATRICI

Molecole progestiniche più utilizzate in Italia Molecole progestiniche più utilizzate in Italia tra il gennaio 2005 e il dicembre 2007tra il gennaio 2005 e il dicembre 2007

ProgestinicoProgestinico % utilizzo % utilizzo

gennaio 2005gennaio 2005% utilizzo % utilizzo

dicembre dicembre 20072007

Clormadinone Clormadinone AcetatoAcetato

0 0 (in com. in ITA in 04/2006)(in com. in ITA in 04/2006)

33

Ciproterone Ciproterone AcetatoAcetato

44 33

Levonorgestrel Levonorgestrel (2(2aa))

77 77

Gestodene (3Gestodene (3aa)) 5656 4545

Desogestrel (3Desogestrel (3aa)) 1111 1010

Norelgestromina Norelgestromina (2(2aa))

33 55

Etonogestrel (2Etonogestrel (2aa)) 11 44

DrospirenoneDrospirenone 1717 2525(IMS Health)

Derivati dal 17-OH-PDerivati dal 17-OH-P Derivati dal NortestosteroneDerivati dal Nortestosterone Derivato dallo Spironolattone Derivato dallo Spironolattone

0

1

2

3

WHO§ BCDSP@ Leiden TS# TransnationalSç

RISCHIO RELATIVO DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA

* * *

*

1997-99: miglor controllo dei fattori di rischio

1995-96: non adeguato controllo dei fattori di rischio2^ generazione

3^ generazioneOR

OR

§WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, 1989-93@Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Jick, 1991-94#Leiden Thrombophilia Study, Bloemenkamp, 1988-92çTransnational Study: Spitzer, 1993-95

§WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, 1989-93@Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Jick, 1991-94#Leiden Thrombophilia Study, Bloemenkamp, 1988-92çTransnational Study: Spitzer, 1993-95

INIZIALMENTE SI PENSAVA CHE … … INIZIALMENTE SI PENSAVA CHE … …

WALKER AM, CONTRACEPTION, 1998; 57: 169-181WALKER AM, CONTRACEPTION, 1998; 57: 169-181

0

1

2

3

Danish UK Germany GPRD Suissa study Lewis study

OR

RISCHIO RELATIVO DI VTE1997-99: MIGLIOR CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIORISCHIO RELATIVO DI VTE1997-99: MIGLIOR CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO

2a generazione 3a generazione 2a generazione 3a generazione

POPULATION-BASED DATABASE ANALYSESPOPULATION-BASED DATABASE ANALYSES

GENERAL PRACTICE REGISTRY DATABASE (UK)

GENERAL PRACTICE REGISTRY DATABASE (UK)

POPULATION-BASED STUDYPOPULATION-BASED STUDY

HEINEMANN LA, HUM REPROD UPDATE, 1999; 5: 746-55HEINEMANN LA, HUM REPROD UPDATE, 1999; 5: 746-55

Venous thromboembolism and COC: does the type of progestogen make a

difference? Nested case-control study 293 cases of VTE

NO STATISTICALLY SIGNIFICANT DIFFERENCE IN THE RISK OF VTE AMONG USERS OF THIRD-GENERATION COC COMPARED WITH SECOND-GENERATION

o HEALTHY USER EFFECTo PRESCRIBING BIASo CONFOUNDING BY INDICATION (AGE, OBESITY,

SMOKE)

Lawrenson R et al, Contraception 2000; 62: 21S-8S

Meta-Analysis: 15 cohort and case-control studies before October 199512 observational studies

3a gen COC (DSG + GSD) vs 2° gen

(LNG): RR 1.7(NON GIUSTIFICATO DA BIAS)

BMJ, 2001, 323: 1-9Contraception, 2001, 64: 125-133BMJ, 2001, 323: 1-9Contraception, 2001, 64: 125-133

Rischio Assoluto di VTE associato a COC

COC 2a gen: 1.6/10,000 donne/anno

COC 3a gen: 3/10,000 donne/anno

L’incremento di Rischio Assoluto associato all’uso di COC di 3° generazione è pari a 1-2 casi ogni 10 000 donne/anno!!Kemmeren et al, 2001; Hennessy et al,

2001

COC 3a vs 2° gen: RR 1.7

Meta-analisi: 15 e 12 studi:

COC DI 3a GENERAZIONE E RISCHIO DI VTE

COC di 3a gen ritenuti superficialmente neutrali nei confronti delle problematiche metaboliche: prescritti a donne con concomitanti fattori di rischio tromboembolico: “SELECTION or PRESCRIPTION BIAS”, “CONFOUNDING by INDICATION” or “CHANNELING”?

Ruolo dei fattori di rischio tromboembolico (familiarità per VTE, età, obesità, fumo)

Nessun dell’I di VTE nella popolazione femminile dopo la commercializzazione dei COC di 3a gen

UN ERRORE DI VALUTAZIONE ?UN ERRORE DI VALUTAZIONE ?

Dinger JC et al, Contraception, 2007, 344-54

HAZARD RATIOS (95% CI) for VTE: 30 g EE + DRSP compared to 30 g EE + LNG and other COC

… E IL DRSP?… E IL DRSP?

Risk of TVE from use of OC containing different Progestogens and oestrogen doses:

Danish cohort study, 2001-9

Risk of TVE from use of OC containing different Progestogens and oestrogen doses:

Danish cohort study, 2001-9

COC with DRSP similar risk of VTE of COC with DSG, GSD or CPA and

higher than those witH LNG

COC with DRSP similar risk of VTE of COC with DSG, GSD or CPA and

higher than those witH LNG

The risk of TVE is not reduced by using 20 μg EE instead of 30 μ g EE in COC

with DRSP

The risk of TVE is not reduced by using 20 μg EE instead of 30 μ g EE in COC

with DRSP

To prevent 1 event of VTE in 1 year ~2000 w should shift from using COC with DSG, GSD,

or DRSP to those with LNG

To prevent 1 event of VTE in 1 year ~2000 w should shift from using COC with DSG, GSD,

or DRSP to those with LNG

Lidegaard et al, BMJ, 2011, 343: 1-15

RISCHIO ASSOLUTO DI VTE ASSOCIATO AI COC

Kemmeren JM et al, 2001

Hennessy S et al, 2001

Meta-analisi

15 studi

12 studi

1.1/10.000 donne/anno

Romero A, et al, 2005 1.4/10.000 donne/anno

Strutturazione della Strutturazione della Conferenza di ConsensoConferenza di Consenso

Istituto Superiore di Sanità

Comitato

promotore

Comitato

Scientifico

Panel Giuria

Segreteria

Organizzativa

Segreteria

Scientifica

• Coordina la comunicazione generale tra le figure coinvolte nella conferenza

• Si occupa degli aspetti organizzativi e logistici

PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE

ASSOCIATE ALL’USO DI ESTROPROGESTINICI

IN ETA’ RIPRODUTTIVA

18-19 sett, 2008 Aula Pocchiari

La VTE in età fertile è molto rara I COC aumentano il RISCHIO RELATIVO di

circa 2 volte ma il RISCHIO ASSOLUTO rimane molto piccolo (1-2 casi/10 000 donne/anno)

Il rischio non è uguale in tutte le donne Il rischio è più elevato durante il primo

anno d’uso

CC ISS2008

Il rischio non è uguale per tutti i COC Interventi chirurgici, traumi, immobilità

prolungata, viaggi>6h aumentano il rischio e richiedono che la donna ne segnali l’uso al medico: Sospendere i COC 4 settimane prima di un

intervento chirurgico ad alto o medio rischio Gli stili di vita salutari riducono il rischio

trombotico I test per individuare la predisposizione al rischio sono molto usati, ma non sono raccomandati! CC ISS2008

Prima di iniziare una contraccezione con COC si raccomanda:

la raccolta di un’anamnesi personale e familiare (con particolare attenzione agli eventi trombotici)

Anche in presenza di anamnesi familiare positiva per eventi trombotici NON si raccomanda l’esecuzione dei test specifici per trombofilia, al fine di prescrivere i COC

CC ISS2008

QUALI STRATEGIE RACCOMANDARE PER RIDURRE LE COMPLICANZE

TROMBOTICHE

Controllo della PA (Età, IA e Fumo: FR per IMA!)

Valutazione del BMI (FR per VTE) Non necessari esami ematochimici di routine prima della prescrizione dei COC

Non necessario screening per trombofilia

1 milione di donne

in età fertile

FV Leiden +

30 000 (3%)

FV Leiden –

970000 (97%)

+ COC

75

+ COC

388 casi

97 casi1-2 casi/10000

RR=4

+ 291

RR= 2.4

7 casi

RR=20-30

+68 RISCHIO di VTERISCHIO di VTE

COC nella Pop. non trombrofilica = COC nella Pop. non trombrofilica = 291/970000=1:3333291/970000=1:3333

COC nei trombofilici = 68/30000= 1:441COC nei trombofilici = 68/30000= 1:441

Martinelli

IN CHI ASSUME CO:IN CHI ASSUME CO: Rischio di VTE nella Popolazione non Rischio di VTE nella Popolazione non

trombofilica = trombofilica = 3.3/10.0003.3/10.000 Rischio di VTE nella Popolazione totale Rischio di VTE nella Popolazione totale

(trombofilici e non trombofilici) = (trombofilici e non trombofilici) = 3.6/10.0003.6/10.000

LO SCREENING PER TROMBOFILIA LO SCREENING PER TROMBOFILIA A UN MILIONE DI DONNEA UN MILIONE DI DONNE

POTREBBE PREVENIRE 0.3 casi di POTREBBE PREVENIRE 0.3 casi di VTE/10.000 DONNE/ANNOVTE/10.000 DONNE/ANNO

LO STAFF

… … Grazie per l’attenzione!!!

Mutazione eterozigote del fattore V Leiden

Mutazione eterozigote della protrombina

Deficit di proteina C

Rischio da valutare caso per

casoo Deficit congenito di

ATIIIo Omozigosi e doppia

eterozigosi (fattore V e protrombina)

o Difetti multipli

Uso di EP sconsiglia

to

CC ISS2008

o Deficit di Proteina S

Non chiare

raccomandazioni

0

5

10

15

20

25

30

GENERALPOPULATION

WITHOUT AURA WITH AURA PREGNANCY

EXPECTED STROKE/100.000 WOMEN/YEAR(25-34 yrs)

NO COCs TAKING COCs CEPHALALGIA 2000, MacGregor et al

TROMBOFILIA CONGENITATROMBOFILIA CONGENITADIFETTODIFETTO INCIDENZA INCIDENZA RRRR RISCHIO TE RISCHIO TE

ATIIIATIII 0.02% 0.02% 50-100 50-100 70-90% 70-90%

PCPC 0.2-0.4% 0.2-0.4% 5-50 5-50 50% 50%

PSPS 0.02% 0.02% 5-50 5-50 50% 50%

F V LeidenF V Leiden 4-7 % 4-7 % 7-80 7-80 30% 30%

PT 20210APT 20210A 1-2% 5 1-2% 5 8% 8%

Fattore VIIIFattore VIII 10% 10% 5 - 5 -

IPEROMOCISTIPEROMOCIST 1-11% 1-11% 2-3 2-3 10% 10%

MUTAZIONE MUTAZIONE

MTHFR MTHFR 13-17% 13-17% - - - -

U SELIGSOHN, NEJM 2001, COLMAN, HIRSH, MARDER, CLOWES, GEORGE: HEMOSTASIS AND THROMBOSIS, LIPPINCOTT 2001

EFFETTO DEGLI ESTROGENI NATURALI E DI SINTESI SULLA COAGULAZIONE

+44%*+94%* Tromboglobulina

-9%*-14%**Antitrombina III

_+17%*Fattore von Willebrandt

_+17%*Fattore VIII (attività)

__Fattore II,VII,X

_+13%**Fattore VII (antigene)

__Fibrinogeno

ESTRADIOLO 2 mg ETINILESTRADIOLO 10 g

PARAMETRO

* p<0.05; ** p<0.01 Modficato da Kuhl, 1998

1. È utile farlo in quelle condizioni in cui la trombofilia potrebbe essere aggravante del fattore di rischio trombotico per la donna:

GravidanzaPuerperioAssunzione di COPMA

Rischio di TEV associato a trombofilia

Incidenza popolazione generale

Rischio relativo

Rischio assoluto (x10,000)

deficit antitrombina

0.02 - 0.2 %5 - 50

deficit proteina C

0.1 - 0.5 % 7 - 15 40

deficit proteina S

0.1 - 0.2 % 6 - 10

fattore V Leiden

3 - 7 % 5 - 8 7

protrombina G20210A

2 – 5% 2 - 4 3

50x10,000

Non tutte le donne portatrici di trombofiliasviluppano una trombosi

FATTORE V LEIDEN

STUDI N CONTROLLILINDOFF 50 10% s

GRANDONE 70 1.8%

DIZON 156 4.2% S

DE GROOT 163 9.2%

VAN PUMPUS 345 1.5% S

NAGY 69 5% S

O’SHAUGHNESSY 283 5.5%

HORSTKAMP 70 3% S

BENEDETTO 44 4.5%

Mello et al 408 3.7% S

Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

Current use of OC

Adjusted rate ratio(95% CI)

Non use (never or former)

3.01 Reference

Current use

6.29 2.83(2.65-3.01)

CONDIZIONECONDIZIONE ALTERNATIVALTERNATIVEE

REF.REF.

IpermenorreaIpermenorrea

menometrorragiemenometrorragieDemers Demers

20062006

EndometriosiEndometriosi ProgestiniciProgestinici Vercellini Vercellini 20082008

PCOS e PCOS e iperandrogenismiiperandrogenismi

Costello Costello 20072007

Dismenorrea Dismenorrea invalidanteinvalidante

FANSFANS French French 20082008

Disturbi Disturbi catameniali catameniali (PMS, (PMS,

emicrania, etc.)emicrania, etc.)

FitoterapiciFitoterapici//

SintomaticiSintomatici

Clayton Clayton 20082008

Ipoestrogenismi Ipoestrogenismi (Amenorrea, POF, (Amenorrea, POF,

45X0, etc)45X0, etc)

Coss 2007Coss 2007

Impieghi non contraccettivi degli EP

REDUCTION OF MINOR SIDE EFFECTS

ADVANTAGES IN LONG-TERM SAFETY

REDUCTION OF DEEP VENOUS THROMBOSIS

VTE: GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI RECENTI

AGLI INIZI DEGLI ANNI ‘90 ALCUNI STUDI HANNO

EVIDENZIATO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI VTE NELLE

UTILIZZATRICI DI CO DI 3^ GEN. RISPETTO Ai CO DI 2^ GEN.

CO e rischio di VTECO e rischio di VTEo Gli EP inducono un aumento del RR di VTE, Gli EP inducono un aumento del RR di VTE,

aumentato con EE ≥50 vs <50 aumentato con EE ≥50 vs <50 μμgg

o Il rischio di VTE è maggiore nelle prime utilizzatrici Il rischio di VTE è maggiore nelle prime utilizzatrici di CO e nel primo anno di utilizzodi CO e nel primo anno di utilizzo

o L’incremento di RA legato all’assunzione di EP si L’incremento di RA legato all’assunzione di EP si stima tra 1 e 2 casi aggiuntivi/anno ogni 10.000 stima tra 1 e 2 casi aggiuntivi/anno ogni 10.000 donne, aumentato da età >35 aa, fumo, BMI> 25 donne, aumentato da età >35 aa, fumo, BMI> 25 Kg/mKg/m22..

o L’incremento di RA è lievemente maggiore per gli EP L’incremento di RA è lievemente maggiore per gli EP di 3^ generazione (desogestrel o gestodene + di 3^ generazione (desogestrel o gestodene + <=30<=30μμg EE) rispetto a quelli di 2^ generazione g EE) rispetto a quelli di 2^ generazione (levonorgestrel o norgestimate): (levonorgestrel o norgestimate): OR 1.7 (1,4-2,0) OR 1.7 (1,4-2,0) (Kemmeren et al. 2002) (Kemmeren et al. 2002)

o Nelle donne trombofiliche il rischio di TE venoso è Nelle donne trombofiliche il rischio di TE venoso è maggiore dal momento che l’effetto tra EP e maggiore dal momento che l’effetto tra EP e trombofilia pare sinergico (RA: 30/10.000 (Fattore trombofilia pare sinergico (RA: 30/10.000 (Fattore V), 16/10.000 (Mutazione protrombina)V), 16/10.000 (Mutazione protrombina)

0

2

4

6

8

10

Nessun uso 50 mcg 30 mcg Ex-users

RISCHIO DI VTE E DOSE DI ETINILESTRADIOLOPRESENTE NEL CO

RIS

CH

IO R

ELA

TIV

O

.7

Informazioni necessarie per le Informazioni necessarie per le donne positive ai test specifici donne positive ai test specifici per trombofiliaper trombofilia complessità, variabilità e possibilità di

errore diagnostico scarso valore predittivo rischio di rinuncia alla contraccezione EP possibilità di falsa rassicurazione e di

sovradiagnosi rischio di ansia possibilità di prevenzione della trombosi

CC ISS 2008

Levine JS et al. N Engl J Med 2002; 346:752

Manifestazioni trombotiche

MECCANISMO DI TROMBOSI NEI PAZIENTI CON APS

ACA LAC (%) (%)

Popolazione generale 1-5 ?

LES 50-60 10-60

Gravidanza normale 0.2-4.6 1.8-7

Aborto ricorrente 11-21 0-9

25% DEI PAZIENTI POSITIVI PER UN TEST

NON LO SONO ANCHE PER L’ALTRO

Shapiro, 1996; Lockshin, 1999

Incidenza Annuale della VTE nella donna

o < 50 years: 5-10/100.000

o 50-59 yrs : 62/100.000o 70-79 yrs : 316/100.000o >80 years : 450-600/100.000

Ageno S et al, 2006; Jick et al, 2000; Vandenbroucke et al, 1994

POPOLAZIONE GENERALE

Rischio più elevato solo nel primo anno di uso!Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

Use of Combined Pill

Adjusted rate ratio (95% CI)

<1 year 6.48 4.17 (3.73-4.66)

1-4 years 5.43 2.98 (2.73-3.26)

> 4 years 7.68 2.76 (2.53-3.02)

DOSE DI ETINILESTRADIOLO E COAGULAZIONE

0

20

40

60

80

100

>50 mcg 50 mcg 30 mcg 20 mcg

Fibrinogeno FPA Fattore VII

% verso valoriPre-trattamento *

**

* p <0.01 vs basali

Modficato da Kuhl, 1998

Comitato

promotore

Comitato

Scientifico

Panel Giuria

Segreteria

Organizzativa

Strutturazione della Strutturazione della Conferenza di ConsensoConferenza di Consenso

Istituto Superiore di Sanità CeVEAS - Centro per la Valutazione della Efficacia della

Assistenza Sanitaria (AUSL di Modena)

• Interpella i soggetti istituzionali coinvolti nella problematica, invitandoli a indicare i nominativi di professionisti candidabili al Comitato Scientifico

• Individua i membri del panel/giuria sulla base di criteri di autonomia intellettuale, rappresentatività, autorità scientifica, levatura morale e culturale

• Formula le domande da sottoporre al panel/giuria

• Produce una revisione sistematica della letteratura a supporto delle relazioni degli esperti (CeVEAS)

Segreteria

Scientifica

Strutturazione della Strutturazione della Conferenza di ConsensoConferenza di Consenso

Dr.ssa Ida Martinelli (Med. Interna-Centro Trombosi, Università Milano)

Prof. Emilio Arisi (Ginecologia, … Trento)

Prof. Sergio Coccheri (Cardiologia, Università di Bologna)

Prof. Valerio De Stefano (Ematologia, Università Cattolica, Roma)

Dr.ssa Elvira Grandone (Ginecologia/trombofilia, S. Giovanni Rotondo)

Prof. Paolo Simioni (Med. Interna-Trombosi, Università Padova)

Prof. Fabio Facchinetti (Ginecologia, Università di Modena)

• Designa il gruppo di esperti che relazionerà su singoli argomenti durante la Conferenza

• Formula le domande da sottoporre agli esperti

Comitato

promotore

Comitato

Scientifico

Panel Giuria

Segreteria

Organizzativa

Segreteria

Scientifica

Strutturazione della Strutturazione della Conferenza di ConsensoConferenza di Consenso

Chairman Roberto Satolli (Zadig, Milano)Esperti in trombosi Pier Mannuccio Mannucci (Università Milano)

Gualtiero Palareti (Università Bologna)Ginecologi Piergiorgio Crosignani (Università Milano)

Serena Donati (ISS Roma)Internista Silvia Fargion (Università Milano)Epidemiologo Marina Maggini (ISS Roma)Genetista Lucio Luzzatto (Università Firenze)Rappresentante delle donne Anna Maria Messa (Repubblica Salute, Roma)MMG Raffaella Michieli (Venezia)

Patrizia Iaccarino (Napoli)Psicologa esperta di counselling Silvana Quadrino (Istituto CHANGE, Torino)Esperto di salute pubblica Gianfranco Domenighetti (Università Italiana della Svizzera, Lugano)Giornalista scientifica Sylvie Coyaud (D di Repubblica, Milano)Farmacologo Nicola Magrini (CeVEAS, Modena)• Ascolta le relazioni degli esperti e le relative

discussioni• Si riunisce a porte chiuse ed elabora una serie di

raccomandazioni sulla base delle domande formulate da parte del Comitato Promotore

Comitato

promotore

Comitato

Scientifico

Panel Giuria

Segreteria

Organizzativa

Segreteria

Scientifica

Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

Type of COC Rate per 10000 w/y

Adjusted risk ratio (95% CI)

COC with 50 μg EE

7.84 2.67 (2.09-3.42)

COC with 20-40 μg EE and:

Levonorgestrel

5.47 2.02 (1.75-2.34)

Desogestrel or Gestodene

6.82 3.55 (3.30-3.83)

Drospirenone 7.83 4.00 (3.26-4.91)

Type of PType of P