SINTOMI COMUNI E…MALATTIE RARE

DANIELE DE BRASIGENETICA CLINICAUOC PEDIATRIAAORN SANTOBONO-PAUSILIPON

Viviana, 2 anni scarsa crescita e ipertransaminasemia…

CASO 1

• Nonni materni sordomuti

• Gravidanza: normocondotta

• P.S. 40w – Kg 3.100

• No asfissia perinatale

• Screening udito OK

• Storia di scarso accrescimento ponderale

insorto già nel 1° anno di vita

• Normale acquisizione tappe di SPM

Viviana, 2 anniRicovero in DH di pediatria per scarsa crescita.

EO : P = Kg 11.500 (25°ct)

A = cm 91 (90°ct)

CC = 46 (10°ct)

P/S 5°ct

• Note di distrofia – fegato palpabile a 2 cm sulla xifo-ombelicale – soffio protosistolico 1-2/6• Sviluppo cognitivo nei limiti con note comportamentali di iperattività• Facies caratterizzata da: fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti, ponte nasale

pronunciato (somiglianza con il padre)• Telarca bilaterale.

Nella norma: emocromo – indici flogosi – funzionalità renale –

Ipertransaminasemia: AST 59 – ALT 76 – ALP 250 – gamma GT 48Nella norma: bilirubinemia diretta ed indiretta – coagulazione - QPE

Nella norma: screening infettivologico per virus epatitici maggiori e minori – Ig – elastasi fecale – anti-TTG – ceruloplasmina – cupremia e cupruria – alfa1 antitripsina – test del sudore

Viviana, 2 anniRicovero in DH di pediatria per scarsa crescita.

ECOGRAFIA ADDOME IN TOTO:- Fegato e vie biliari nei limiti

- Reni e vie urinarie: doppio distretto renale a sx

CONSULENZA ENDOCRINOLOGICA: B2 PH1; statura al 75° ct nel bersaglio genetico, normale velocità di crescita: Telarca prematuro verosimilmente isolato.

- RX MANO x ETA’OSSEA corrispondente all’EC

- Ecografia pelvica con istero-annessometria strutture nei limiti per età

- FSH 7.2 – LH 0.2 – E2 10

CONTROLLO: Telarca prematuro isolato.

… SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE

??

gestaltSI RICONOSCE CIO’ CHE SI CONOSCE…

… SCARSA CRESCITA + IPERTRANSAMINASEMIA

+ ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE

CHIEDIAMO: …

ECOCARDIOGRAMMA: stenosi di grado lieve di entrambi i rami della polmonare (gradiente max sn 30 mmHg, dx 25 mmHg), che appaiono di calibro ridotto

RX RACHIDE: non significative lesioni a carico dei metameri esaminati (minimo cleft a carico di D12)

VISITA OCULISTICA: FO con disco ottico a margini sfocati (OS>OD) leggermente sollevato sul piano, senza segni di compromissione vascolare. Macula in ordine in entrambi gli occhi.

embriotoxon a sx., iride normocromica e normotrofica in entrambi gli occhi.

CARIOTIPO: 46,XX

Ripete INDICI FUNZIONE EPATICA

CHIEDIAMO: ECOCARDIOGRAMMA - RX RACHIDE - VISITA OCULISTICA

08.10 23.10 19.12 09.04AST 59 94 112 65ALT 76 106 116 101ALP 250 317 269 273GGT 48 72 79 74

… SCARSA CRESCITA + COLESTASI + ANOMALIE RENALI + FACIES PECULIARE

+ CARDIOPATIA CONGENITA + EMBRIOTOXON

SINDROME DI …

SINDROME DI ALAGILLE (OMIM #118450)Alagille-Watson syndrome, cholestasis with peripheral pulmonary

stenosis, arteriohepatic dysplasia, syndromic hepatic ductular hypoplasia,

FACIES (80%)Aspetto del volto ‘a triangolo rovesciato’, occhi infossati, fronte ampia, padiglioni auricolari sporgenti, radice nasale depressa, mento appuntito

EPATOPATIA COLESTATICA (95%)Spesso ad esordio neonatale (ipoplasia duttulare), con aumento indici epatici (gamma GT) e acidi biliari sierici. Possibile danno epatico progressivo.

EREDITARIETA’ DI TIPO AUTOSOMICO DOMINANTE – mutazioni di JAG1 (97%) – NOTCH2 (1-2%)

RITARDO DI CRESCITAI pazienti con ALGS hanno di solito un basso peso alla nascita e una crescita staturale nei centili bassi della normalità e una magrezza sono frequenti.

ANOMALIE OCULARI (60-85%)Embriotoxon posteriore (persistenza dei residui embrionalidell’anello di Schwalbe alla giunzione irido-corneale).

ANOMALIE CARDIACHE (85-95%)Stenosi periferica di uno o più rami dell’arteria polmonare, difetti settali.

ANOMALIE RENALI (<40%)Agenesia, ipoplasia, cisti, ostruzioni uretero-pieliche, duplicazioni pieliche.

ANOMALIE SCHELETRICHE (40-85%)Difetto di fusione dell’arco vertebrale con immagine radiologica di vertebra ‘a farfalla’.

ANOMALIE VASCOLARISono prevalentemente a carico del circolo vascolare cerebrale, ma anche dell’aorta e dell’arteria renale

Criteri di diagnosi di ALGS

Almeno tre dei cinque elementipiù comunemente rappresentati:

- malattia colestatica- facies- cardiopatia congenita- anomalie oculari- anomalie scheletriche

PUZZLE COMPLETO!!

MUTAZIONE de novo

RM ENCEFALO CON SEQUENZE ANGIO:

… Le sequenze angiografiche endocraniche eseguite in fase arteriosa e venosa mostrano: agenesia

della carotide interna di dx e di A1 omolaterale. Il segmento A2 e l'arteria cerebrale media di dx sono

rifornite rispettivamente dalla comunicante anteriore e da una prominente arteria comunicante

posteriore omolaterale. Non si evidenziano alterazioni di alterazioni di calibro e decorso dei restanti

principali rami arteriosi intracranici e dei seni venosi, né immagini da riferire a vasi neoformati e

aneurismi. Ipoplasia del seno trasverso di destra.

normale

A2

A1

normale

agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale

normale

agenesia della carotide interna di dx e di A1 omolaterale

PRESENT CASE

La prognosi della ALGS- Condizionata dalla severità delle anomalie cardiovascolari e dalla progressione della malattia

epatica (sopravvivenza globale a 10 anni dalla diagnosi 68-80%, a 20 anni 62%-75%)

- I pz ALGS hanno globale e significativa riduzione dello stato di benessere psicofisico

(possibili altre patologie croniche dell’età pediatrica ad es. artrite cronica giovanile)

- La mortalità è principalmente correlata alle malformazioni vascolari, all’eventuale presenza di

cardiopatia congenita complessa e alla malattia epatobiliare.

Trattamenti nella ALGS

Malattia biliare. Farmaci coleretici (acido ursodesossicolico, rifampicina, colestiramina).

L’indicazione al trapianto di fegato sono ritardo di crescita e prurito intrattabile.

Cardiopatie congenite. Se complesse e sintomatiche trattamento chirurgico.

Malnutrizione e ritardo di crescita. Apporto calorico superiore di almeno il 50% il

fabbisogno per l’età, apporto di acidi grassi a catena media, adeguata e periodica

somministrazione di vitamine liposolubili.

ACKNOLEDGEMENTS

Claudia MandatoU.O.C. Pediatria – Ospedale Santobono

Angela BoccieriU.O.S. di Day Hospital – Ospedale Santobono

Antonio, 2 anni 7 mesi ritardo dello sviluppo psicomotorio e convulsioni febbrili…

CASO 2

• Familiarità per convulsioni febbrili

• Gravidanza: normocondotta

• P.C. 38 w emorragia intra-partum – Kg 2.910

• No asfissia perinatale

• Screening udito OK

• Storia di convulsioni febbrili (2 episodi

pregressi) iniziate a 10 mesi

• EEG: anomalie aspecifiche

• TC cranio normale

• Visita Oculistica (18 mesi):

esotropia OS - ipopigmentazione FO

• Ritardo acquisizione tappe di SPM

• Normale crescita staturo-ponderale

Antonio, 2 anni 7 mesiRicovero in pediatria per convulsione febbrile.

EO : P = Kg 29 (>>97°ct)

A = cm 105 (>>97°ct)

CC = 53.3 (>97°ct)

P/S >>97°ct

BMI = 26.36 (>>95°ct)

Obesità severa – ritardo cognitivo – note dismorfiche

Nella norma: routine ematochimica – indici flogosi – funzionalità d’organo – coagulazione – Ig – antivirali

Consulenza cardiologica e ECG: nella norma

Consulenza neurologica: RSPM, 3° episodio convulsivo in febbre, note dismorfiche: richiesti EEG e RM encefalo

Consulenza genetica:

Antonio, 2 anni 7 mesiRicovero in pediatria per convulsione febbrile.

Dott. Daniele De Brasimedico-chirurgo

Specialista in PediatriaSpecialista in Genetica Medica

Consulenza endocrinologica: obesità di grado elevato, alta statura (superiore al bersaglio genetico), G1 – PH1, macrorchidia ai limiti (volume testicoli 3 ml); note dismorfiche (sindattilia-brachidattilia); problemi oculari; ritardo psicomotorio; richiesti:

RX MANO E POLSO: età ossea di circa 2 anniTSH, FT4FSH, LH, testosterone, DHEA-SCortisolo basaleinsulina basale e post-prandiale

Consulenza oculistica: esotropia, epicanto, pupilla eccentrica, ipopigmentazione del fundus

ECOGRAFIA ADDOME: nella norma

EEG: AEC in sonno nella norma

RM encefalo: normale

Nella norma

Ritardo cognitivo + dismorfismi

CHE TEST FARE

????

ARRAY = matrice

CGH = Comparative Genomic Hybridization

ARRAY-CGH

misurazione del rapporto tra le intensità di fluorescenza emesse da un DNA campione

rispetto a un DNA di riferimento – ogni sonda permette di identificare le variazioni del

numero di copie tra i 2 DNA

CMA = CHROMOSOMAL MICROARRAY

BACbacterial artificial chromosome

SNPssingle-nucleotide polymorphism

100 Kb-1 Mb

5-10 Mb Karyotype300-600 bands

20-80 bp

CNVs

7%

4p-

CITOGENETICA TRADIZIONALE SUBTELOMERI ARRAY-CGH

10.5%3.7%

Miller DT. Am J Hum Genet 2010

Test genetici e ritardo mentale

ANTONIO

WARBURG MICRO SYNDROME

CATEGORY SUBCATEGORY FEATURES

Inheritance Autosomal recessive

Growth Height Short stature

Other Postnatal failure to thrive

Head/Neck Head Microcephaly

Ears Large ears Ears Large ears

Eyes MicrophthalmiaMicrocorneaCongenital cataractOptic atrophyPtosis and deep-set eyes

Genitourinary External Genitalia (Male)Internal Genitalia (Male)

HypogenitalismCryptorchidism

Skeletal Feet Deformities of metatarsal bones (rare)Overlapping toes (rare)

Neurologic Central Nervous System Mental retardationHypotoniaHypoplasia/agenesis of the corpus callosumCerebral/cerebellar malformations

Molecular Basis Mutation in the RAB3 GTPase-activating protein subunit 1 gene (RAB3GAP1)

WARBURG MICRO SYNDROME PRESENT PATIENT

CATEGORY SUBCATEGORY FEATURES

Inheritance Autosomal recessive Autosomal dominant

Growth Height Short stature Tall stature

Other Postnatal failure to thrive Overgrowth

Head/Neck Head Microcephaly Macrocephaly

Ears Large ears Ears Large ears Low set ears

Eyes MicrophthalmiaMicrocorneaCongenital cataractOptic atrophyPtosis and deep-set eyes

ExotropiaEccentric pupilRetinal hypopigmentation

Genitourinary External Genitalia (Male)Internal Genitalia (Male)

HypogenitalismCryptorchidism

Scrotal hypoplasia

Skeletal Feet Deformities of metatarsal bones (rare)Overlapping toes (rare)

Brachy-syndactyly

Neurologic Central Nervous System Mental retardationHypotoniaHypoplasia/agenesis of the corpus callosumCerebral/cerebellar malformations

Mental retardationHypotonia

Molecular Basis Mutation in the RAB3 GTPase-activating protein subunit 1 gene (RAB3GAP1)

Duplication of 2q21.3 region, including RAB3GAP1 gene

CONTROFENOTIPO (reversed phenotype) 5q35

DUPLICATION (Microduplication) -DELETION (Sotos syndrome) -

17p11.2

DUPLICATION (Potocki-Lupski Syndrome) -DELETION (Smith-Magenis syndrome) -

22q11.2

DUPLICATION (Microduplication) -DELETION (CATCH 22/DiGeorge/Velocardiofacial syndrome) -

…

2q21.3

DUPLICATION (Microduplication) – PRESENT CASE + …DELETION (homozygous) (Warburg-MICRO) -

7p11.2

DUPLICATION (Williams-Beuren region Duplication syndrome) -DELETION (Williams-Beuren syndrome) -

REVERSE DYSMORPHOLOGY (Genotype First)

… The classical practice of identification of the phenotype first and analysis of the genotype

second is reversed. In this way, clusters of cases are first recognized by their overlapping copy

number changes and subsequently the phenotypes of the individuals in the cluster are

compared. This new approach permits the recognition of common clinical features that were

initially too subtle or too variable (when seen in patients of different age, sex, and ethnicity) to

enable a new syndrome to be identified solely on clinical grounds. This approach may be

particularly valuable for the investigation of disorders with high locus heterogeneity, e.g.,

learning disability. …

From: The American Journal of Human Genetics 84, 524–533, April 10, 2009, modified

ACKNOLEDGEMENTS

Rita GenesioA.F. Citogenetica e Diagnosi Prenatale – AOU “Federico II”

Sintomi (e segni) comuni e malattie rare

Messaggi conclusivi

1. Sintomi comuni e malattie (rare): dietro sintomi (e segni) comuni possono

nascondersi condizioni rare: impariamo a pensarci (ma pensare sempre prima a

malattie comuni, poi a forme rare di malattie comuni, poi a forme comuni di malattie rare).

2. Nuovo approccio clinico-diagnostico al bambino con sospetta condizione

genetica: la REVERSE DYSMORPHOLOGY come “modello” di approccio

diagnostico.

3. Malattie rare (ma non troppo): riconoscerle prima per curarle meglio.

Grazie per l’attenzione