ОБЗОР ОСНОВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В МИРЕ И ПЛАНЫ ИССЛЕДОВАНИЙ АДЕВАСКА В НЦН

Обзор основных исследований в мире и планы исследования АдеВаска в НЦН

Захарова М. Н., д.м.н., в.н.с. ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Москва, 2015

Первая ежегодная общероссийская пациентская конференция по БАС

Терапевтические подходы при БАС

Более 150 препаратов исследовано, только 1 (рилузол) получил одобрение В настоящее время более 20 препаратов – в работе в клинических исследованиях (I-‐II-‐III фаза)

ПЕРВАЯ ЕЖЕГОДНАЯ ОБЩЕРОССИЙСКАЯ ПАЦИЕНТСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО БАС

МОСКВА 07.12.2015

Почему трудно найти эффективное лекарственное средство при болезни

двигательного нейрона? I.  Мультифакториальность заболевания II.  Клинический полиморфизм •  Средний возраст 55-‐60 лет, встречается от 17 до

90 лет •  Длительность болезни 3-‐5 лет, но 30% -‐ более 10

лет, 5-‐10% -‐ более 20 лет •  Разнообразие клинических форм и вариантов

течения III. Разнообразие патогенетических механизмов гибели

нейронов IV. Неэффективность препаратов у человека при высокой

эффективности у трансгенных животных. ПЕРВАЯ ЕЖЕГОДНАЯ ОБЩЕРОССИЙСКАЯ ПАЦИЕНТСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО БАС

МОСКВА 07.12.2015

Почему трудно найти эффективное лекарственное средство при болезни

двигательного нейрона?

V. Поздняя диагностика заболевания (у 30-‐40% больных диагноз выставлен через 17-‐20 месяцев от начала заболевания)

VI. Отсутствие специфических биомаркёров, позволяющих выявлять заболевание на ранних этапах.


МОСКВА 07.12.2015

Что изменилось за последние 20 лет?

Положительные результаты

1.  Идентифицированы гены (более 20) 2.  Созданы трансгенные модели животных 3.  Изучены механизмы гибели мотонейронов 4.  Созданы многочисленные центры по

изучению болезни двигательного нейрона 5.  Финансирование проектов, гранты 6.  Информированность врачей и пациентов


МОСКВА 07.12.2015

Что изменилось за последние 20 лет?

Отрицательные результаты

1.  Рост заболеваемости, особенно у лиц молодого возраста

2.  Возрастающая роль факторов окружающей среды, ухудшение экологической обстановки (например, нейротоксины цианобактерий)


МОСКВА 07.12.2015

Подходы к разработке новых методов терапии БАС • основываются на современных представлениях о механизмах гибели мотонейрона

• используются препараты, доказавшие свою эффективность на различных природных и трансгенных моделях болезни двигательного нейрона у животных

• при БАС могут быть эффективны и препараты, которые с успехом уже применяются при других нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, прионные болезни)


МОСКВА 07.12.2015

Клинические исследования препаратов (II-‐III фаза), прекращённые в связи с

неэффективностью Мемантин – II фаза в 2012 г., III фаза – остановлена Дексапрамипексол (Biogen Idec США) – EMPОWER

Study, 943 пациента, III фаза завершена Лития карбонат – II и III фазы в 2012-‐2014 гг. Олезоксим (Tro19622, Trophos, Франция) –

соединение окисленного холестерина, модулятор митохондриальной поры. Исследование продолжается при наследственных спинальных амиотрофиях


МОСКВА 07.12.2015

Клинические исследования препаратов (II-‐III фаза), прекращённые в связи с

неэффективностью Цефтриаксон – II фаза в 2012 г., III фаза – остановлена NP001 (Neuraltus Pharm. Inc. США) – хлорит натрия,

ингибитор активации макрофагов для внутривенного введения 1-‐2 мг/кг 1 раз в месяц II фаза в 2012 г., III фаза – не разрешена

Лития карбонат – II и III фазы в 2012-‐2014 гг. Тирасемтив (СК-‐2017357, Cytokine�cs Inc., США) –

BenefitALS: избирательный активатор тропонина II фаза в 2013 г., III фаза – 2014 г. Продолжается при миастении.


МОСКВА 07.12.2015

Продолжающиеся исследования 1. Озанезумаб (GSK 1223249; GlaxoSmithKline, Великобритания)

– моноклональное антитело, анти-‐NogoA (neurite ontgrowth inhibitor А), для внутривенного введения I фаза – 2011-‐2012 (76 человек) II фаза – 2013-‐2015 (294 пациента: Австралия, США, Канада, Япония, ЕС)

2. Аримокломол (CytRx) – индуктор белков теплового шока, при семейном БАС с мутацией SOD1; per os I фаза – 2010-‐2011 II фаза – 2014-‐2016 III фаза – 2014-‐2016 (80 пациентов)

3. ISIS SOD1Rx – антисмысловые олигонуклеотиды, при семейном БАС с мутацией SOD1, для интратекального введения I фаза – 2012-‐2013 II фаза – 2014-‐2016


МОСКВА 07.12.2015

Продолжающиеся исследования

4. SNN0029 (NeuroNovaComp, США) – VEGF165, помпа, имплантированная интравентрикулярно, 0,2; 0,8; 2 мг/день I фаза – 3 мес. (8 пациентов – препарат, 10 – плацебо) Открытое пилотное исследование – 15 больных, 3 года, продолжается

5. Инозин – антиоксидант при болезни Паркинсона, per os II фаза

6. Финголимод – иммуномодулятор при РС, per os II фаза продолжается.


МОСКВА 07.12.2015

Продолжающиеся исследования (стволовые клетки)

1. NeuralStem (США) – Стволовые эмбриональные клетки спинного мозга вводятся пациенту в спинной мозг (шейное и поясничное утолщение) I фаза – 2011-‐2013 (18 пациентов) II фаза – 2013-‐2015

Результаты: 800 дней у 6 больных нет прогрессирования заболевания

2. BrainStorm (Израиль, США) – препарат NeurOwn: стволовые костномозговые клетки, репрограммированные в невральные; для внутривенного введения I фаза – 2013 II фаза – 2014-‐2016 (48 пациентов)


МОСКВА 07.12.2015

Генная терапия – это лечение наследственных, мультифакториальных и ненаследственных заболеваний путем введения чужеродной генетической информации (генов) в клетки больного с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых функций.


МОСКВА 07.12.2015

История развития генной терапии

1972 г. – Friedmann R., Robein F. выдвинута идея генной терапии и использования вирусных векторов для ее доставки 1990 г. – впервые генная терапия применена при моногенном заболевании (мутация в гене ADA-‐аденозиндезаминазы): ex vivo-‐модификация гемопоэтических клеток 1997 г. – 175 протоколов по генной терапии 2010-‐2013 гг. – более 600 протоколов по генной терапии


МОСКВА 07.12.2015

Генная терапия при различных заболеваниях

I.  Онкологические II.  Инфекционные (ВИЧ, гепатиты В, С, туберкулез) III. Эндокринные (сахарный диабет) IV. Моногенные наследственные заболевания V.  Кардиоваскулярные заболевания VI. Нейродегенеративные заболевания (б-‐нь

Альцгеймера, б-‐нь Паркинсона, хорея Гентингтона, БАС)


МОСКВА 07.12.2015

Виды генной терапии I.  В зависимости от способа введения

1.  ex vivo – культивирование специфических клеток пациента, введение в них генов, отбор трансфецированных клонов и реинфузия их тому же пациенту

2.  in vivo – прямое введение генно-‐инженерных конструкций пациенту (аэрозольное, инъекционное)

II.  В зависимости от вида ДНК 1.  невирусная (плазмидная ДНК) 2.  вирусная

•  аденовирусы (AdV) •  аденоассоциированные вирусы (AAV) •  герпесвирусы (HSV) •  ретровирусы (RV) ПЕРВАЯ ЕЖЕГОДНАЯ ОБЩЕРОССИЙСКАЯ ПАЦИЕНТСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО БАС

МОСКВА 07.12.2015

Первый российский инновационный препарат для лечения ишемии конечностей – Неоваскулген® (МНН – Камбиогенплазмид) Регистрация – 08.11.2011 Разработан – Институт стволовых клеток человека (ИСКЧ) Неоваскулген® – кольцевая молекула ДНК (плазмида), в состав которой входит ген человека VEGF-‐16S Способ введения – внутримышечно Количество больных с ишемией конечностей более 1,5 млн. человек в России


МОСКВА 07.12.2015

VEGF (vascular endothelial growth factor) -‐ фактор роста эндотелия кровеносных сосудов, относящийся к новому классу соединений -‐ гипоксия индуцибельных нейротрофических факторов. • В экспериментах на животных показано, что уменьшение уровня VEGF приводит не только к снижению нейрональной перфузии, но и к недостаточности VEGF опосредованной нейропротекции

• Делеция промоторного элемента, в гене VEGF, определяющего реакцию на гипоксию (HRE) вызывает БДН у мышей

Данная мутация приводит к избирательному снижению VEGF в МН на 40%, при гипоксии -‐ на 75%

• Полиморфизмы в гене VEGF, приводящие к снижению его экспрессии, повышают риск заболевания БАС в 1,8 раза

• Снижение уровня VEGF в биологических жидкостях больных БАС и корреляция с тяжестью заболевания


МОСКВА 07.12.2015

Ангиогенин (ANG)

• является ключевым фактором регулирования ростковых факторов ангиогенеза

• функции ANG разнообразны и включают стимуляцию процессов транскрипции и трансляции белков, регуляцию биогенеза рибосом, пролиферацию и рост эндотелиальных клеток

• частота встречаемости мутаций в гене ANG у больных БАС 1,5%


МОСКВА 07.12.2015

Свойства рекомбинантных аденовирусов

•  не вызывают вирусной инфекции; •  не встраиваются в геном клеток-мишеней; •  выводятся из организма в течение 4- 5

недель

•  способны проникать в широкий спектр как делящихся, так и неделящихся клеток;

•  осуществляют высокоэффективную экспрессию генов терапевтического вмешательства

Безопасность

Эффективность


МОСКВА 07.12.2015

Характеристика препарата АдеВаск™

Торговое название препарата: АдеВаск™ Международное непатентованное название: нет Лекарственная форма: раствор для внутримышечного введения, доза/3 мл. Состав: смесь (1:1) рекомбинантных псевдоаденовирусных частиц, экспрессирующих гены фактора роста эндотелия сосудов человека и ангиогенина человека, в суммарной концентрации (7,0±1,4)х1011 частиц в 3 мл буферного раствора.


МОСКВА 07.12.2015

Этапы исследования препарата АдеВаск™

1.  Пилотное научное исследование (52 пациента)

2.  Доклиническое исследование на трансгенных животных

3.  I фаза клинического исследования на добровольцах

4.  II фаза – начало в марте-‐апреле 2015 года


МОСКВА 07.12.2015

Дизайн исследования (I фаза, препарат АдеВаск™)

•  Открытое исследование с эскалацией доз •  Количество пациентов: 24 добровольца. Мужчины в возрасте 18-‐45 лет с верифицированным диагнозом «здоров»

•  Количество групп: 3 группы по 8 человек каждая •  Вводимые дозы исследуемого препарата:

•  Группа 1 – 1,5 мл (~3,5х1011 частиц) внутримышечно •  Группа 2 – 3 мл (~7х1011 частиц) внутримышечно •  Группа 3 – 6 мл (~1.4х1012 частиц) внутримышечно

•  Количество курсов: по 2 курса в каждой группе с интервалом 3 недели между курсами (курс состоит из однократного введения препарата)


МОСКВА 07.12.2015

Мониторинг показателей (длительность наблюдения – 7 нед.)

•  Оценка физического статуса •  Температура тела •  АД •  ЭКГ •  Анализ мочи •  Общий клинический анализ крови •  Биохимический анализ крови •  Определение уровня ростовых факторов •  Рентгенография органов грудной клетки •  Анализ крови на ВИЧ, RW, гепатиты


МОСКВА 07.12.2015

Нежелательные явления

1.  Гриппоподобный синдром 2. Местные реакции (гиперемия,

отеки) 3.  Изменение лабораторных

показателей


МОСКВА 07.12.2015

Результаты I фазы

Доказана безопасность, хорошая переносимость и отсутствие дозозависимого эффекта при развитии нежелательных эффектов.


МОСКВА 07.12.2015

II фаза, препарат АдеВаск™ •  Цель: Оценка безопасности, переносимости и эффективности препарата АдеВаск™ у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом

•  Количество пациентов: 100 пациентов с достоверным диагнозом БАС, мужчины и женщины от 18 -‐ 70 лет

•  Количество групп: 4 группы по 25 человек каждая •  Количество курсов: По 17 курсов в каждой группе с интервалом 3 недели между курсами (курс состоит из однократного введения препарата)

•  Длительность исследования: Участие одного пациента составляет приблизительно 58 недель, включая период скрининга и последующего наблюдения


МОСКВА 07.12.2015

Критерии включения •  достоверный диагноз "боковой амиторофический склероз" (спорадический или

семейный), согласно критериям (El Escorial, 2000);

•  письменное информированное согласие пациентов; •  мужчины и женщины в возрасте 18 -‐ 70 лет; •  жизненная ёмкость лёгких (ЖЁЛ) не менее 70% от должной (ДЖЁЛ);

•  длительность заболевания не более 36 месяцев; •  формы заболевания спинальные или бульбарная; •  оценка по функциональной шкале неврологического дефицита (ALSFRS-‐R) при оценке

глотания должна составлять не менее 3 баллов, то есть у пациентов должно быть не нарушено глотание или наблюдаться только периодические попёрхивания;

•  при оценке респираторной недостаточности по шкале функционального неврологического дефицита оценка ортопноэ должна составлять не более 3 баллов, то есть у пациента может наблюдаться одышка в положении лёжа, которая не требует регулярного использования двух подушек;

•  женщины могут быть включены в исследование при следующих условиях: -‐ не обладающие репродуктивным потенциалом; -‐ обладающие репродуктивным потенциалом с отрицательным тестом мочи на беременность во время скрининга при условии согласия постоянно использовать один из указанных методов контрацепции (ВМС, барьерные методы контрацепции).


МОСКВА 07.12.2015

Критерии исключения •  пациенты с хроническими бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями; •  злокачественные новообразования и заболевания крови; •  наркотическая, лекарственная или алкогольная зависимость; •  наличие тяжелых хронических заболеваний легких (ХОБЛ, бронхиальная астма, туберкулез); •  пациенты с положительной реакцией на ВИЧ и/или реакцией Вассермана и/или гепатитов B и С. •  пациенты с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции почек

(повышение уровня креатинина в 2 и более раза, мочевины в 1,5 раза);

•  пациенты с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции печени (повышение уровня АлАТ, АсАТ, ГГТ более чем в 2 раза выше нормы, повышение уровня общего билирубина в 1,5 раза выше нормы;

•  любое клинически значимое отклонение от норма на ЭКГ, зарегистрированной в 12 отведениях; •  любое клинически значимое изменение при рентгенографии легких (туберкулез, саркоидоз и т. д.) •  кормление грудью, беременность или плановая беременность в ходе исследования; •  любое сопутствующее заболевание или клинически значимая патология, которые могут повлиять на

интерпретацию данных клинической эффективности и безопасности исследуемого препарата;

•  участие в любом другом исследовании менее чем за 3 месяца до начала исследования; •  нежелание или невозможность выполнять требования протокола.


МОСКВА 07.12.2015

Критерии отмены препарата

•  Несоблюдение добровольцем режима проведения исследования

•  отказ от проведения обследования, предусмотренного графиком обследования;

•  развитие серьезных нежелательных явлений (СНЯ); •  развитие беременности; •  перевод пациента на инвазивную вентиляцию легких; •  отказ добровольца от участия в клиническом исследовании.


МОСКВА 07.12.2015

Оценка безопасности и переносимости препарата АдеВаск

• Контроль за физиологическими показателями артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), температурой и массой тела, ЭКГ в 12 отведениях

• Контроль лабораторных показателей (клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи)

• Оценка нежелательных явлений (местных, системных, лабораторных отклонений)


МОСКВА 07.12.2015

Оценка прогрессирования заболевания

• Оценка по функциональной шкале ALSFRS-‐R • Исследование жизненной емкости легких (ЖЕЛ/ДЖЕЛ)

• Индекс десатурации • Оценка индекса массы тела • Исследование мышечной силы методом динамометрии

• Выживаемость больных БАС


МОСКВА 07.12.2015

Health & Medicine

ОБЗОР ОСНОВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В МИРЕ И ПЛАНЫ ИССЛЕДОВАНИЙ АДЕВАСКА В НЦН