ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Кудинов В.И.

Доцент РостГМУ, Председатель Ассоциации эндокринологов РО

Всемирная статистика по диабету

246,000,000 Общее количество пациентов с СД, 2006

380,000,000 Прогнозируемое количество пациентов с СД к 2025 году

314,000,000 Количество пациентов с НТГ, 2003

472,000,000 Прогнозируемое количество пациентов с НТГ к 2025 году

Каждые 10 секунд в мире умирает пациент по причине, связанной с сахарным диабетом

From “Diabetes Atlas”, 3rd ed., IDF, 2006

В России более 3 миллионов пациентов с сахарным диабетом

(Государственный регистр России больных на 01.01.2010 г.)

269 391

18 551

взрослые подростки дети

2 822 634

ВСЕГО 3 121 318

9 852

СД 1 типа – 297 794 СД 2 типа – 2 823 524

442448

СД КАК ФАКТОР РИСКА ССЗ СД 2 типа является одним из наиболее мощных

факторов риска ССЗ: АГ, инсульта, ИБС, ИМ, ХСН

ИБС развивается у больных СД 2 типа в 2-6 раз чаще, ИМ – в 3 раза, инсульт – в 2-3 раза чаще.

ССЗ являются главной причиной ранней инвали-дизации и высокой смертности больных СД.

СД 2 типа - кардиологическая проблема, поскольку рост заболеваемости СД неминуемо

ведет к росту СС патологии

0

5

10

15

20

25

30

35

4038

1514 14

12

34

% о

т сл

уч

аев

см

ер

ти

ИБС Другие СД Рак Инсульт Инфек- Прочие болезни ции сердца

Причины смертности больных сахарным диабетом

80% пациентов СД умирает от сердечно-сосудистых причин

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

По статистике: У 80 % больных сахарному диабету 2 типа сопутствует артериальная гипертензия. Сочетание этих двух взаимосвязанных

патологий ассоциируется со значительным увеличением процента преждевременной

инвалидизации и смерти больных, в первую очередь от сердечно-сосудистых

осложнений.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АГ У БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА В РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

Как известно, сахарный диабет 2-го типа ассоциирован с развитием микро- и макрососудистых осложнений, что

приводит к повышению частоты :ИБС, инфарктов и инсультов в 2–3 раза, почечной недостаточности в 15–20 раз,

полной потере зрения в 10–20 раз, гангрены нижних конечностей в 20 раз.

При присоединении артериальной гипертензии риск этих осложнений возрастает еще в 2–3

раза даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений.

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ЗАДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Артериальное давление, мм рт.ст .< 130/80

протеинурия > 1 г/24 часа < 125/75

Гликемический контроль HbA1c < 7,0 %

Глюкоза в плазме венозной крови, ммоль/л : Натощак <

6,1 После приема пищи (пиковая) <

7,5 Липидный профиль, ммоль/л

Общий холестерин < 4,5

ЛПНП-холестерин ≤ 1.8

ЛПВП-холестерин Мужчины >1,0 /Женщины >1,2

Триглицериды < 1,7

Прекращение куренияОбязательно

Регулярная физическая нагрузка, мин/день > 30–35Контроль массы тела

ИМТ, кг/м2 < 25

При избыточном весе – снижение массы, % 10

1. Адаптировано из: Rydèn L и соавт. Eur Heart J. 2007;28:88-136. 2. Jeppsson JO и соавт. Diabetes Care. 1996;19:142-5.

ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Диуретики

Антагонисты кальция

Ингибиторы АПФ

Антагонисты рецепторов АГ II

-адреноблокаторы

? ? ?

У пацинтов СД 2 типа эффективность антигипертензивных препаратов снижается и

монотерапия, как правило, не приводит к достижению целевого АД, что связано с

патогенетическими особенностями:

Необходима комбинированная терапия

Важно учитывать метаболические эффекты препаратов (влияние на углеводный обмен,

липидный спектр, инсулинорезистентность,

метаболизм мочевой кислоты)

Необходимо учитывать влияние на состояние органов мишеней, функцию сосудистого эндотелия, сопутствующие заболевания.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

1) Гипертоническая болезнь любой стадии при АД выше целевого уровня на 20/10 мм рт.ст.

2) Наличие множественных факторов риска СС осложнений

3) Наличие органных нарушений (особенно при наличии гипертрофии левого желудочка, микроальбуминурии, ХПН, поражении периферических артерий)

4) Наличие сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе

5) Наличие сахарного диабета и метаболического синдрома

6) Рефрактерная артериальная гипертония

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ: РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ПРЕПАРАТЫ (РЕКОМЕНДАЦИИ ЕОАГ/ЕОК 2008, ВНОК 2010)

Субклиническое поражение органов

Гипертрофия ЛЖ БАР, ИАПФ, АК

Бессимпт. атеросклероз АК, ИАПФ

Микроальбуминурия ИАПФ, БАР

Почечная дисфункция ИАПФ, БАР

Состояние

ИСАГ Диуретики, АК

Метаболич. синдром БАР, ИАПФ, АК,

Сахарный диабет БАР, ИАПФ

Беременность АК, метилдопа, ББ

БЛОКАТОРЫ РААС У ПАЦИЕНТОВ С СД 2 ТИПА

Независимо от наличия АГ, у пациентов с СД

2 типа при хотя бы одном из ФР (ССЗ в

анамнезе, дислипидемия, МАУ) необходимо

назначение ИАПФ или БАР

(органопротекторное действие)

У больных с СД 2 типа и АГ при наличии

МАУ назначение ИАПФ или БАР позволит

замедлить прогрессирование нефропатии

Блокаторы РААС в лечении больных СД 2 типа

Кардиопротективные эффекты

Вазопротекторные эффекты

Нефропротекторные эффекты

Метаболические эффекты:усиление распада ЛОНП и снижение синтеза ТГувеличение синтеза ЛПВПповышение чувствительности рецепторов к инсулину

и усиление потребления глюкозы

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ОТДЕЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Препарат Время полувыведе-

ния

Почечная элиминация

(%)

Доза (стандартный режим), мг

Доза при ХПН (СКФ 10-30 мл/мин), мг

Ингибиторы, содержащие сульфгидрильную группу

Беназеприл 11 85 2.5-20 (2 в сут) 2.5-10 (2 в сут)

Каптоприл 2 95 25-100 (3 в сут) 6.25-12.5 (3 в сут)

Зофеноприл 4.5 60 7.5-30 (2 в сут) 7.5-30 (2 в сут)

Ингибиторы, содержащие карбоксильную группу

Цилазаприл 10 80 1.25-5 (сут) 0.5-2.5 (сут)

Эналаприл 11 88 2.5-20 (2 в сут) 2.5-20 (2 в сут)

Лизиноприл 12 70 2.5-10 (сут) 2.5-5 (сут)

Периндоприл >24 75 4-8 (сут) 2 (сут)

Квинаприл 2-4 75 10-40 (сут) 2.5-5 (сут)

Рамиприл 8-14 85 2.5-10 (сут) 1.25-5 (сут)

Спираприл 1.6 50 3-6 (сут) 3-6 (сут)

Трандолаприл 16-24 15 1-4 (сут) 0.5-1 (сут)

Ингибиторы, содержащие фосфинильную группу

Фозиноприл 12 50 10-40 (сут) 10-40 (сут)

ВЫСОКАЯ ЛИПОФОЛЬНОСТЬ ЗОФЕНОПРИЛА – ВЫСОКАЯ ОРГАНОПРОТЕКЦИЯ

Каптоприл – 0,004 Зофеноприл – 35,0 Эналаприл – 0,07 Рамиприл – 1,12 Лизиноприл – менее 0,001 Периндоприл – 3,4

Высокая липофильность зофеноприла позволяет ему проникать в ткани и оказывать

максимальный органопротективный эффект

ЗОФЕНОПРИЛ

ЗОФЕНОПРИЛ: ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

-SH группаВысокая

липофильностьИнгибирование

АПФ плазмы

↓Свободныерадикалы

↓оксидативныйстресс

Антиатерогенный эффект

↑NO

↑накопление в миокарде и сосудах ↑блокада

АПФ плазмы↓активности

СНС

↑блокадатканевой АПФ

↑коронарныйкровоток

↓гипертрофииклеток

↓ангиотензин II↑брадикинин

↓тонусасосудов

↓Ишемия ↑Фунция ЛЖ

Улучшение исходов у пациентов высокого риска

SH-ГРУППА ЗОФЕНОПРИЛА

Обеспечивает:Антиоксидантную активностьПротивоишемическое действиеСнижение числа ишемических событий на

43%

Зофеноприл связывает 70 % повреждающих агентов, что эффективнее других

препаратов в 7 раз и обеспечивает максимальное

органосохраняющее действие

SMILE 3 - Ишемия C. Borghi et al. Am. Heart J. 2007;153

ИАПФ ИЛИ БАР ???

Ангиотензиноген

Ангиотензин I

Ангиотензин II

Ренин

АПФ

Брадикинин

Неактивные пептиды

Альтернативный АПФ путь (химаза, катепсин G, CAGE)

Рецептор АТ Рецептор АТ1 2

• Вазоконстрикция• Гипертрофия• Фиброз• Пролиферация• Секреция кортизола

• Вазодилатация• Высвобождение NO и простациклина• Натрийурез• Антипролиферация• Апоптоз

АРА IIне влияют!

Кининоген

Калликреин

Альдостерон• Задержка

натрия

Класс-специфический побочный эффект ИАПФ – сухой кашель!!!

ИАПФ

Кашель 2-25% АРА II

Сегодня БАР не просто безопасная альтернатива ингибиторам АПФ в лечении АГ,

но и эффективное лекарственное средство, которые изолированно и в комбинации с другими

фармакологическими средствами, особенно у больных СД

в целях ренопротекции и торможения терминальной хронической почечной

недостаточности

Классификация БАР (по химической структуре)

-бифениловые производные тетразола (лосартан, ирбесартан, кандесартан, олмесартан, тазосартан),

-небифениловые производные тетразола (тельмисартан),

-небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан),

-негетероциклические соединения (валсартан, фонсартан).

Фармакодинамические эффекты БАР.

- блокирование симпатической вазоконстрикции с системной вазодилатацией и снижением ОПСС

без увеличения ЧСС; - антипролиферативное и органопротективное действие; - обратное развитие гипертрофии миокарда и гладких мышц сосудов; - улучшение эндотелиальной функции сосудов; - органопротективное (в том числе ренопротективное) действие.

БАР уменьшают риск новых случаев сахарного диабета (исследование КYOTO HEART)

Но

вы

е сл

учаи

СД

(%

пац

иен

тов

)

0

1

2

3

4

5

БРА(n = 1517)

Терапия без БРА(n = 1514)

5.2%

7.7%

33% снижение риска

P = 0,0282

Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31

6

7

8

9

СД = сахарный диабетБРА = блокаторы рецепторов ангиотензина II

• Олмесартан - хорошо изученный, один последних представителей класса сартанов.

На сегодняшний день закончено 62 из заявленных 83-х исследований по олмесартану www.ClinicalTrials.gov

• Олмесартан - обладает наиболее высокой антигипертензивной активностью в этом классе препаратов, что показано более чем в 50-ти клинических исследованиях

(бифениловые производные тетразола)

ОЛМЕСАРТАН ИМЕЕТ УНИКАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ СВЯЗЫВАНИЯ С АТ1-РЕЦЕПТОРАМИ

1. Mire D. E.; Cardiovasc Pharmacol 2005; 46: 585–593

Олмесартан имеет

4 места связывания с АТ1-рецептором

РЕЗУЛЬТАТЫ НЕКОТОРЫХ КРУПНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ОЛМЕСАРТАНА:

Результаты OLMEBEST study

463 европейских клинических центров

2 306 пациентов

Ожидаемый эффект контроля АД был 58%, но эффект Олмесартана превзошел ожидания:

76,4% пациентов ответили на терапию

у 70,2% пациентов произошла нормализация АД

РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ ОЛМЕСАРТАНА С ДРУГИМИ САРТАНАМИ:

Олмесартан эффективнее валсартана , лозартана и ирбесартана в отношении суточного, дневного и ночного АД

ОЛМЕСАРТАН «РАБОТАЕТ» НА ВСЕХ ЭТАПАХ КАРДИОРЕНАЛЬНОГО КОНТИНУУМА (КРК)

Устойчивое повышение АД запускает КРК

8 основных этапов КРК: 1. Оксидативный и

механический стресс, воспаление

2. Ранняя дисфункция тканей

3. Атеротромбоз и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний

4. Тканевые повреждения (такие как инфаркт миокарда, инсульт, почечная недостаточность)

5. Патологическое ремоделирование

6. Поражение органов-мишеней

7. Органная недостаточность (ХСН ХПН)

8. Смерть

Антагонисты Са (дигидроперидиновый ряд)

- одни из самых мощных гипотензивных средств, применяемых в настоящее время для лечения АГ

(за счет прямого вазодилатирующего на артерии и артериолы действия, повышения эластичности аорты и крупных

артерий)

3. Clinical profile - tolerability

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Группы пациентов с АГ, которым особенно рекомендованы АК:

Пожилые пациенты Пациенты с ИСАГ (изолированная

систолическая артериальная гипертензия) Пациенты с сочетанной с АГ стенокардией Пациенты с облитерирующими

заболеваниями периферических сосудов Пациенты с СД типа 1 и 2 (метаболическая

нейтральность – свойство класса АК)

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ(T. TOYO-OKA, W. NAYLER, 1996)

Группа I II A(новые

лекарствен-ные формы)

II Б(новые

лекарствен-ные в-ва)

III

Фенилалкиламины (артерии < сердце)

Верапамил Верапамил SR,

ГаллопамилТиапамил

Бензодиазепины (артерии = сердце)

Дилтиазем Дилтиазем SR

Дигидропиридины (артерии > сердце)

НифедипинНикардипин

Нифедипин SR/GITS, Никардипин SRФелодипин ER

БенидипинИсрадипинНилвадипинНимодипинНитрендипин НисолдипинФелодипин

АМЛОДИПИН,

ЛАЦИДИПИН,Лерканидипин

ЛЕКРКАНИДИПИН

Проникает в мембрану ГМК сосудов (артерий), обладает мембрано-контролируемой кинетикой. Длительность действия обусловлена не наличием препарата в плазме крови, а прочным связыванием лерканидипина с внутренними рецепторами мембран ГМК артерийОтсутствие препарата в плазме крови обусловливает великолепную переносимостьВазоселективность – избирательно влияет на кальциевые каналы ГМК артерий, не влияет на кальциевые каналы миокарда, не вызывает угнетения миокарда и ухудшения течения ХСНРавномерно (почки, печень) выводится из организма, что придает ему особую безопасность: в случае ухудшения работы одного из путей выведения, активируется запасной путьФармакокинетика не зависит от возраста, не требуется уменьшения дозы у пожилых пациентов

Липофильная якорная группа: эффективно связывается с

рецепторами сосудистой стенки

=> продолжительное действие

Протоновая аминовая группа: облегчает взаимодействие

препарата, находящегося в плазме, со структурами сосудистой стенки

=> короткое плазменное время полужизни

Leonardi A et al, J Cardiovascul Pharmacol 29 (S1), S 10-18 (1997)

Лерканидипин обладает очень высокой липофильностью – легко проникает в гладко-мышечные клетки артерий

Мембрано-контролируемая кинетика Лерканидипина

Экстрацелюлярное пространство

Интрацелюлярное пространство L-тип кальциевых каналов

Вследствие высокой липофильности Лерканидипин проникает внутрь мембраны - плотное и продолжительное связывание с внутренними рецепторами кальциевого канала

Длительность действия зависит от концентрации внутри клеточной мембраны гладкой мышцы артерии, а не от нахождения в плазме.

3. Clinical profile - tolerability Лерканидипин® Лерканидипин®

Нефропротективное действие лерканидипина было доказано в 2-х клинических исследованиях: ZAFRA и DIAL. Была выбрана достаточно «тяжелая» категория больных: пациенты с АГ и ХПН и пациенты с АГ, СД типа 2 и наличием МАУ

Даже на такой «жесткой» модели было доказано нефропротективное действие Лерканидипина

Назначение Лерканидипина позволит отсрочить наступление почечной недостаточности

3. Clinical profile - tolerability

Лерканидипин® обладает нефропротективным действием, что доказано в крупных статистических исследованиях. Исследование ZAFRA

3. Clinical profile - tolerability

® ® Лерканидипин® обладает нефропротективным действием, что доказано в крупных статистических исследованиях. Исследование ZAFRA

3. Clinical profile - tolerability Леркамен® Леркамен®

Cafiero M, Giasi M, J Cardiovasc Pharmacol 29 (Suppl 2), 45-49 (1997)

4.3 Частота всех побочных эфектов

Суточная доза (n = 355) 10 мг

Головная боль 2.3 %

Приливы 1.1 %

Сердцебиение 0.6 %

Отёк лодыжек 1.4 %

Типичные побочные эффекты антагониста кальция находятся в диапазоне плацебо!

4. Клиническая характеристика – переносимость

Бета-адреноблокаторы Патогенетически оправданы, так как

повышение АД при СД связано во многом с гиперсимпатикотонией

+Антиишемическая и антиаритмическая

активность

Однако, неблагоприятные метаболические эффекты диктуют необходимость

использования только селективных бета-адреноблокаторов!

Классификация бета-блокаторов

Первое поколение не селективных бета-блокаторов

• Надолол • Окспренолол • Пропранолол• Тимолол

Второе поколение β1-селективных препаратов

• Атенолол • Бисопролол• Метопролол

Третье поколения бета-блокаторов с вазодилатирующими свойствами

• Карведилол• Небиволол

Pedersen ME, et al. Curr Hypertens Rep 2006; 8:279-86.

ПРОБЛЕМЫ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ТРАДИЦИОННЫХ БЕТА-БЛОКАТОРОВ:

Окклюзирующие заболевания артерий нижних конечностей, синдром Рейно

Обструктивный бронхит, бронхит курильщика Сахарный диабет Дислипидемии Сердечная недостаточность Беременность (тонус матки) Портальная гипертензия Импотенция Снижение мозгового кровотока у пожилых Снижение качества жизни (эффекты на ЦНС)

Вывод: предпочтение следует отдавать

кардиоселективным бета-блокаторам L.Hansson, 1999

НЕБИВОЛОЛ ЭФФЕКТИВЕН У ПАЦИЕНТОВ С АГ В СОЧЕТАНИИ С СД ТИПА 2

НЕБИВОЛОЛ УЛУЧШАЕТ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ У ПАЦИЕНТОВ С АГ И СД ТИПА 2

НЕБИВОЛОЛ: НИЗКАЯ ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ СД 2 ТИПА

НЕБИВОЛОЛ УМЕНЬШАЕТ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

50

ЭФФЕКТЫ NO

Функция почек

Van de Borne P, et al. High Blood Press Cardiovasc Prev 2007; 14:133-7.

600

650

700

750

Nebivolol Atenolol

По

че

чн

ый

кр

ов

ото

к (

мл

/ми

н)

* p=0.02

-150

-100

-50

0

50 Небиволол АтенололИ

зме

не

ни

е п

оч

ечн

ого

кр

ов

ото

ка (

мл

/ми

н)

*До лечения небивололом

После лечения небивололом

До лечения атенололом

После лечения атенололом

Исследуемые пациенты: 10 больных с эссенциальной артериальной гипертонией

50

Кардиоселективность небиволола

сел

екти

вн

ост

ь

Небиволол

0

10

20

30

40

50

БисопрололМетопрололКарведилолБуциндолол

40.7

15.6

4.20.70.4

Brixius K, et al. Br J Pharmacol 2001; 133:1330-8.

Переносимость и безопасность

Небиволол

• не снижает физическую работоспособность

• оказывает нейтральные или благоприятные метаболические эффекты

• не влияет на сексуальную активность

• хорошо переносится

• связан с низкой частотой возникновения побочных эффектов

Небиволол плюс ГХТЗ

• не оказывает отрицательного влияния на метаболизм липидов и глюкозы

• не связан с увеличением возникновения новых случаев сахарного диабета

• хорошо переносится

54

НЕБИВОЛОЛ

Небиволол рекомендован к применению при АГ

Европейские рекомендации по лечению АГ (ESC/ESH) подвергают сомнению использование «Традиционных» (2 поколение) ß-адреноблокаторов для лечения АГ, особенно у пациентов с метаболическими нарушениями. Британский Совет экспертов по лечению АГ исключил «Традиционные» ß-адреноблокаторы из препаратов выбора для лечения АГ

Исключение составляют препараты с дополнительными вазодилатирующими свойствами: единственным кардиоселективным препаратом является небиволол

Выдержка из Европейских Рекомендаций по АГ стр. 2134

Стр. 22

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Предпочтительные комбинации

Реже используемые комбинацииTask Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87

Copyright © 2007, with permission from Lippincott Williams and Wilkins

Тиазидные диуретики

Блокаторы рецепторов ангиотензина

Антагонисты кальция

Ингибиторы АПФ

b-блокаторы

a-блокаторы

УСПЕХОВ В РАБОТЕ!

3. Clinical profile - tolerability ЛерканидипинЛерканидипин

1 - Посткапиллярное русло в почечном клубочке имеет рецепторы к катехоламинам (аналогично венозным сосудам). Лерканидипин за счет плавного антигипертензивного действия не вызывает выброса катехоламинов и не сужает выносящие артериолы(объяснение, похожее на объяснение отсутствия отеков)

2 - В выносящих артериолах другая структура кальциевого канала. Активность внутреннних субъединиц намного выше, чем наружных, поэтому для лерканидипина есть точка приложения действия, а для «традиционных АК» - нет.

Почему Лерканидипин в отличие от «традиционных АК»равномерно расширяет приносящие и выносящие артериолы?

Кардиоренальный континуум (КРК) – цепь изменений в сердечно-сосудистой (кардио) и ренальной (почечной) системах, запускаемые артериальной гипертонией

При отсутствии адекватной гипотензивной терапии приводит к развитию необратимых склеротических изменений в сердце, сосудах, почках и др. органах

С помощью адекватной терапии возникшие изменения можно приостановить или обратить вспять, это зависит от того, насколько рано началась терапия и имеет ли препарат дополнительные защитные эффекты

Если терапия началась на ранних этапах, и достигнут адекватный контроль АД, то изменения можно полностью устранить, обратив вспять

Если поздно, или не достигнут адекватный контроль АД, то изменения можно замедлить (приостановить)