MIASTENIA GRAVIS AUTOINMUNE.

DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO Y MANEJO CLÍNICO

Isabel Illa*# en nombre del comité científico de AMES (Asociación

Miastenia España).

* Unidad Enfermedades Neuromusculares. Servicio Neurología. Hospital Sant

Pau. Barcelona. Catedrática Medicina UAB. # Presidenta del Comité Científico

de AMES.

Con la revisión científica de:

Anna Aymamí Soler, A.B.S. Molins de Rei. Miembro del grupo de Neurologia

de la SemFYC. Cordinadora del grupo de cefaleas de la CAMFIC

Josefina Filomena Paci, Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria.

EAP El Clot, Institut Català de la Salut, Barcelona

Pilar Viedma Garcia Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CAP

Antoni Creus i Querol. SAP Sabadell-Rubi-S. Cugat- Terrassa.

1.- DEFINICIÓN.

La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune en la que se

producen anticuerpos frente a antígenos localizados en la membrana post-

sináptica de la unión neuromuscular (la placa motora). Los anticuerpos alteran

la función de la unión neuromuscular y su consecuencia clínica es que los

pacientes tienen fatigabilidad y debilidad de los músculos voluntarios. La

debilidad puede afectar cualquier músculo y se denominó Gravis

precisamente porque en un porcentaje importante de pacientes la clínica

afecta músculos vitales, los denominados bulbares, responsables de la

función respiratoria, deglución y de la fonación. En los últimos años se ha

constatado que su presentación clínica puede variar mucho de la clásica,

sobretodo en la población anciana La enfermedad es tratable y es por este

motivo que aunque sea poco frecuente debe ser reconocida y diagnosticada.

Idealmente, los pacientes deberían ser tratados por neurólogos expertos en

Miastenia y seguidos y controlados por sus médicos de familia.

2.-EPIDEMIOLOGIA

LA MG ES MÁS FRECUENTE EN LAS PERSONAS DE MÁS DE 65 AÑOS.

La MG s una enfermedad poco frecuente. Tiene una presentación bimodal,

con un primer pico entre los 15-35 años y predominio en mujeres y un

segundo pico en pacientes mayores de 60 años. Es muy importante resaltar

que más del 65% de los pacientes nuevos tienen más de 60 años. Este es un

dato muy importante en un país como el nuestro, con una de las

esperanzas de vida mayores del mundo ya que la MG en una enfermedad

tratable con una muy buena respuesta, sobretodo en los ancianos.

3.- INMUNOPATOGENIA

La MG es secundaria

En más del 85% de casos, a la presencia de anticuerpos frente al

receptor de acetilcolina presente en la membrana post-sináptica de la

unión neuromuscular: MG-RAch+

Un porcentaje de los pacientes con MG-RAch negativos, tienen

anticuerpos frente a otra molécula, MuSK, que está localizada en la

misma región de la unión neuromuscular : MG-MuSK+

Muy recientemente, en 2012, se ha descrito un tercer antígeno, LRP4

en un pequeño número de enfermos, MG-LRP4+.

El 5-10% restante son pacientes con una MG-“Seronegativa”, en la que

todavía hoy no se ha demostrado ningún anticuerpo patogénico, aunque

responden a los tratamientos inmunosupresores.

Así pués la MG es una enfermedad heterogénea no solo clínicamente

sino inmunológicamente, con anticuerpos frente a como mínimo 3

antígenos (RAch, mayoritario, MuSk y LRP4).

4.- MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

La principal manifestación clínica en la MG es la fatiga muscular que se

acompaña de debilidad muscular. Empeora a lo largo del día y mejora total

o parcialmente con el reposo. Los síntomas y signos de la miastenia

dependen en todo momento de la musculatura implicada que incluye:

1. Un 85-90 % de los pacientes debutan con afectación de la

musculatura ocular, que produce diplopía y ptosis palpebral

unilateral o bilateral, oscilante y no necesariamente siempre

presente.

2. Debilidad de la musculatura facial, sobretodo del orbicular de los

ojos y de los labios, que confiere una facies característica.

3. La afectación de la musculatura cervical provoca debilidad para

la extensión del cuello y en numerosas ocasiones la de los

músculos maseteros claudicación mandibular. Para demostrar la

debilidad muscular con la fatiga, es de gran ayuda solicitar al

paciente que , en decúbito prono, levante la cabeza hasta 20 veces

(ver fotos en exploración)

4. La afectación de la musculatura bulbar produce disfagia,

disfonía, disartria y disnea. Es la más frecuente en los ancianos y

debe ser reconocida porque es la que puede comprometer la vida

de los pacientes. La clínica es oscilante y empeora cuando el

paciente repite un movimiento.

Aunque si la debilidad es importante no se puede objetivar en la

historia ni en la exploración esta oscilación. Ante un enfermo con

sospecha de MG y afectación bulbar con anticuerpos antiRACH

negativos debe realizarse el estudio de los anticuerpos antiMuSK ya

que estos están pueden ser positivos.

Una situación de urgencia es la crisis miasténica en la que se

produce una insuficiencia respiratoria aguda; como consecuencia

de la afectación de los músculos respiratorios. Requiere ingreso

hospitalario y en alguna ocasión la ventilación mecánica asistida.

Debilidad facial orbicular ojos y de los labios.

5. Debilidad y fatigabilidad de los músculos de las extremidades

superiores e inferiores sobre todo a nivel proximal aunque se han

descrito inicios de la enfermedad con debilidad exclusiva de los

músculos distales. El paciente presenta dificultad para subir y bajar

escaleras, manipular objetos por encima de su cabeza.

Es importante plantear el diagnóstico de M.G no solo ante aquellos

pacientes que refieran diplopia y ptosis palpebral sino también en

aquellos enfermos, sobre todo viejos, que tienen disartria o disfagia que

varía a lo largo del día. No es infrecuente que se les diagnostique de

enfermedades mucho más prevalentes, como por ejemplo de patología

vascular cerebral.

5.- CLASIFICACIÓN CLÍNICA

En el año 2000 la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) propuso

la clasificación que más se utiliza en este momento.

MG ocular:

MG - I se reserva para los pacientes con debilidad solo de la musculatura

ocular.

MG generalizada:

MG grados II, III y IV se aplican a pacientes con clínica generalizada. Cada

grado se subdivide en grupo A si afecta a las extremidades y como grupo B si

la musculatura predominantemente afecta es la bulbar.

MG-IIA : leve y de predominio en las extremidades

MG-IIB : leve, de predominio bulbar

MG-IIIA : moderada, de predominio en las extremidades

MG-IIIB : moderada, de predominio bulbar

MG-IVA : grave , de predominio en las extremidades

MG-IVB : grave, de predominio bulbar

MG -V : se reserva para los pacientes en crisis miasténica, que necesitan

ventilación.

6.- DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de MG requiere una historia de debilidad muscular y

fatigabilidad que empeoran con el ejercicio ,, una exploración física que

demuestre debilidad en distintos grupos musculares y la exclusión de otros

diagnósticos.

Ante la sospecha clínica, el paciente debe ser remitido al neurólogo

especializado en Miastenia para confirmar/ descartar la enfermedad. La

derivación de los pacientes debe ser preferente si la afectación es ocular o

urgente si la afectación es bulbar y/o generalizada.

Las pruebas que se mencionan a continuación debe solicitarlas el neurólogo

experto en Miastenia.

1. Exploración neurológica.

La exploración debe permitir demostrar la existencia de debilidad en distintos

grupos musculares al efectuar movimientos repetitivos.

En la imagen de la izquierda se observa como la paciente realiza una flexión

normal del cuello y en la imagen de la derecha se objetiva la debilidad de los

músculos flexores del cuello al repetir la flexión 20 veces.

Fatigabilidad muscular cervical con el ejercicio.

2. Test farmacológico.

La administración de cloruro de edrofonio (Tensilón®) (fármaco

anticolinesterásico) de uso intravenoso (iv) provoca la mejoría o remisión de

los síntomas miasténicos en la mayoría de los pacientes. Era la prueba más

utilizada para el diagnóstico de M.G hasta la década de los setenta; pero en la

actualidad la más específica es la determinación de los autoanticuerpos.

Se puede realizar un test farmacológico con Mestinon oral, en vez de

Tensilon, solicitando al paciente que vuelva a la consulta trascurrida media

hora o 45 minutos. Es útil porque además de observar la tolerancia, se puede

objetivar con facilidad el beneficio clínico.

3. Estudios electrofisiológicos.

Se utilizan para demostrar la alteración en la transmisión neuromuscular a

nivel postsináptico como causa de la debilidad de los pacientes. Los test que

se utilizan son el de la estimulación repetitiva que es específica pero puede

ser negativa y el estudio de fibra aislada que se reserva para determinados

casos, en los que hay dudas diagnósticas porque es de difícil ejecución, nada

agradable para el paciente y puede ser positiva en otras patologías como la

esclerosis lateral amiotrófica y en las miopatías mitocondriales.

A B

Test de Mestinon ( piridostigmina) en paciente con sospecha de Miastenia Gravis.

A) Ptosis palpebral bilateral B) Mejoría 30 minutos después de 60 mgr de Mestinon oral.

4. Estudio de autoanticuerpos específicos.

1.- Anticuerpos anti-RACh ( Ac.RAch)

Los Ac.RACh son positivos hasta en un 85% de los pacientes con una

miastenia generalizada y en un 50-60% de los pacientes con miastenia ocular.

Son altamente específicos de MG, aunque se han descrito a títulos bajos en

pacientes con timoma, sin clínica de MG y ocasionalmente en otras

patologías, inmunomediadas como el lupus y la cirrosis biliar primaria.

2.- Anticuerpos anti-MuSK. (Ac.MuSK)

El 15%-30% de los pacientes con miastenia generalizada en los que no se

demuestra la presencia de AcRACh tienen un título positivo de AcMuSK, que

en este caso debe ser superior a 0,05nM. La especificidad de la prueba es del

100% y es excepcional encontrar pacientes doblemente positivos a RACh y

MuSK.

3.- Anticuerpos anti- LRP4.

No está bien establecido aún el % de pacientes seronegativos para otros

anticuerpos que serán positivos para antiLRP4. Se han encontrado positivos

en diversas enfermedades inmunomediadas y probablemente no serán tan

específicos como los dos anteriores.

5. Pruebas complementarias

La MG se asocia con otras enfermedades autoinmunes como el

hipertiroidismo o el hipotiroidismo. Debe realizarse el estudio de la función

tiroidea así como de los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y antitiroglobulina.

Otras enfermedades que se asocian son el vitíligo , el lupus , la artritis

reumatoidea y la anemia perniciosa. En estos casos es posible detectar

anticuerpos anrtimucosa gástrica

6. Estudio de imagen del timo

En el abordaje clínico de enfermos con miastenia grave debe descartarse

siempre

la existencia de timoma. Las técnicas de elección son TC y/o RM torácicas

para determinar si hay invasión de estructuras mediastínicas. El porcentaje de

MG con timoma es un tema en revisión a nivel internacional en estos

momentos. La MG puede ser la primera manifestación del tumor.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial se debe hacer con:

Esclerosis lateral amiotrófica.

Miopatías mitocondriales.

Distrofia muscular oculofaríngea.

Miopatía por alteración función tiroidea.

Parálisis agudas motoras, como el botulismo.

Polineuropatía aguda que afecta los pares craneales y la encefalopatía

de Wernicke.

Síndrome de Eaton Lambert.

Síndromes miasténicos congénitos.

Estados de fatiga emocional, así como la debilidad muscular histérica o

simulada,

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es lograr que el paciente esté asintomático o con

unos síntomas que le permitan realizar vida relativamente normal con los

mínimos efectos secundarios posibles. Este objetivo se logra en más del 80%

de los casos.

El tratamiento de los pacientes con MG incluye tres aspectos terapéuticos

diferentes:

a) Tratamiento sintomático (anticolinesterásicos ),

b) Tratamiento inmunológico (timectomía, inmunosupresores)

c) Tratamiento inmunomodulador (plasmaféresis y/o Igev) en situaciones

graves y transitorias.

A) Tratamiento sintomático con Anticolinesterásicos:

La mayoría de los pacientes MG-RACh+ responden al tratamiento en mayor o

menor medida. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes MG-MuSK+

responde y de hecho pueden empeorar.

La piridostigmina ( Mestinon 60) es el fármaco más utilizado. La dosis inicial

oscila entre 120 y 300 mg/día por vía oral repartida en dosis de 30-90 mg. El

efecto terapéutico se inicia a los 15-30 minutos, y sus efectos no superan las

4-6 horas. La dosificación es más eficaz si el paciente conoce bien el fármaco

y sus efectos y flexibiliza las dosis en función de su estado de fatigabilidad y

sus horarios.

Los síntomas secundarios se producen por un exceso de actividad

colinérgica,

y en la mayoría de las ocasiones son benignos (dolor abdominal , diarrea ,

calambres y fasciculaciones ).

Dos precauciones

En general deben trascurrir 4-5 horas entre tomas de Mestinon

Si un paciente inicia un empeoramiento importante y aumenta

significativamente la dosis de Mestinon, puede producirse una crisis

colinérgica, que se asocia también con debilidad muscular y se acompaña

de sudoración , hipersialorrea, aumento de las secreciones respiratorias ,

lagrimeo, miosis , nauseas , vómitos y bradicardia.

B) Tratamientos específicos:

Timectomía:

En el momento actual, se plantea la timectomía en aquellos pacientes con

una MG, con AcRACh y una edad comprendida entre los 18 y los 60 años. En

los pacientes con timoma, la timectomía se debe realizar independientemente

de la edad del paciente.

En los pacientes con una MG-MuSK, las series publicadas no han

demostrado efecto beneficioso alguno.

Tratamiento inmunosupresor:

Los inmunosupresores han reducido de forma muy importante el número de

crisis y la mortalidad por la enfermedad, hay aún un número de pacientes que

son resistentes a los fármacos o que éstos les producen unos efectos

secundarios importantes, que afectan la calidad de vida de los pacientes.

Hay un consenso internacional que el tratamiento inmunosupresor debe

iniciarse con Prednisona. Este fármaco mejora más del 50% de los pacientes

y sus efectos secundarios se pueden minimizar muchísimo si se administra en

días alternos y dosis matinal, hecho que permite esta enfermedad.

Después o concomitantemente se aconseja utilizar Aziatoprina o

Micofenilato Mofetil con el fin de poder reducir al máximo o suprimir la dosis

de prednisona.

Si hay toxicidad por estos fármacos o los pacientes son resistentes a estos

fármacos, el neurólogo puede introducir una serie de inmunosupresores,

como Ciclosporina, Tacrólimo, Ciclofosfamida o Rituximab.

Es muy importante el seguimiento de los pacientes para detectar cualquiera

de los posibles efectos adversos no solo de la prednisona sino de los

inmunosupresores (diabetes, hipertensión, osteoporosis, alteración hepática o

renal,…).

Existen dos terapias, la Plasmaféresis y las Immunoglobulinas

endovenosas que se utilizan cuando los pacientes con MG tienen un

empeoramiento clínico importante o están en crisis miasténica.

PRECAUCIONES y MITOS.

Los pacientes con MG deben ser ciertamente bien controlados. De hecho, al

ser una enfermedad con variaciones importantes en la debilidad muscular, no

solo a lo largo del tiempo sino en el mismo día, produce desconcierto y

perplejidad no solo a los pacientes sino también a sus familiares o

compañeros de trabajo que pueden considerar que no se trata realmente de

una enfermedad. El tratamiento inmunosupresor tiende a estabilizar esos

cambios. Se ha demostrado que hay determinados fármacos que pueden

producir un empeoramiento clínico. Este hecho y la variabilidad clínica ha

hecho que se hayan asociado los cambios clínicos con muchísimas causas

que no están probadas y que no hacen sino producir stress a los pacientes.

FÁRMACOS QUE PUEDEN AFECTAR A LA MIASTENIA GRAVIS: Se incluye una lista de fármacos, de los cuales prohibidos hay uno (d-

penicilamina).

El resto de fármacos se pueden utilizar, aunque con la precaución de saber

que pueden aumentar la debilidad, de forma que, los pacientes deben advertir

al médico que padece MG y los médicos deben advertir a los pacientes que si

empeoran han de consultar. Por supuesto que la vigilancia debe ser mayor en

aquellos pacientes que ya tienen un cierto grado de debilidad. Se debe

consultar de forma urgente con el neurólogo sobre la actitud a tomar, que en

algunos casos puede ser la suspensión de la medicación.

Contraindicados: - D penicilamina. Usar con gran precaución: - Telitromicina (usar sólo si no hay otra opción posible) Fármacos que aumentan la debilidad en la mayoría de pacientes: - Curare y derivados. - Toxina botulínica. - Aminoglucósidos (Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, streptomicina, tobramicina). - Macrólidos (Eritromicina, Azitromicina).

- Fluoroquinolonas (Ciprofloxacino, Levofloxacino, Norfloxacino). - Quinina, Quinidina y Procainamida. - Interferón-alfa. - Sales de Magnesio (suplementos endovenosos de magnesio). Fármacos que pueden aumentar la debilidad en algunos pacientes: - Antagonistas del calcio. - Betabloqueantes. - Litio. - Contrastes yodados. - Estatinas (la relación causal en estos casos puede ser cuestionable debido al uso extendido de estos fármacos). ANESTESIA GENERAL, ANESTESIA LOCAL, INFILTRACIONES. No hay, en general, más efectos secundarios con anestesia local que los que

pueden ocurrir al resto de la población. Lo mismo puede decirse de las

infiltraciones con corticoides para problemas locales tipo tendinitis,…

En cuanto a la anestesia general, los pacientes deben advertir al cirujano y

sobre todo al anestesista de su enfermedad para que tomen las precauciones

necesarias, que en ningún caso debe ser no intervenir al paciente. La

anestesia general debe ser administrada en un centro que disponga de una

Unidad de Vigilancia postquirúrgica o una UCI por si el paciente tarda más de

lo habitual en poder ser desintubado.

ALIMENTOS PROHIBIDOS.

No hay ningún estudio que muestre que algunos alimentos empeoran la

situación clínica de los pacientes, excepto aquellos que incluyan compuestos

que ya están listados entre los fármacos, como puede ser el agua tónica.

VACUNA DE LA GRIPE

Hay una controversia sobre la utilización de estas vacunas. Aunque hay

pacientes que han empeorado su clínica, parece que no ocurre en la mayoría

de los casos. El riesgo se considera mayor si la vacunación se realiza con

microorganismos atenuados (vivos) y menor con microorganismos inactivados

(muertos). Por eso, se recomienda que el médico decida si el paciente se

beneficiaría de la vacuna por estar inmunodeprimido, edad,… y si se produce

un empeoramiento clínico que lo remita al neurólogo responsable.

EMBARAZO.

La Miastenia inmunomediada no es hereditaria. Puede ocurrir que durante el

primer trimestre del embarazo haya un empeoramiento clínico, pero en

general durante todo el embarazo los pacientes están estables pudiendo ser

tratados, si lo necesitan con algunos de los fármacos inmunosupresores

mencionados.

BIBLIOGRAFIA

1. Aragones JM, Bolibar I, Bonfill X, Bufill E, Mummany A, Alonso F, Illa I.

Myasthenia gravis: A higher than expected incidence in the

elderly.Neurology. 2003 Mar 25;60(6):1024-6.

2. Barth D, Nabavi Nouri M, Ng E, Nwe P, Bril V. Comparison of IVIg and

PLEX in patients with myasthenia gravis.Neurology. 2011 Jun

7;76(23):2017-23

3. Benatar M, Sanders DB, Burns TM, Cutter GR, Guptill JT, Baggi F,

Kaminski HJ, Mantegazza R, Meriggioli MN, Quan J, Wolfe GI; THE

TASK FORCE ON MG STUDY DESIGN OF THE MEDICAL SCIENTIFIC

ADVISORY BOARD OF THE MYASTHENIA GRAVIS FOUNDATION OF

AMERICA. Muscle Nerve. 2012 Recommendations for myasthenia gravis

clinical trials.Jun;45(6):909-917.

4. Cufi P, Dragin N, Weiss JM, et al. Implication of double-stranded RNA

signaling in the etiology of autoimmune myasthenia gravis. Ann Neurol

2012.

5. Diaz-Manera J, Rojas-Garcia R, Illa I Treatment strategies for

myasthenia gravis Expert Opin Pharmacother. 2012 Sep;13(13):1873-83

6. Díaz-Manera J, Martínez-Hernández E, Querol L, Klooster R, Rojas-

García R, Suárez-Calvet X, Muñoz-Blanco JL, Mazia C, Straasheijm KR,

Gallardo E, Juárez C, Verschuuren JJ, Illa I. Long-lasting treatment effect

of rituximab in MuSK myasthenia. Neurology. 2012 Jan 17;78(3):189-93

7. Guptill JT, Sanders DB. Update on muscle-specific tyrosine kinase

antibody positive myasthenia gravis. Curr Opin Neurol 2010;23:530 –

535.

8. Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y. Autoantibodies to

lowdensity

lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann

Neurol 2011; 69: 418-422.

9. Klooster R, Plomp JJ, Huijbers MG, et al. Muscle-specific kinase

myasthenia gravis IgG4 autoantibodies cause severe neuromuscular

junction dysfunction in mice. Brain 2012; 135: 1081-1101.

10. Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. Myasthenia gravis:

recommendations for clinical research standards. Task force of the

medical scientific advisory board of the myasthenia gravis foundation of

America. Neurology 2000;55:16-23

11. Leite MI, Jacob S, Viegas S, et al. IgG1 antibodies to acetylcholine

receptors in 'seronegative' myasthenia gravis. Brain 2008; 131: 1940-

1952

12. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging

clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol 2009; 8: 475-490.

13. Newsom-Davis J. Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton

Myasthenic syndrome. Semin Neurol 2003;23:191-8

14. Querol L, Illa I Myasthenia Gravisand the neuromuscular Junction.

Current Opinion Neurol 2013

15. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Harms L, Hilton-Jones

D, Melms A, Verschuuren J, Horge HW; European Federation of

Neurological Societies.Guidelines for treatment of autoimmune

neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol. 2010 Jul;17(7):893-

902

16. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat Rev

Immunol 2002; 2: 797-804.