Diabetes mellitus patogenezinde
vitamin eksikliğinin rolü
Ersin Akarsu
Tip 1 DM Patogenezi
Genler + Çevre
Tip 1 diyabet
Beta hücre
yıkımı
Atoimmunitenin
indüksiyonu
İmmun
regülasyon
Tetikleyici
? Virus
? Viral Tetikleyici
Dolaşan otoantikorların tespiti
(ICA, GAD65, IAA, IAA-2)
Otoimmun cevabın başlaması
CD4+ & CD8+ hücreler
tarafından indüklenen beta
hücre kaybı Glukoz
intoleransı < 15-20 %
fonksiyonel
beta hücre
kütlesi
Zaman
(Aylar)
-hücre
kütlesi %100
“Pre”-
diyabet
Genetik
predispozisyon
Insülitis
-hücre hasarı
Eisenbarth GS. N Engl J Med. 1986;314:1360-1368
Diyabet
T1DM’in Doğal Seyri
T2DM Patogenezi
Genler ve çevre
Tip 2 diyabet
Bozulmuş glukoz
toleransı
Bozulmuş insülin
sekresyonu Insülin direnci +
T2DM’in Doğal Seyri
0
100
200
300
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
50
150
250
350
Diyabet riski
Glukoz
Relatif
Fonksiyon
Postprandial Glukoz
Açlık glukoz
Insülin Direnci
Insülin düzeyi Beta hücre yetm.
Diyabet süresi Bergenstal, ©2000 International Diabetes Center
Used with permission.
Vitaminler
A
B
C
D
E
D
Diyabet patogenezinde vitamin eksikliğinin rolü konusunda en
çok ilgi gören D vitaminidir.
Vitamin D eksikliği kardiyovasküler hastalık riskinde de artışla
ilişkilidir.
Bu risk, düşük D vitamini seviyeleriyle obezite, diabetes
mellitus, dislipidemi, endotel disfonksiyonu ve hipertansiyon
arasındaki ilişkiye bağlı olabilir.
Muscogiuri G, et al. Nutrition, Metabolism&Cardiovascular Diseases 2012;22:81-87
Vitamin D metabolizması
Vitamin D
25(OH)D
konsantrasyonu
(ng/mL)
Eksikliği 0–12
Yetersizliği >12–30
Yeterliliği >30 to 100
Toksisitesi >100
Souberbielle JC et al, Autoimmune reviews, 2010
Dolaşımdaki 25(OH)D3 düzeylerine göre
vitamin D durumu
Palomer et al, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008
D vitamininin periferik dokular üzerine başlıca etkileri
1.25(OH)2D3 pankreasta insülin salgılayan
β hücreleri üzerine etkilidir
genomik mekanizmalar
+
nongenomik etkiler
sitozolik kalsiyumda hızlı ve devamlı artış
Biochem Biophys Res Commun 1989;164:413-18
Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62
Maalouf NM, Current opinion in Nephrology and hypertension, 2008
İntraselüler kalsiyum artışı ve VDR’nin uyarılması
sonucu insülin salgısının uyarılır
.
Calbindin-D28K,
(Ca bağlayan protein)
insülin salınımını düzenler ve
artmış β hücre ölümünü
engeller
Vitamin D’nin effektör kısmı, calbindin- D28K formunda
β hücrelerinde gösterilmiştir
Christakos S, J Cell Biochem 2003;88:238-44
Bourlon PM, J Endocrinol 1996:148:223-32
Vitamin D reseptörü (VDR) geninin yapısı ve
bazı polimorfizmlerin pozisyonu
Diabetologia 1997;40:971-5 Diabetes 1998;47:688-90
Diabetes 2000;49:504-7 Science 1980;209(4458):823-5
Diyabet (tip 1ve tip 2) riski ile
Bsml, ApaI ve TaqI’in restriktion fragman
uzunluğu ve VDR’nin exon 2 splice bölgesi
Fok polimorfizmi arasında ilişkiler bulunmuştur
1,25(OH)2D3’ün U937 hücrelerinde insülin
reseptörü üzerine doza bağlı etkisi
Maestro B, Endocr J 2000; 47:383-91
1,25(OH)2D3 tedavisi, U-937 insan promonositik hücrelerinde
insülin reseptörlerinde artış sağlamıştır
Tip 1 diyabet patogenezinde, sitokinlerle/inflamatuar
maddelerle uyarılan β hücre apopitozisi önemlidir
1,25(OH)D3’ün invivo etkileri
sitokinlerin β hücre fonksiyonundaki etkilerini
değiştirir
sitokin ve kemokin ekspresyonunu düzenler
sitokinin indüklediği hücre ölümünü (azaltır?)
D vitamini ve analogları Tip 1 diyabetin
önlenmesinde invivo etkilere sahiptir
Endocrionology 2002; 143:4809-19 Endocrinology 2005;146:1956-64
Vitamin D eksikliği olan ve olmayan
NOD farelerde diyabet insidansı
Giulietti A. Diabetologia 2004; 47:451-62
Yaşamın ilk dönemlerindeki vitamin D eksikliği
Tip 1 diyabet insidansını artırmaktadır
Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları
Vitamin D eksikliği insülin sekresyonunu azaltmaktadır
Vitamin D eksikliği, T2D’de T1D’ye göre daha sıktır .
(yaş cinsiyet ve insülin tedavisinden bağımsız)
Üremili hastalarda 1.25(OH)2D3 tedavisinden sonra insülin direncinde iyileşme olmaktadır
Tip 2 diyabetli kadınlarda D vitamini desteği ilk faz insülin salınımını artırmaktadır
D vitamini eksikliği olan 3 kadında vitamin D desteğinin insülin direncini artırdığı rapor edilmiştir
Vitamin ve D metabolitleri: Klinik anlamları
T1D insidansı, güneşe maruz kalma süresiyle ters ilişkilidir
Kuzey veya güneyde yaşama Tip 1 diyabet insidansını etkiler
EURODIAB…Erken çocukluk döneminde Vitamin D replasmanı, Tip 1 diabetes mellitus riskini azaltmaktadır
DAISY: Gebelik sırasında vitamin D desteği alan kadınların çocuklarında adacık otoantikoru görülme sıklığında azalmıştır
Vitamin D desteği ile Tip 1 diyabete karşı koruma; immun etkiler ile β hücre koruyucu etkilerin kombinasyonuna bağlıdır
Erken çocukluk döneminde Vitamin D
replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski
EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.
820 hasta, 2335 kontrol
Erken çocukluk döneminde vitamin D
replasmanı ve Tip 1 diabetes mellitus riski
EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetologia 1999;42:51-4.
Bu ilişki, D vitaminin intraselüler ve ekstraselüler β kalsiyum
havuzunu düzenleyerek, insülin salınımınını koruma etkisine
bağlı olabilir
Replasman almamış <1yıl replasman almış OR=0.69, 95% CI 0.52-0.93
Replasman almamış >1yıl replasman almış OR=0.64, 95% CI 0.47-.89
D vitamini eksikliğiyle, Tip 1 diyabet arasında dikkat çekici
bir korelasyon öne sürülmüştür
Tip 1 diyabetin önlenmesinde D3 ve analogları’nın
etkisi: İmmun sistem yeniden şekillenir Antijen sunumumu azaltır T-helper lemfositlerin gelişimini dolaylı olarak inhibe eder ve supresör T hücrelerinin indüksiyonunu artırır T hücrelerine direkt etki: Sitokin yapımını düzenler Th1-sitokinleri olan IL2 ve IFN-γ yapımını azaltır, Th2-sitokini IL-4’ün üretimi artarak, net etki Th2 fenotipine kayar Sonuçta; 1,25(OH)2 D3 insülin biyosentezi için gereklidir, inflamatuar sitokinlere karşı β-hücre fonksiyonunu korumaktadır
Tip 2 diyabet ve D vitamini
Bazı çalışmalarda D vitamini eksikliğiyle Tip 2 diyabet ve
bozulmuş glukoz toleransı arasında ilişki gösterilmiş
olması, Tip 2 diyabet etyolojisinde D vitamininin rolüne
olan ilgiyi artırmıştır.
Gedik O, Akalın S. Effects of vitamin D and repletion on insulin secretion in man. Diabetologia
1986;29;142-5
D vitamininin dokulardaki fonksiyonları
Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012
İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü
Kalıtımsal gen polimorfizleri
DBP, VDR ve CYP1alfa gen polimorfizmleri
Vitamin D transport, etki ve üretim bozukluğu
İmmunoregulatuar fonksiyon
Aktive olmuş immunite
Dendiritik hücre olgunlaşmasında, makrofaj diferansiyasyonunda ve
sitokin salınımında artış
Artmış T hücre proliferasyonu
IL-12, IL-2,INF-У ve TNFα salınımı (β-hücre destrüksiyonu)
Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012
DBP: vitamin D binding protein; VDR: vitamin D receptor; CYP1alpha: vitamin D 1alpha-hydroxylase; IL-12: interleukin-
12; INF-γ: interferon-γ; TNF α: tumor necrosis factorα; NF-κB: nuclear factor κB; IκB-α: the inhibitor of NF-κB; TLR: Toll-
like receptors; PTH: parathyroid hormone.
İnsülin direncinde D vitamini eksikliğinin rolü
İnflamasyon
NF-κB ‘nin upregulasyonu ve TNF-α’nın proinflamatuar etkilerinin artışı
mRNA stabilitesini azaltarak ve IκB-α fosforilizasyonunu artırarak , IκB-α
downregülasyonu
Monositlerde TLR2 ve TLR4 protein ve mRNA ekspresyonunda artış
Glukoz homeostazisini değiştirmek için D vitamininin diğer
moleküler etkileri
Hipokalsemi:Beta hücrelerinde glukoz ile uyarılmış insülin
sekresyonunu azaltır
PTH düzeyi: Yüksek PTH; KC, kas ve yağ hücresinde glukoz alımını
azaltır
Obeziite: Vitamin D eksikiği adipoziteyi artırabilir ve yağ dokusunda D
vitaminin sekestrasyonu da artabilir.
Sung CC et al Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012
Vitamin D makrofaj ve monosit gibi immun
hücrelerin inflamatuar cevabını düzenler
Vitamin D eksikliği ve NASH ilişkisi
İlgili parametreler
steatoz
nekroinflamasyon
fibrozis
D vit. eksikliği, NASH için bağımsız bir risk faktörüdür.
Moleküler mekanizmalar?
Zuniga S, Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:295-302
Vitamin D eksikliği ve
Gestasyonel diabetes mellitus (GDM)
GDM olgularında, D vitamini düzeyi ile glukoz yüklemesi
testinde elde edilen glukoz seviyeleri arasında ters ilişki olduğu
gösterilmiştir.
Maternal D vitamini seviyeleriyle, onların çocuklarında Tip 1
diyabet gelişimi arasında da ilişki ileri sürmektedir
Burris HH et al. Am J of Obstet Gynecol 2012;207:182.e1-8.
Vitamin D deficiency in pregnancy and gestasyonel diabetes mellitus.
Diyabet patogenezinde D vitamini eksikliği
D vitamini eksikliği, diyabete yatkınlık oluşturur
D vitamini eksikliği, β hücre fonksiyonunu bozar.
Hem hayvan modellerinde hem de insanlarda
kalsiyuma bağlı bir mekanizma aracılığıyla glukoz
intoleransına yol açmaktadır
Yaşamın ilk dönemlerinde D vitamini eksikliği olan ve
genetik olarak riskli bireylerde, daha sonraki
dönemde diyabet riski artışı arasında bir ilişki olabilir.
Av Diabetol 2006;22(3):187-193.
Diyabet ve Vitamin A
Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53
Farklı retinoid içeren diyet alan rat’larda
kümülatif diyabet insidansı.
Driscoll HK et al. Metabolism 1996;45(2):248-53
Diyabet ve Vitamin C
C vitamini memeli hücrelerine glukoz taşıyıcılarıyla girer
Hiperglisemi bu olayı yarışmalı olarak inhibe eder.
Hiperglisemi
C vitamininin hücreye geçişinin engellenmesi
Oksidatif Stres
Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.
Diyabet ve Vitamin C
Hipergliseminin yol açtığı askorbik asid eksikliği endotel
disfonksiyonu ve ateroskleroz gelişmesinde rol oynayabilir
Akut ve kronik hiperglisemi sırasında C vitamini verilmesi
önerilebilir.
Price KD, et al. Atherosclerosis 2001;158:1-12.
Diyabet ve Vitamin E
Bazı çalışmalarda, düşük E vitamini düzeyinin, tip 2 diyabet
için bir risk faktörü olup olmadığı araştırılmış ve düşük E
vitamini düzeyiyle artmış diyabet riski arasında önemli bir
ilişki bulunduğu ileri sürülmüştür.
Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7
Hiperglisemiyle indüklenen DAG-PKC
aktivasyonunun etkileri ve mekanizması
Diyabet gelişen ve gelişmeyen olgularda
Vitamin E düzeyleri
Düşük plazma Vitamin E düzeyleri
diyabet riskini artırır
Salonen JT, et al. BMJ 1995;311:1124-7
AGE prekürsörlerinin yapımı ve patolojik sonuçları
Brownlee M Diabetes 2005;54:1615-1625
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
RAGE yolağı aktivasyonu
polinöropatilerin genel mekanizmasıdır.
RAGE yolağı (The receptor for advanced glycation end products)
aktivasyonunun çeşitli tip PNP patogenezinde rolü olabilir.
Değişik hasta gruplarına Sural sinir biyopsisi yapılıyor.
Araştırma: Epinöral damarlarda CML, RAGE ve NF-?Bp65 ekspresyonu
Sadece diyabetli kişilerde bu üç antijenin ko-ekspresyonu gösteriliyor
Elde edilen veriler, RAGE yolağı aktivasyonun ,
Vitamin B12 eksikliği ve diyabete bağlı olarak
PNP patogenezine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.
Haslbeck, KM. Neurological Research 2007;29(1):103-110(8)
Diyabet patogenezinde Vitamin(ler)
a
b
c
D
e
Klinik görünüm ve beklentiler
Hem Tip 1 hem de Tip 2 diyabet patogenezinde major rol
alan faktörler üzerine, D3 ve analogları etkilidir
D vitamininin insülin sentezi ve sekresyonunu
uyardığı,hem in vitro hem de in vivo olarak gösterilmiştir.
Bu pozitif etki, sadece vitamin D eksikliği olanlarda değil,
aynı zamanda vitamin D yeterli durumda da görülür
Ayrıca D vitamininin, metabolik ve inflamatuar streslere
karşı doğrudan β hücre koruyucu etkisi gösterilmiştir.
Av Diabetol 2006;22(3):187-193.
Teşekkür ederim…