Трастузумаб в адъювантнои терапии при N0. Отказ от адъювантного назначения

трастузумаба: что мы теряем?

ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.ПетроваКафедра онкологии Северо-Западного государственного

медицинского университета им. И.И.Мечникова,Санкт-Петербург

к.м.н. Криворотько П.В.

HER 2 + фактор прогноза у больных РМЖ с N0

Curigliano et al 2009

Gonzalez-Anguloet al 2009

Pagani et al 2008

Press et al 1997

379

965

340

232

T1a,bN0

T1a,bN0

T1a,bN0

T1a,bN0

5-летняя ВБП

5-летняя БРВ

38-мес. ВБОМ

3-летняя ВСРМЖ

0,013

<0,0001

НР

0,0002

Исследования n Размер опухоли Критерий p

ВСРМЖ – выживаемость, специфическая для РМЖ, БРВ – безрецидивная выживаемость, ВБОМ – выживаемость без отдаленных мтс

Снижение выживаемости у больных с HER2-положительными опухолями T1a,bN0

Press et al 1997

Вероятность БРВ

1,00

0,75

0,50

0,000

Время до рецидива, мес.24 48 72 96 120 144

<1 см HER2–>1 см HER2–

<1 см HER2+>1 см HER2+

0,25

Вероятность рецидива у больных с опухолями T1a,b была выше при положительном статусе HER2; p=0,03

n=188 n=44

Pagani et al 2008

HER2-отрицательные, n (%)

HER2-положительные, n (%)

Больные

Отдаленный рецидив

Смерть, связанная с заболеванием

309 (90,9)

10 (3,2)

3 (1,0)

31 (9,1)

4 (12,9)

3 (9,6)

• Ретроспективный анализ больных РМЖ T1a,bN0• Фонд Мауджери 2000 - 2005гг.:• Медиана наблюдения 38 мес.

Gonzalez-Angulo et al 2009

aОценка Центра по сравнению с гормонально-рецепторным+/HER2- или тройным отрицательным РМЖБРВ – безрецидивная выживаемость

• Ретроспективный анализ данных 965 больных РМЖ T1a,bN0• Онкологический центр Андерсона (США), 1990 - 2002гг.;• Медиана наблюдения 74 мес.

Время после постановки диагноза, мес.

1,00

0 12 24 36 48 60

331821

90,285,277,1

<0,0001b

74212598

Рецепторы гормонов+ / HER2– Трижды негативный HER2+

0,75

0,50

0,25

0,00

Вероятность БРВ

n События5-летняя

БРВa p

Curigliano et al 2009

• Обобщенный анализ данных 379 больных РМЖ T1a,bN0• Европейский институт онкологии 1996-2006гг. • Медиана наблюдения 4,6 года

Вероятность ВБП

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 1 2 3 4 7Время после операции, годы

Вероятность ВБП

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 1 2 3 4 7Время после операции, годы

Положительный статус рецепторов гормонов Отрицательный статус рецепторов гормонов

5 6

p=0,013HR 5,2 95% CI 1,0; 25,9

65

HER2-отрицательный (n=71) HER2-положительный (n=71)

p=0,091HR 1,295% CI 0,3; 4,7

HER2-отрицательный (n=158) HER2-положительный (n=79)

OS

DFS

Прогностическая значимость молекулярнои гетерогенности РМЖ

Sorlie et al 2001, PNAS, 2003

HER 2 + Часто сопровождается ЭР-

HER2+/ЭР+ Люминальная группа В

Данные рандомизированных исследовании

• Неоадъювантная терапия• Адъювантная терапия

Обзор неоадъювантных исследовании РМЖ, HER2 +

Неоадъювантная терапия Адъювантная терапия

Трастузумаб и/или

пертузумаб+/- доцетакселl

эпирубицин +циклофосфан +

трастузумаб или лапатиниб

доцетаксел + трастузумаб

или лапатиниб

Лапатиниб

и/или трастуз

умаб

Паклитаксел = лапатиниб

и/или трастузумаб

Трастузумаб(до 1 года)

Лапатиниб и/или трастузумаб(34 недели)

0-24 5212 21 70

www.clinicaltrials.gov

Neo ALTTO(Phase III)

GeparQuinto (Phase III)

NEOSPHERE(Phase II)

НеделиFEC, 5-фторурацил + эпирубицин + циклофосфан

Трастузумаб +FEC (3 цикла) (до 1 года)

Трастузумаб(до 1 года)операция

-12-18

FEC (3 cycles)

FEC (3 цикла)

Доцетаксел (4 цикла)

NeoSphere: Дизаин исследования

THP (n=107)доцетакселl + трастузумаб +пертузумаб

HP (n=107)трастузумаб +пертузумаб

TP (n=96)доцетаксел +пертузумаб

операция

доцетаксел 1 раз в 3 недели x4→FEC 1 раз в 3 недели x 3 Трастузумаб 1 раз в 3 недели 5–17 цикл

FEC 1 раз в 3 недели х 3трастузумаб q3w cycles 5–17

FEC 1 раз в 3 недели x 3Трастузумаб 1 раз в 3 недели 5–17 цикл

FEC 1 раз в 3 недели x 3Трастузумаб 1раз в 3 недели 5–21 цикл

TH (n=107)доцетаксел + трастузумаб

Пациентки с операбельным или местно- распространенным/воспалительным РМЖHER2-positive

местно-распространенныи=T2–3, N2–3, M0 или T4a–c, или любая N, M0; операбельныи=T2–3, N0–1, M0; воспалительныи = T4d, любая N, M0

РМЖ, рак молочнои железы; FEC, 5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфан L. Gianni et al 2010

ER, рецепторы эстрогена; PR, рецепторы прогестерона; H, трастузумаб; P, Пертузумаб; T, Доцетаксед

NeoSphere: Характеристика пациентов

TH

(n=107)THP

(n=107)HP

(n=107) TP

(n=96)

Возраст50.0

(32–74)50.0

(28–77)49.0

(22–80)49.0

(27–70)ECOG PS, % 0 1

93.55.6

89.710.3

86.014.0

83.316.7

ER+ и/или PR+, % ER– и PR–, %

46.753.3

46.753.8

47.751.4

47.952.1

Операбельные(T2–3, N0–1), %Местно-распространенные, %Воспалительные, %

59.833.66.5

60.729.99.3

60.732.76.5

62.532.35.2

L. Gianni et al 2010

NeoSphere: pCR в молочнои железе и статус регионарных лимфатических узлов

пациенты, %

TH

(n=107)THP

(n=107)HP

(n=107) TP

(n=96)

pCR в молочной железе, % 29.0 45.8 16.8 24.0

pCR и рN0 , % 21.5 39.3 11.2 17.7

pCR и рN+ , % 7.5 6.5 5.6 6.3

pCR, патоморфологическии полныи регресс;H, трастузумаб; P, пертузумаб; T, доцетаксел

L. Gianni et al 2010

Geparquinto: Дизаин исследования

Биоп

сия

ЕС

ЕС

Doc

Doc

Трастузумаб

Опе

раци

я

Лапатиниб

Трастузумаб 6 мес

Трастузумаб 12 мес

Е – эпирубицинС – циклофосфанDoc - доцетаксел Untch et al 2010

Geparquinto:Характеристика пациентов

EC- Doc + T EC – DOC + L

Возраст 49 50

Размер опухоли (медиана, см)

4,0 4,0

ЭР и ПР отр. % 42,7 44,4

HER2 – отр. % 0 0

cN0,% 30,6 31

Untch et al 2010

Geparquinto:pCR - полныи патоморфологическии регресс в молочнои железе и лимфатических узлах

Untch et al 2010

NeoALLTO: Дизаин исследования

ИнвазивныиОперабельныи РМЖ HER 2 +T>2 см

Стратификация:• Размер опухоли• Статус рецепторовгормонов• N0-1 – N>2

рандомизация

Лапатиниб

Паклитаксел

Лапатиниб

Паклитаксел

Трастузумаб

Трастузумаб

Паклитаксел

Операция

FEC x

3

Лапатиниб

Трастузумаб

Лапатиниб

Трастузумаб

Baselga J, et al. 2010.

L T L+T

Размер опухоли > 5 см

38,3 53 35,5

ЭР и ПР отр. % 48,1 49,7 49,3

HER2 – отр. % 0 0 0

cN0-1,% 83,8 84,6 84,2

NeoALLTO: Дизаин исследования

Baselga J, et al. 2010.

NeoALLTO: pCR – полныи патоморфологическии регресс

Baselga J, et al. 2010.

Неоадъювантная терапия Трастузумабом РМЖ, N0

Увеличивается вероятность полного патоморфологического регресса в молочнои

железе

Данные рандомизированных исследовании

• Неоадъювантная терапия• Адъювантная терапия

• HERA: • 510 больных (15%) без поражения лимфоузлов

• BCIRG 006: • 934 больных (29%) без поражения лимфоузлов

• NASBP B-31 / N9831• 277 больных (7%) без поражения лимфоузлов

• FinHer:• 232больных• 37 больных без поражения лимфоузлов

Slamon et al 2006; Perez et al 2007; Smith et al 2007; Gianni et al 2009; Joensuu et al 2006

FinHer: дизаин исследования

N=58

N=62

N=54

N=58

Трастузумаб 9 недель

Таксотер

Винорельбин FECJoensuu et al 2006

FinHer

Статус лимфатических

узлов

Трастузумаб(116)

Без Трастузумаба

(116)

0 12 (10%) 25 (22%)

1-3 64(55%) 58(50%)

>3 40 (34%) 33 (28%)

Joensuu et al 2006

FinHer Безрецидивная выживаемость

Joensuu et al 2006

NASBP B-31 / N9831

Perez E, SABCS 2009

NASBP B-31 / N9831: Безрецидивная выживаемость

Perez E, SABCS 2009

NASBP B-31 / N9831: Общая выживаемость

Perez E, SABCS 2009

NASBP B-31 / N9831: Безрецидивная выживаемость

Perez E, SABCS 2009

1-год трастузумаб

6 x D and Carboplatin

AC→T

AC→TH

TCarboH

1-год трастузумаб

FISH+

N+ или N0 (высокий риск) ранний РМЖ

n=3222

Стратификация по статусу л/у и

гормональным рецепторам

4 x AC 4 x T→

4 x AC 4 x T→

BCIRG 006: Дизаин исследования

Slamon et al. 2006

BCIRG 006: Безрецидивная выживаемость РМЖ, N0

Slamon et al 2011

Кол-во больных

рецидив р 5 Летняя

БРВ

АС-Т 309 46 85

АС-ТН 310 23 0,0028 93

ТСН 309 32 0,057 90

Slamon et al 2011

BCIRG 006: Безрецидивная выживаемость

Slamon et al 2011

BCIRG 006: Безрецидивная выживаемость

Slamon et al 2011

BCIRG 006: Общая выживаемость

Slamon et al 2011

BCIRG 006: Общая выживаемость

Операция + (нео) адьювантная ХТ ± ЛТ

СтратификацияСтатус Л/У, ХТ, статус гормональных рецепторов и гормонотерапия, возраст

Рандомизация

2-года трастузумаб8 мг/кг → 6 мг/кг1 раз в 3 недели

1-год трастузумаб8 мг/кг → 6 мг/кг1 раз в 3 недели

Наблюдение

HER2-полож. инвазивныи раннии РМЖ(IHC 3+ или FISH+ центр лаб)

HERA: Дизаин исследования

Smith, et al. 2007ХТ, химиотерапия; ЛТ, лучевая терапия;

HERA: характеристика пациентов

Smith, et al. 2007

Пациенты, n(%)

Наблюдение(n = 1698)

1-год Траcтузумаб(n = 1703)

Статус лимфатических узлов

N0 32.9 32,1

1–3 28.9 28.5

≥4 27.9 28.3

неоадъювант 10,2 11,1

HERA

Untch et al 2008

Больные / лечение

Без вовлечения лимфоузлов1 год ГерцептинНаблюдение

Без вовлечения лимфоузлов (1,1–2,0 см)1 год ГерцептинНаблюдение

Отриц.статус рецепторов гормонов и отриц. статус л/у

1 год ГерцептинНаблюдение

Полож. статус рецепт. гормонов и отриц. статус л/у1 год ГерцептинНаблюдение

Общая популяция в исследованиях1 год ГерцептинНаблюдение

Больные, n

544555

252258

281285

263270

17031698

События ВБП, n (%)

34 (6,3)58 (10,5)

12 (4,8)23 (8,9)

23 (8,2)33 (11,6)

11 (4,2)25 (9,3)

218 (12,8)321 (18,9)

3-летняя ВБП, %

90,884,9

91,386,7

87,186,5

94,883,4

80,674,3

Разница в 3-летней ВБП, %

5,8

4,6

0,6

11,3

6,3

HR

0,59

0,53

0,68

0,46

0,64

ВБП – выживаемость без прогрессирования заболевания

HERA Безрецидивная выживаемость

1-3+ узла

0 0.5 2.51.0 1.5 2.0

1-3+ узла>4+ узловНе известно

N9831 / B31 N-

4-9+ узлов>10+ узлов

N+

BCIRG 006

N, лимфатический узелPerez et al 2009;

Slamon et al 2011; Giani et al 2011

N-

N-HERA

Трастузумаб увеличивает время без прогрессированиявне зависимости от вовлеченности л/у

Соотношение рисков

Преимущества Герцептина

Преимуществ Герцептина нет

1099 больных N0

928 больных N0

277 больных N0

Опыт назначения терапии Трастузумаба в адъювантном режиме при РМЖ N0

Назначение терапии трастузумабом при РМЖ, размер опухоли до 2см

• Возможность оценить эффективность терапии трастузумабом

• Один центр, ретроспективное исследование• < 2см, N0, HER 2+• Две группы больных

• Трастузумаб• Без Трастузумаба

Mc Arthur et al. J. Clin Oncol 2010; 28 (Abst 615)

Назначение терапии трастузумабом при РМЖ, размер опухоли до 2 см, N0, HER 2+

Без трастузумаба (108)

Трастузумаб (149)

Без рецидивная выживаемость (3г.) 92% 99%

Количество рецидивов 8 (7,4%) 2(1,5%)

Без метастатическая выживаемость (3г.) 95% 100%

Количество выявленных отдаленных Мтс 6(5,7%) 0 (0%)

Общая выживаемость (3г.) 97% 99%

Количество случаев 3(2,8%) 1(0,7%)

Mc Arthur et al. J. Clin Oncol 2010; 28 (Abst 615)

Показатели смертности больных РМЖ Т1а-в, N0, HER 2+

К-во б-ныхN=20188

2000-2004N=9409

2005-2007N=10779

HER 2 статус N(%) N(%) N(%)

+ 3196 (15,8) 1579 (16,8) 1617 (15)

- 16992 (84,2) 7830 (83,2) 9162 (85)

Калифорниискии раковыи регистр

Предположительно 2-я группа получала трастузумаб

Chew et al. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl: Abst 583)

4

1

3

2

0

контроль BCIRG 006

2г1068

N-9831

2г579

В31

3г846

HERA

1г1677

N 9831

2г718

BCIRG 006

2г1056

FinHer

39н116

0-0,8 0,4

0

0,6

2,5

1,6

3,5

4,1

Без ТДоце

таксел,Карбо

платина и Т

9 нед Т, затем ,FEC*3

ПХТ с антрациклинами

затем ТАС 4, затем Т с таксанами

Исследования адъювантного назначения трастузумаба: Кардиотоксичность

M. Piccart

Риск развития

хрон. сердечнои недос-ти , 3 -4 ст, %

Назначение Трастузумаба в адъювантои терапии РМЖ, N0

• Снижает вероятность возникновения рецидива

• Влияет на общую выживаемость• Кардиотоксичность не значительна

Перспективы

SWOG S0914• Гипотеза: монотерапия таргетными препаратами позволит достигнуть

> 90 % 5 –ти летнеи БРВ, без химиотерапии

HER 2+, ER+ или ER-,NOT1mic,a,b

трастузумаб

трастузумаб+лапатиниб

Тамоксифен в адъювантом лечении

36%

29%

Риск рецидива

Риск смерти

Первая публикация: Lancet 1983; 1: 257-261

Br J Cancer 1988; 57: 608-611

Исследование NATOТамоксифен vs наблюдение

Трастузумаб в адъювантном лечении

36%

34%

Риск рецидива

Риск смерти

Первая публикация: Piccart-Gebhart et al. ASCO 2005

Smith et al. Lancet 2007; 369: 29-36

Romond et al. N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684; Slamon et al. SABCS 2006; abs 52

HERA1-год Герцептина vs наблюдение после ХТ