PATOLOGIE DEL S.N.P.:PATOLOGIE DEL S.N.P.:L’impiego del Rituximab L’impiego del Rituximab

Dott. Roberto Cavallo

Neurologia/CMID

Ospedale S. G. Bosco

Linfociti T funzione helperLinfociti T funzione helperfunzione suppressorfunzione suppressorfunzione citotossicafunzione citotossica

Linfociti B produzione anticorpiLinfociti B produzione anticorpi

Nat Rev Drug Discover (2006) 5: 564-576

Linee cellulari BLinee cellulari B

MZMZ--BBTolleranza centraleTolleranza centrale

Tolleranza perifericaTolleranza periferica

milzamilza

Maturazione dei linfociti BMaturazione dei linfociti B

Funzioni dei linfociti BFunzioni dei linfociti B

Produzione di anticorpi ed Produzione di anticorpi ed attivazione del complementoattivazione del complemento

Presentazione Presentazione antigeneantigene

Produzione citochineProduzione citochine

Rituximab Rituximab

• Anticorpo monoclonale chimerico (frazione costante umana e frazione variabile murina) contro l’antigene di superficie l’antigene di superficie CD20

• Induce una rapida clearance dei linfociti B periferici soprattutto dei memory (CD20+CD27+) precursori di plasmacellule a vita breve perdurante fino a 6 mesi

Meccanismi d’azione RituximabMeccanismi d’azione Rituximab

Effetti della deplezione di linfociti Effetti della deplezione di linfociti B da parte di RituximabB da parte di Rituximab

� Ridotta produzione di autoanticorpi

� Mancata stimolazione dell’espansione clonale dei linfociti T

Inibizione del ruolo di APC� Inibizione del ruolo di APC

� Soppressione del network citochinico

� Induzione di linfociti T regolatori

� Inibizione dell’attivazione di macrofagi

� Mancata formazione di immunocomplessi

Patologie del SNP trattate con Patologie del SNP trattate con RituximabRituximab

� Neuropatie– Neuropatia associata ad anticorpi anti-MAG– Neuropatia motoria multifocale – CIDP– Neuropatia associata a Sindrome di Sjøgren– Neuropatia associata a Sindrome di Sjøgren– Neuropatia associata a crioglobulinemia– Neuropatia associata a macroglobulinemia di Waldenstrøm

� Miastenia gravis

� Miopatie infiammatorie– Dermatomiosite– Polimiosite

Rituximab e neuropatieRituximab e neuropatie

Neuropatia associata ad Neuropatia associata ad anticorpi antianticorpi anti--MAGMAG

� Levine & Pestronk (1999), Pestronk et al. (2003), Renaud et al. (2003), Benedetti et al. (2007): studi open-labelE’ in corso uno studio double-blind placebo-controlled(Clinical Trial.gov NTC00050245)

� Gli studi open-label hanno dimostrato un’efficacia buona; Anche i risultati preliminari dello studio double-blind sono favorevoli

� Meccanismo d’azione: – riduzione dei livelli serici di IgM anti-MAG?– Induzione di cellule T a funzione regolatoria (CD25+,

CD62L+)?

Neuropatia Motoria MultifocaleNeuropatia Motoria Multifocale

� Razionale: ruolo diretto degli anticorpi anti-GM1 nella patogenesi della neuropatia

� Meccanismo d’azione: Riduzione del titolo anticorpale IgM anti-GM1

� Pestronk et al. (2003): studio open-label (11 pazienti) � Pestronk et al. (2003): studio open-label (11 pazienti) Rojas-Garcia et al. (2003): 2 pazienti - inefficace

� Non esiste una sicura conclusione sulla possibile efficacia del Rituximab (pochi pazienti trattati, assenza di studi controllati)

CIDPCIDP

� Razionale:risposta immune umorale da anticorpi nella patogenesi della CIDP

� Meccanismo d’azione:ignoto� Alcuni studi con piccole serie di pazienti hanno

suggerito beneficio (Briani, 2004) ma recentemente suggerito beneficio (Briani, 2004) ma recentemente uno studio pilota prospettico con piccoli numeri non ha dimostrato nessun beneficio (Gorson, 2007)

� Consigliabile solo in pazienti resistenti ai comuni trattamenti in cui sia associata una patologia dei linfociti B

Neuropatia associata a Neuropatia associata a crioglobulinemiacrioglobulinemia

• Razionale:• demielinizzazione immunomediata con

deposito di Ig• danno ischemico per• danno ischemico per

• occlusione da precipitazione di crioglobuline • processo vasculitico dei piccoli vasi

• Meccanismo d’azione:deplezione selettiva dei linfociti B produttori IgM

Neuropatia associata a Neuropatia associata a crioglobulinemiacrioglobulinemia

� Sansonno et al. (2003), Zaja et al. (2003), Cavallo et al. (2009 in press): studi open label Lamprecht et al. (2003), Cai et al. (2006), � Lamprecht et al. (2003), Cai et al. (2006), Braun et al. (2008): case-reports

� Risultati favorevoli sia negli studi open label che nei case-report

Neuropatia associata a Neuropatia associata a macroglobulinemia di Waldenstrmacroglobulinemia di Waldenstrømøm

� Razionale:Supposto ruolo patogenetico delle IgM in grado di legarsi alla mielina

� Meccanismo d’azione:riduzione delle cellule linfoproliferative esprimenti CD20linfoproliferative esprimenti CD20

� Uno studio prospettico fase II(Dimopoulos et al. (2002)e case-reports(Weide et al., 2000; Kilidireas et al., 2006)riportano risultati favorevoli, segnalati peggioramenti (Gironi et al. 2006; Noronha et al. 2006)

Miastenia gravisMiastenia gravis� Razionale:autoanticorpi contro AChR

� Meccanismo d’azione:incerto (riduzione del titolo anticorpale?)

� Case-reports: Zaja et al. (2000), Gajra et al. (2004), Baek et al. (2007) e Hain et al. (2006) risultati favorevoliin pazienti con malattia linfoproliferativa associatapazienti con malattia linfoproliferativa associata

� E’ consigliabile l’uso nella miastena gravis se sono presenti malattie linfoproliferative o comunque in forme non responsive ai trattamenti convenzionali

DermatomiositeDermatomiosite

� Razionale:predominanza di linfociti B e T-CD4+ a livello degli infiltrati perivascolari a livello dell’endomisio

� Meccanismo d’azione:incerta la funzione dei linfociti B debba essere soppressa

� Chiappetta et al. (2005); Dinh et al. (2007); Noss et al. � Chiappetta et al. (2005); Dinh et al. (2007); Noss et al. (2006); Levine (2005); Chung et al. (2007):case-reportso piccole serie. Miglioramento variabile nei diversi studi

� Un’alternativa terapeutica da prendere in considerazione nei pazienti non responsivi ai trattamenti standard

PolimiositePolimiosite

� Razionale:supposta funzione dei linfociti B in patologia linfocita-T mediata

� Noss et al. (2006):case-report

� E’ in corso uno studio double-blind placebo-controlled(Clinical Trial.gov NTC00106184)

Risultati favorevoli nei 2 pazienti trattati con polimiosite resistente ai comuni trattamenti

Polineuropatia associata a Polineuropatia associata a crioglobulinemia: trattamento con anticrioglobulinemia: trattamento con anti--

CD20CD20

� 13 pazienti (f = 9; m = 4)� Crioglobulinemia tipo II� n HCV+ = 11

– 2a/2c = 5– 1b = 5– 1b = 5– 3a = 1

� Precedenti trattamenti– Steroidi = 10– Plasmaferesi = 3– Interferone = 3– Immunosoppressori = 6 (5 ciclofosfamide; 1 micofenolato)

Polineuropatia associata a Polineuropatia associata a crioglobulinemia: trattamento con anticrioglobulinemia: trattamento con anti--

CD20CD20

variazione sintomi

15- 45% - 83%- 50%

0

5

10

n° paz

ienti

prepost

pre 11 4 1 12

post 6 2 1 2

parestesie piede RLS astenia

Polineuropatia associata a Polineuropatia associata a crioglobulinemia: trattamento con anticrioglobulinemia: trattamento con anti--

CD20CD20

PRE POST p

Amp. n. SPE mV 1,24±1,21 2,03±2,40 <0,02

VCM n. SPE m/s 33,89±18,81 41,26±7,81 <0,05VCM n. SPE m/s 33,89±18,81 41,26±7,81 <0,05

Lat. N. SPE ms 3,41±2,17 4,43±1,25 n.s.

Amp. n. surale

µV 0,39 7,13 n.s.

VCS n. surale

m/s 33,85±0,77 47,48±5,72 0,018

Polineuropatia associata a Polineuropatia associata a crioglobulinemia: trattamento con anticrioglobulinemia: trattamento con anti--

CD20CD20

variazione CMAP

44,5

5

00,5

11,5

22,5

33,5

4

pre post

mV

v.n.

1,24±1,21 2,03±2,40p<0,02

CONCLUSIONICONCLUSIONI

� L’utilizzo del Rituximab sembra offrire nuove prospettive terapeutiche in diverse patologie del sistema nervoso periferico patologie del sistema nervoso periferico immuno-mediate

� Ha contribuito ad una migliore conoscenza delle funzioni dei linfociti B