脳卒中患者におけるてんかん治療• 高齢者• リハビリ期，外来通院まで見越した薬剤選択

発作抑制服薬継続・発作抑制・副作用少ない

急性期 回復期・リハビリ期

通院

発作ゼロ 副作用ゼロ

発作以外の問題ゼロ

目指すべき治療

リハビリ・社会生活を妨げない

発作ゼロ

リハビリ・社会生活を妨げない

目指すべき治療

• 対象 65 歳以上の新規発症 593 名• 方法 前方視的二重盲検無作為化試験• 介入 LTG 150mg/ GBP 1500mg/ CBZ 600mg• 結果 発作抑制率は CBZ がやや上回る

発作抑制・投与継続率は LTG と GBPが 優れる

Rowan AJ et al. Neurology 2005;64,1868-1873

LTG/GBP/CBZ

LTG/GBP/CBZ

Rowan AJ et al. Neurology 2005;64,1868-1873

小括１．脳卒中患者のてんかん治療

発作ゼロ 内服継続

副作用の少ない薬剤

副作用ゼロ

服薬継続に重要な要素

リハビリ・社会生活を妨げない

高齢者における抗てんかん薬の副作用

• 高齢者では副作用が出現しやすい

眠気

運動失調

認知機能低下

• いずれの薬剤にも認められる

• 用量依存性

「薬物治療中に生じた問題」に関するてんかん患者と主治医との認識の差（ギャップ）

【てんかん患者】 【医 師】

常に / しばしば 時には

9.4

15.5

8.4

7.7

13.1

9.1

13.6

12.4

14.3

13.8

33.3

21.5

9.6

24.8

23.4

17.6

15.2

23.9

15.7

3.7

10.1

9.1

12.2

24.6

11.0

11.9

8.4

9.6

21.8

16.4

11.9

4.7

5.4

5.4

8.0

5.4

23.9

21.8

11.7

11.2

14.8

8.9

2.8

6.6

4.9

13.3

9.4

7.3

11.9

27.2

13.6

3.0

9.8

0.2

1.9

2.6

1.6

1.2

2.3

1.9

4.0

0.9

1.6

0.2

1.9

2.3

3.0

2.6

2.8

5.2

4.7

1.6

％0 20 40 60％0 20 40 60

･ふらふらした･疲れやすくなった＊＊

･落ちつきがなくなった＊＊

･行動に問題が生じた＊＊

･神経質またはいら立ちやすくなった＊＊

･頭痛がした＊＊

･毛が抜けた＊＊

･ニキビまたは発疹などの皮膚症状が出た＊＊

･物が二重に見える、または物がかすんで見えた＊＊

･おなかの調子が悪くなった＊＊

･集中することができなくなった＊＊

･口内炎や歯肉炎などの口の中の症状が出た＊＊

･手が震えた＊＊

･体重が増えた＊＊

･めまいがした･眠気が出るようになった＊＊

･物憶えが悪くなった＊＊

･睡眠の妨げになった＊＊

(n=427) (n=427)

［粟屋 豊 ほか：てんかん研究 25(4): 414-424, 2008 ］

■ 過去 1 年間で薬物治療中に生じた問題

眠気・運動失調

認知機能低下

うつ・気分障害

骨粗鬆症・骨折

リハビリの妨

げ

① 眠気・運動失調

• 最も多い副作用• いずれの薬剤にも認められる• 用量依存性

• フェニトインの眠気・ふらつきには注意する　→ 小脳萎縮（不可逆性）

ラモトリギン併用が 「日中の眠気」に及ぼす影響

ラモトリギン併用療法前後における日中の眠気の変化 ( 睡眠潜時反復検査 )

既存の抗てんかん薬では発作コントロールが不良の難治性てんかん患者 (16 ～ 50 歳 )13 例

［ Placidi F et al: Acta Neurol Scand 102(2): 81-86, 2000 ］

ラモトリギン併用療法前ラモトリギン併用療法 3 ヵ月後

Two-way ANOVA

午前 10 時 午後 0 時 午後 2 時 午後 4 時

睡眠潜時

(

分

)

20

18

10

4

14

6

2

0

16

8

12

★

② 認知機能低下影響大

• PB• CZP

影響あり

•CBZ•VPA•TPM

Meador KJ et al. Neurology 56 ： 1177-1182, 2001

【対　象】

【方　法】

健康成人 25 例（ 24 ～ 52 歳）二重盲検クロスオーバー試験。ラモトリギン（ 25mg/ 日より投与を開始し 150mg/ 日まで増量）またはカルバマゼピン（血中濃度6 ～ 12μg/mL ）を二重盲検下で 10 週間投与した。各治療薬の投与終了時と wash-out 期間の終了時に QOLIE-89 の認知機能に関する項目のみ検査を実施した。

■ QOLIE-89 スコア（健康成人）

100

40

60

80

注　意 言　語 記　憶

ラモトリギンカルバマゼピン投薬なし

t 検定

p≦0.027

N.S.

p≦0.014

p≦0.035

p≦0.007

p≦0.008（点）

良好

不良

ＱＯＬＩＥ -8

9

スコア

N.S. N.S. N.S.

LTG/CBZ（認知機能）

③ うつ・気分障害• 脳卒中患者ではうつ合併が多い

• てんかん患者におけるうつの合併は QOL を増悪させる

てんかん患者におけるうつは QOLを悪化する

Gilliam F ： Neurology 58 （ 8 Suppl 5 ）： S9-S20, 2002

脳卒中治療ガイドライン 2009

気分に及ぼすラモトリギンの影響（併用前との比較）　　

Cramer JA et al ： Epilepsy Behav 5 （ 5 ）： 702-707, 2004

【対　象】

【方　法】

現在の治療では発作コントールが不良、あるいは副作用がみられるてんかん患者 155 例（ 18 歳以上）、および健康成人 432 例　現在の治療にラモトリギンを 16 週間追加併用し、気分状態の評価尺度である POMS を用いて、健康成人およびラモトリギンの追加併用前後における各 POMS スコアを比較検討した。

■ 気分状態のプロフィール　（ POMS ： Profile Of Mood Status ）　 ［海外データ］

60

緊張・不安抑うつ・落胆怒り・敵意 活力・活動※ 疲労・惰性 混乱・困惑 全 体

50

40

30

20

10

0

健康成人 （ n＝ 432 ）

※

ＰＯＭＳスコア

ラモトリギン併用 16 週後 （ n＝ 155 ）

ラモトリギン併用前 （ n＝ 155 ）

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊＊＊

＊＊： p＜ 0.0001 　（ vs. ラモトリギン併用前）descriptive statistic

※：「活力・活動」を除いて、スコアが低いほど気分が良好な状態

不良

良好

精神症状を有する患者

推奨グレード

発作周辺期精神症状

発作に関連した一過性の精神および行動の障害 ( 発作周辺期精神症状 ) には、適切な抗てんかん薬投与による発作の抑性が治療の原則となる。ジアゼパムの静注後、情動安定化作用のあるVPA 、 CBZ 、 LTG等を考慮する

B

日本神経学会　てんかん治療ガイドライン　 2010 　 P33

3. 成人てんかんの薬物療法CQ3-6.精神症状を有する患者の選択薬はなにか

日本神経学会 てんかん治療ガイドライン

抗うつ薬以外に，情緒安定化作用のある抗てんかん薬も選択肢

③ 骨粗鬆症・骨折• CBZ ， PB ， PHT ， VPA は，骨粗

鬆症の　リスクファクターである

• LTG と LEV は影響が少ない

抗てんかん薬の骨への影響

Verrottia A,et al:Clin Neurol Neurosurg. 112 ,1–10 ,2010.

抗てんかん薬 BMD 25-OHD Ca/P PTH 骨代謝マーカー

従来の抗てんかん薬 ベンゾジアゼピン カルバマゼピン フェニトイン フェノバルビタール プリミドン バルプロ酸

↓↓↓↓↓↓

↓↓↓↓↓N

NN↓NNN

N↑↑－－N

↑bALP ↑OC ↑ICTP ↑NTx↑bALP ↑OC ↑ICTP ↑NTx↑bALP ↑NTx↑bALP ↑ICTP－↑ALP ↑OC

新規抗てんかん薬 ガバペンチン ラモトリギン Levetiracetam Oxcarbazepine ゾニサミド a

↓NN↓↓

－NN↓－

－NNN－

－？－↑－

－N？↑bALP↑PYD

a 動物実験の結果

N ；影響なし ,BMD; 骨密度 ,25-OHD;25- ヒドロキシビタミン D,Ca/P ；カルシウム / リン比 ,PTH ；パラチロイドホルモン ,bALP ：骨特異的アルカリフォスファターゼの血漿中濃度 ,OC ：オステオカルシン ,ICTP ：血漿中 1 型コラーゲン C末端テロペプチド ,NTx; 尿中１型コラーゲン N 末端テロペプチド ,PYD; 血漿中ピリジノリン濃度

160

小括２．てんかん治療薬の副作用用量依存性， PHT 注意 PB/CZP/CBZ/VPA 注意

情緒安定化作用 VPA/CBZ/LTG LTG と LEV は影響が少ない

発作以外の問題ゼロ

服薬継続に重要な要素

運転，医療費

① 運転• 道路交通法に基づいて運転の可

否を説明する

• 発作ゼロ＋内服継続

「道路交通法施行令」の具体的な運用基準である 「一定の病気に係る免許の可否等の運用基準（別添）」か

ら「てんかん」関連を抜粋

２ てんかん（令第 33 条の２の３第２項第１号関係）(1) 以下のいずれかの場合には拒否等は行わない。 ア 発作が過去５年以内に起こったことがなく、医師が「今後、

発作が起こるおそれがない」旨の診断を行った場合 イ 発作が過去２年以内に起こったことがなく、医師が「今後、ｘ年程度であれば、発作が起こるおそれがない」旨の診断を行った場合

ウ 医師が、１年間の経過観察の後「発作が意識障害及び運動障害を伴わない単純部分発作に限られ、今後、症状の悪化のおそれがない」旨の診断を行った場合

エ 医師が、２年間の経過観察の後「発作が睡眠中に限って起こり、今後、症状の悪化のおそれがない」旨の診断を行った場合

発作ゼロ＋内服継続

② 医療費• ラモトリギン　

– 200～ 400 mg/日（ 1T 100mg→2T～ 4T ）– 1T=266円　∴ 532～ 1064円 /日– 1万 4896円～ 2万 9792円 /月

• レベチラセタム　– 1500～ 2000 mg/日（ 1T 500mg→3T～

4T ）– 1T=230.8円　∴ 692.4～ 923.2円 /日– 1万 9387円～ 2万 5850円 /月

経済的負担を減らす工夫• 精神障害者保健福祉手帳

• 厚生労働省自立支援事業– 通院を継続的に要する場合，通院医療費が一割負担になる（診断書 2 年に 1 回必要）．

総括．長期的視野に基づいた治療を！

発作ゼロ 副作用ゼロ

発作以外の問題ゼロ

• 発作抑制効果と長期継続性を両方もつ薬剤を選択する．• リハビリの妨げとなる副作用を未然に防ぐ．• 運転や医療費など発作以外の問題にも注目する．