WUJUD & SIFAT EFEK TOKSIKLusi Agus Setiani, M.Farm., Apt

Kompetensi Dasar: mampu menjelaskan asas-asas umum toksikologi

Indikator mampu :membedakan wujud efek toksik membedakan sifat efek toksik

Respon Toksik : 1. all-or-none type : kematian (LD 50)2. graded responses. Tanda adanya ketoksikan diantaranya : perubahan dari status normal : berat badan, jumlah makanan dan minuman, urin, berat organ (kemungkinan ada tumor, akumulasi cairan, trigliserida, hipertropi, induksi enzim)

Toksisitas FungsionalDisebabkan oleh efek farmakologi yang tidak diperlukan untuk mencapai aksi yang diinginkan dari obat tsb.Diberikan pada dosis lazim/konvensionalSifat reversibel /dapat balik jika obat dihentikan Contoh : efek sedasi pada terapi obat antihistamin.Perubahan tekanan darahPerubahan suhuPerubahan respon terhadap stimulus

Perubahan BiokimiaMengacu pada perubahan yg tidak menimbulkan bukti kasar dari patologi organ, melainkan dapat dideteksi dg metode kimia yg sesuai.Melibatkan kerja enzim dalam jalur metabolismePenghentian obat segera timbal balik jika mekanisme homeostasis normal bekerja pada diri subyeknya.Contoh : terapi hormonal perubahan hormonal.

Toksisitas StrukturalPerubahan nyata dalam struktur suatu organ, jaringan, atau sel menyangkut juga perubahan biokimia dan fungsional.Perubahan mungkin ringan beratSifat terbalikkan tak terbalikkanContoh : Ringan & reversibel :anestesi kloroform infiltrasi lemak hatiBerat & irreversibel : fenotiazin katarak

SIFAT EFEK TOKSIK

SIFAT TERBALIKKANKadar racun habis reseptor kembali seperti semulaEfek toksik cepat kembali normalKetoksikan tergantung takaran

SIFAT TAK TERBALIKKANKerusakan menetapPenumpukan efek toksikPemejanan takaran kecil jangka panjang = takaran besar jangka pendek

why an organ might be a target:Banyaknya suplai darahAdanya enzim atau jalur biokimiaFungsi atau posisi organvulnerability to disruption or degree of specializationKemampuan memperbaiki kerusakanAdanya sistem uptake suatu senyawaKemampuan memetabolisme senyawa dan keseimbangan toxication/detoxicationBerikatan dengan makromolekul

HATI

Zone 1: mendapat aliran darah, kaya oksigen & nutrien, lemak dll.; hepatosit lebih aerobik, jalur b-oksidasi dari lemak, banyak GSH dan GSH peroksidase, alkohol dehydrogenase, metabolisme allyl alkohol menjadi toksikHepatocytes di zone 3: mendapat aliran darah , banyak CYP P-450, NADPH, sintesis lipid, jarang rusak, sering akumulasi lipid.

Hati sebagai Target Organ Banyak proses metabolisme di hati dengan hasil tidak hanya detoksifikasi.Berperan dalam jalur metabolik dan sintesisAdanya eksresi senyawa asing melalui empedu, siklus enterohepaticSuplai darah dari saluran gastrointestinal yang membawa senyawa toksik

Fatty Liver (Steatosis)Akumulasi triglycerida dalam hepatositPemejanan : hydrazine, ethionine, dan tetracyclinePemejanan carbon tetrachloride steatosis dan nekrosis.Normally a reversible response, which does not usually lead to cell death, although it can be very serious as is the case with tetracycline-induced fatty liver in humans. Repeated exposure to compounds, which cause fatty liver, such as alcohol, may lead to cirrhosis.

Cholestatic DamagePengaruh dari biliary system, dan menyebabkan bile stasis atau kerusakan pada bile ducts, ductules, atau canaliculi. Contoh: chlorpromazine merusak hepatosit, rifampicin mempengaruhi transport bilirubin dan menyebabkan hyperbilirubinemia.icterogenin menyebabkan bile stasis dan penumpukan bilirubin di canaliculi kerusakan hepatosit

CirrhosisLesi kronik hasil pengulangan kerusakan dan tidak bisa diperbaiki. Hepatocyte or cholestatic damage cirrhosis. Carbon tetrachloride menyebabkan cirrhosis setelah pemejanan berulang,Ethionine dan alcohol tidak dapat menyebabkan nekrosis akut, tetapi dapat menyebabkan cirrhosis setelah pemejanan berulang.

Vascular LesionsMonocrotaline : menyebabkan directly cytotoxic pada sinusoidal and endothelial cells, causing damage and occlusion of the lumen ischemic damage to the hepatocytes Centrilobular necrosis veno-occlusivePemejanan berulang sirosisContoh lain : pyrrolozidine alkaloid (Heliotropium, Senecio, and Crotolaria species)

Liver TumorBenign and malignant liver tumors may arise from exposure to hepatotoxins and can be derived from various cell types. Contoh:Kontrasepsi steroid : adenomaAflatoxin B1 dan dimethylnitrosamine hepatocellular carcinomasVinyl chloride hemangiosarcomas

Proliferation of PeroxisomesPeroxisomes (microbodies) : organel dalam sel untuk metabolisme oksidatif dari lemak dan jalur metabolik oksidatif lain.Contoh:Clofibrate (obat hipolipidemik), setelah 28 hari dipaparkan:Phthalate esters (plasticizer), jika dipaparkan pada tikus maka meningkatkan: jumlah peroxisomes (140%); berat hati (3.98.5% dari BB), jumlah DNA (1.52), RNA dan protein synthesis; enzyme b-oxidation seperti palmitoyl CoA oxidase (615, tetapi enzim lain bisa sampai 150 kali), CYP-450 yang memetabolisme asam lemak seperti asam laurat (CYP4A1 5-10)

Diskusikan kasus berikut!Dari data tersebut berikan faktor kondisi yang mempengaruhi ketoksikan!

2. Bagaimana mekanisme ketoksikan vinyl chlorida ? (langsung atau tidak langsung)3. Apa wujud ketoksikannya ?4. Bagaimana sifat ketoksikannya?5. Apa senyawa penentu ketoksikannya?