Ключевая роль метотрексата в лечение ревматоидного артрита

КЛЮЧОВА РОЛЬ МЕТОТРЕКСАТУ В

ЛІКУВАННІ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ

Доктор медичних наук, професор ІРИНА ГОЛОВАЧ

Клінічна лікарня «Феофанія»

НОВА НОМЕНКЛАТУРА БАЗИСНИХ АНТИРЕВМАТИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ

ХВОРОБО-МОДИФІКУЮЧІ АНТИРЕВМАТИЧНІ ПРЕПАРАТИ (ХМАРБ)

Синтетичні ХМАРП (сХМАРП) Біологічні ХМАРП (бХМАРБ)

Традиційні синтетичні

ХМАРП (тсХМАРП)

Цільові (таргетні) синтетичні

ХМАРП (цсХМАРП)

Біологічні оригінальні

ХМАРП (боХМАРП)

Біосиміляри ХМАРП

(бсХМАРП)

Метотрексат Лефлунамід

Сульфасалазин Гідроксихлорохін

Тофацитиніб Інфліксимаб Адалімумаб Етанерцепт

Голімумаб Цертулізумаба

пегол РитуксимабТоцилізумаб

Анакінра

Бс-інфліксимаб

Smolen J. S., van der Heijde D., Machold K.P., Aletaha D., Landewé R. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs // Ann. Rheum. Dis. – 2014. – Vol.73. – P. 3-5.

МЕНЕДЖМЕНТ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ – ЛІКУВАННЯ ДО ДОСЯГНЕННЯ МЕТИ

ФАЗА І

Клінічнийдіагноз РА

Старт зметотрексату чи

комбінації тсХМАРП

Старт злефлунаміду чи сульфасалазину, монотерапія або

у комбінації

Комбінація з короткими курсами

низьких доз ГК

Досягнення метивпродовж 6 міс

ТАКНІ ПродовжуватиНевдача фази 1Перехід до фази 2

Немає протипоказів до призначення метотрексату

Є протипокази до призначення метотрексату

ФАЗА ІІ

Недостатня дієвість і/або токсичність

у фазі І

Додати біологічний

препарат: інгібітор ФНП або

тоцилізумаб (в певних ситуаціях

ритуксимаб)

Перехід на другу традиційну стратегію ХМАРП:

лефлунамід, сульфасалазин, МТХ –

монотерапія чи в комбінації (опти-

мально з ГК)

Прогностично несприятливіфактори наявні

Досягнення мети

впродовж6 міс

НІ


Прогностично несприятливихфакторів немає


ТАКНІ ПродовжуватиНевдача фази 2Перехід до фази 3

ФАЗА ІІІ

Змінабіологічного препарату:

заміна будь-якого першого біологічного

препарату будь-яким іншим:Абатацепт або ритуксимаб

другий блокатор ФНП або тоцилізумаб

ТАКНІ

Інший біологічний агент + традиційний БАРП


Недостатня дієвість і/або токсичність

у фазі ІI


ПродовжуватиІнший біологічний агент + традиційний БАРП

Перехід на тофацитиніб

(+ХМАРП) після як мінімум одного

біологічного препарату

ЧОМУ СТАРТ ІЗ МЕТОТРЕКСАТУ?

MTX є найбільш вивченим ХМАРП серед тих, що використовуються в лікуванні РА

МТХ є таким же ефективним як монотерапія інгібіторами ФНП1-4

Тільки комбінація МТХ та інгібіторів ФНП перевищує за ефективністю монотерапію інгібіторами ФНП1-4

Ініціальна терапія МТХ та інгібіторами ФНП рекомендована тільки тим пацієнтам, що мають погані прогностичні маркери

1. Breedveld F.C. et al. Arthritis Rheum. – 2006; 54: 26-372. Klareskog L. et al. Lancet. – 2004; 363: 675-681

3. Van der Hejde D. et al. Arthritis Rheum. – 2007; 56: 3928-39394. Nam J.. Et al. Ann. Rheum. Dis. – 2010; 69: 926-986

МЕТОТРЕКСАТ: МІФИ І РЕАЛЬНІСТЬ

МІФ РЕАЛЬНІСТЬНе має переваг перед іншими базисними протиревматичними засобами щодо ефективності і безпечності

Значно частіше використовується в реальній клінічній практиці, ніж інші препарати, завдяки більш високій ефективності і безпечінкості

Цитотоксичний препарат У низьких дозах більшою мірою протизапальний і імуномоделюючий препарат

Численні побічні ефекти Низька частота серйозних побічних ефектів, що вимагають переривання/преривання лікування

На початку 21 століттяМЕТОТРЕКСАТ

призначають значно частіше (і триваліше), ніж усі інші ХМАРП і біологічні препарати

разом узяті

МЕТОТРЕКСАТ: ДОКАЗОВА БАЗАСтадії Дослідження Результати

Недиференційо-ваний артрит

PROMPT Сповільнює прогресування НДА в РА (вторинна профілактика РА)

Ранній ревматоїдний артрит

РПКИ ГИБП / мета-аналізи

CAMERA, DREAM

IMPROVEDOPTIMA

PRESERVETEAR

HIT HARD

Індукує розвиток ремісії у 20-50% пацієнтів

Посилює ефект БП

Підтримує ремісію після відміни БП

Розгорнута стадія ревматоїдного артриту

РПКІ ГІБП / мета-аналізи

Індукує розвиток ремісії у ~ 15% пацієнтів

Не поступається за ефективністю монотерапії БП

Посилює ефект БП

Підтримує ремісію після відміни БП

ЧАСТОТА РОЗВИТКУ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ НЕДИФЕРЕНЦІЙОВАНИМ

АРТРИТОМ НА ФОНІ ТЕРАПІЇ

SAVE (n=389)

STIVEA (n=572)

PROMPT (n=110)

SALLEM (n=17)

ADJUST (n=56)

BOS 0

20

40

60

80

100

120

5060

53

71 67

21

46 4940

100

46

20

Плацебо Препарат

Чи

сло

хв

ор

их,

%

Глюкокортикоїди МетотрексатГлюкокор-

тикоїд

Інфліксимаб

Абатацепт

P>0,05

P>0,05

P>0,05

P>0,05

P>0,05

P=0,04

ЕФЕКТИВНІСТЬ (ACR50) МОНОТЕРАПІЇ ІНГІБІТОРАМИ ФНП, ТОЦИЛІЗУМАБОМ І МЕТОТРЕКСАТОМ ПРИ

РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5043 42

46

29.4

13.5

33

48

43 41

32.7

19.5

45Метотрексат БП

Чи

сло

хв

ор

их,

%

Етанерцепт (TEMPO)

Етанерцепт (ERA)

Адалімумаб (PREMIER)

Голімумаб (GO-BEFORE)

Голімумаб (GO-FORWARD)

Тоцилізумаб(AMBITION)

P>0,05P>0,05 P>0,05

P>0,05

P>0,05

P<0,05

ЧАСТОТА РОЗВИТКУ РЕМІСІЇ (DAS28<2.6) НА ФОНІ МОНОТЕРАПІЇ МЕТОТРЕКСАТОМ І КОМБІНОВАНІЙ

ТЕРАПІЇ МЕТОТРЕКСАТОМ І БІОЛОГІЧНИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРИ РАННЬОМУ РА (ЗА ДАНИМИ РПКД)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

15

50

21

11.3 13

23.321.2

73

43

22.3

31

41.4

Метотрексат Метотрексат+ГIБП

Чи

сло

хв

ор

их,

%

Інфліксимаб (INSPIRE) Абатацепт

(AGREE)

Ритуксимаб(IMAGE)Голімумаб

(GO-BEFORE)

Адалімумаб (PREMIER)Етанерцепт

(COMET)

CИНЕРГЕТИЧНИЙ ЕФЕКТ МТХ ТА БІОЛОГІЧНИХ АГЕНТІВ: РАДІОГРАФІЧНА ПРОГРЕСІЯ У ДОСЛІДЖЕННІ

PREMIER

0 26 52 1040

2

4

6

8

10

12

0

3.5

5.7

10.4

0

2.13

5.5

0.8 1.31.9

МТХ ADA ADA+MTX

Тижні

Від

хи

ле

нн

я в

ід в

их

ідн

их

д

ан

их

Breedveld F.C. et al. Arthritis Rheum. 2006; 54: 26-37

**

МЕТОТРЕКСАТ ЯК ПАРТНЕР БУДЬ-ЯКОЇ СТАРТОВОЇ ТЕРАПІЇ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ

ТАНГО УДВОХ

(Evidence, Expertise, Exchange)

ВИКОРИСТАННЯ МЕТОТРЕКСАТУ: 3Е РЕКОМЕНДАЦІЇ

2. Пероральний метотрексат має бути стартовим препаратом у дозі 10-15

мг/тиждень; з наступною ескалацією дози 5 мг кожні 2-4 тижні до 20-30 мг/тиждень

залежно від клінічної реакції і переносимості; парентеральне

призначення метотрексату повинно розглядатися у разі недостатньої клінічної

відповіді або непереносимості

Visser K., Katchamart W., Loza E., et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic

literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative // Ann

Rheum Dis. 2009;68(7):1086-93.

МЕТОТРЕКСАТ: ОПОРНИЙ ПРЕПАРАТ ПРИ РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ

Використання метотрексату: докази в щоденній практиці

• Пацієнти: з недавнім дебютом синовіту (6 міс), що нагадує РА; ліковані МТХ як першим ХМАРП

• Лікувальні групи: Оптимізоване використання МТХ: ≥ 20 мг при візиті на 6-

ому місяці або ≥0,3/мг/кг/тиждень, якщо DAS28-ESR >2,6. Не було оптимізації використання МТХ

• Результати: Ремісія (Booleans/SDAI/DAS28-ESR) Функціональний статус (HAQ 0,5) Немає радіологічної прогресії.

Gaujoux-Vialla C et al., EULAR 2013


Ні Так0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

22%

78%N=76

N=268


Оптимізація використання метотрексату

% п

аціє

нті

в,

що

до

сягл

и р

еміс

ії

Оптимізація МТХ Boolean

Оптимізація МТХ SDAI

Оптимізація МТХ DAS28-ESR

0

10

20

30

40

50

60

27.431.5

55.6

10 10.8

29.6 ТакНі

OR=1,81[1,53-5,17]



% п

аціє

нті

в в

рем

ісії

чер

ез 1

рік

OR=2,53[1,21-5,28]

OR=2,32[1,15-4,67]


МТХ проти звичайних синтетичних DMARDs: рекомендації

Терапія синтетичними DMARDs повинна бути розпочатою так швидко, як тільки виставлений діагноз РА

МТХ має бути частиною першої лікувальної стратегії у пацієнтів з активним РА

Smolen J.S. et al. Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69 (6). – P. 964-975

EULAR

THE METHOTREXATE DOSE HAS MINIMAL EFFECTS ON METHOTREXATE-RELATED TOXICITY IN PATIENTS WITH EARLY

RHEUMATOID ARTHRITIS TREATED IN COMBINATION WITH ADALIMUMAB – RESULTS OF CONCERTO TRIAL

G.R.Burmester. Presented at the 2013 ACR Annual Meeting, 25-30 October 2013, San Diego, California

ЧАСТКА ПАЦІЄНТІВ, ЩО ДОСЯГЛИ ЧЕРЕЗ 26 ТИЖНІВ DAS28 (CRP) < 3,2

0

10

20

30

40

50

60

70

42.9 44

57.6 60.2

Час

тка

пац

ієн

тів

, %

40 мг АДА + 2,5 мг МТХ

40 мг АДА + 5 мг МТХ



Р<0,005

Статистично вірогідне підвищення тренду (P<0,005) у частки пацієнтів, що досягли DAS28 низької активності захворювання з підвищенням дози

метотрексату (від 2,5 до 20 мг) в комбінації з адалімумабом

Gerd R. Burmester, EULAR, 2013; abstract OP0067

n=99n=98 n=100 n=98

«Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-

либо эффекты вообще».

Б. Е. Вотчал

Борис Євгенович Вотчал(1895-1971)

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ЧЕРЕЗ 26 ТИЖНІВ ТЕРАПІЇ МЕТОТРЕКСАТОМ І АДАЛІМУМАБОМ

2,5 мг МТХ + 40 мг ADA (n=98),

n, (%)

5 мг МТХ + 40 мг ADA (n=100),

n, (%)

10 мг МТХ + 40 мг ADA (n=99),

n, (%)

20 мг МТХ + 40 мг ADA (n=98),

n, (%)

Будь-який небажаний ефект (НЕ)

61 (62,2%) 59 (59,0%) 66 (66,7%) 68 (69,4%)

Будь-який серйозний небажаний ефект (СНЕ)

5 (5,1%) 2 (2,0%) 3 (3,0%) 7 (7,1%)

Будь-який НЕ, що призвів до переривання терапії

2 (2,0%) 0 0 1 (1,0%)

Будь-яка інфекція 20 (20,4%) 17 (17,0%) 24 (24,2%) 34 (34,7%)

Будь яка серйозна інфекція

0 2 (2,0%) 0 0

СИНЕРГЕТИЧНИЙ ЕФЕКТ МЕТОТРЕКСАТУ І БІОЛОГІЧНИХ АГЕНТІВ

Точний механизм, внаслідок якого метотрексат впливає на фармакокінетику біологічних агентів, повністю не відомий, однак існують дані, що:

Метотрексат попереджує утворення нейтралізуючих антитіл проти біологічних агентів;Впливає на кліренс біологічних агентів:

Через експресію Fc рецепторів на моноцитах; Модуляція взаємодіє між моноклональними

антитілами і Fc рецепторамиКрім того, метотрексат, як повідомлювалося раніше, викликає апоптоз Т-клітин і порушує функцію Т-клітин


МТХ з іншими DMARDs, глюкокортикоїдами, біологічними препаратами

У нелікованих DMARDs пацієнтів із РА баланс ефективність/токсичність є на користь монотерапії метотрексатом порівняно з комбінацією з іншими звичайними DMARDs

У нелікованих DMARDs пацієнтів із РА, незалежно від додаткового прийому глюкокортикоїдів, монотерапія синтетичними DMARDs може бути застосована скоріше, ніж комбінована терапія синтетичними DMARDs

Visser et al. Ann Rheum Dis. 2009; 68(7); 1086-1093

Smolen J. et al. Ann Rheum Dis. 2009; 68(7); 1086-1093

ПЕРША ЛІКАРСЬКА ПАРЕНТЕРАЛЬНА ФОРМА МЕТОТРЕКСАТУ, спеціально розроблена для лікування

ревматоїдного артриту та інших ревматичних захворювань

Ик

384 пацієнта з активним РА ○ Вік 18-75 років ○ DAS28 ≥ 4,0

ACR 20 «не-відповідачі»

РАНДОМІЗАЦІЯ

MT п.о. 15 мг (MT таблетки+ плацебо шприц)

п.к. MT 15 мг (Metex® шприц + плацебо таблетки)

П/ш MT 15 мг

П/ш MT20 мг

тиж 0 16 24

ACR 20«не-відповідачі»

ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ

N=187

N=188

Пацієнти, що не

отримували МТХ

ЕФЕКТИВНІСТЬ МЕТОТРЕКСАТУ ЗАЛЕЖНО ВІД ШЛЯХІВ УВЕДЕННЯ

ACR20 ACR50 ACR70 DAS28 ремiсiя0

10

20

30

40

50

60

70

80 70

59

3324

78

62

41

34

Метотрексат п/о (n=187)

Метотрексат п/ш (n=188)

Чи

сло

хв

ор

их,

%

*

**

Braun J., et al. Comparison of the Clinical Efficacy and Safety of Subcutaneous Versus Oral Administration of Methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol. 58 (1): 73-81

ЕФЕКТИВНІСТЬ (ACR20) (16 ТИЖНІВ)ПІСЛЯ ЗМІНИ ТЕРАПІЇ

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

23%

30%

Пац

ієн

ти,

%

Ескалація дози

Зміна способу прийому

МТР п/ш 15 мг/нед

МТР п/ш 20 мг/нед(n=22)

МТР п/о 15 мг/нед

МТР п/ш 15 мг/нед(n=30)

*

Підшкірне введення метотрексату більш ефективно, ніж пероральне в тій же дозі

Перехід з перорального на підшкірний шлях призначення метотрексату та збільшення дози дозволяє підвищити ефективність терапії.

У пацієнтів з тривалістю РА більше 1 року при підшкірному введенні метотрексату ефект розвивається швидше, ніж при пероральному прийомі.

ВИСНОВКИ

ПЕРЕВАГИ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО МЕТОТРЕКСАТУ (МЕТАДЖЕКТУ)

Парентеральне введення

метотрексату забезпечує

Більш швидкий початок дії препарату

Зниження побічних ефектів з боку ШКТ

Краща біодоступність

Краща переносимість

дозування навіть45 мг/тиждень

ВИСНОВКИ

Оптимальною стратегією лікування раннього

ревматоїдного артриту є монотерапія

метотрексатом з наступною інтенсифікацією

терапії за необхідності через 3-6 міс

Дякую за увагу!

Health & Medicine

Ключевая роль метотрексата в лечение ревматоидного артрита