Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás

Új trendek 1990-2012

Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás

Új trendek 1990-2012

Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet

Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2012. május 19.

Kökösi József SE GyKI

• Gyógyszeripar: globalizáció, átrendezödések, biotechnológia, „high tech”,

innováció, „me-too drug”

• Gyógyszerkutatási és fejlesztési folyamatSruktúraváltás, kooperáció, Generikumok, technológia

• Számítógépes (Informatikai) közelítések

• Kémiai-informatika– QSAR– Virtuális kombinatorikus kémia– Molekuláris Diverzitás Analizis– Virtuális Screening

ÁttekintésÁttekintés

Egészségügyi költségek folyamatos növekedése

Diede ML, et al. Managed Care. 2002;11:24-33.

USA Egészségügyi ráfordítások, Per Capita

• Egészségügyi kiadások 44%-al növekedtek 2006-ig

• Egy négytagú családban 2006-ig, 2500 $-al növekedett az éves gyógyszer kiadás

• A klinikusokat fokozottan támogatják az egészségügyi költségek kontrollálásában

Kórházi

Orvosi

Egyéb

Felirt gyógyszerek

Idös otthon

Házi ellátás

2001 2002 2003 2004 2005 2006

Év

$0

$500

$1000

$1500

$2000

$2500

GSK7%

Merck5%

AstraZeneca4%

BMS4%

J&J4%

Aventis4%

Other55%

AHP3%

Novartis4%

Pharmacia3%

Pfizer7%

Chrysler14%

Other34%

GM28%

Ford24%

AutAutóiparóiparGyógyszeriparGyógyszeripar

Piaci részesedés & verseny

GlobalizációGlobalizáció

A gyógyszeripar világpiaci áttekintésben

•Globális gazdaság

Ázsia emelkedőben

Source – FT

Sources: Goldman Sachs 2007

5 vezető ország Globális Gyógyszer piaca 2020

Sorrend Ország Méret

1.

2.

3.

4.

5.

USA

Kina

Japán

Franciaország

India

$ 475 mrd.

$ 125 m.

$ 61 m.

$ 51m

$ 43m

Földrajzi és szerkezeti átrendezödés

Földrajzi és szerkezeti átrendezödés

• Távol-keleti országok – - nagy gyártó kapacitások áttelepítése, ill. kialakítása

– környezeti kémiai kiszorításKina, India a hatóanyag beszállítókKina, India, (Brazilia, Oroszország) dinamikus piacbövülés

• Kiszerelö és formuláló üzemek világhálózata

• Generikus készítmények növekvö gazdasági súlya

• Kutatási profil átstrukturálódása – 30% formulálás, nanotechnológia

• Kutatási kapacitások koncentrálása és külső mikro-kooperáció

• Szigorodó környezetvédelemi és energia kibocsátási elöirások

Ázsiai verseny a prosperitásért

Termelési előnyök

India Elöny- hátrány USA India Elöny- hátrány USA

1 vegyész Jobb oktatás x 1.3 1 vegyész 1 vegyész Jobb oktatás x 1.3 1 vegyész

70 óra/hét Hosszabb munkaidő x 1.3 50 óra/hét 70 óra/hét Hosszabb munkaidő x 1.3 50 óra/hét

$ 800 /hónap Alacsonyabb költség x 20 $ 12,000 /hónap $ 800 /hónap Alacsonyabb költség x 20 $ 12,000 /hónap

Sources: IPHMR Conferences, New Delhi August 2004

Generikus trendekGenerikus trendek

Generikumok – API-k

USA DMF filings by India % Share of USA DMF filings

India Kina 2004 27% 9% 2005 37% 10% 2006 44% 14%

Q1’07 48% 17%

Source: US FDA / J P Morgan, 2 may 2007

Source: US FDA, Credit Suisse

India Kina 2004 187 48 2005 252 87 2006 357 128

Source: US FDA / J P Morgan, 6th August 2006

Sources: AXA Framlington

Cég Lejárat2010

Lejárat2012

Lejárat2011

Pfizer Aricept - $800m Lipitor - $12.1mrd

Xalatan - $1.6 mrd

Viagra - $1.7mrd

Detrol - $860m

Geodon - $1.1mrd

Astra Zeneca Arimidex - $2.2mrd Seroquel - $4.7mrd Symbicort - $3.7mrd

Sanofi-Aventis Taxotere - $2mrd US Plavix - $3.8mrd

Avapro - $2.1mrd

Lovenox - $3.1mrd

BMS US Plavix - $4.8mrd

Avapro - $1.3mrd

Abilify - $2.1mrd

GSK Advair - $3.8mrd Avandia - $2.5mrd

Szabadalmak lejárati dátumai

41%

38%

34%

30%

23%

% at Risk

Befektetések Ázsiában (ex-Japán) 2007-ben

Ország Száma Összege - $mKina 103 1489

India 90 1369

Hong Kong 5 186

Australia 26 71

Taiwan 6 33

Dél-Korea 30 29

Thaiföld 2 29

Singapur 4 16

Új- Zéland 9 3

Total 278 3233Sources: Thomson Financial

Demográfia• Egyre elterjedtebb és növekvö neuropszichológiai betegségek:

- Schizophrenia (3 millió)

- Parkinson kór (1.5 millió)

- Alzheimer kór (4 millió)

- Pánikbetegség (>> 5 millió)

- Depresszió (> 20 millió)

- Stroke (3 millió)

- Traumatikus agykárosodások (2.5 millió)

- Fájdalom (#1 Páciens panaszok)

A GDP és a várható életkor

A GDP és a várható életkor

Várható életkor Mo.-EU

Várható életkor Mo.-EU

Magyar gyógyszeripar jellemzöi

–Jelentös és növekvő termelés (2004-ben 400 Mrd Ft)

–Jelentös foglalkoztatás (15000 fö)

–Magas K+F ráfordítás (30%)

–Magas exporthányad

–Magas hozzáadott érték

–Sok diplomás alkalmazott

–Intenziv kapcsolatok alapkutatással, oktatással

De:

–Bizonytalan, kevéssé támogató gazdasági környezet

Rossz pályázati rendszerek

Spinoff kultúra hiánya

Brain drain

–Kicsiny tökekoncentráció

–SE GyKI

Gyógyszerkutatás 2000

Gyógyszerfejlesztés után

A gyógyszerkutatási szempontok

1. A társadalom szempontjai

–A betegek érdekei

- Egészségmegörzés (prevenció)

–Gyógyulás / tünetek enyhítése

–Betegre szabott terápia

-A gazdaság érdekei

- Prosperáló ipar

-Egészségügyi költségek csökkentése

2. A gyártó szempontjai

-Piac megörzése, kiterjesztése

-Vállalat arculatának javítása

-Profitabilitás és függetlenség megörzése

3. A kutató szempontjai

- Biztos munkahely, érdekes feladatok

- Szellemi értékek hasznosulása

GYÓGYSZERKUTATÁS

originális

generikus

Módszerek, stratégiák:

- 1960 hagyományos (tapasztalati) módszerek

1960 – 1990 racionális gyógyszertervezés

QSAR, CADD

1990 – 2003 HTS, kombinatorikus kémia

2003 - posztgenomika korszaka

Új gyógyszer fejlesztési költségeinek növekedéseÚj gyógyszer fejlesztési

költségeinek növekedése

Gyógyszerkutatási folyamatIdő és pénz

Gyógyszerkutatási folyamatIdő és pénz

12 - 24 év

1 gyógyszer

50,000 - 5,000,000 vegyületet kell gyakran screenelni,hogy egy gyógyszert találjunk

500 - >2000 millió $

>1,000 “találat”

12 “vezér”

6 gyógyszerjelölt

Felfedezés és preklinikai fázis Klinikai fázis: Fásis I, : Fásis II, : Fásis III

Kutatás FEJLESZTÉS BEVEZETÉS

TERMELÉS

KoncepcióSzintézisBiológiai

vizsgálatok

OptimalizálásAktivitás

SzelektivitásOrális abszorpció

Hatástartam

Preklinikaivizsgálatok

in vitroállatkísérletek

MéretnövelésFizikai-kémiai

vizsgálatokAnalitikaStabilitás

FarmakokinetikaFormulálás

TörzskönyvezésHumán klinikai vizsgálatok

Fázis I

Fázis II

Fázis III

2-4 év

5-10 000

molekula

1-2 év

50

6-8 év

10 3 1

1-2 év

A GYÓGYSZERKUTATÁS FOLYAMATA

Technológia trend a gyógyszerkutatásbanTechnológia trend a

gyógyszerkutatásban

–Humán Genom Projekt Post-Genom időszak

Géninformáció Protein információ

Protein funkciók Új gyógyszer célpontok

-Nagy teljesítményű technológiák

Nagy áteresztő képességű tesztek Teszt eredmények

Kombinatorikus kémia Kémiai könytárak

ADME/Tox (Abszorpció, Megoszlás, Metabolizmus, Kiválasztás, Toxicitás)

-Számítógépes Technológiák, Bioinformatika

Genomika Informatika, Proteomika Informatika, Kémiai Informatika,

Metabolikus Informatika Informatikai rendszer integráció

Komputeres gyógyszertervezés és optimalizáció

Jelenlegi gyógyszercélpontok biokémiai osztályai

Jelenlegi gyógyszercélpontok biokémiai osztályai

–Receptorok

–Enzimek

–Hormonok és faktorok 10%

–DNS 2%

–Nukleár receptorok 2%

–Ioncsatornák 5%

–Ismeretlen 7%

45%

28%

–A közel 500 célpont a humán genomika fejlödésével 10000-re növekszik

Genomika története• 1900 DNS kromoszóma elmélet• 1953 DNS szerkezetének megfejtése• 1980

– Az elsö komplett orgamizmus genom szekvencia – FX174 - 5,386 bázis pár, kilenc proteint kódol. (~5Kb)

• 1995 – Haemophilus influenzea genom szekvencia (flu bacteria,

1.8 Mb)• 1996

– Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast, 12.1 Mb) • 1997

– E. coli (4.7 Mbp) • 2000

– Pseudomonas aeruginosa (6.3 Mbp) – A. thaliana genom (100 Mb) – D. melanogaster genom (180Mb)

2001-2003 The Big One (3 Gb) humán genom2009 okt. 3D humán genom – aktiv gének kölcsönhatásai

A humán genom számokban

A humán genom számokban

• • 2 méter DNS; • • 23 pár kromoszóma;• • 3,000,000,000 bp;• • 35 M (férfi 27M, nöi 44M);• • 23,000-25,000 gén (Genom 2%-a, 40% aktiv)• 100.000 protein• 1,000,000 különféle humán antitest

(exon,intron)1cMorgan = 1 millió bázispár (1Mb)

Genetikai térkép és müködési biokémiai gráf

modell

Genetikai térkép és müködési biokémiai gráf

modell

Gene FunctionsGene FunctionsHumán genom funkcionális feltérképezése

Posztgenom korszakPosztgenom korszak

– Komparativ Genomika

Genom összehasonlító analizise– Funkcionális Genomika

Génfunkciók feltérképezése– Strukturális Genomika

Teljes genom müködési mechanizmus

Proteomika (PROTEin és genOM)

Genom által kódolt fehérjék

Kvalitativ és kvantitativ vizsgálata

Gyógyszerészeti Biotechnológia

Szövetkulturák, élő sejtek vagy a sejtek enzimeinek felhasználása olyan termékek elöállítására, amelyeket diagnosztikus, terápiás és gyógyszer célból alkalmazunk.

Van Noordwijk

Fő biotechnológiai technikák

Rekombináns DNS technológia (klónozás)Polimeráz láncreakció (PCR)Monoklonális antitestekNukleotid blokád (antiszensz, iRNS)Gén terápiaGenomikaOligonukleotid kémia Szénhidrát kémia Kombinatorikus kémiaProtein engineeringMolekula modellezésKis-molekulás kémia

Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Terápiás kategoriák szerint

29

13

19

22

28

5

39

26

3

11

3

11

7

175

9

19

19

Others Diseases

Transplantation

Skin Disorders

Respiratory Diseases

Neurological Disorders

Infertility

Infectious Diseases

Heart Diseases

Growth Disorders

Genetic Disorders

Eye Conditions

Digestive Disorders

Diabetes

Cancer

Blood Disorders

Autoimmune Disorders

AIDS/HIV Infection

83

98

4

4

14

59

6

12

5

5

17

25

3

3

6

16

9

Others

Vaccines

Signaling

Recombinant Soluble Receptors

Recombinant Human Proteins

Monoclonal Antibodies

Interleukins

Interferons

Immune-based Therapy

Human Growth Hormones

Growth Factors

Gene Therapy

Erythropoietins

Colony Stimulating Factors

Angiogenesis Inhibitors

Cellular Therapy

Antisense

Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Termék kategoriák szerint

Biotech Gyógyszerfejlesztés 2005

371 biotechnológiai medicina áll fejlesztés alatt közel

200 betegség új kezelésére

250 millió beteg kezelésében használnak már biotechnológiai úton kifejlesztett gyógyszert és vakcinát.

Hagyományos gyógyszerfejlesztés

Könyvtár

Assay

Adat

Gyógyszer jelöltek

*Screening*

Kutatás kiterjesztés

*Adat Analizis*

Kémiai kutatás

– A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás”

–1960-1970 Protein röntgenkrisztallográfia– Molekulagrafika– Hansch-féle modern prediktiv kemo-információs módszerek–1970-1980 Protein Data Bank– Enzim-ligand kölcsönhatás jellemzése (kötödés, affinitás)– Molekuláris és kvantummechanikai módszerek– 3D farmakofor – 3D szerkezetek és tulajdonságok számítása–1980-1990 Szerkezet alapú racionális tervezési módszerek– Új vizualizációs technikák, és analizisek– Nagyhatékonyságú adatbázis és információ kezelõ computerizáció– Géntechnológia - receptorok, receptor aktiv kötöhelyek peptid fragmenseinek elöállítása– - olcsó biokémiai gyorstesztek, a farmakologiai screnelés felgyorsulása– - HTS technológia automatizált rendszerének kialakitása– -Uj biotechnológiai ipar kialakulása (Inzulin, interferonok, antibiotikumok)– Automatizált analitikai rendszerek szerkezet felderítésre; aktivitás in vitro tesztelése– - Röntgendiffrakció - komputeres kiértékelés– - Multidimenzionális NMR technika -3D szerkezet gyors felderítése– - Nagy érzékenységü fluorimetriás módszerek izolálási feladatokra– - Rádióaktiv jelzési technika – - Speciális diagnosztikai technikák a kóros folyamatok vizsgálatában– Computer tomográf, MRI, PET– Molekuláris biológia – új gyógyszer célpontok– Assay fehérjék, peptidek– Biokémiai utak és mechanizmusok feltérképezése Kombinatorikus kémia- Keverék könyvtárak– Paralell szintézisek– Dekonvoluciós és jelzett technikák– De novo design

–1990- 2000 Az “agy évtizede”

–Neuropeptidek, neurotranszmitterek, neuromodulátorok

– Virtuális screening

–Célpont-orientált technológiák

– Farmakofor és receptor kötödési koncepciók, modellek

– 4D, 5D bázisú tervezési technológiák

– Fragmens bázisú közelitések ( ab initio, semiempirikus)

–Generáló és dokkoló programok

–Homológia modellezés

–Kriokristallográfia

–Receptor és receptor-szubsztrát komplex térképezési technikák

–2000- Humán genomika, proteomika, (génmüködés, génszabályozás, génterápia)

–Antitestek biotransformációja terápiás célokra

–DNA-vaccinák kifejlesztése autoimmun betegségekre

–Nem-naturális peptidek és peptidfragmensek

–Nagyszámú új terápiás célpont azonosítása és hitelesítése

–Gének és betegségtipusok, betegséghajlamok feltérképezése

–DNS-mint emberi értékek és hibák prediktiv bázisa

–A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás”

Gyógyszerkutatási szerkezeti és információs rendszer

Az új stratégia a gyakorlatban

2002-ben felmérés: 9 vezető gyógyszergyárnál,

hogyan jutnak a „lead” molekulákhoz?

CombiChem. + HTS

others

external collaboration

natural product

66%23%

9% 4%

2 multinál 100%-ban CC+HTS

Standard Vezérmolekula közelítés

Standard Vezérmolekula közelítés

• Cél azonosítása (enzim, receptor, ion csatorna, transzporter)

• DNS és protein szekvencia meghatározása

• Protein szerkezet és funkció tisztázása

• Terápiás koncepció bizonyítása állatokon (“knock-outs”)

• Nagyteljesítményű molekula screen assay kifejlesztése

• Tömeges screening és/vagy célzott szintézis program

• Egy vagy több vezérmolekula kiválasztása

Gyógyszercélpontok és hatásmechanismusok

Gyógyszercélpontok és hatásmechanismusok

• Enzimek – inhibitorok (reversibilis, irreversibilis)

• Receptorok – agonisták és antagonisták

• Ion Csatornák – blokkolók

• Transporterek – uptake inhibitorok

• DNA – interkalációs ágensek, antiszensz hatóanyagok

Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már korai fázisban

figyelembe kell venni

Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már korai fázisban

figyelembe kell venniSzigorú ADME követelmények:

• Kisérletes szabályok– Lipinski szabály (MW, cLogP, #HD, #HA)

• Gyógyszerszerűség– Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) – Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-

3329)

Vegyületek kihullása a fejlesztésből

Vegyületek kihullása a fejlesztésből

• Elégtelen biofarmáciai tulajdonságok, 39%

• Hatékonyság hiánya, 29%

• Toxicitás, 21%

• Piaci szempontok, 6%

Lipinski “5-ös szabály” (1)

MoleMolekulasúlykulasúly 500 (opt = ~350) 500 (opt = ~350) # H# Hiidrogdrogéénnkötéskötés A Akkceptorceptorokok 10 (opt = ~5)10 (opt = ~5) # H# Hiidrogdrogéénnkötéskötés Donor Donorokok 5 (opt = ~2) 5 (opt = ~2) -2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0)-2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0) # Rot# Rotálóáló kötések számakötések száma 5 5

1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)

Gyógyszerszerű viselkedés

Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már a fejlesztés korai fázisában figyelembe kell venni !

Ha a cél-receptor 3D struktúráját

Receptor-alapú tervezés

Zárba illeszthető kulcs készítése és megtalálása

Alap Modellezési Strategiák

Ismerjük

Homológia Modellezés

Ismert protein 3D strukturája

Cél-proteinModellezett3D szerkezete

Kialakítjuk a zárat, aztán keressük a kulcsot

Ha a cél-receptor 3D strukturáját

Alap Modellezési Strategiák

Nem ismerjük

Alap Modellezési Strategiák

Ha a cél-receptor 3D strukturáját

Ligand-alapú molekulatervezés

Kulcsok variálásával következtetünk a zárra

Kötőzseb kikövetkeztetése

Nem ismerjük

Keminformatika alkalmazása

Keminformatika alkalmazása

PredikcióPredikció

QSAR• MLR• PLS• ANN

3D-QSAR• CoMFA• Catalyst

OsztályozásOsztályozás

Ellenőrizetlen tanulás• Fökomponens Analizis• Halmaz Analizis

Felülvizsgált tanulás• legközelebbi szomszéd• SIMCA• Neuronális hálózat (ANN)

ScreenelésScreenelés

• Szubstruktúra keresés • Hasonlósági leválogatás

• Farmakofór illesztés

QSAR és gyógyszertervezés

QSAR és gyógyszertervezés

Új vegyület kedvezöbb biológiai aktivitással

Vegyületek + biológiai aktivitás

QSAR

Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés(QSAR) Modellek

Vegyületkészlet

Activitási adatok (Y) Molekuláris Descriptorok (Xi)

QSARY = f(Xi)

InterpretálásPredikció

Molekuláris Descriptorok Típusai

*

O

CH2 CH2

O

NH CH CH2

O

O

O

O

CH2 O

CH2

OH

CH2 *n

Felépítés, Topológia

2-D szerkezeti formula

Elektrosztatikus

Geometriai

3-D forma és szerkezet

Kvantumkémiai

Termodinamikai

Descriptorok képzése és tabulázása

Compound Activity (pKi)

"Y"Descriptors (X

i)

Mol. Vol. (Å3) LogP Dipole Mom ()

1 2.34 420 2.8 0.972 1.89 332 4.6 2.233 0.23 198 -0.3 3.364 3.67 467 3.7 0.455 2.55 359 -1.5 1.77

etc. etc. etc. etc. etc.

Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés (QSAR) Modellek

QSAR Modellek felépítése

Töbszörös Lineáris Regresszió (MLR)

pKi = ao + a1 (Mol Voli) + a2 (logP) + a3 (i) + ...

Hansch, 1969

Legkisebb négyzetek (PLS) módszere

pKi = ao + a1 (PC1) + a2 (PC2) + a3 (PC3) + ...

Wold, et al. 1984

(kis.tulajdonság/ aktivitás) (molekula descriptorok)

Y = f(Xi)Egyszerü(Univariáns) Lineáris Regresszió Hammett, 1939

pKi = ao + a1 (Mol Voli)

független változó

Függő változó “legjobban-illeszkedő” konstansok

Nem-tesztelt vegyületek aktivitásának predikciója

QSAR modellek,mint prediktív ezközök használata

Új vezérmolekula:

descriptorok

képzése

Új vezérmolekula prediktált aktivitása

Validált QSAR modell: pKi = 0.52 (Vi) + 0.27 (logPi) - 0.38 (i)

V logP HO

OH

Gyógyszerkutatási Stratégia Gyógyszerkutatási Stratégia

Vezérmolekula keresési könyvtárak:Vezérmolekula keresési könyvtárak: nagynagy kémiaikémiai diverzit diverzitásás

valódi és virtuális molekula adatbásisok kutatása

VezérmolekulaVezérmolekula optimalizációs könyvtár: nagy hasonlóság

nagyteljesítményű kombinatorikus kémia alkalmazása

Gyógyszer-szerű karakter fontosabb mint a szintetikus hozzáférhetöség Gyógyszerkémia fontossága és ismert szűrőinek

alkalmazása

Új vezérmolekula kereséseStrukturális Adatbázisok átbányászása

- Maybridge Database -NCI Database - ACD Database - WDI Database ~ 118,000 chemicals ~ 60,000 chemicals ~ 230,000 chemicals ~ 100,000 chemicals

… de hogyan találunk egy új ” vezérmolekulát”?

Adatbázis

Találatok

Strukturális adatbázisok screeneléseStrukturális adatbázisok screenelése

1. (Szub)struktúra keresés

OH

NH2

2. Farmakofór illesztés

HO

OH11 Å

3. Optimális tulajdoságok

(pl., Vol, SA, , … több ezer)

4. Lipinski’s “5-ös szabály”(C. A. Lipinski, et al., Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, 3-25)

1) Maximum 5 H-kötés donor (OH, NH)2) Maximum of 10 H-kötés akceptor (O:, N:)3) Molekula súly < 5004) LogP < 55) Rotáló kötések <5

5. QSAR Modellek alkalmazása

Virtuális Screenelés

• Nagyszámú tesztelni kívánt molekula esetén meg kell adni a proritásokat

• A szürés emelkedö finomitási szintje maximálja a potenciális vezérmolekulák számát – “Gyógyszerszerüségi” megfontolások– Hasonlósági keresés( 2D és 3D) kezdeti

gyenge vezérmolekulák felhasználásával– 3D szubstruktúra keresés egy lehetséges

farmakofór séma azonosítására – Dokkoltatás az ismert biologiai célpont

3D struktúrájához

Representativ vegyületek szelektálásaVirtuális könyvtárakból

Az összes molekulából választunk egy diverz alkészletet

REPRESENTATIV MOLEKULA VÁLOGATÁS

NAGYTELJESITMÉNYŰ SCREENING KIVÁLASZTOTT CÉLPONTON

Kémiai térKémiai tér

• Szállitó A: biborSzállitó A: bibor• Szállitó B: sárgaSzállitó B: sárga• Szállitó C: zöldSzállitó C: zöld• Szállitó D: pirosSzállitó D: piros

FÓKUSZÁLT KÖNYVTÁR1. Gyógyszerszerüség

2. Strukturális Diversitás

Descriptor-1

Descri

pto

r-2

Descriptor-3

HO2CCO2H

HO2C CO2H

HO2CCO2H

HO2CCO2H

HO2CCO2H

HO2C O CO2H

HO2CCO2H

HO2C OO CO2H

3-Methyl-Adipic Acid

Diglycolic AcidGlutaric Acid

Sebacic Acid

Adipic Acid

Suberic Acid Dioxaoctanedioic Acid

Succinic Acid

C

O

OHYC

O

HO

Kombinatorikus könyvtárak Exponenciális növekedése

OH OH

OH OH

OH

OO

OH

OH

OH

OH

OH

OH

HO CH2

C

C

O

NH CH CH2

O

OR

OH

Isopropanol

Benzyl Alcohol

Butanol

Hexanol

iso-Butanol

2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol

sec-ButanolEthanolMethanol

Dodecanol

Octanol

n=1,2

n

diacid component

diphenol component

R

O

C

C NH OO CH2CH2C

O

CH2

O

CHC

O

Y

O

25 100

400

2500

0

500

1000

1500

2000

2500

5 10 20 50 Y or R

Siz

e o

f lib

rary

Kombinatorikus Robbanás!!!

O

CH2

CH2

O

NH

CH

CH2 O

O

O

O

CH2

OH

CH2

OH

CH2

Dipól

Molekula térfogat

Rotaló kötések

Kettös kötések

Tehetetlen-ségi

nyomaték

Sürüség

Aktuális értékek

Pre

dik

tált

ért

éke

k

Szintésis -> Biol. teszt-> QSPR modell

Kellö diverzitás

Csekélydiverzitás

HO2CCO2H

HO2C CO2H

HO2CCO2H

HO2CCO2H

HO2CCO2H

HO2C O CO2H

HO2CCO2H

HO2C OO CO2H

3-Methyl-Adipic Acid

Diglycolic AcidGlutaric Acid

Sebacic Acid

Adipic Acid

Suberic Acid Dioxaoctanedioic Acid

Succinic Acid

C

O

OHYC

O

HO

OH OH

OH OH

OH

OO

OH

OH

OH

OH

OH

OH

HO CH2

C

C

O

NH CH CH2

O

OR

OH

Isopropanol

Benzyl Alcohol

Butanol

Hexanol

iso-Butanol

2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol

sec-ButanolEthanolMethanol

Dodecanol

Octanol

n=1,2

n

diacid component

diphenol component

R

OC

C NH OO CH2CH2CO

CH2

O

CHCO

YO

From QSPR models, select those molecular features that are associated with optimal performance property

Synthesize known molecules within cluster

Design and synthesize new scaffolds within cluster

1

2

3

A Modelltől a Racionális tervezésig és szintézisig

Köszönöm a figyelmet!

Királis váltás („chiral switch”):

Enantiomerek keverékét (racém elegyet) tartalmazó gyógyszerek

újbóli kifejlesztése és engedélyeztetése egyetlen enantiomert

(az eutomert) tartalmazó gyógyszerré.

Enantiomer:

azonos összegképletűek

tükörképi pár molekulák,

fedésbe nem hozhatók

eutomer: a hatásos izomer

disztomer: a kevébé hatásos; hatástalan vagy toxikus izomer

Jövedelmezőség - Ráforditások

Jövedelmezőség - Ráforditások

Szerkezet alapú gyógyszertervezés

Gyógyszer célpont kiválasztása

A célpont tiszta preparálása oldatban

Szerkezet: röntgenkristallogafia, NMR

Lehetséges inhibitor kötöhelyek meghatározása

Adatbázisok komponenseinek dokkoltatása és értékelése a választott kötöhelyen

Vegyületek rangsorolása és optimalizálása a kötödés és a szelektivitás alapján

Vezérmolekula szintézise és biokémiai tesztelése

A lead mikromolosinhibitor oldatban

Kötött lead receptor szerkezet meghatározása

Lead-receptor kölcsönhatás analizálása

A lead nanomolosinhibitor oldatban

Lead biohozzáférhetöségi tulajdonságainak optimálása és a potenciális aktivitás tesztelése

Toxicitási és biztonsági vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok

Kereskedelmi gyógyszerforma kialakitása

Homológia modellezés:Ismert hasonló szerkezetekés módosított szekvenciákparaméterei alapján

Következö leadanalizise és optimálása

Nem

Igen

Nem

Igen

Nem

Igen

A lead módosithatóvagy optimálható-e

Lead in silicooptimalizálása

Szürő program

Új gyógyszerek

1992: 20% tiszta enantiomer

2002: már 75% ilyen

Gyógyszerkutatás:

● „de novo” fejlesztés: a hatékony enantiomert

● királis váltás: egy racém gyógyszert a szabadalmi oltalom lejárta előtt az eutomer követ

pl. (R,S) - omeprazol (LOSEC) (S) (-) esmoprazol (NEXIUM)

(R,S) - ofloxacin (TARIVID) (S) (-) levofloxacin (CRAVIT)

Ez új tendencia

enantiomerek:

nincs köztük hatásbeli különbség

hatáserősségbeli differencia van

a két antipód eltérő biológiai hatású

a disztomer hatástalan

a disztomer toxikus

Miért jó ez?

az enantiomereket a szervezet eltérő ágensként ismeri fel

(„chiral discrimination”)

a receptorok királisak

Az enantiomerek azonos hatásúak

NHSO2CH3

N CH3

CH3

H

OH

NHSO2CH3

N CH3

CH3

H

OH

(R,S)-ibutilid (CORVERT)

K+-antagonista hatású antiaritmiás szer

S-ibutilid R-ibutilid

CH2NH2

OH

H

CH2NH2

H

CHO

HO

CHO

HO

HO

R - norepinefrin S - norepinefrin

Az enantiomerek eltérő hatáserősségűek

Norepinefrin

( 5. domén )

OH

NH

H

H

HH

H

O

O

H

H

O

O

Asp

+

-

( 3. domén )

H-híd

ionos kötés

Ser O

H

Ser O

H

Phe

( 6. domén )

R-Norepinefrin kötődése a receptorhoz

Az enantiomerek különböző biológiai hatásúak

R,S-fluoxetin

(PROSAC, FLOXET, DEPREXIN, PORTAL, etc.)

R-fluoxetin S-fluoxetin

antidepresszáns migrén ellenes

O N

F3C

CH3

F3C

O NCH3H

HH

H

Az enantiomerek egymás hatását kedvezően kiegészítik

(R,S)-tramadol

(CONTRAMAL, ADAMON, TRAMADOLOR, TRAMALGIC)

OCH3

H

NCH3

CH3

OH

(+) izomer: μ receptor agonista

major analgetikus

1/3800 morfin hatás

(-) izomer: SRI és NERI

antidepresszív

1/20 imipramin hatás

A disztomer hatástalan

(+) S -deprenil (JUMEX)

(+) S - deprenil (-) R -deprenil

MAO-gátló hatástalan

CH3

NN

CH3

CH3 CH3

H

H

CHCH

A disztomer toxikus

talidomid

(+) R-talidomid (-) S-talidomid

szedatív teratogén

N

O

O

NO

ON

O

O

NO

O

H

H

H

H

ÖSSZEGZÉS

racém gyógyszerek kora lejárt

az eutomert kell használni

de alaposan ki kell vizsgálni a disztomer hatását is

mindez fejlett technológiát igényel

enantiomer-szelektív szintézis

rezolválási technikák

enantiomer-tisztaság vizsgálat (HPLC, CD)