Cisplatin Obat Kanker berbasis Platina
Untuk memenuhi tugas matakuliah Bioanorganik
disusun oleh :
Amalia Pujiastuti 062109009
Malla Marchelina 062109016
Dian Amukti K. 062109033
Program Studi Kimia
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Pakuan Bogor
2011 / 2012
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar belakang
Di banyak negara, kanker merupakan salah satu penyebab utama kematian. Kanker
disebabkan oleh berbagai penyebab, tetapi yang terpenting ialah pola hidup tertentu, misalnya
merokok, minum minuman keras, atau mengunyah sirih. Namun zat kimia yang terdapat di
lingkungan masyarakat dan beberapa obat juga berperan. Karenanya untuk mengurangi
insidens kanker, pola hidup yang berbahaya ini perlu diubah. Selain itu, berbagai karsinogen
kimia perlu diidentifikasi agar pajanannya pada manusia dapat dihilangkan atau ditekan
serendah mungkin. Zat kimia yang pasti dan yang mungkin merupakan karsinogen bagi
manusia dicantumkan dalam Apendiks 7-1 (IARC, 1987).
Jenis riset lain dilakukan dalam penelitian karsinogenesis untuk memperbaiki
berbagai metode yang ada dan merancang metode baru untuk identifikasi zat kimia
karsinogen secara cepat dan handal. Metode yang kini tersedia terlalu mahal, makan waktu,
atau tidak cukup handal. Masalah ini muncul terutama dari fakta bahwa kanker hanya terjadi
sebagai respons terhadap suatu zat kimia lama setelah masuknya ke dalam tubuh. Sering kali
zat kimia itu tidak lagi dapat dideteksi di dalam tubuh pada saat tumor itu berkembang. Di
samping itu, bahaya karsinogen bagi kesehatan pun berbeda-beda, bergantung bukan saja
pada potensinya, cara kerja, atau bobot (luasnya) bukti.
Menurut WHO, ada dua faktor yang menyebabkan berkembangnya sel kanker dalam
tubuh yaitu faktor lingkungan yang berperan berkisar 80-90% dimana yang termasuk faktor
lingkungan meliputi asap rokok (40%), konsumsi makanan (25-30%), dan udara di sekitar
tempat tinggal (10%) dan faktor genetik dan mungkin virus sebesar 10-20%. Untuk
mengobati penyakit kanker, salah satu caranya adalah dengan kemoterapi yaitu terapi dengan
menggunakan obat untuk menghancurkan sel kanker. Beberapa obat yang sering digunakan
untuk kemoterapi adalah taxol, cisplatin, dan bleomycin. Khusus untuk cisplatin dalam
pengobatan modern sekarang ini telah terbukti sangat efektif untuk mengobati bermacam-
macam jenis kanker dan paling sering digunakan dalam kemoterapi-kemoterapi kanker.]
B. Tujuan
1. Untuk menjelaskan tentang kanker
2. Untuk menjelaskan tentang logam platina dan aplikasinya
3. Untuk menjelaskan tentang cispatin
BAB II
PEMBAHASAN
A. Kanker
Kanker merupakan penyakit sel yang dicirikan dengan perubahan mekanisme yang
mengatur proliferasi (pembelahan) dan diferensiasi sel, sehingga sel tersebut mengalami
kelainan kromosom (mutasi) yang menyebabkan siklus sel berlangsung terus menerus (sel
terus berproliferasi namun tidak berdiferensiasi).
Siklus sel adalah suatu proses pertumbuhan sel yang teratur untuk berduplikasi
(menggandakan diri) dan menurunkan informasi genetik dari satu generasi sel ke generasi sel
yang berikutnya. Selama proses ini berjalan, DNA harus digandakan secara tepat dan salinan
kromosom harus dibagikan tepat sama jumlah pada kedua sel anak yang terbentuk.
Kanker dapat timbul karena terjadi mutasi pada sel normal yang disebabkan oleh
pengaruh radiasi, virus, hormon dan bahan kimia karsinogen. Satu kali proses mutasi yang
terjadi pada DNA belum dapat menimbulkan kanker. Tetapi dibutuhkan ribuan mutasi lagi
yang terletak pada gen yang tidak sama. Apabila terjadi banyak mutasi pada DNA, maka sel
mulai mengalami perubahan sifat secara perlahan-lahan. Sel yang bermutasi tersebut mulai
membelah diri (proliferasi) dan membentuk grup tertentu (klonal) di lokasi tertentu dalam
tubuh yang dapat membahayakan jaringan sehat. Tahap dimana sel kanker membentuk klonal
inilah yang dinamakan tahap promosi kanker.
Promosi ini akan diikuti proliferasi (pembelahan diri sel kanker menjadi banyak) yang
kemudian satu atau lebih sel bisa memisahkan diri dari kelompok utamanya untuk berpindah
ke tempat lain (metastasis). Untuk memenuhi kebutuhan kelompok sel tersebut, dibentuklah
pembuluh darah baru (neoangiogenesis) yang sebenarnya tidak diperlukan oleh jaringan
sehat. Sehingga, terbentuklah kanker sebagai jaringan baru dalam tubuh.
Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri bila badan membutuhkan,
misalnya ada sel-sel yang perlu diganti karena mati atau rusak. Sedangkan sel kanker akan
membelah diri meskipun tidak diperlukan, sehingga terjadi sel-sel baru yang berlebihan yang
tidak memiliki daya atur. Jika berhenti membelah, sel kanker melakukannya pada sembarang
titik dalam siklusnya, bukan pada checkpoint normal saja. Di samping itu, sel kanker dapat
terus membelah secara tidak terbatas jika sel tersebut diberi pasokan nutrient secara terus-
menerus. Sel kanker memiliki beberapa ciri khusus yang membedakannya dengan sel normal.
Sel kanker tidak mempunyai control pertumbuhan dan daya lekat sel kanker berkurang atau
bahkan tidak ada. Ketidak normalan sel kanker tersebut disebabkan oleh hilangnya
mekanisme DNA repair dalam sel. Dengan tidak adanya kemampuan koreksi DNA sebelum
sel tersebut membelah, sel menganggap dirinya layak untuk direplikasi. Checkpoint yang
merupakan titik pengontrolan yang kritis dimana siklus berhenti dan sinyal terus dapat
mengatur siklus sel, sudah tidak memiliki peranan lagi. Sehingga, walaupun sel membawa
abnormalitas di dalamnya, tetapi sel tetap akan melewati fase-fase dalam siklus sel secara
keseluruhan kemudian membelah. Sifat sel kanker berbeda dari sel tubuh normal karena
mitosis sel kanker lebih cepat, tidak normal dan tidak terkendali. Sel itu kemungkinan
membuat faktor pertumbuhannya sendiri atau memiliki abnormalitas pada jalur persinyalan
yang menghantarkan sinyal faktor pertumbuhan ke system pengontrolan siklus sel tersebut.
Dengan regulasi sel seperti itu, proliferasi akan terjadi tak terkendali hingga sel kanker
berhasil membentuk klonal (kelompok). Dari klonal tersebut, terdapat kemungkinan akan ada
sel yang lepas dari induknya dan mencoba hidup di jaringan lain. Sehingga dapat terbentuk
kanker sekunder yang dalam bahasa sehari-hari sering disebut kanker anakan.
Penyakit kanker dapat menyerang berbagai macam sel, sel hati, sel kulit, sel jantung, sel
darah, sel otak, sel-sel pada saluran pencernaan seperti sel lambung dan usus, sel saluran
urine, sel-sel paru-paru, dan sel-sel lainnya. Dikenal beberapa jenis kanker seperti karsinoma,
sarkoma, limfoma dan leukemia.
B. Platina dan Aplikasinya
Logam platina pada awalnya, tahun 1736, dikenal sebagai “perak kecil” oleh A.de
Ulloa (Spanyol), kemudian pada tahun 1741 sebagai “emas putih” oleh C. Wood(Inggris).
Sampai saat ini istilah “emas putih” dipakai untuk menunjuk pada logam paduan Au-Pd. Pada
tahun 1803, Wollaston berhasil mengidentifikasi paladium, pd, dari residu larutan platina
yang diendapkan sebagai (NH4)2PtCl6 dalam air raja. Nama paladium diturunkan dari nama
dewi kebijakan (Yunani) yaitu Pallas yang paladion, sama dengan nama asteroid baru yang
ditemukan.
Nama platinum sendiri berasal dari bahasa spanyol, yaitu platina yang berarti “little
silver“.Platinum selalu ditemukan bersama-sama logam lainnya, seperti iridium, osmium,
palladium dan rhodium. Logam-logam ini, di dalam tabel Elemen, termasuk dalam golongan
Platinum Group metals (PGMs). Emas dan perak pun termasuk dalam golongan ini.
Jadi platinum bukan hanya nama salah satu logam golongan ini tetapi juga nama
untuk golongan logam mulia ini. Namun, yang akan kita bahas disini adalah platinum, salah
satu logam dari grup logam mulia ini. Diantara logam golongan ini, Platinum memiliki
kepadatan nomor tiga setelah Iridium dan Osmium. Kira-kira 12% lebih padat dibanding
emas untuk per 1g/cm3. Logam golongan ini merupakan golongan logam terlangka yang bisa
ditemukan di lapisan bumi. Sekitar 2-10 ton bijih besi diperlukan untuk mendapatkan 1 ounce
Platinum murni.
Beberapa sifat platina yang menguntungkan :
1. Platinum tidak mudah teroksidasi, atom platinum bersifat lebih kalalytic. Platinum,
Jika sebuah lapisan platinum tergores (secara micro), atom-atom nya tidaklah benar benar
hilang, namun cuma bergeser tempat. Artinya, atom platinum masih ada. Platinum yang
tidak perlu disepuh. Perhiasan platinum hanya akan mem-polish/burnish platinum anda,
tanpa menambahkan bahan lain ke perhiasan platinum anda. Karena sifat inilah, platinum
menjadi lebih favorit dibanding emas.
2. Platinum memiliki sifat mekanik, fisik dan elektrik yang sangat menarik. Platinum
lebih keras namun juga lebih mudah untuk ditempa. a). Platinum dapat ditempa seperti
layaknya aluminum foil, namun lebih tipis dengan ketebalan hanya 100 atom platinum.
b). Titik leleh platinum, 1768,3 OC, jauh lebih tinggi dibanding emas, hampir dua
kalinya. Ini yang membuat platinum merupakan bahan favorit di laboratorium untuk studi
temperatur dan tekanan tinggi. Berbeda dengan emas, Platinum pada suhu tinggi bersifat
stabil. c). Campuran platinum dan cobalt akan menghasilkan salah satu magnet terkuat
yang kita kenal.
3. Di bidang surface-science, untuk mengamati singe atom, lebih sering digunakan
jarum yang terbuat dari platinum. Akan lebih mudah membuat jarum platinum yang
diujungnya cuma ada satu atom dibanding menggunakan jarum jenis lain. Dengan ini,
resolusi data anda akan jauh lebih tinggi. Sayangnya, jarum platinum sangat lah mahal.
4. Platinum bersifat hypoallergic. Platinum merupakan satu-satunya logam yang cocok
sebagai elektroda untuk alat pemicu jantung (heart pacemakers). Selain itu, banyak dalam
kasus patah tulang, tulang disambung menggunakan platinum
5. Coba lihat hard disk anda, platinum banyak digunakan dalam pembuatan hard disk
saat ini, karena hard disk akan lebih tahan lama.
6. Platinum merupakan bahan non-organik yang dapat digunakan untuk terapi kanker.
Cisplatin atau cisplatinum (cis-diamminedichloridoplatinum(II), CDDP) merupakan
kemoterapi yang berbasiskan platinum. Biasanya, Cisplatin digunakan dalam terapi
kanker seperti , sarcoma, carcinoma (misalnya, kanker paru-paru dan kanker ovarium),
lymphoma dan sel tumor.
Platina banyak terkandung dalam obat yang saat ini digunakan oleh klinik untuk
mengobati kanker. Obat-obat yang mengndung platina diantaranya cisplatina, karbopalina,
dan oksaliplatina. Obat tersebut bekerja mengrusak sel-sel kanker dengan mengganggu DNA
melalui intrastrand antar cross link dan protein DNA cross link sehingga dapat mencegah
pembelahan sel kanker dan juga pertumbuhannya.
Senyawa diaminodiklor ini dari platina (1979) bekerja sitostatis dengan jalan
penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat-zat alkilasi, rantai-rantai DNA
saling menyambung dengan jembatan-jembatan platina (cross linking). Obat ini terutama
digunakan pada kanker testis dan ovarium yang sudah tersebar, biasanya dikombinasii
dengan bleomisin dan vinblastin/etoposida. Pada kenker ovarium, dewasanya ini kombinasi
dari cisplatin + siklofosamida + paclitaxel dianggap sebagi pilihan pertama. Begitu pula
digunakan pada jenis- jenis tumor lain, misalnya dari kepala dan leher, prostat dan kandung
kemih.
Senyawa koordinasi banyak yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit-
penyakit tertentu. Cis-diaminadikloroplatina(II) atau cisplatin, cis-[Pt(NH3)2]Cl2, digunakan
untuk mengobati penyakit kanker buah pelir dan kanker indung telur. Cisplatin juga sebagai
platinol atau cisDDP. Dua buah ikatan Pt-Cl pada cisplatin merupakan ikatan yang kuat
tetapi mudah mengalami reaksi substitusi ligan. Di dalam sel-sel kanker diduga dua ligan Cl-
pada cisplatin disubsitusikan oleh dua molekul air membentuk ion kompleks cis-
diaminadiaquaplatina(II), cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+. Ion kompleks ini adalah lebih reaktif
terhadap sel-sel kanker dibandingkan cisplatin. Ion cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ menyerang DNA
didalam sel kanker. Cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+, setelah melepaskan dua molekul H2O yang
diikatnya, membentuk ikatan dengan atom nitrogen no 7, N(7), yang memiliki pasangan
elektron bebas, pada basa nitrogen guanine(G) yang terdapat dalam DNA.
Cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ dapat membentuk tautan silang (cross link) dengan dua
guanine dari unting (strand) yang sama dalam DNA. Terbentuknya tautan silang ini dapat
menganggu replikasi sel sehingga dapat menghalangi pertumbuhan sel kanker atau
membunuh sel kanker tersebut.
Disamping menyerang sel-sel kanker, ternyata cisplatin juga dapat menyerang sel-sel
normal sehingga penggunaannya dalam jumlah tertentu dapat memberikan efek samping
yang membahayakan penderita kanker. Oleh karena itu diupayakan ditemukan senyawa-
senyawa lain yang lebih aman. Baberapa senyawa yang digunakan adalah karboplatin dan
cis-kloroamina(sikloheksilamina)platina(II)
Efek samping yang sering terjadi adalah nausea dan muntah-muntah hebat, juga dapat
merusak fungsi ginjal dan telinga (nefro- dan ototoksis). Oleh karena itu senyawa ini dapat
dikombinasikan dengan amino-glikosida.
Karboplatin (paraplatin) dalah derivate(1986) dengan cara kerja yang hamper sama :
penggunaannya terutama pada kanker ovariumm yang bermetastatis. Efek sampingnya
mengenai ginjal, telinga dan lambung lebih ringan , tetapi menekan sumsum dengan resiko
thrombocytopenia
Salah satu senyawa kompleks dari platina(IV) yang aktif terhadap sel-sel kanker
adalah cis ,cis ,trans -dikloroamina(sikloheksilamina)bis(asetato)platina(IV). Salah satu
senyawa kompleks dari platina(IV) yang aktif terhadap sel-sel kanker biasanya adalah
memiliki dua ligan amina primer atau amina sekunder dengan posisi cis, dan dua ligan Cl -
atau ligan karboksilat. Hasil penelitian terbaru menunjukkan bahwa trans-
diklorobis(piridina)platina(II) juga aktif terhadap sel-sel kanker.
Sunderman (1984) telah mengemukakan hal-hal berikut sebagai arah penelitian yang
paling memberi harapan: kation logam
(1) terikat secara kovalen pada DNA,
(2) membentuk hubungan silang (cross-links) antara DNA dan protein atau antara beberapa
untaian DNA yang berdekatan,
(3) merusak kejituan replikasi DNA dengan mengubah struktur enzim polimerase DNA,
(4) menyebabkan transisi helikal dari B-DNA ke Z-DNA, mempengaruhi struktur kramatin,
dan
(5) terikat pada histon, protein inti nonhiston, atau RNA nukleous, dengan demikian
mempengaruhi stnlktur kromatin dan ekspresi gen.
C. Cisplatin
Untuk mengobati penyakit kanker, salah satu caranya adalah dengan kemoterapi yaitu
terapi dengan menggunakan obat untuk menghancurkan sel kanker. Beberapa obat yang
sering digunakan untuk kemoterapi adalah taxol, cisplatin, dan bleomycin. Khusus untuk
cisplatin dalam pengobatan modern sekarang ini telah terbukti sangat efektif untuk mengobati
bermacam-macam jenis kanker dan paling sering digunakan dalam kemoterapi-kemoterapi
kanker.
Cisplatin atau cisplatinum atau cis diamminedichloroplatinum(II) adalah obat kemoterapi
kanker yang berbasis logam platinum. Pada dasarnya senyawa turunan platinum yang
menunjukkan antitumor/antikanker telah ribuan yang disintesis. Tetapi hanya 28 dari mereka
yang telah diujicoba secara klinis dan hanya 2 yang sangat aktif yaitu cisplatin itu sendiri dan
carboplatin.
Tabel 1. Status Klinis dan Dosis Limit Keracunan Beberapa Obat Berbasis Platinum
Obat
Platinum
Dosis
(mg/M2)Limit Keracunan Status Klinis
Cisplatin 60-120 Nephrotoxicity Diterima di seluruh dunia
Carboplatin Sampai 900 Myelosuppression Diterima di seluruh dunia
Oxiliplatin 200 Neuropathy Diterima di Perancis
Nedaplatin 100-200 Myelosuppression Diterima di Jepang
JM-216 400 Myelosuppression Ditolak pada fase (II)
L-NDDP 400 Neutropenia,
Thrombocytopenia
Fase (II)
AMD-473 TBD TBD Fase (I)
BBR3464 > 1,1 Neutropenia, nausea Fase (II)
Ormaplatin 90 Unpredictable,
Peripheral,
Neruotoxicity
Ditolak
Struktur kimia cisplatin adalah cis-PtCl2(NH3)2. Senyawa ini pertama kali ditemukan
oleh M. Peyrone (1845) yang berasal dari garam Peyrone dan strukturnya ditentukan
kemudian oleh Alfred Werner (1893). Senyawa cisplatin ini disintesis dengan memanfaatkan
efek trans antara potassium tetrachloroplatinate(II), K2PtCl4 dengan ligan amina (NH3).
Struktur kimia yang terbentuk ini sesuai dengan syarat struktur klasik untuk menjadikan
logam platinum memiliki aktivitas anti kanker, yaitu
(1) Bilangan oksidasi Pt +2 atau +4,
(2) Ligan amina harus dalam posisi cis,
(3) Muatan total senyawa kompleks platinum harus netral,
(4) Ligan amina (NH3) harus memiliki sedikitnya satu gugus N-H yang tersisa, dan terakhir
(5) Gugus pergi harus anion yang kekuatan ikatannya medium seperti klorida atau turunan
karboksilat.
Cisplatin bekerja sebagai anti kanker dengan cara menempelkan diri pada DNA
(deoxyribonucleic acid) sel kanker dan mencegah pertumbuhannya.
Pada dasarnya cisplatin secara umum bukanlah merupakan senyawa yang relatif reaktif dan
mudah bereaksi secara langsung dengan semua jenis molekul aktif pada sistem biologi
termasuk didalamnya basa dari DNA. Tetapi bila senyawa ini terlarut dalam air, ligan kloro
pada cisplatin diganti satu persatu oleh ligan air (aqua) melalui reaksi hidrolisis. Selanjutnya
ikatan Pt-OH2 yang terdapat dalam senyawa kompleks monoaquaplatina dan diaquaplatina
yang terbentuk akan jauh lebih reaktif, sehingga kompleks tersebut akan lebih mudah
bereaksi dengan ligan donor beratom nitrogen pada basa DNA.
Dewasa ini cisplatin secara luas digunakan untuk mengobati berbagai kanker terutama
sangat efektif untuk kanker testicular dan bila dikombinasi dengan obat lain akan bekerja
sangat efektif dalam mengobati kanker ovarian, kanker kandung kemih, kanker paru, kanker
kepala dan leher. Kombinasi cisplatin tersebut dapat meliputi kombinasi dengan radioterapi
atau dengan obat tertentu seperti pacliataxel, aphidicolin dan hydroxyurea atau 5-
fluorouracil.
Kombinasi antara cisplatin, vinblastine, dan bleomycin akan dapat menyembuhkan
90% kanker testicular. Sedangkan kombinasi dengan cyclohosphoramide, dioxorubicin, dan
hexamethylmelamine akan mampu meningkatkan daya hidup pasien yang terkena kanker
ovarian yang sudah parah. Untuk kanker paru ataupun kanker paru non sel kecil (NSCLC),
dapat mengunakan empat kombinasi platinum yaitu cisplatin/paclitaxel,
gemcitabine/cisplatin, cisplatin/docetaxel dan carboplatin/paclitaxel. Selain itu penambahan
avastin pada kombinasi antara cisplatin/gemcitabine akan sangat efektif dalam
memperpanjang keberlangsungan hidup penderita NSCLC hinga 20-30%. Untuk jenis kanker
lain, juga menunjukkan kesensitifan terhadap cisplatin pada beberapa tingkat seperti yang
terdapat pada tabel 2.
Tabel 2. Aktivitas Biologi Cisplatin Terhadap Berbagai Jenis Kanker
Jenis Kanker Sensitifitas
Testicular Curable
Ovarian Sensitif
Kepala dan leher Responsive
Kandung Kemih Responsive
Tengkuk, prostat, esophagel Resistan
NSCL (Paru Non Sel Kecil) Menunjukkan aktivitas
Osterogenic Menunjukkan aktivitas
Hodgkins Lymphoma Menunjukkan aktivitas
Melanoma Aktivitas terbatas
Dada/Payudara Aktivitas terbatas
Efek Samping dan Penghantar Obat Cisplatin
Cisplatin sebagaimana obat-obat umum lain yang digunakan untuk kemoterapi, juga
mempunyai efek samping yang parah. Termasuk didalamnya Neprotoksisitas yang sangat
kronis dan berbahaya, tetapi neprotoksisitas ini dapat diminimalisasi dengan cara hidrasi sang
pasien dan menggunakan manitol untuk diuretic. Selain itu efek samping yang lain adalah
neurotoksisitas, mual, muntah, keracunan sumsum tulang, kerontokan rambut (alopecia), dan
penurunan kekebalan tubuh. Namun untungnya untuk kerontokan rambut dan penurunan
kekebalan tubuh umumnya akan kembali normal setelah pengobatan.
Dewasa ini untuk mengurangi efek samping dari penggunaan kemoterapi cisplatin,
solusinya adalah dengan menggunakan drug delivery (penghantar obat). Salah satunya adalah
dengan menggunakan nanohorn. Nanohorn yaitu sejenis nanotube yang salah satu ujung
silindernya meruncing dan tertutup seperti tanduk. Nanohorn ini berukuran 100 nanometer
yang didalamnya telah terdapat cisplatin yang berukuran 1-2 nanometer. Nanohorn ini
bersifat aman bagi tubuh karena berasal dari unsur karbon.
Sifat Fisikokimia : Serbuk berwarna kuning atau kristal berwarna
kuning. Sedikit larut dalam air, praktis tidak larut dalam
alkohol, larut sebagian dalam dimetilformamida.
Keterangan : Larutan 0.1 % dalam Na Cl 0,9% mempunyai
pH 4.5-6.0
Golongan/kelas terapi : Antineoplastik, Imunosupresan dan obat untuk
terapi paliatif.
Nama Dagang : Cisplatin Ebewe, Cispletin Kalbe/Nippon Kayaku,
Cytosafe Cisplatin, Platinox, Platosin
Combiphar/Pharmachemie, Cisplatin DBL,
Indikasi : Pengobatan kanker saluran urin, testis, dan
ovarium.
Dosis, Cara Pemberian dan Lama Pemberian
Berdasarkan protokol individu verifikasi beberapa dosis cisplatin melebihi 100 mg/m per
terapi.
Anak-anak (unlabeled use) :
Jadwal dosis intermiten: 37-75 mg/m² sekali sehari setiap 2-3 minggu atau 50-100
mg/m² selama 4-6 jam sekali setiap 21-28 hari.
Jadwal dosis harian: 15-20 mg/m²/hari untuk 5 hari setiap 3-4 minggu.
Sarkoma osteogenetik atau neuroblastoma: 60-100 mg/m² pada hari 1 setiap 3-4
minggu.
Kekambuhan tumor otak : 60 mg/m² sekali sehari untuk 2 hari berturut-turut setiap 3-
4 minggu.
Transfusi sum-sum tulang sel darah: Infus berkelanjutan: dosis tinggi: 55 mg/m²/hari
untuk 72 jam; dosis total = 165 mg/m²
Dewasa:
Kanker saluran urin tahap lanjut: 50-70 mg/m² setiap 3-4 minggu.
Kanker leher dan kepala (unlabeled use): 100-200 mg/m² setiap 3-4 minggu.
Malignan pleural mesotelioma dalam kombinasi dengan pemetrexed (unlabeled use):
75 mg/m² pada hari pertama setiap siklus 21 hari.
Kanker ovarium metastatik : 75-100 mg/m² setiap 3-4 minggu.
Intraperitonial ovarium ritonial : Cisplatin pernah diberikan secara interperitonial
dengan natrium tiosulfat sistemik untuk kanker ovarium,
dosis dinaikkan sampai 90-270 mg/m² pernah diberikan dan dipertahankan selama 4
jam sebelum pembilasan (draining).
Kanker testis : 10-20 mg/m²/hari untuk 5 hari diulang setiap 3-4 minggu.
Dosis untuk kerusakan ginjal:
Industri menganjurkan bahwa pengulangan terapi cisplatin tidak diberikan sebelum
tercapainya serum kreatitnin <1.5 mg/100 mL dan/atau BUN <25 mg/100 mL.
Farmakologi
Distribusi
Cisplatin didistribusikan secara cepat ke jaringan. Konsentrasi tinggi pada ginjal,hati,
ovarium, uterus, dan paru, pada Ikatan protein = >90%, pada Metabolisme:
Nonenzimatik; inaktif (pada sel darah maupun aliran darah) dengan kelompok
sulfahidrill; ikatan kovalen dengan glutation dan tiosulfat, pada T½ eliminasi: Jarak:
20-30 menit; beta: 60 menit; terminal: ~24 jam; t½ yang kedua : 44-73 jam,
sedangkan Ekskresi: Urin (>90%), feses (10%)
Stabilitas Penyimpanan
Simpan vial pada suhu kamar, 15°-25°C,hindari cahaya matahari langsung, larutan
jangan disimpan beku karena dapat menyebabkan terjadinya endapan. Stabilitas
larutan tergantung pada konsentrasi ion klorida dan harus disimpan pada larutan
natrium klorida (setidaknya NaCl 0.3%). Larutan dalam NaCl, D5/0,45% NaCl atau
D5/NaCl sampai mencapai konsentrasi 0.05 – 2mg/mL stabil selaam 72 jam pada 4°-
25°C. Larutan infus harus mempunyao konsentrasi NaCl akhir > 0.2%.
Kontraindikasi
Hipersensitifitas dengan cisplatin , komponen lain yang mengandung platinum-, atau
komponen lain dari sediaan (-anafilaktik pernah dilaporkan), riwayat insufisiensi
ginjal, myelosupresi, gangguan pendengaran dan kehamilan
Efek Samping
> 10%
Neurotoksisitas, periferal neuropati pada dosis dan tegantung durasi, Alopesia ringan,
Mual dan muntah (76%-100%), Myelosupresi (25%-30%; gejala ringan pada dosis
sedang; gejala ringan sampai sedang pada dosis tinggi), pada Sel darah putih: Ringan,
Platelet: Ringan, Onset: 10 hari, Nadir: 14-23 hari, recovery: 21-39 hari, pada
Hepatik: Peningkatan level enzim, pada Ginjal: Nefrotoksik (gagal ginjal akut dan
insufisiensi ginjal), pada Otis: Ototoksisitas (10%-30%; manifestasi ditunjukkan
dengan seringnya frekuensi hilangnya pendengaran; ototoksisitas biasanya tejadi pada
anak-anak
1% – 10%
Diare. Lokal: Iritasi jaringan., pada <1% (terbatas pada reaksi mengancam jiwa):
reaksi anafilaksis, aritmia, pandangan kabur, bradikardi, kebutaan serebral, anemia
hemolitik, peningkatan enzim hati, alopesia ringan, mulut kering, optik neuritis,
papiledema, pada Periperal dan automatik neuropati, ototoksisitas.Endokrin dan
metabolik: Hipokalemia, hipomagnesemia, pada Hetogenik tinggi.Renal: Gagal ginjal
akut, peningkatan serum kreatinin, azotemia, pada Miscelleeous: pasien tumor
transien, kelainan tumor autoimun
Interaksi
Dengan Obat Lain : Efek peningkatan/toksisitas: Cisplatin dan asam etekrinat pernah
menghasilkan ototoksisitas pada hewan. Penundaan eliminasi bleomisin dengan laju
peningkatan filtrasi glomerular. Ketika diberikan sebagai infus berikutnya, studi
observasi mengindikasikan adanya potensi toksisitas ketika derivat platinum
(karboplatin, cisplatin) diberikan sebelum turunan taksan (docetaksel, paklitasel).
Efek penurunan: Natrium tiosulfat dan amifostin secara teori dapat menginaktivasi
obat secara sistemik; telah digunakan secara klinik untuk menurunkan toksisitas
sistemik pada pemberian cisplatin.
Dengan Makanan : Hindari cohosh hitam, dong quai
Pengaruh
Terhadap Kehamilan sangat berisiko
Terhadap Ibu Menyusui : Cisplatin didistribusi ke dalam air susu, dikontarindikasikan
untuk ibu menyusui.
Peringatan
Zat berbahaya apabila digunakan dengan peringatan untuk penanganan dan disposal.
Dosis >100 mg/m2 sekali setiap 3-4 minggu jarang digunakan dan harus diverifikasi
sesuai prosedur. Semua pasien harus menerima cukup hidrasi, dengan atau tanpa
diuretik sebelum diberikan dan selama 24 jam setelah pemberian cisplatin.
Penyesuaian dosis pada perbaikan ginjal. Kumulatif toksisitas ginjal dapat terjadi
parah. Pasien lanjut usia mungkin sensitif dengan nefrotoksisitas, tentukan dosis
dengan hati-hati dan monitoring sedetail mungkin. Toksisitas tergantung dosis
termasuk myelosupresi, mual dan muntah.Ototoksisitas terutama pada anak-anak
dengan manifestasi tinnitus atau kehilangan frekuensi pendengaran dan ketulian.
Serum magnesium, seperti halnya elektrolit lain, harus dimonitor sebelum dan
sesudah selama 48 jam setelah terapi cisplatin.Pada pemberian infus berturut-turut,
turunan taksan (doksetaksel, palcitaksel) harus diberikan sebelum pemberian cisplatin
(turunan platinum lainnya-carboplatin).
Mekanisme Aksi
Inhibisi sintesis DNA, pada pembentukan DNA cross-links, denaturasi untai ganda,
ikatan kovalen terhadap basa DNA dan merusak fungsi DNA, mampu berikatan pada
protein, bentuk isomer cis lebih sitotoksik daripada trans-isomer,keduanya merupakan
DNA cross-link, tapi bentuk cis-platinum lebih mudah dikenali oleh enzim sel dan
tidak bisa diperbaiki. Cisplatin dapat berikatan dengan guanin pada untai ganda dan
kerusakan DNA.
BAB III
KESIMPULAN
Kanker merupakan penyakit sel yang dicirikan dengan perubahan mekanisme yang
mengatur proliferasi (pembelahan) dan diferensiasi sel, sehingga sel tersebut mengalami
kelainan kromosom (mutasi) yang menyebabkan siklus sel berlangsung terus menerus (sel
terus berproliferasi namun tidak berdiferensiasi).
Cisplatin merupakan metal inorganik yang mampu membunuh sel pada semua siklus
pertumbuhannya. Mekanisme aksi : menghambat biosintesis DNA dan berikatan dengan
DNA membentuk ikatan silang (crosslink).
Pengobatan kanker dengan cisplatin yang telah dilakukan selama ini telah
memberikan harapan sehat lebih lama bagi banyak penderita kanker. Meskipun cisplatin telah
terbukti efektif untuk mengobati kanker, namun geliat penelitian dan pengembangan cisplatin
tidak berhenti begitu saja. Berbagai penelitian yang mengarah pada kombinasi dua obat
antara cisplatin dengan kandidat obat kanker lainnya masih terus diriset oleh berbagai peneliti
sampai sekarang. Selain terapi penggunaan dua obat, tidak tertutup kemungkinan
pengkombinasian tiga obat sekaligus sebagaimana terapi bagi penderita kanker paru non sel
kecil (NSCLC) yang mengabungkan cisplatin/gemcitabine plus obat anti angiogenik yaitu
avastin. Dengan mengerti fenomena-fenomena ilmiah dari cisplatin dan berbagai efek
sampingnya diharapkan penelitian-penelitian selanjutnya akan lebih mampu membuat
cisplatin ataupun turunan senyawanya menjadi obat kanker yang benar-benar efektif.
DAFTAR PUSTAKA
Annymous .2008. Cisplatin. Wikipedia, the free encyclopedia.
Annymous.2007. Avastin (R) Peroleh Opini Positif di Eropa untuk Pengobatan Pertama
Pengidap Kanker Paru Stadium Lanjut. Antara.co.id
Cisplatin. CAS No. 15663-27-1. Report on Carcinogens. Eleventh Edition.
Cortino Sukotjo. 2001. Kanker dan Alergi. In Internet
Purwadi Raharjo. 2006. Nanokarbon: Penghantar Obat Kanker. Berita Iptek Online
Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. 2006. The Discovery and
Development of Cisplatin>. J. Chem. Ed. 83: 728–724.
Stordal B, Pavlakis N, Davey R. 2007. A systematic review of platinum and taxane resistance
from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. 33 (8): 688–703.
Sutopo Hadi. 2004. The Chemistry of Cisplatin, cis-[Pt(NH3)2Cl2], an Anti-tumor Drug, in
Aqueous Solution. Paper presented on the Final for Indonesian Young