Upload
lucrezia-di-martino
View
226
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Vasculiti e Microangiopatie
C.I. Di Cardiologia, Nefrologia, Pneumologia
Canale A
titolare: Prof. Sergio Stefoni
Docenti di Nefrologia:
- Prof. S. Stefoni- Prof. M.P. Scolari- Prof. G. La Manna- Dr. V. Dalmastri
Molteplici quadri patologici a carattere sistemico e multiorgano, caratterizzati da infiammazione e danno a carico dei vasi ematici e del distretto perivascolare
Vasculitidefinizione
Sedi di danno vascolare
• Grandi e medie arterie
• Piccole arterie
• Arteriole
• Capillari
• Venule
Classificazione delle vasculiti primarie e secondarie in base alla grandezza dei vasi maggiormente coinvolti (Jennette et al . 1994; Jennette and Falk 1997)
Vasculiti dei grandi vasi (aorta e sue maggiori diramazioni) Arterite a cellule giganti Arterite di Takayasu
Vasculiti dei vasi medi (arterie muscolarizzate di calibro intermedio) Poliarterite nodosa Malattia di Kawasaki Vasculite granulomatosa primaria del sistema nervoso centrale
Vasculiti dei piccoli vasi (arteriole, capillari e venule) Vasculite ANCA-associata
- Poliangite microscopica - Granulomatosi di Wegener
- Sindrome di Churg–Strauss - Vasculite ANCA-associata indotta da farmaci
Vasculite da immunocomplessi dei piccoli vasi - Porpora di Henoch–Schönlein - Vasculite crioglobulinemica
- Vasculiti associate alle malattie del connettivo (ad es. LES, Sind. di Sjögren, Artrite Reumatoide, …) - Orticaria vasculitica ipocomplementemica
- Malattia di Behçet - Sindrome di Goodpasture
- Malattia da siero - Vasculite da immunocomplessi indotta da farmaci - Vasculite da immunocomplessi indotta da agenti infettivi
- Vasculite paraneoplastica a piccoli vasi
Aorta
Piccola arteria
Arteria da media a grande
Arteriola Capillare VenulaVena
Vasculite cutanea leucocitoclastica
Porpora di Henoch-SchönleinVasculite crioglobulinemica
Poliangite microscopica
Poliarterite nodosaMalattia di Kawasaki
Granulomatosi di WegenerSindrome di Churg-Strauss
Arterite a cellule gigantiArterite di Takayasu
Sede di attività flogistica nelle principali vasculiti
Danno vascolare immuno-mediato
Criteri classificativi
Vasculiti primitive o vasculiti sistemiche Pauci-immuni Anticorpo-specifiche
Vasculiti secondarie Antigeni esogeni Antigeni autologhi
Vasculiti secondarie: antigeni e fonti di antigeni presumibilmente coinvolti nella formazione di immunocomplessi
Antigeni esogeni Antigeni microbici
- batterici Streptococchi
Stafilococchi Mycobacterium leprae Treponema pallidum
…………….
- virali Virus dell’epatite B e C HIV Citomegalovirus Virus di Epstein–Barr …………….
- protozoici Plasmodi
Antigeni non microbici - Proteine eterologhe (terapie con anticorpi monoclonali o policlonali) - Allergeni - Farmaci - Antigeni tumorali (?)
Antigeni autologhi Antigeni nucleari (anticorpi anti-nucleo) Immunoglobuline G (fattore reumatoide, crioglobuline) …………….
Fattori che possono influenzare la formazione in situ o la deposizione di immunocomplessi e lo sviluppo di vasculiti
Caratteristiche degli immunocomplessi Concentrazione degli immunocomplessi circolanti Dimensioni e composizione degli immunocomplessi
- Rapporto tra antigeni e anticorpi
- Classe/i e sottoclasse/i immunoglobuliniche Proprietà dell’antigene
- Carica antigenica
- Sede di produzione dell’antigene Capacità di attivare il complemento
Caratteristiche del paziente Capacità di rimuovere efficamente gli immunocomplessi circolanti
- Espressione ed affinità dei recettori del complemento ed Fc sulle cellule reticolendoteliali e su altre cellule
- Sistema del complemento intatto Condizioni emodinamiche e fattori che influenzano la permebilità vascolare favorendo
il “sequestro” dell’antigene o la deposizione degli immunocomplessi Tendenza ad esposizione cronica o intermittente ad antigeni legata ad infezioni
croniche o ricorrenti o aumentata permeabilità gastrointestinale
Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla
nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994)
Vasculiti dei grandi vasi Arterite a cellule giganti (arterite temporale)
- Arterite granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni, con maggior interessamento per le diramazioni extra-craniali della carotide
- Caratteristiche: Spesso coinvolge l’arteria temporale. Di solito in pazienti con più di 50 anni spesso associata con polimialgia reumatica
Arterite di Takayasu
- Infiammazione granulomatosa dell’aorta e sue maggiori diramazioni
- Di solito si manifesta in pazienti con più di 50 anni
Vasculiti dei vasi medi Poliarterite nodosa
- Infiammazione necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni senza glomerulonefrite o vasculite in arteriole, capillari o venule
Malattia di Kawasaki
- Arterite delle grandi, medie e piccole arterie associata con sindrome dei linfonodi mucocutanea
- Caratteristiche: Spesso coinvolge le coronarie. Possibile coinvogimento dell’aorta e delle vene. Di solito si presenta nei bambini
1
Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla
nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994)
Vasculiti dei piccoli vasi Granulomatosi di Wegener
- Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni (capillari, venule, arteriole e arterie)
- Caratteristiche: La glomerulonefrite necrotizzante è comune. Fortemente associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili
Sindrome di Churg–Strauss
- Infiammazione granulomatosa caratterizzata da eosinofilia del tratto respiratorio e vasculite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni; associata con asma ed eosinofilia
- Caratteristiche: Associata con la presenza di anticorpi citoplasmatici antineutrofili
Poliangiite microscopica
- Vasculite necrotizzante con pochi o nessun immunodeposito che coinvolge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole)
- Caratteristiche: Arterite necrotizzante delle arterie di medie e piccole dimensioni. Si associa a glomerulonefrite necrotizzante. Frequente comparsa di capillarite
polmonare. Fortemente associata con la presenza di anticorpi pAnca
2
Nome, definizione e descrizione delle caratteristiche più comuni delle vasculiti adottate nella Chapel Hill Consensus Conference sulla
nomenclatura delle vasculiti sistemiche (Jennette et al . 1994)
Vasculiti dei piccoli vasi Porpora di Henoch–Schönlein
- Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di IgA che coinvoge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole)
- Caratteristiche: Solitamente coinvolge pelle, tubo digerente e glomeruli ed è associato con artralgia o artrite
Vasculite crioglobulinemica essenziale
- Vasculite caratterizzata prevalentemente da immunodepositi di crioglobulineche coinvoge piccoli vasi (capillari, venule o arteriole) ed è associata con la presenza
di crioglobuline nel siero
- Caratteristiche: Spesso coinvolti pelle e glomeruli
Angiite cutanea leucocitoclastica
- Angiite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite sistemica o glomerulonefrite
3
Vasculiti Anca-positiveAnticorpi anti-antigeni citoplasmatici dei neutrofili
• c-ANCA: granulomatosi di Wegener
pattern IF citoplasmatico anti-proteinasi 3 (Pr3)
• p-ANCA: Churg-Strauss, poliangite microscopica, … pattern IF perinucleare anti-mieloperossidasi
(MPO)
Meccanismi immunologici delle vasculiti Anca-associate
Manifestazioni cliniche delle vasculiti
• Sintomi generali– malessere, astenia, perdita di peso– febbre
• Interessamento multisistemico– porpora cutanea, petecchie– dolori articolari
• Sintomi d’organo specifici– insufficienza renale acuta (GN necrotizzante)– insufficienza respiratoria acuta (alveolite emorragica)– manifestazioni neurologiche (mononeuriti)– manifestazioni gastroenteriche (colite ischemica)– manifestazioni cardiologiche (sindromi coronariche)
POLIARTERITE NODOSA si caratterizza per interessamento di arterie di medio e piccolo calibro
della cute e degli organi interni, più raramente del sistema nervoso centrale e delle ossa
si connota per formazione di caratteristici microaneurismi
si può presentare con febbre, calo ponderale, noduli cutanei, gangrena, mialgia, artralgia, mononeuriti singole o multiple e compromissioni d’organo (renale, gastroenterica, …) ed in seguito ipertensione arteriosa ed IRA
può associarsi a tumori (mixoma atriale, leucemia, linfomi, …)
si diagnostica in basa a elementi clinici ed istologici (biopsia di una piccola arteria) o anche su arteriografia selettiva
si tratta con corticosteroidi da associare eventualmente a ciclofosfamide. In presenza di forme virali sono utili la plasmaferesi, la vidarabina e l'interferone
Vasculiti dei vasi medi
POLIARTERITE NODOSApresenza di almeno 3 criteri clinici
• Perdita di peso > 4 Kg
• Livedo reticularis
• Dolore testicolare
• Mialgie, astenia
• Mono o polineuropatia
• PA diast > 90 mmHg
• IRA
• HBsAg/HCV
• Arteriografia anomala
• Biopsia arteriosa (PMN)
Vasculiti dei vasi medi
Poliarterite nodosa
Il forte ingrandimento evidenzia estesi infiltrati formati da polimorfonucleati. Il coinvolgimento vascolare è a tutta circonferenza.
Vasculiti dei vasi medi
PN: Livedo reticularisVasculiti dei vasi medi
PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica
Vasculiti dei vasi medi
Sintomi generali: febbre, astenia, dolori articolari, porpora cutanea, dimagrimento
Sintomi specifici
– Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro con GN necrotizzante (crescents).
– Reazione infiammatoria di tipo granulomatoso con alterazioni infiammatorie nasali e orali (ulcere orali, sinusite e rinite con secrezioni nasali purulente o ematiche perforazione del setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica)
– Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia alveolare
– Alterazioni polmonari (infiltrati nodulari,cavitazioni, dolore toracico, tosse, emoftoe). Manifestazioni cardiovascolari, manifestazioni neurologiche
Positività per cANCA /Pr3
Granulomatosi di Wegener
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica”
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener: granulomi con cellule giganti
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegenervasculite dei piccoli vasi e necrosi fibrinoide
nei capillari del polmone
Vasculiti dei piccoli vasi
Deformità a sella del naso e lesione del VI in granulomatosi di Wegener
Vasculiti dei piccoli vasi
Sclerite necrotizzante in Wegener
Vasculiti dei piccoli vasi
Tessuto infiammatorio retro-orbitario nella Granulomatosi di Wegener
Vasculiti dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegenernoduli parenchimali multipli, alcuni escavati
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite di Churg-Strauss
• Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi.
• Asma, eosinofilia, mono o polineuropatia, manifestazioni polmonari, infiltrati polmonari migranti
• Altrirgani colpiti: seni paranasali, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino
• Eosinofilia (>10%), infiltrati tissutali ricchi di eosinofili (biopsia)
• p-ANCA / MPO positivi nel 50 %
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite di Churg-Straussle 3 fasi della sindrome
• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni
• Eosinofilia ematica e tessutale
• Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, reni, cuore, cute, nervi periferici
Vasculiti dei piccoli vasi
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria
Vasculiti dei piccoli vasi
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria polmonare,
con prominente infiltrazione eosinofila
Vasculiti dei piccoli vasi
Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare
Vasculiti dei piccoli vasi
POLIANGITE MICROSCOPICA
• Vasculite necrotizzante sistemica dei piccoli vasi• Reazione flogistica non granulomatosa• Associata a GN necrotizzante (presenza di crescents)• ANCA positività 75 % (pANCA / MPO)• NON associata a HBsAg• NON associata a ipertensione arteriosa• Emorragia alveolare• Presenza diffusa di Leucociti Polimorfonucleati
Vasculiti dei piccoli vasi
Emorragia alveolare
Vasculiti dei piccoli vasi
TC: emorragia alveolare
Vasculiti dei piccoli vasi
GN rapidamente progressiva (crescents) nella poliangite microscopica
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite leucitoclastica(vasculite da ipersensibilità)
• Età > 16 anni
• Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco
• Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione e non è legata alla trombocitopenia)
• Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate di varia grandezza)
• Biopsia: PMN perivascolari
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite leucitoclastica
• Forma cutanea isolata• Forma con interessamento sistemico:
– cuore (infarto, pericardite)– occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)– GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)– SN – Polmone (emottisi)– Rene (microematuria, proteinuria)
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite leucitoclastica
Vasculiti dei piccoli vasi
a sx: lesioni iniziali maculari; a dx: 24-48 h dopo coalescenza delle lesioni in placche purpuriche rilevate
(a)
(b)
Vasculite leucitoclastica
Vasculiti dei piccoli vasi
Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso cutaneo con necrosi fibrinoide
Vasculiti dei piccoli vasi
Porpora di Henoch–Schönlein
• Vasculite dei piccoli vasi pauci-immune non trombocitopenica con coinvolgimento cuteneo, gastrointestinale, renale e più raramente dei sistemi SNC e respiratorio
• Colpisce soggetti con età < 20 anni, ma può manifestarsi anche nell’adulto
• Deposizione di immunocomplessi IgA
• Sono presenti Granulociti neutrofili nella parete dei piccoli vasi alla biopsia
Vasculiti dei piccoli vasi
Porpora di Henoch–Schönlein
• Cute: porpora cutanea con petecchie lievemente rilevate e palpabili prevalentemente agli arti inferiori, gambe, natiche, …)
• Coliche addominali: imputabilia vasculite locale con sangue occulto normalmente, ma anche melena ed ematemesi fino ad intussescezione ileale (2-3%) nei casi più gravi
• Nefrite: IRA oligo-anurica progressiva con esordio caratterizzato da ematuria spesso macroscopica e proteinuria
• Artriti: coinvolgenti le grosse articolazioni (anche, ginocchia, …)
Vasculiti dei piccoli vasi
Classificazione delle lesioni della nefrite di Henoch–Schönlein secondo Emancipator (1998)
Classe I Lesioni glomerulari minime ed assenza di crescents
Classe II Assenza di crescents
IIa: proliferazione mesangiale pura
IIb: Proliferazione endocapillare focale e segmentale
IIc: Proliferazione endocapillare diffusa
Classe III Presenza di proliferazione cellulare extra-capillari in <50% dei glomeruli
IIIa: In associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale
IIIb: Con proliferazione endocapillare diffusa
Classe IV Intensa proliferazione extra-capillare in 50-75% dei glomeruli
IVa: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale
IVb: con proliferazione endocapillare diffusa
Classe V Proliferazione extra-capillare in >75% dei glomeruli
Va: in associazione con proliferazione endocapillare focale e segmentale Vb: con proliferazione endocapillare diffusa
Classe VI Glomerulonefrite pseudo-membranoproliferativa
Porpora di Henoch–Schönlein
(a)
(b)
Porpora di Henoch–Schönlein
(a)
(b)
Porpora di Henoch–Schönlein
Regimi terapeutici secondo il National Institute of Health (NIH)
InduzionePrednisolone
1 mg/kg al giorno
Ciclofosfamide
2 mg/kg al giorno
Malattia fulminante Prednisolone
2 mg/kg al giorno
Ciclofosfamide
4-5 mg/kg al giorno
Terapia di mantenimento Prednisolone
dose gradualmente ridotta a giorni alterni
Ciclofosfamide
dose iniziale mantenuta fino alla remissione > 1 anno
Le microangiopatie
Quadri patologici a carattere sistemico, caratterizzati da flogosi endoteliale con anemia e piastrinopenia da consumo ed insufficienza multiorgano
Le microangioaptie
• Sindrome emolitico-uremica (SEU)
• Porpora trombotica trombocitopenica (TPP)
Con SEU si indicano preferibilmente le forme adolescenziali e con TPP i casi dell’età adulta con sintomi principalmente renali e neurologici
PTT/SEU: clinica
TRIADE1. Anemia emolitica microangiopatica (Coombs negativo)
2. Trombocitopenia
3. Insufficienza Renale Acuta
SEU/TPP: cause
In relazione con alcuni fattori ambientali:
• Tossine batteriche, specie di Escherichia Coli• Assunzione di farmaci, in particolare estroprogestinici• Diversi casi di familiarità con possibile base genica• ………….
SEU/TPP: meccanismi fisiopatogenetici
• Inadeguata proteolisi dei multimeri del vWF
• Inattività dell’enzima vWF-metalloproteasi da:
- deficit enzimatico
- anticorpi anti-vWF
• Aggregazioni piastriniche responsabili della caratteristica sintomatologia ischemica arteriolare
SEU/TPP: azione dell’enzima vWF-metalloproteasi
Mancata inibizione del legame tra:
- la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso Ib/IX/V
- la glicoproteina di membrana piastrinica e il complesso IIb/IIIa receptor
PTT/SEU: Patofisiologia
SEU/TPP: sequenza di eventi
• Presenza di un fattore ambientale potenzialmente tossico per l’endotelio
• Innesco di trombosi intravascolare con formazione di C3bBb-convertasi e deposizione di complemento nei vasi capillari
• Non attività del fattore H non in gradi di limitare il processo patologico inibendo la formazione della C3bBb-convertasi
• Trasformazione in processi sistemico per la assenza di “freni”
Schistocitosi in corso di porpora trombotica
Trattamento e terapie
• Plasmaferesi
• Plasma fresco
• Trattamenti sostititivi artificiali (bambino)
• Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)