Трастузумаб в адъювантнои терапии при N0. Отказ от адъювантного назначения
трастузумаба: что мы теряем?
ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.ПетроваКафедра онкологии Северо-Западного государственного
медицинского университета им. И.И.Мечникова,Санкт-Петербург
к.м.н. Криворотько П.В.
Curigliano et al 2009
Gonzalez-Anguloet al 2009
Pagani et al 2008
Press et al 1997
379
965
340
232
T1a,bN0
T1a,bN0
T1a,bN0
T1a,bN0
5-летняя ВБП
5-летняя БРВ
38-мес. ВБОМ
3-летняя ВСРМЖ
0,013
<0,0001
НР
0,0002
Исследования n Размер опухоли Критерий p
ВСРМЖ – выживаемость, специфическая для РМЖ, БРВ – безрецидивная выживаемость, ВБОМ – выживаемость без отдаленных мтс
Снижение выживаемости у больных с HER2-положительными опухолями T1a,bN0
Press et al 1997
Вероятность БРВ
1,00
0,75
0,50
0,000
Время до рецидива, мес.24 48 72 96 120 144
<1 см HER2–>1 см HER2–
<1 см HER2+>1 см HER2+
0,25
Вероятность рецидива у больных с опухолями T1a,b была выше при положительном статусе HER2; p=0,03
n=188 n=44
Pagani et al 2008
HER2-отрицательные, n (%)
HER2-положительные, n (%)
Больные
Отдаленный рецидив
Смерть, связанная с заболеванием
309 (90,9)
10 (3,2)
3 (1,0)
31 (9,1)
4 (12,9)
3 (9,6)
• Ретроспективный анализ больных РМЖ T1a,bN0• Фонд Мауджери 2000 - 2005гг.:• Медиана наблюдения 38 мес.
Gonzalez-Angulo et al 2009
aОценка Центра по сравнению с гормонально-рецепторным+/HER2- или тройным отрицательным РМЖБРВ – безрецидивная выживаемость
• Ретроспективный анализ данных 965 больных РМЖ T1a,bN0• Онкологический центр Андерсона (США), 1990 - 2002гг.;• Медиана наблюдения 74 мес.
Время после постановки диагноза, мес.
1,00
0 12 24 36 48 60
331821
90,285,277,1
<0,0001b
74212598
Рецепторы гормонов+ / HER2– Трижды негативный HER2+
0,75
0,50
0,25
0,00
Вероятность БРВ
n События5-летняя
БРВa p
Curigliano et al 2009
• Обобщенный анализ данных 379 больных РМЖ T1a,bN0• Европейский институт онкологии 1996-2006гг. • Медиана наблюдения 4,6 года
Вероятность ВБП
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 1 2 3 4 7Время после операции, годы
Вероятность ВБП
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 1 2 3 4 7Время после операции, годы
Положительный статус рецепторов гормонов Отрицательный статус рецепторов гормонов
5 6
p=0,013HR 5,2 95% CI 1,0; 25,9
65
HER2-отрицательный (n=71) HER2-положительный (n=71)
p=0,091HR 1,295% CI 0,3; 4,7
HER2-отрицательный (n=158) HER2-положительный (n=79)
OS
DFS
Прогностическая значимость молекулярнои гетерогенности РМЖ
Sorlie et al 2001, PNAS, 2003
HER 2 + Часто сопровождается ЭР-
HER2+/ЭР+ Люминальная группа В
Обзор неоадъювантных исследовании РМЖ, HER2 +
Неоадъювантная терапия Адъювантная терапия
Трастузумаб и/или
пертузумаб+/- доцетакселl
эпирубицин +циклофосфан +
трастузумаб или лапатиниб
доцетаксел + трастузумаб
или лапатиниб
Лапатиниб
и/или трастуз
умаб
Паклитаксел = лапатиниб
и/или трастузумаб
Трастузумаб(до 1 года)
Лапатиниб и/или трастузумаб(34 недели)
0-24 5212 21 70
www.clinicaltrials.gov
Neo ALTTO(Phase III)
GeparQuinto (Phase III)
NEOSPHERE(Phase II)
НеделиFEC, 5-фторурацил + эпирубицин + циклофосфан
Трастузумаб +FEC (3 цикла) (до 1 года)
Трастузумаб(до 1 года)операция
-12-18
FEC (3 cycles)
FEC (3 цикла)
Доцетаксел (4 цикла)
NeoSphere: Дизаин исследования
THP (n=107)доцетакселl + трастузумаб +пертузумаб
HP (n=107)трастузумаб +пертузумаб
TP (n=96)доцетаксел +пертузумаб
операция
доцетаксел 1 раз в 3 недели x4→FEC 1 раз в 3 недели x 3 Трастузумаб 1 раз в 3 недели 5–17 цикл
FEC 1 раз в 3 недели х 3трастузумаб q3w cycles 5–17
FEC 1 раз в 3 недели x 3Трастузумаб 1 раз в 3 недели 5–17 цикл
FEC 1 раз в 3 недели x 3Трастузумаб 1раз в 3 недели 5–21 цикл
TH (n=107)доцетаксел + трастузумаб
Пациентки с операбельным или местно- распространенным/воспалительным РМЖHER2-positive
местно-распространенныи=T2–3, N2–3, M0 или T4a–c, или любая N, M0; операбельныи=T2–3, N0–1, M0; воспалительныи = T4d, любая N, M0
РМЖ, рак молочнои железы; FEC, 5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфан L. Gianni et al 2010
ER, рецепторы эстрогена; PR, рецепторы прогестерона; H, трастузумаб; P, Пертузумаб; T, Доцетаксед
NeoSphere: Характеристика пациентов
TH
(n=107)THP
(n=107)HP
(n=107) TP
(n=96)
Возраст50.0
(32–74)50.0
(28–77)49.0
(22–80)49.0
(27–70)ECOG PS, % 0 1
93.55.6
89.710.3
86.014.0
83.316.7
ER+ и/или PR+, % ER– и PR–, %
46.753.3
46.753.8
47.751.4
47.952.1
Операбельные(T2–3, N0–1), %Местно-распространенные, %Воспалительные, %
59.833.66.5
60.729.99.3
60.732.76.5
62.532.35.2
L. Gianni et al 2010
NeoSphere: pCR в молочнои железе и статус регионарных лимфатических узлов
пациенты, %
TH
(n=107)THP
(n=107)HP
(n=107) TP
(n=96)
pCR в молочной железе, % 29.0 45.8 16.8 24.0
pCR и рN0 , % 21.5 39.3 11.2 17.7
pCR и рN+ , % 7.5 6.5 5.6 6.3
pCR, патоморфологическии полныи регресс;H, трастузумаб; P, пертузумаб; T, доцетаксел
L. Gianni et al 2010
Geparquinto: Дизаин исследования
Биоп
сия
ЕС
ЕС
Doc
Doc
Трастузумаб
Опе
раци
я
Лапатиниб
Трастузумаб 6 мес
Трастузумаб 12 мес
Е – эпирубицинС – циклофосфанDoc - доцетаксел Untch et al 2010
Geparquinto:Характеристика пациентов
EC- Doc + T EC – DOC + L
Возраст 49 50
Размер опухоли (медиана, см)
4,0 4,0
ЭР и ПР отр. % 42,7 44,4
HER2 – отр. % 0 0
cN0,% 30,6 31
Untch et al 2010
Geparquinto:pCR - полныи патоморфологическии регресс в молочнои железе и лимфатических узлах
Untch et al 2010
NeoALLTO: Дизаин исследования
ИнвазивныиОперабельныи РМЖ HER 2 +T>2 см
Стратификация:• Размер опухоли• Статус рецепторовгормонов• N0-1 – N>2
рандомизация
Лапатиниб
Паклитаксел
Лапатиниб
Паклитаксел
Трастузумаб
Трастузумаб
Паклитаксел
Операция
FEC x
3
Лапатиниб
Трастузумаб
Лапатиниб
Трастузумаб
Baselga J, et al. 2010.
L T L+T
Размер опухоли > 5 см
38,3 53 35,5
ЭР и ПР отр. % 48,1 49,7 49,3
HER2 – отр. % 0 0 0
cN0-1,% 83,8 84,6 84,2
NeoALLTO: Дизаин исследования
Baselga J, et al. 2010.
Неоадъювантная терапия Трастузумабом РМЖ, N0
Увеличивается вероятность полного патоморфологического регресса в молочнои
железе
• HERA: • 510 больных (15%) без поражения лимфоузлов
• BCIRG 006: • 934 больных (29%) без поражения лимфоузлов
• NASBP B-31 / N9831• 277 больных (7%) без поражения лимфоузлов
• FinHer:• 232больных• 37 больных без поражения лимфоузлов
Slamon et al 2006; Perez et al 2007; Smith et al 2007; Gianni et al 2009; Joensuu et al 2006
FinHer: дизаин исследования
N=58
N=62
N=54
N=58
Трастузумаб 9 недель
Таксотер
Винорельбин FECJoensuu et al 2006
FinHer
Статус лимфатических
узлов
Трастузумаб(116)
Без Трастузумаба
(116)
0 12 (10%) 25 (22%)
1-3 64(55%) 58(50%)
>3 40 (34%) 33 (28%)
Joensuu et al 2006
1-год трастузумаб
6 x D and Carboplatin
AC→T
AC→TH
TCarboH
1-год трастузумаб
FISH+
N+ или N0 (высокий риск) ранний РМЖ
n=3222
Стратификация по статусу л/у и
гормональным рецепторам
4 x AC 4 x T→
4 x AC 4 x T→
BCIRG 006: Дизаин исследования
Slamon et al. 2006
BCIRG 006: Безрецидивная выживаемость РМЖ, N0
Slamon et al 2011
Кол-во больных
рецидив р 5 Летняя
БРВ
АС-Т 309 46 85
АС-ТН 310 23 0,0028 93
ТСН 309 32 0,057 90
Операция + (нео) адьювантная ХТ ± ЛТ
СтратификацияСтатус Л/У, ХТ, статус гормональных рецепторов и гормонотерапия, возраст
Рандомизация
2-года трастузумаб8 мг/кг → 6 мг/кг1 раз в 3 недели
1-год трастузумаб8 мг/кг → 6 мг/кг1 раз в 3 недели
Наблюдение
HER2-полож. инвазивныи раннии РМЖ(IHC 3+ или FISH+ центр лаб)
HERA: Дизаин исследования
Smith, et al. 2007ХТ, химиотерапия; ЛТ, лучевая терапия;
HERA: характеристика пациентов
Smith, et al. 2007
Пациенты, n(%)
Наблюдение(n = 1698)
1-год Траcтузумаб(n = 1703)
Статус лимфатических узлов
N0 32.9 32,1
1–3 28.9 28.5
≥4 27.9 28.3
неоадъювант 10,2 11,1
HERA
Untch et al 2008
Больные / лечение
Без вовлечения лимфоузлов1 год ГерцептинНаблюдение
Без вовлечения лимфоузлов (1,1–2,0 см)1 год ГерцептинНаблюдение
Отриц.статус рецепторов гормонов и отриц. статус л/у
1 год ГерцептинНаблюдение
Полож. статус рецепт. гормонов и отриц. статус л/у1 год ГерцептинНаблюдение
Общая популяция в исследованиях1 год ГерцептинНаблюдение
Больные, n
544555
252258
281285
263270
17031698
События ВБП, n (%)
34 (6,3)58 (10,5)
12 (4,8)23 (8,9)
23 (8,2)33 (11,6)
11 (4,2)25 (9,3)
218 (12,8)321 (18,9)
3-летняя ВБП, %
90,884,9
91,386,7
87,186,5
94,883,4
80,674,3
Разница в 3-летней ВБП, %
5,8
4,6
0,6
11,3
6,3
HR
0,59
0,53
0,68
0,46
0,64
ВБП – выживаемость без прогрессирования заболевания
1-3+ узла
0 0.5 2.51.0 1.5 2.0
1-3+ узла>4+ узловНе известно
N9831 / B31 N-
4-9+ узлов>10+ узлов
N+
BCIRG 006
N, лимфатический узелPerez et al 2009;
Slamon et al 2011; Giani et al 2011
N-
N-HERA
Трастузумаб увеличивает время без прогрессированиявне зависимости от вовлеченности л/у
Соотношение рисков
Преимущества Герцептина
Преимуществ Герцептина нет
1099 больных N0
928 больных N0
277 больных N0
Назначение терапии трастузумабом при РМЖ, размер опухоли до 2см
• Возможность оценить эффективность терапии трастузумабом
• Один центр, ретроспективное исследование• < 2см, N0, HER 2+• Две группы больных
• Трастузумаб• Без Трастузумаба
Mc Arthur et al. J. Clin Oncol 2010; 28 (Abst 615)
Назначение терапии трастузумабом при РМЖ, размер опухоли до 2 см, N0, HER 2+
Без трастузумаба (108)
Трастузумаб (149)
Без рецидивная выживаемость (3г.) 92% 99%
Количество рецидивов 8 (7,4%) 2(1,5%)
Без метастатическая выживаемость (3г.) 95% 100%
Количество выявленных отдаленных Мтс 6(5,7%) 0 (0%)
Общая выживаемость (3г.) 97% 99%
Количество случаев 3(2,8%) 1(0,7%)
Mc Arthur et al. J. Clin Oncol 2010; 28 (Abst 615)
Показатели смертности больных РМЖ Т1а-в, N0, HER 2+
К-во б-ныхN=20188
2000-2004N=9409
2005-2007N=10779
HER 2 статус N(%) N(%) N(%)
+ 3196 (15,8) 1579 (16,8) 1617 (15)
- 16992 (84,2) 7830 (83,2) 9162 (85)
Калифорниискии раковыи регистр
Предположительно 2-я группа получала трастузумаб
Chew et al. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl: Abst 583)
4
1
3
2
0
контроль BCIRG 006
2г1068
N-9831
2г579
В31
3г846
HERA
1г1677
N 9831
2г718
BCIRG 006
2г1056
FinHer
39н116
0-0,8 0,4
0
0,6
2,5
1,6
3,5
4,1
Без ТДоце
таксел,Карбо
платина и Т
9 нед Т, затем ,FEC*3
ПХТ с антрациклинами
затем ТАС 4, затем Т с таксанами
Исследования адъювантного назначения трастузумаба: Кардиотоксичность
M. Piccart
Риск развития
хрон. сердечнои недос-ти , 3 -4 ст, %
Назначение Трастузумаба в адъювантои терапии РМЖ, N0
• Снижает вероятность возникновения рецидива
• Влияет на общую выживаемость• Кардиотоксичность не значительна
SWOG S0914• Гипотеза: монотерапия таргетными препаратами позволит достигнуть
> 90 % 5 –ти летнеи БРВ, без химиотерапии
HER 2+, ER+ или ER-,NOT1mic,a,b
трастузумаб
трастузумаб+лапатиниб
Тамоксифен в адъювантом лечении
36%
29%
Риск рецидива
Риск смерти
Первая публикация: Lancet 1983; 1: 257-261
Br J Cancer 1988; 57: 608-611
Исследование NATOТамоксифен vs наблюдение