Доктор медичних наук, професор Ірина Головач

Клінічна лікарня “Феофанія” ДУС

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК УРАЖЕННЯ ЛЕГЕНЬ У

ХВОРОЇ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

ПРИ ЛІКУВАННІ МЕТОТРЕКСАТОМ

КЛАСИФІКАЦІЯ УРАЖЕННЯ ЛЕГЕНЬ ПРИ РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ

ПЕРВИННЕ УРАЖЕННЯ ЛЕГЕНЬ

Захворювання плеври

Захворювання дихальних шляхів

Інтерстиціальні хвороби легень

Судинні хвороби легень

ПлевритФіброз плеври

БронхоектазиАртрит

перстнечерпалопо-дібного суглобаФолікулярний

бронхіолітОблітеруючий

бронхіолітДифузний бронхіоліт

Інтерстиціальна пневмонія

Гостра еозинофільна пневмонія

Дифузне ураження альвеол

Апікальне фібробульозне захворювання

Амілоїдоз

Легенева гіпертензіяВаскуліт

Дифузні альвеолярні геморагії з

капіляритами

ВТОРИННЕ УРАЖЕННЯ ЛЕГЕНЬ

Опортуністична інфекція Медикаментозні ураження Вплив інгібіторів ФНП

Легеневий туберкульозНокардіоз

АспергільозЦитомегаловірусний

пневмоніт

МетотрексатСолі золотаПеніциламін

Сульфосалазин

Збільшення ризику туберкульозу та інших

опортуністичних інфекцій

МЕНЕДЖМЕНТ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ – ЛІКУВАННЯ ДО ДОСЯГНЕННЯ МЕТИ

ФАЗА І

Клінічнийдіагноз РА

Старт зметотрексату чи

комбінації тсХМАРП

Старт злефлунаміду чи сульфасалазину, монотерапія або

у комбінації

Комбінація з короткими курсами

низьких доз ГК

Досягнення метивпродовж 6 міс

ТАКНІ ПродовжуватиНевдача фази 1Перехід до фази 2

Немає протипоказів до призначення метотрексату

Є протипокази до призначення метотрексату

ЧОМУ СТАРТ ІЗ МЕТОТРЕКСАТУ?

• MTX є найбільш вивченим ХМАРП серед тих, що використовуються в лікуванні РА

• МТХ є таким же ефективним як монотерапія інгібіторами ФНП1-4

• Тільки комбінація МТХ та інгібіторів ФНП перевищує за ефективністю монотерапію інгібіторами ФНП1-4

• Ініціальна терапія МТХ та інгібіторами ФНП рекомендована тільки тим пацієнтам, що мають погані прогностичні маркери

1. Breedveld F.C. et al. Arthritis Rheum. – 2006; 54: 26-372. Klareskog L. et al. Lancet. – 2004; 363: 675-681

3. Van der Hejde D. et al. Arthritis Rheum. – 2007; 56: 3928-39394. Nam J.. Et al. Ann. Rheum. Dis. – 2010; 69: 926-986

ІСТОРИЧНИЙ РАКУРС

Уперше гостре ураження легенів, индуковане метотрексатом, було описано Сlarysse et al в 1969 році у 7 дітей з лейкозом. При біопсії легенів верифіковано інтерстиціальний пневмоніт з утворенням гранульом. Відміна препарату і призначення ГК забезпечили зворотний розвиток захворювання, але 1 дитина загинула через зростаючу дихальну недостатність.

Щорічно в літературі з’являється біля 100 повідомлень про токсичність метотрексату у пацієнтів з різними пухлинами, лейкозами, ревматоїдним артритом.

Попова Е.Н. Лекарственноиндуцированные поражения легких // Атмосфера. Пульмонол. и аллергол. - 2007. - №2. - С.37.

ОСОБЛИВОСТІ ВИНИКНЕННЯ МЕТОТРЕКСАТ-ІНДУКОВАНИХ УРАЖЕНЬ ЛЕГЕНЬ ПРИ

РЕВМАТОЇДНОМУ АРТРИТІ

Поширеність до 5%1

Відсутня кореляція з тривалістю застосування метотрексату чи загальною накопиченою дозою2

Має добрий прогноз при відміні препаратуПереважання жінок (62%)Вважається, що існування інтерстиціального

захворювання легень є передумовою розвитку легеневої токсичності метотрексату2

1. Arakawa H, Yamasaki M, Kurihara Y et-al. Methotrexate-induced pulmonary injury: serial CT findings. J Thorac Imaging. 2003;18 (4): 231-6.

2. Cannon GW. Methotrexate pulmonary toxicity. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1997;23 (4): 917-37. 

ФАКТОРИ, ЯКІ ПІДВИЩУЮТЬ РИЗИК ТОКСИЧНОСТІ МЕТОТРЕКСАТУ ЩОДО ЛЕГЕНЬ

Висока добова і кумулятивні дози метотрексату Ниркова недостатність Цукровий діабетПохилий вікСупутній прийом НПЗПВже існуюче захворювання легенів.

Sikka A. Methotrexate-induced Pulmonary Toxicity // JIACM. - 2006; 7(4): 365-7

ПАТОГЕНЕЗ МЕТОТРЕКСАТОВОЇ ТОКСИЧНОСТІ

Патогенез невідомийТоксичність може бути обумовлена дефіцитом

фолату, а також пов'язана з імуноалергічною реакцією

Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81

ОСНОВНІ СИМПТОМИ

Прогресуюче утруднення дихання

Кашель, задишка, тахіпноє

Супутня лихоманка

Поширена крепітація при аускультації

1. Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81

2. Бестаев Д.В., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Поражение легких при ревматоидном артрите // Научно-практ. ревматология. – 2014. - № 4(52). – С. 451-357.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ МЕТОТРЕКСАТОВОГО ПНЕВМОНІТУ: ДАНІ ЛІТЕРАТУРИ

Клінічні вияви Частота

Пацієнти 123

Вік 49,3

Стать Ч/Ж 47/76

Задишка/диспноє 101 (82,1%)

Кашель 100 (81,3%)

Лихоманка 94 (76,4%)

Біль в грудній клітці 12 (9,8%)

Тахіпноє 52 (42,3%)

Потріскування 64 (52.0%)

Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81

ГІСТОЛОГІЧНІ ПАТТЕРНИ ПРИ МЕТОТРЕКСАТОВОМУ УРАЖЕННІ ЛЕГЕНІВ

Найбільш поширене ураження – неспецифічна інстерстиціальна пневмонія

За умов низьких доз, значно рідше, у 2-5% пацієнтів - підгострий алергічний пневмоніт

Domingo M. A. Connective tissue diseases: primary thoracic manifestations and side effects associated with treatments. ECR 2012. http://dx.doi.org/10.1594/ecr2012/C-1495

ГІСТОЛОГІЧНІ ЗНАХІДКИ ПРИ МЕТОТРЕКСАТОВОМУ УРАЖЕННІ ЛЕГЕНІВ: ДАНІ

ЛІТЕРАТУРИ (N=49)Гістологічні симптоми Частота

Інтерстиціальне запалення 35 (71,4%)

Інтерстиціальний фіброз 29 (59,2%)

Інтраальвеолярні утворення 5 (10,2%)

Гіалінові мембрани 4 (8,2%)

Скупчення еозинофілів у тканині 9 (18,4%)

Гранульоми 17 (34,7%)

Гігантські клітини 13 (26,5%)

Гіперплазія пневмоцитів ІІ типу 19 (38,8%)

Збільшення кількості інтраальвеолярних макрофагів

13 (26,5%)

Бронхіоліт, облітерація бронхіол 4 (8,2%)

Атопія бронхіальних епітеліальних клітин 1 (2,0%)

Imokawa S., Colby T.V., Leslie K.O. Et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur. Respir. J. 2000;15 (2): 373-81

ДИФУЗНЕ АЛЬВЕОЛЯРНЕ УРАЖЕННЯ ЛЕГЕНІВ У 68-РІЧНОГО ЧОЛОВІКА З РА ДО ПОЧАТКУ ЛІКУВАННЯ (a) І

ЧЕРЕЗ 8 ТИЖНІВ ТЕРАПІЇ МЕТОТРЕКСАТОМ (b)

Sidhu H.S., et al. Imaging Features of the Pleuropulmonary Manifestations of Rheumatoid Arthritis: Pearls and Pitfalls // J Clin Imaging Sci. – 2011; 1: 32

МСКТ КАРТИНА НЕСПЕЦИФІЧНОЇ ІНСТЕРСТИЦІАЛЬНОЇ ПНЕВМОНІЇ ПРИ МЕТОТРЕКСАТОВОМУ УРАЖЕННІ

ЛЕГЕНЬ

Вогнищеві ділянки «матового скла», поширені в периферійних областях і у

верхніх частках, пов’язані із міжчасточковим потовщенням

перетинок

Domingo M. A. Connective tissue diseases: primary thoracic manifestations and side

effects associated with treatments. ECR 2012. http://dx.doi.org/10.1594/ecr2012/C-1495

РЕЗУЛЬТАТИ ОБСТЕЖЕНЬ 73-РІЧНОЇ ЖІНКИ З МЕТОТРЕКСАТ-ІНДУКОВАНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ

ЛЕГЕНІВ

shadowing

Фронтальна рентгенограма демонструє посилення базального рисунку – базальні ретикулярні тіні; МСКТ – потовщення перетинок, базальний фіброз і множинні округлі тіні (стрілки), що відповідає неспецифічній інтерстиціальній пневмонії. Після відміни метотрексату було відзначено значне і швидке покращання стану і рентгенологічної картини.

Sidhu H.S., et al. Imaging Features of the Pleuropulmonary Manifestations of Rheumatoid Arthritis: Pearls and Pitfalls // J Clin Imaging Sci. – 2011; 1: 32

КРИТЕРІЇ SEARLES AND MCKENDRY (1987) ДЛЯ ДІАГНОСТИКИ МЕТОТРЕКСАТОВОГО ПНЕВМОНІТУ

Гострий початок задишкиЛихоманка вище 38°СТахіпноє =/> 28/хв та сухий кашельРадіологічні докази інтерстиціальної пневмонії або

альвеолярних інфільтратівЛейкоцитоз вище 15х109/л з або без еозинофіліїНегативні результати бактеріологічних досліджень крові,

харкотиння і бронхолегеневих змивівРестриктивні порушення функції зовнішнього дихання зі

зниженням дифузійної здатності легенівPaO2 < 50 мм рт.ст.Верифікація інтерстиціального легеневого процесу за

допомогою біопсії.

Searles G., McKendry R.J. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid: potential risk factors. J Rheumatol 1987; 14: 1164-71.

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК

Пацієнтка М., 64 роки, страждає на серопозитивний ревматоїдний артрит упродовж останніх 10 років.

Спочатку симптоматична терапія РА – НПЗП.Метотрексат у дозі 15 мг/тиж – останні 3 роки

(парентерально і перорально), досягнуто ремісію РА – DAS28=1,7, що утримувалася впродовж 17 міс.

Звернулася в клініку в листопаді 2013 року у зв’язку із наростаючою задишкою, значними, іноді нестерпними болями в грудній клітці, епізодами гіпертермії до 40°С. Даний стан виник після перенесеного ГРВІ. Ознак суглобової декомпенсації не було виявлено.

ОБ’ЄКТИВНІ ДАНІПониженого відживлення. Шкірні покриви бліді, ціаноз губ.

Периферичні л/в, доступні пальпації, не збільшені. Суглоби кистей і стоп деформовані. Ознак активного запального процесу в суглобах не виявлено. При аускультації легень – на тлі ослабленого везикулярного дихання велика кількість вологих недзвінких дрібноміхурцевих хрипів, переважно нижче кута лопатки, періодично “хрускіт целофану”; перкуторно – фокуси притуплення легеневого звуку. ЧД – 24/хв. Задишка змішаного характеру, наростає при незначному фізичному навантаженні до 28-30/хв. Серцеві тони прискорені, звучність збережена, патологічні шуми не вислуховуються. ЧСС – 88/хв. АТ – 110/80 мм рт.ст. Зі сторони органів черевної порожнини без істотних патологічних відхилень. Сечопуск вільний. Набряки на н/к відсутні.

КОЛО ЗАХВОРЮВАНЬ ДЛЯ ДИФЕРЕНЦІАЛЬНОГО ДІАГНОЗУ

Неспецифічна негоспітальна пневмонія/плевропневмонія

Туберкульоз легенівДифузний/локальний бронхіоліт як

прояв ревматоїдного артритуСаркоїдоз легенівМетотрексат-індуковане ураження

легенівСепсис

ЛАБОРАТОРНІ ПОКАЗНИКИ

Дата

Еритроцити, х

1012/л

Hb, г/л

Лейкоцит

и х

109/л

Тромбоцити, х

109/л

Паличко-ядер

ні,%

Сегменто-ядерні, %

Еозинофіли, %

Базофіли,

%

Лімфоцити, %

Моноцити,

%

ШОЕ, мм/го

д

12.11.13 3,8 118 12,5 256 8 62 5 1 19 5 41

28.11.13 3,7 110 16,7 213 4 63 8 0 22 3 39

07.12.14 3,65 108 14,4 208 3 68 3 0 23 3 45

DAS 28 – 1,7

ЛАБОРАТОРНІ БІОХІМІЧНІ ПОКАЗНИКИ

Дата

Загальний білок, г/л

Сечовина, ммол

ь/л

Креатинін

, мкмоль/л

Загальний білірубін, мкмоль/л

АлАТ, од/л

АсАТ, од/л

ГГТП, од/л

С-РБ, мг/мл

КФК, од/л

Загальний холестерин,

ммоль/л

Лужна

фосфата

за, од/л

12.11.13 63 5,8 88 15,5 23 19 36 18,7 90 4,8 230

28.12.13 60 5,4 93 11,1 30 15 52 33,4 84 5,0 198

07.12.13 64 6,0 90 17,7 24 22 40 27,6 96 5,3 204

DAS 28 – 1,7

ЛАБОРАТОРНІ МЕТОДИ ОБСТЕЖЕННЯSaO2 – 91%; PaO2 – 43 мм рт.ст. Аналіз газів крові – респіраторний алкалоз із незначною

гіпоксемією.Спірографія – виражені порушення за змішаним типомДослідження харкотиння та бронхіальні змиви при

бронхіальному лаважу – без виділення патогенного збудникаБактеріоскопічне і бактеріологічне дослідження харкотиння на

туберкульоз – не виявленоЦитологічне дослідження харкотиння – атипові клітини та

мікобактерії туберкульозу не виявлено.Цитологічне і гістологічне дослідження плеврального пунктату –

скупчення епітеліальних клітин у великій кількості, лейкоцити, еозинофіли в помірній кількості, еритроцити поодинокі; атипові клітини не виявлені.

Тест на прокальцитонін – негативнийФібробронхоскопія – ендоскопічної патології не виявлено.

МСКТ ОРГАНІВ ГРУДНОЇ КЛІТКИ

В обох легенях полісегментарно на тлі посилення та деформації легеневого рисунку та септального потовщення визначаються перилімфатичні гранульоми, неправильної форми, розмірами до 3-4мм, та фіброзні тяжі, переважно в периферійних відділах та по ходу міжчасткових щілин білатерально.

РЕЗУЛЬТАТИ ТРАНСБРОНХІАЛЬНОЇ БІОПСІЇ ЛЕГЕНІВ

Мононуклеарна і частково еозинофільна інфільтрація з гіперплазією пневмоцитів ІІ типу, значний інтерстиціальний фіброз; ізольовані ділянки облітеруючого бронхіоліту. Гранульоматозних утворень не виявлено.

Висновок: неспецифічний інтерстиціальний пневмоніт

ОСНОВНИЙ СИМПТОМОКОМПЛЕКС ПАЦІЄНТКИ М.

Вираже-на задишка, тахіпноє У клінічній

картині превалювали симптоми ураження легенів

Суглобо-вий синдром - ремісія

Біль у грудній клітці

Лихоманка до 40С

Інтерсти-ціальне ураження

легенів за МСКТ

Лейко-цитоз

ОЦІНКА ФАКТОРІВ РИЗИКУ МОЖЛИВОСТІ РОЗВИТКУ МЕТОТРЕКСАТОВОЇ ТОКСИЧНОСТІ

Стать – жіночаВік – старше 60 роківДіагноз – серопозитивний ревматоїдний артритТривалість прийому метотрексату - 3 рокиДоза метотрексату – 15 мг/диждень (парентерально

і перорально), супутній прийом фолієвої кислотиСупутні захворювання – артеріальна гіпертензія і

цукровий діабет 2 типу, компенсаціяПрийом НПЗП – раніше постійний прийом НПЗП, в

останній рік – по вимозі.

ОСНОВНИЙ КЛІНІЧНИЙ ДІАГНОЗ, ЩО ВИСТАВЛЕНО

Основний клінічний діагноз: Ревматоїдний артрит, поліартрит, з ураженням м’язів (аміотрофія), серопозитивний за РФ і антиЦЦП, ремісія, стадія ІІІ, ФНС І.

Ускладнення основного діагнозу: Метотрексат-індуковане ураження легенів за типом неспецифічного інтерстиціального пневмоніту, ДН І. Ревматоїд-асоційована остеопенія важкого ступеня (Т-критерій=-2,1SD).

ОСНОВНІ ЛІКУВАЛЬНІ ЗАХОДИ

Відміна метотрексатуПроведення пульс-терапії ГК – по 500 мг метипреда

довенно 3 дні; надалі 24 мг метипреда з поступовим зниженням дози

Призначення лефлунаміду 20 мг/день через 2 міс після відміни метотрексату у зв’язку із загостренням суглобового синдрому

Через 3 міс – стабілізація радіологічної картини за даними МСКТ, через 2-3 тижні після відміни препарату і проведення пульс-терапії суттєве покращання стану, зменшення задишки, припинення лихоманки і болю в грудній клітці, поліпшення спірографічних показників

ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!