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ANESTESICOS Y EMBARAZO

RESUMEN:

Introduccin: Desde tiempos inmemoriales los anestsicos se han utilizado conrelativa seguridad en la paciente gestante. A pesar de ello, siempre existe una constante preocupacin, desde el genetista hasta el anestesilogo, de su repercusin sobre el binomio madre-feto. Tanto la madre como el feto presentan condiciones especiales que le permiten tener una diferente predisposicin a los efectos txicos de estas drogas. Aproximadamente 1 a 2,2 % de las embarazadas

requiere alguna intervencin quirrgica durante su gravidez. Objetivos: Realizaruna puesta al da de la influencia de los anestsicos durante el embarazo. Desarrollo: Se realiz una amplia y actualizada revisin bibliografa, mediante la red nacional de informacin mdica y sus importantes enlaces. Describimos la influencia gentica que presentan las principales drogas anestsicas de uso ms comn en la paciente embarazada, en especial los anestsicos locales por la alta frecuencia de aplicacin de la anestesia loco-regional en este tipo de paciente. Conclusin: A pesar de las dudas que se presentan a diario en relacin con el uso de los anestsicos durante en el embarazo debemos actualizar nuestros conocimientos con respecto a esta temtica pues de acuerdo al momento del Anestsicos y Teratogenicidad Pgina 1

embarazo pueden ser utilizados con precaucin y no ser agresivos para la madre y principalmente para el feto, aunque queden algunas drogas anestsicas con

carcter indeterminado en la clasificacin de riesgo.

INTRODUCCIONSin lugar a dudas, una de las situaciones preocupantes para el anestesilogo,obstetra, neonatlogo y genetista, es la repercusin del uso de anestsicos en la paciente embarazada por el posible riesgo que puede presentar para el feto, la

madre, o ambos.La palabra teratognico viene del griego teratos, que significa monstruo, y geno,

producir.Es una droga, un agente fsico, qumico, un virus, otro agente infeccioso o un estado deficitario que si se presenta en el perodo embrionario o fetal, altera la

morfologa o la posterior funcin en el perodo postnatal.

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Fueron nuestros objetivos realizar una puesta al da de la influencia de los

anestsicos durante el embarazo.

DESARROLLOMECANISMOS GENERALES DE LOS AGENTES TERATOGNICOS: La imposibilidad de extrapolar los resultados de los estudios experimentales en animales, los diferentes mtodos epidemiolgicos establecidos en estudios realizados en humanos y la variabilidad en la expresin han dificultado el conocimiento de los mecanismos de accin de los teratgenos. No obstante estudios experimentales en animales y de tipo observacional en humanos han identificado mecanismos generales mediante los cuales actan los agentes

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UAC Anestsicos Y Gestacinexgenos sobre el desarrollo del embrin o feto: -Interfirieren con la mitosis y subsiguiente alteracin del ritmo y capacidad proliferativa de las clulas. -Inhiben la migracin celular. -Causan falta de precursores, sustratos y coenzimas para la biosntesis. -Dificultan el aporte energtico. -Inhiben enzimas especficas imprescindibles para la iniciacin del desarrollo. -Provocan compresin fsica e insuficiencia vascular. -Inhiben la migracin celular. EVALUACIN DE LOS RIESGOS TERATOGNICOS: Los elementos a1-3

considerar en la evaluacin de posibles riesgos teratognicos son:

1- Susceptibilidad teratognica la cual varia con el estado del desarrollo y la duracin de la exposicin al factor ambiental: Existe un grado variable de vulnerabilidad acorde al momento gestacional, hay un perodo inicial en el que la accin de un factor ambiental no induce malformaciones, bien porque lasclulas daadas son pocas y se sustituyen por otras an pluripotenciales o porque el embrin muere si son muchas las clulas afectadas (fenmeno del todo

o nada). En el perodo de embriognesis (21-64 das) existe una apreciable embrioletalidad (fundamentalmente entre los das 20 y 42) pudindose producir graves alteraciones estructurales. En estadios posteriores a la etapa embrionaria las agresiones se traducirn en retraso del crecimiento y alteraciones funcionales. Las alteraciones producidas por un agente en particular aumentan en frecuenciaAnestsicos y Teratogenicidad Pgina 3

y gravedad con el incremento de las dosis. La teratologa experimental ha demostrado que todos los agentes embriotxicos poseen un umbral por debajo del cual no producen alteraciones, umbral que tambin varia con el perodo gestacional. 2- Susceptibilidad teratognica que por otro lado depende del genotipo del embrin y su interaccin con el ambiente: Se ha observado que la respuesta a un mismo agente varia entre individuos diferentes. Se trata de la respuesta individual. Los individuos difieren en su composicin gentica y por tanto existirn diferencias en el transporte placentario, absorcin, metabolismo y distribucin de un agente, que causarn una respuesta final distinta en cada caso. 3- Acceso de los agentes ambientales al tejido en desarrollo dependiendo de la naturaleza del agente: El embrin esta protegido por la placenta y el cuerpo materno, la efectividad de esta proteccin estar en dependencia de la relacin que establezca el agente con estas estructuras y por tanto de la posibilidad del agente de llegar hasta el embrin o feto. En resumen, los factores que inciden en la aparicin de efectos adversos son: 1- Edad gestacional en el momento de la exposicin: a- Antes del da 18 (fenmeno del todo o nada). b- Del 18 al 60 das (etapa de mayor susceptibilidad). c- Despus de 60 das (alteraciones en el crecimiento celular). 2- Naturaleza del medicamento. 3- Accesibilidad del medicamento al feto. 4- Duracin de la exposicin y dosis utilizada. 5- Variabilidad gentica. Cuando se requiere administrar un medicamento a una embarazada, debe

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considerarse la clasificacin de las drogas relacionadas con el embarazo (Food

and Drugs Administation), que las clasifica en cuatro grupos: Independientemente de todas las clasificaciones, estudios y referenciasbibliogrficas es importante tener en cuenta los principios bsicos para el uso de

drogas en el embarazo: 1- Ninguna droga es 100 % segura. 2- Evitar la prescripcin innecesaria de drogas. 3- Utilizar la dosificacin correcta, por el tiempo establecido y la va adecuada. 4- El efecto de una droga en el feto puede no ser necesariamente el mismo producido en la madre.5- Algunas drogas tienen efectos retardados en el feto y los signos y sntomas

aparecen al nacimiento o despus de ste.6- No se deben utilizar drogas de efecto dismorfogentico en las mujeres en edad

reproductiva a menos que estn usando un anticonceptivo seguro.7- En el primer trimestre del embarazo slo se usan las primeras drogas sobre

las que se tenga informacin y plena seguridad de su inocuidad.8- Debe hacerse llegar a la madre informacin sobre los peligros que puede

derivarse de la automedicacin y la prescripcin no profesional de un medicamento. ANESTSICOS Y EMBARAZO: Anestsicos parenterales:Anestsicos y Teratogenicidad Pgina 5

Thiopental: Es un barbitrico de accin rpida que ha sido usado desde 1930. Enestudios en ratas y ratones tratados con 1.5 a 3 veces la dosis en humanos, no se demostr que fuera teratognico. Tanimura y col. (1967) no encontraron defectos5

en la descendencia de ratones que haban recibido una dosis de thiopental de 100 mg/kg. En un estudio retrospectivo de 152 mujeres tratadas con thiopental durante los primeros cuatro meses, no se encontr incremento de las

malformaciones congnitas. Categora de riesgo: C Methohexital: Es un barbitrico de accin corta. En un estudio de sus productoresusando conejas y ratas preadas no se encontr incremento en las anomalas fetales. Cuarenta y una mujeres tratadas con methohexital durante los primeros 4

meses de embarazo no presentaron incremento en el nmero de anomalas congnitas.Etomidato: Es un imidazol hipntico usado para la induccin de anestesia general. En ratas expuestas a ms de 4 veces la dosis recomendada en humanos, la frecuencia de malformaciones no fue mayor que la esperada. No se han reportado estudios epidemiolgicos de que las mujeres tratadas con etomidate durante el embarazo hayan tenido hijos con anomalas congnitas y por tanto el

riesgo asociado con el etomidate en el embarazo permanece desconocido.Ketamina: Las ratas expuestas a ketamina a dosis ms de 10 veces mayores que aquellas usadas en humanos no tuvieron un incremento en la incidencia de malformaciones. El Karim y Benny (1976) administraron a ratas 120 mg/kg desde5

el noveno hasta el decimotercer da de gestacin y no encontraron un incremento en la aparicin de efectos fetales adversos. No se han reportado estudios epidemiolgicos de anomalas congnitas en nios nacidos de mujeres tratadas

con ketamina durante el embarazo. Categora de riesgo: B.

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UAC Anestsicos Y GestacinPropofol (Diprivan): Agente anestsico de corta duracin administrado por vaintravenosa para induccin y mantenimiento de la anestesia general. No debe utilizarse durante el embarazo. Atraviesa la placenta y puede estar relacionado con depresin neonatal. No debe utilizarse para anestesia obsttrica. No existe ninguna evidencia positiva con el uso de este medicamento que puedan presentar

efectos teratognicos. Anestsicos inhalados: Oxido nitroso: Se ha observado retardo en el crecimiento y malformaciones en ladescendencia de ratas expuestas a dosis altas o crnicas de xido nitroso. En

contraste, otros estudios encontraron un incremento en la tasa de resorcin(anlogo al aborto espontneo) pero no un incremento en las malformaciones en las ratas expuestas. La incidencia de anomalas congnitas entre los hijos de 76 mujeres anestesiadas con xido nitroso durante los primeros cuatro meses de embarazo no fue mayor de lo esperado. Un estudio report asociacin entre el uso de este agente durante el primer trimestre y un incremento en la incidencia de abortos espontneos. Un gran estudio realizado posteriormente no confirm este aumento en la incidencia de los abortos espontneos entre mujeres tratadas con

xido nitroso. Categora de riesgo: C.Halothane: Es un hidrocarbono halogenado. Los estudios iniciales realizados en roedores encontraron que la exposicin a concentraciones de halothane altas o prolongadas estaba asociada con un incremento en los defectos al nacimiento,

especialmente esquelticos. Basford y Fink (1968) reportaron que las ratas7

Anestsicos y Teratogenicidad

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expuestas al halothane por 24 horas durante el noveno da de gestacin sufran un incremento significativo de los defectos costales y vertebrales. Estudios posteriores no han encontrado asociacin entre dosis moderadas de halothane en roedores preados y defectos congnitos y es posible que las malformaciones notadas por Basford fueran debidas a la toxicidad materna. El Proyecto Perinatal7

Colaborativo encontr que la frecuencia de anomalas congnitas no estaba8

significativamente incrementada entre los hijos de 25 mujeres que recibieron halothane durante los primeros cuatro meses de embarazo. Categora de riesgo:

C.Enflurane: Entre la descendencia de conejos tratados con enflurane durante el embarazo, los defectos de miembros y de pared abdominal fueron observados con

mayor frecuencia que la esperada. Los ratones preados expuestos aconcentraciones de enflurane tuvieron un incremento en la frecuencia de paladar hendido, ventriculomegalia e hidronefrosis. Otros estudios como los de Wharton y col. y Mazze y col. no demostraron que el uso del enflurane durante el embarazo8

est asociado con un riesgo incrementado para la aparicin de defectos congnitos. No existen estudios epidemiolgicos de anomalas congnitas en hijos

de mujeres tratadas con enflurane durante el embarazo.Isoflurane: En ratones preados expuestos a dosis ligeras de isoflurane se encontr un incremento en la frecuencia de paladar hendido, trastornos esquelticos y retardo en el crecimiento fetal. A dosis similares a las usadas en

humanos, otros investigadores (Mazze, 1986) no han observado efectos8

teratognicos entre la descendencia de ratas o conejos preados tratados repetidamente con isoflurane. No existen estudios epidemiolgicos que reporten anomalas congnitas en hijos nacidos de mujeres expuestas a isoflurane durante

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el embarazo. Por tanto este riesgo en humanos permanece indeterminado. Methoxyflurane: Warthon y col (1980) expusieron ratones preados a altas dosis8

del gas y no se observo un incremento en la aparicin de malformaciones congnitas, aunque si se observ retardo en el crecimiento fetal y retardo en el desarrollo esqueltico, as como en la maduracin renal. No se han reportado estudios epidemiolgicos de anomalas congnitas en nios nacidos de mujeres

expuestas al methoxyflurane y este riesgo permanece indeterminado. Relajantes musculares:9-10 La succinilcolina en gestantes normales, tan soloproduce un cierto efecto miorrelajante significativo sobre el feto con dosis de 1000 veces superiores a las clnicas. Sin embargo, en gestantes con dficit de

pseudocolinesterasas se ha descrito la necesidad de aplicar ventilacin mecnicaen el neonato, tras la administracin de dosis clnicas de succinilcolina, tanto en neonatos heterocigticos, como sobre todo en aquellos que son homocigticos. Categora de riesgo: C. Por su parte, los relajantes musculares no despolarizantes atraviesan la placenta en proporcin variable, determinando por tanto una gran diferencia en cuanto a los posibles efectos secundarios sobre el feto. Categora de riesgo: C. Aunque inicialmente se haba considerado que no ejercan efectos clnicos significativos, en la actualidad se piensa lo contrario, puesto que se conoce la existencia de varios casos de curarizacin neonatal tras cesreas realizadas con estos relajantes, as pues, el atracurio parece producir un efecto miorrelajante neonatal moderado, objetivable por alteracin en los test de comportamiento ms sensibles, tales como el Neurologic Adaptative Capacity Anestsicos y Teratogenicidad Pgina 9

Score (NACS) , ya que a los 15 minutos del nacimiento el 55% tena un10

resultado normal, mientras que las determinaciones a las 2 o 24 horas estos eran casi todos normales; por otra parte, el porcentaje de neonatos con parmetros normales de los test neuroadaptativos (NACS) a los 15 minutos del nacimiento oscilaban entre el 29% (pancuronio), 50-73% (vecuronio), 83% (tubocurarina o

rocuronio) y 70-100% (pipecuronio). Anestsicos locales (AL): Debido a que los anestsicos locales son usados poraplicacin o inyeccin, su absorcin sistmica es a menudo limitada. En situaciones donde la absorcin sistmica por la madre est virtualmente ausente, no se debe esperar un efecto teratognico significativo a pesar de la actividad

teratognica potencial del agente. 10-11 Difusin de los AL a travs de la placenta:12-14 Luego de la inyeccin del AL ensu sitio de accin, ste pasa rpidamente a la circulacin materna y de all a la fetal, principalmente por difusin pasiva, que lleva a una tendencia de equilibrio

rpido entre la madre y el feto.

TABLA #2. Difusin de los anestsicos locales Liposolubilidad Unin a las protenas (%) pKa % base a pH 7,4 65 7,7 35

Lidocana 4

Bupivacana 30

95

8,1

20

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Metabolismo y eliminacin de los AL:Mientras que los AL aminoster son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmtica, los AL del tipo aminoamida sonprimariamente degradados enzimticamente en el hgado. Su metabolismo es ms complejo que el de los aminosteres y no ha sido an completamente

comprendido. Anestsicos locales en el feto:En el feto, el AL se concentra en el hgado.Esto refleja quizs la localizacin estratgica del hgado en la circulacin fetal. El hgado fetal puede metabolizar los AL y sus metabolitos son excretados por los

riones con la orina en el lquido amnitico. La unin de los AL a las protenasfetales es de menor cuanta debido a la escasa concentracin de alfa-

glicoprotenas cidas en el feto.

La asfixia fetal modifica la distribucin de los AL. La asfixia induce modificaciones circulatorias con el fin de maximizar el aporte se sangre al cerebro y corazn, a expensas de una menor irrigacin de los msculos y el hgado. As tenemos que

en estas condiciones, los AL son derivados hacia rganos vitales y sensibles.

Los AL pueden afectar el feto por tres vas: 1) Por reduccin de la perfusin placentaria debida a la hipotensin materna inducida por el bloqueo simptico que acompaa al bloqueo epidural o subaracnoideo. 2) Por accin directa sobre los Anestsicos y Teratogenicidad Pgina 11

vasos placentarios, produciendo vasoconstriccin. 3) Una vez que cruzan la

barrera placentaria, actan directamente sobre el tejido nervioso y cardaco fetal.

La presencia de una bradicardia fetal persistente debe ser considerada como acidosis fetal hasta que se pruebe lo contrario. En estos casos, el anestesilogo debe tener mucho cuidado al utilizar los AL tipo amida ya que stos son capaces de aumentar la depresin de la funcin cardaca, ms an si consideramos el

tema de la trampa inica. Toxicidad materna y fetal:Los efectos de los AL son efectos focales, en ellugar en que se los inyecta y efectos sistmicos, luego de absorberse desde estos

sitios o luego de su inyeccin intravenosa. Distribucin y metabolismo de los anestsicos locales en la madre y el feto

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Se concluye que los estudios genticos involucrados en la evaluacin de la aplicacin de los anestsicos durante el embarazo brindan a los anestesilogos, obstetras y neonatlogos un cierto margen de seguridad segn los planteamientos fundamentados en nuestra revisin, a pesar de quedar caminos

indeterminados en la clasificacin de riesgo de algunas drogas anestsicas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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2000;2(3).4. Diaz HD. Are Anesthetics Teratogens? En: Diaz JH editor, Perinatal

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Revista Mdica de Costa Rica y Centroamrica. 1998; LV(542)9-16.