ПУХЛИНАПУХЛИНА ((продовження)продовження)

Лектор – Досенко Віктор Євгенович, д.м.н., професор,

провідний науковий співробітник відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України

АПОПТОЗ (від грец. apoptosis – опадання, листопад) – біологічно запрограмована загибель клітини, процес елімінації клітин, що вичерпали ліміт поділу, завершили виконання своїх

функцій або клітин з порушеннями генетичного апарату

МОРФОЛОГІЧНІ ПРОЯВИ АПОПТОЗУ:

фрагментація ДНК, каріорексис, каріолізис,

конденсація мітохондрій, утворення апоптотичних

тілець та ін.

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА АПОПТОЗУ ТА НЕКРОЗУ

АПОПТОЗ НЕКРОЗ (ОНКОЗ)

ФІЗІОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

+ + + -

ЗМІНИ КЛІТИННОЇ МЕМБРАНИ

Збереження цілісності, утворення апоптотичних

тілець

Порушення цілісності

ЗМІНИ В ЦИТОПЛАЗМІ Конденсація цитоплазми, деградація білків цитоскелету

Аутоліз

ЗМІНИ ЯДЕРНОГО АПАРАТ У

Конденсація, впорядкована фрагментація хромосом

Набухання, невпорядкована

фрагментація хромосом

ЕНЕРГОЗАЛЕЖНІСТЬ + -СИНТЕЗ БІЛКА + -ШВИДКІСТЬ від 10 сек до 12 год від секунд до 1 години

ЗВОРОТНІСТЬ + -ЗАПАЛЬНА ВІДПОВІДЬ - + + +

ОНКОГЕННІ ФАКТОРИ

ФІЗИЧНІ: іонізуюче опромінення, ультрафіолетове

опромінення

ЕНДОГЕННІЕКЗОГЕННІ

БІОЛОГІЧНІ: ДНК та РНК-вмісні віруси

ХІМІЧНІ: поліциклічні та гетероциклічні вуглеводні,

алкілюючі, ацетилюючі сполуки, ароматичні аміни,

аміди та ін.

- порушення гормонального гомеостазу

- генетична схильність

- хромосомні хвороби (нестабільність геному) та ін.

ФАКТОРИ, ЩО ІНДУКУЮТЬ АПОПТОЗ

Фізичні – іонізуюче випромінювання, УФ-випромінювання, гіпертермія

Хімічні – канцерогени (ПАВ, нітрозаміни, аміноазосполуки та ін.), цитостатики

Біологічні – віруси, в тому числі онкогенні (вірус Ебштейн-Барр, HTLV-1,2)

ЕНДОГЕННІЕКЗОГЕННІ- підсилення (ослаблення)

впливу гормонів і факторів росту (статеві гормони, катехоламіни, TGF-β та ін.)

- дефіцит або надлишок інтерлейкінів (цитокінів)

- вплив інтерферонів- аноїкоз- втрата більшої частини

цитоплазми- активація перекисного,

вільнорадикального окиснення

- гіпоксія- гіпоглікемія, гіперглікемія

та ін.

• Мембранні

• Мітохондріальні

• Ядерні

Механізми запуску апоптозу

Caspases (Cysteine-dependent

aspartate-directed proteases)

активуються шляхом

обмеженого протеолізу!

P53 - GUARDIAN OF THE GENOME

ПУХЛИННІ КЛІТИНИ УХИЛЯЮТЬСЯ ВІД АПОПТОЗУ ЗА РАХУНОК LOSS-OF-FUNCTION МУТАЦІЇ У

ПРОАПОПТОТИЧНИХ ГЕНАХ

ПУХЛИННІ КЛІТИНИ УХИЛЯЮТЬСЯ ВІД АПОПТОЗУ ЗА РАХУНОК GAIN-OF-FUNCTION МУТАЦІЇ В

АНТИАПОПТОТИЧНИХ ГЕНАХ

Langenau D M et al. Blood 2005;105:3278-3285©2005 by American Society of Hematology

ГІПЕРЕКСПРЕСІЯ BCL-2 РОБИТЬ ПУХЛИННІ КЛІТИНИ РЕЗИСТЕНТНИМИ ДО ОПРОМІНЕННЯ

(23 ГР)

Репарація ДНК

Базові системи репарації ДНК

Репарація ДНК – багатостадійний процес, до якого залучено десятки

білківМутації в “генах

репарації” спричинюють

розвиток пухлин, варіації –

збільшують ймовірність

НОКАУТ КЛЮЧОВОГО ФЕРМЕНТУ РЕПЕРАЦІЇ (N-МЕТИЛ ДНК-ГЛІКОЗИЛАЗИ) ЗМЕНШУЄ КІЛЬКІСТЬ

ХРОМОСОМНИХ АБЕРАЦІЙ !

Контрольні клітини MDG-/-

РОЛЬ ІМУННОЇ СИСТЕМИ В ОНКОГЕНЕЗІ

ЗАХИСТ ОРГАНІЗМУ ВІД ПУХЛИННИХ КЛІТИН (реалізується переважно

при вірусіндукованих пухлинах)

- неспецифічна цитотоксичність

натуральних кілерів

- специфічна цитотоксичність

“СПІВПРАЦЯ” ІЗ ПУХЛИННИМИ

КЛІТИНАМИ

- виділення факторів росту для пухлинних

клітин- знищення більш диференційованих

клонів- добір більш

злоякісних клітин та ін.

Клітина меланоми

Активація Т-хелперів

Т-хелпер

Продукція ІЛ-17

Активація проліферації

Активація стромальних клітин

Продукція ІЛ-6

Пригнічення апоптозу

Активація ангіогенезу

Ochratoxin A з Aspergillus ochraceus або Penicillium

verrucosum

2-amino-1,7-dimethylimidazo[4,5-g]quinoxaline

(Chem Res Toxicol. 2007 Mar;20(3):520-30)

ПРОЛІФЕРАЦІ

Я

ЕСТРОГЕНИ

АПОПТОЗ

ЕСТРОГЕНОВА ДЕПРИВАЦІЯ

Роль естрогенів в онкогенезі

ПРОЛІФЕРАЦІЯ

ГІПЕР-ЕСТРОГЕНЕМІЯ

ПРИГНІЧЕННЯ АПОПТОЗУ

ЕКСПРЕСІЯ ТЕЛОМЕРАЗИ

АПОПТОЗ

ТЕЛО

МЕРА

ЗА

КЛІТИННИЙ ЦИКЛ

Р А К

Тератоми – пухлини з ембріональних клітин

“Онкогенез – заблокований онтогенез” ?

“За малігнізації не відбувається нічого, окрім ембріоналізації” ?

“Рак, що несе відповідальність за мільйони смертей, нерозривно пов`язаний із життям” ?

ОНТОГЕНЕТИЧНА КОНЦЕПЦІЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗУ

ЕМБРІОНАЛЬНІ КЛІТИНИ

ЗЛОЯКІСНІ ПУХЛИНИ

Гістіотрофний тип харчування

Гістіотрофний тип харчування

Плацентація Інвазивний ріст

Ангіогенез Ангіогенез

Пригнічення активності імуноцитів, маскування

антигенів

Імунологічна анаплазія

Альфа-фетопротеїн, канцероембріональний

антиген та ін.

Продукуються багатьма пухлинами

Міграція Метастазування

Rudolf Virchow Julius Conheim

EMBRYONAL-REST HYPOTHESIS (cancer arises from activation of ‘dormant’ cells present in

mature tissue, that are remainders of embryonic cells

РАКОВІ СТОВБУРОВІ КЛІТИНИ

РАКОВІ СТОВБУРОВІ КЛІТИНИ

Пухлина та організм

Р.Є.Кавецький

Пухлинна хвороба