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Abordagem Clínica no Câncer da Próstata
Carlos Frederico PintoInstituto de Oncologia do ValeHospital Regional do Vale do Paraiba
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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico
Escore de GleasonEstratificação de Risco
Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento
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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico
Escore de GleasonEstratificação de Risco
Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento
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Estimativa do número de casos novos de câncer* para o ano de 2008, homens, Brasil.
Próstata 49.530 28 %Traquéia, Brônquio e Pulmão 17.810 10 %Estômago 14.080 8 %Cólon e Reto 12.490 7 %Cavidade Oral 10.380 6 %Esôfago 7.900 4 %Leucemias 5.220 3 %Pele Melanoma 2.950 2 %Outras Localizações 55.610 32 %
* Exceto pele não melanoma
Fonte: MS/Instituto Nacional de Câncer - INCA
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Incidência bruta nos EUA 2003 por idade
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
180000
--04
05--
09
10--
14
15--
19
20--
24
25--
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30--
34
35--
39
40--
44
45--
49
50--
54
55--
59
60--
64
65--
69
70--
74
75--
79
80--
84 85+
Age at Diagnosis
Rat
e pe
r 100
,000
All RacesWhiteBlack
SEERs Database
6
Fatores de Risco
Dieta 5,6,7
Rica em gordurasVitamina A de origem animal
Fatoresambientais8
(associação fraca)Cadmium
História familiar1
Parente de 1º grau =risco 2 x maiorUm parente de 1ºgrau e um parente de 2º grau=risco 8,8 x maior
Raça 2,3,4
Afro-americanoEscandinavo
1. Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17:337-347. 2. Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75:758-761.3. Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118:793-803. 4. Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83:551-557. 5. Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 2nd ed. Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins;2000:533-544. 6. Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:281-286. 7. Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996;783-94. 8. Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:107-115.
7
Screening para Câncer de PróstataPSA – proteína do gene da kallikrein = protease sérica
(valores padrão entre 0.0-4.0 ng/ml)Livre – PSA não ligado a proteínas no sangueTotal – PSA ligado e livre no sangueDensidade – valor do PSA / volume prostático aoUSTRVelocidade – taxa de aumento do nível de PSA
Hudson MA et al. J Urol. 1989;142: 1011-1017.
8
Rastreamento para Câncer de Próstata
Detectado porExame Retal
Positivo em 50%-60% ao diagnósticoPSA
Positivo em 90% ao diagnósticoTumor confinado à próstata em 2/3 dos casos
Glodé LM. In: Advances in Internal Medicine. Vol45. St. Louis, Mo: Mosby Inc.; 2000. Mettlin C, et al. Cancer. 1993;72:1701-1708.
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Rastreamento recomendado
American Cancer Society (ACS) Recomendações – PSA/Exame Retal
Anual para homens ≥ 50 anos e expectativa de vida >10 anosAlto risco
Afrodescendente (screening a partir dos 45)Parente de 1º grau (screening a partir dos 45)Múltiplos parentes 1º grau(início aos 40)
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2002;52:23-47.
10
TNM Classification System (AJCC 1992*)
T = TumorN = linfoNodoM = Metastases
*Currently, the 1992 AJCC TNM classification is more commonly used than the 1997 AJCC classification
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Estágios do CrescimentoLocal
Doença localizada
Doença localmente avançada
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Visão gráfica da diferença: T1-2N0M0D’Amico, JCO 1999, updated.
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Sistema de graduação de Gleason
Descreve a aparência do tecidocancerosoSoma de Gleason
Soma de 2 graduações de Gleason (entre 1-5) atribuído para os 2 padrões mais prevalentes nascélulas cancerosas entre 2-10
Modificada: inclui o grau mais elevado(não o mais prevalente)Variabilidade entre observadoresocorre com frequência
Gleason DF. In: Tannenbaum M, ed. Urologic Pathology: The Prostate.Philadelphia, Pa: Lea & Febiger; 1977:171-197.
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Mortalidade em seguimento ativo, de acordo com grau histológico
Escore de Gleason Mortalidade por câncer de próstata em 15 anos
2 a 4 4 a 7 %
5 6 a 11 %
6 18 a 30 %
7 42 a 70 %
8 a 10 60 a 78 %
Alberts, PC, et al. JAMA 1998; 280:975
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Modelo Combinado de RiscoEstadiamento + PSA + Gleason
Baixo Risco PSA = 10ng/ml eGleason = 6 eAJCC 1992 T1c, T2a
Risco IntermediárioPSA > 10-20 ng/ml ouGleason 7 ouAJCC 1992 T2b
Risco Alto PSA > 20 ng/mlGleason > 8AJCC 1992 T2c
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Análise Combinada de RiscoD’Amico, JCO 1999, updated.
93%
46%
29%
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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico
Escore de GleasonEstratificação de Risco
Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento
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Abordagem Clínica:(só) 5 condições básicas
Status da doença:Inicial
Baixo risco / IntermediárioAlto risco
Avançada T3 e qualquer outro
Idade do paciente:>65 anos<65 anos (>75 anos ?)
Variável Terapêutica
Variável do Hospedeiro
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Caso Clínico60 anos, atividade profissional intensa, boa saúde.Consumidor ocasional de Viagra...(???)PSA em elevação 1,2 1,8 2,6 ng/mlBiopsia prostática: adenocarcinoma
Gleason 3+3US: próstata 21g Robert De Niro se recusou a mudar
seus planos por causa da doença.BBC 21/10/2003.
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Opções de tratamento para o Câncer de Próstata
Terapia com intençãocurativa (terapia definitiva)
Prostatectomia radicalRetropubicaPerinealLaparoscópica
Radioterapia (RT) Externa
3-D conformal RTIntensity Modulated Radiation Therapy (IMRT)
BraquiterapiaCrioterapiaCombinação de terapias
Radioterapia e hormonioterapia
AdjuvanteNeoadjuvante
Terapia hormonalOrquiectomia Bilateral LHRH-AAntiandrógenosBloqueio Androgênicocombinado (CAB)
Watchful Waiting
21
RT versus PREstudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre 50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993)Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RPSobrevida doença especifica em 10 anos similar seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientescom tumores bem diferenciados.Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foisignificativamente melhor (RT tradicional):
Baixo Intermediário Alto Grau
RP(%) 90 87 67RT(%) 91 76 53WW (%) 93 77 45
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Prostatectomia Radical Vantagens
Remoção definitiva do tumorDependente de estágioPermite estagiamentopatológicoMelhor determinação de prognóosticoPreservação de nervo, transplante de nervoImpacto psicológico
DesvantagensCirurgia de grande porte
SangramentoAnestesia geral –epidural
IncontinênciaDisfunção erétilComplicações intestinaisEstenose de anastomosePós operatório
Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126.Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.
23
BraquiterapiaVantagens
Eficácia similar aoEBRT e a PR (à 10 anos)Procedimentocompleto em 1 procedimentoAmbulatorialAlta dose de radiaçãoem um único período
DesvantagensSintomas urináriosDesconforto retalEdemaDisfunção erétilMigração das sementesVariabilidade daduração do efeitoAnestesiaResultado de longoprazo ainda pendente
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158.Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40.Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267.Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278.
24
Braquiterapia
25
Qualidade de Vida no Longo Prazo
Avaliação de QoL do CaPSURE1269 pacientes com seguimento de 4 anosTipos de tratamento:
Prostatectomia Radical (RP): n = 757Braquiterapia (BT): n = 219Radioterapia Externa (EBRT): n = 154BT e EBRT: n = 75Ablação hormonal primária n = 64
Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
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Qualidade de Vida no Longo Prazo
Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos
Função urinária com incômodo similar aos 4 anos para RP, BT e EBRT
Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nosprimeiros anos, recuperação até 4 anos
Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientesmais velhos
Terapia hormonal está associada ao maior impactonegativo na qualidade de vida em geral
Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
27
Caso Clínico: continua
Prostatectomia radical: jovem, ativo, baixa morbidade e risco cirúrgico, retorno a atividade em até 2 semanasLaudo Patológico:Tumor confinado à próstata, bilateral (T2c), Gleason final 3+3PSA pós operatório: 0,0 ng/dl
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Fatores prognósticos de recidiva
Estágio do tumor (T1-2)
Invasão capsularMargens cirúrgicasInvasão davesícula seminalStatus linfonodal
Valores do PSA Pré-tratamentoPós-tratamento
Gleason scoreNa punção biopsiacorePós-operatório(peça cirúrgica)
D’Amico AV, et al. J Urol. 1997;158:1422-6.D’Amico AV, et al. J Urol. 1995;154:131-138.D’Amico AV, et al. J Urol. 1998;160:2096-2101.
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Recidiva Bioquímica pósCirurgia
Cerca de 30% dos pacientes operados desenvolvem recidiva bioquímica
Qual a chance de sucesso da radioterapia de resgate?
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Radioterapia de ResgateStephenson et al. Abst 4514
RESULTADO ESTRATIFICADO POR PSA PRÉ-RADIOTERAPIA
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Caso Clínico
61 anos, vida ativa, hábitos de vida pouco saudáveis, prostatite.PSA 7,6 14,88 24,3ng/ml (90 dias)Ultrassom: próstata com 33gBiopsia: adenocarcinomaGleason 4+5
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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico
Escore de GleasonEstratificação de Risco
Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento
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Radioterapia 3-D Conformal
VantagensEficácia comparávelà PR Sem internação, sem anestesiaPermite escalardose de RT até 81 GyPermite atividadediária normal
DesvantagensComplicaçõesagudas e crônicasintestinaisIncontinênciaDisfunção erétilTratamentos diáriospor 7-8 semanas
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3152.Zelefsky MJ, et al. J Urol. 2001;166:876-881.
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3D-EBRT
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RT Intensidade Modulada (IMRT)
Planejamento inversoIntensidade de RT controlada porcomputadorControle rigoroso de dose máxima e mínima de RT Menos complicação retal comparada a EBRTEscalação de dose até 86.4 GyDisponibilidade limitada
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3155.Zelefsky MJ, et al. J of Urol. 2001;166:876-881.
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IMRT
Campos de RT
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IMRT
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Effect of Androgen Suppression Therapies on Testosterone Levels (Adapted from Oefelein
and Resnick; Urology 62:207, 2003)
Intervention Testosteroneng/dL
Orchiectomy 10-20DES 1mg-5mg 20-80Estrogen patch <86LHRH agonist 10-50LHRH antagonist 10Antiandrogen mono-rx 720Ketoconazole <50
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Vias Hormonais do SistemaEndócrino Masculino
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Efeitos da privação androgênica
Sexualidade 80%Ondas de calor 50-70%Anemia ??Fadiga 15%Osteoporose 40% em 15aDepressão 13% Metabólico/cardiovascular ???
41
Comparação de tratamentos hormonais disponíveis em no Câncer da Próstata
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Bloqueio Androgênico Total em doença avançada: visão dos estudos randomizados
A meta-análise baseda não foi capaz de mostra benefício
significativo do BAT após 27 estudos com mais de 8000
pacientes
Estudos futuros não devem considerar BAT
contínuo nos seus braços controle
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RTOG 92-02
Braço 1: goserelina e flutamida2 meses antes e durante RT standard (STAD)
Braço 2: goserelina e flutamida2 meses antes, durante RT standard e seguido por goserelina por 24 meses (LTAD)
T2cT2c--T4T4PreRx PSA PreRx PSA
<150 <150 ng/mLng/mL
RANDOMIZE
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9202 Sobrevida Especificapara Câncer de Próstata
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Failed/Total
STAD+RT 87/762
LTAD+RT 55/755
Years Since Randomization
Sur
viva
l Rat
e
P=0.006
45
Sobrevida Global para todos ospacientes no RTOG 9202
Years since randomization
Sur
viva
l rat
e
STAD+RT
LTAD+RT0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
159 22
169 28P=0.73
46
Ooops ...RTOG 9202 (2,4 anos vs 4 meses)
Sobrevida Câncer Específica a 10 anos melhor87,3% vs 80,6%; p<0.001
Sobrevida global a 10 anos similar50,4% vs 48,7%; p=0.25
Havia uma variável oculta?Doença cardiovascular oculta desmascarada?
47
Caso 482 anos, hipertenso e obeso, dieta e hábitos de vida irregulares, sem maior comorbidade, ativo e levando vida normal, distúrbios urinários leves.PSA = 17,98 ng/mlBiopsia prostática: adenocarcinoma,Gleason 4+3US: próstata heterogênea, 45g
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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico
Escore de GleasonEstratificação de Risco
Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento
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TERAPIA DE PRIVAÇÃO ANDROGÊNICA
Complicações metabólicas
da ADT
RESISTÊNCIA À INSULINA
DISLIPIDEMIASÍNDROME METABÓLICA
HIPERGLICEMIA
50
CaPSURERegistro de pacientes com câncer de próstata localizado3636 tratados com cirurgia, RT, braquiterapia, crioterapia, com ou sem ADTProtocolo de ADT determinado pelo local de tratamento
Fup mediano 4 anosIdade mediana 64 anos735 receberam ADTDuração mediana da ADT: 4,1 m (de 2 a 33 meses)
51
CaPSUREMortalidade Cardíaca: Idade < 65 anos
52
CaPSUREMortalidade Cardíaca: 65 anos ou mais
53
CaPSUREMortalidade Cardíaca: todos os pacientes
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Alternativas para a PrivaçãoAndrogênica:
Intermitente vs ContínuaOpções de tratamento extremamente limitadas para pacientes com doença avançada ou metastática.Supressão androgênica
Alivia sintomas; Reduz PSA; Associada a toxicidade considerável;Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos).
A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta inicial é usualmente
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ASCO 2007 # 5015 Terapia Intermitente
Sobrevida Global
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Terapia Intermitente:Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio contínuo na doença avançadaQualidade de vida melhor? (~40% do tempo sem tratamento) Pacientes com massa tumoral menor beneficiaram-se maisASCO 2006 E 2007:Temos 3 estudos randomizados com >1000 pacientes suportando a terapia intermitente
na doença avançada
57
Integração terapêuticaADT adjuvante para alto risco deve ser superior a 6 meses (36 meses?)ADT intermitente para doença avançada éequivalente a ADT contínuoCuidado com a síndrome metabólica em pacientes acima de 65 anos:
tratar menos pode ser tratar melhorAtenção para a supressão androgênica efetiva:
≥ 65 anos ou < 65 anos
58
Qual a alternativa ideal?ADT X Risco Cardíaco
O período de “supressão androgênica” após RT + 6 meses de ADT aumenta com a idade do homem Podemos selecionar pacientes candidatos a ADT contínua para redução do risco de Mortalidade por Câncer de Próstata se aumento de mortalidade cardíaca:
Jovem, Gleason alto, PSA alto.
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Sugestão atual de seguimento para paciente em ADT
Avaliação trimestral
glicose lipídios
100-125 mg/dl >126 mg/dl
Testar tolerância àGlicose
2h > 200mg/dl
REFERIR
REFERIR
Se anormal referir para tratamento
60
Caso 5
57 anosPSA= 56,5 nl/mlCintigrafia óssea positivaGleason 4+42ª Progressão após bloqueio androgênico por 2,5 anos
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Classificação Terapêutica do Câncer de Próstata
Categoria Fatores do Tumor
Fatores do Hospedeiro
Hormônio Dependente
Sem terapia prévia proliferação tumoral:uso e supressão de antiandrógenos
Níveis fisiológicos de andrógenos no sangue
Sensível a hormônios: recidiva ou terapia intermitente
proliferação tumoral:uso e supressão de antiandrógenos
Níveis não castrados de andrógenos no sangue
Andrógeno Independente
Sensível a Hormônio proliferação tumoral:uso bloqueio adrenal, corticóide
Níveis castrados de testosterona
Hormônio Independente
Insensível a hormônios Sem resposta Níveis castrados de testosterona
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Tratamento do Câncer de Próstata Hormônio Refratário
Estudo Tratamento N Resposta Resposta 50% PSA Mensurável
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Mecanismo de ação do docetaxel na próstata
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#5005 Update on TAX 327
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plusprednisone for advanced prostate cancer: Updated survival of the TAX 327 study. D. R. Berthold, G. Pond, R. DeWit, M. Eisenberger, I. F. Tannock
A análise atualizada confirma os resultados relatados anteriormente
65
#5005 Update on TAX 327
66
Estudos neoadjuvantes recentes
Resultado (%)Regime ADT N
pT3 N(+)PEC Sim 36 55 0 MSKCC
DE Sim 12 62 8 BIDMC
DE Não 10 70 0 WSUMC
DM Não 22 57 29 OSHU
D Não 29 89 14 CC
D Não 19 63 0 DFCI
D Sim 72 44 6 CUOG
Instit.
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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico
Escore de GleasonEstratificação de Risco
Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento