Conclusiones ASCO 2012.

Ensayos clínicos: como, cuando y

que pacientes Laura G Estévez

Coordinadora Programa de Mama

Centro Integral Oncológico Clara campal

Hospital Madrid Norte Sanchinarro

Madrid

Misión imposible 1

ASCO 2012 EECC

Familiaricéis con la enfermedad HER2+

Apellido del cáncer de mama

¿Quién conforma el apellido del

Cáncer de mama?

Apellido del cáncer de mama

• Receptores hormonales (RE y RP)

• HER2

• Diferentes subtipos

• RE-, RP- y HER2- (Triples negativos)

• RE+/RP+ (hormonosensibles)

• HER2+

X X X X

XXXXXXX

(A) Tiempo hasta la recaída a distancia (B) Supervivencia

Recaídas en el cáncer de mama

Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423

Supervivencia Global (meses)

0,0

24 48 72 96

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

ba

bil

ida

d

0

Tiempo hasta la aparición

de metástasis a distancia (meses)

0,0

24 48 72 96 120 144 192

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

ba

bil

ida

d

0 168

p < 0,01p < 0,01

X Censurado Luminal A Luminal B Basal-like ErbB2+

XXXXXXXXXXXXXXXX

X XXX

X

X

X

X

X

XXX

X

X

XXX

XX

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

X

XXX

Hay cuatro receptores en la familia

HER

HER2HER1/EGFR HER4HER3

Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico

La fosforilación del dominio intracelular de HER3 por HER2

inicia una cascada de señalización

Dímero HER2:HER3

activado por ligando

Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137;Graus-Porta et al. EMBO J 1997;1647–1655; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287;

Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887.

HER2 HER3

PP

PP

HER2 forma dímeros preferentemente

con HER3 para activar las vías

posteriores de señalización

Terapias dirigidas para la enfermedad HER2+:

Trastuzumab, Lapatinib, & T-DM1

T-DM1

Antibody: Trastuzumab

HER2

Trastuzumab

10

Lapatinib

Nucleus

Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006; Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008.

PP

P

PP

P

Emtansine

Cytotoxic: DM1

Stable linker: MCC

T-DM1: Mechanism of Action

Emtansine release

Inhibition of microtubule

polymerization

11

Internalization

HER2

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

T-DM1

Lysosome

Nucleus

PP

P

¿Cual es la situación actual en la

enfermedad HER2+ en el CMM?

Tras progresión a trastuzumab

Continuar con trastuzumab

cambiando la quimioterapia

Cambiar a lapatinib +

capecitabina

Estudio Emilia

EMILIA Study Design

• Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease

• Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety

• Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression

1:1

HER2+ (central) LABC or MBC

(N=980)

•Prior taxane and trastuzumab

•Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx

PDT-DM1

3.6 mg/kg q3w IV

Capecitabine1000 mg/m2 orally bid, days 1–14, q3w

+

Lapatinib 1250 mg/day orally qd

PD

Progression-Free Survival

by Independent Review

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk by independent review:

Median (mos) No. events

Cap + Lap 6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)

P<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Pro

po

rtio

n p

rog

res

sio

n-f

ree

Time (mos)

Unstratified HR=0.66 (P<0.0001).

Supervivencia global

Conclusiones

• TDM-1 para la enfermedad HER2+

• En la enfermedad inicial: neoadyuvancia

• Desbanque la hegemonía del trastuzumab.

Ensayo clínico

- Los efectos de la Thalidomida: usado para aliviar

molestias en embarazadas.

>8.000 niños con malformaciones por los efectos

teratogénicos en el feto (1953-57).

Años 50

- Hospital judío de Brooklin (1963):

Se inyectan células cancerosas vivas a un grupo

de ancianos.

Años 60

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