Upload
marny-cain
View
21
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás Új trendek 1990-2012. Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2012. május 19. Kökösi József SE GyKI. Áttekintés. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás
Új trendek 1990-2012
Gyógyszeripar, Gyógyszerkutatás
Új trendek 1990-2012
Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
Szakgyógyszerészképzés, I. évf. 2012. május 19.
Kökösi József SE GyKI
• Gyógyszeripar: globalizáció, átrendezödések, biotechnológia, „high tech”,
innováció, „me-too drug”
• Gyógyszerkutatási és fejlesztési folyamatSruktúraváltás, kooperáció, Generikumok, technológia
• Számítógépes (Informatikai) közelítések
• Kémiai-informatika– QSAR– Virtuális kombinatorikus kémia– Molekuláris Diverzitás Analizis– Virtuális Screening
ÁttekintésÁttekintés
Egészségügyi költségek folyamatos növekedése
Diede ML, et al. Managed Care. 2002;11:24-33.
USA Egészségügyi ráfordítások, Per Capita
• Egészségügyi kiadások 44%-al növekedtek 2006-ig
• Egy négytagú családban 2006-ig, 2500 $-al növekedett az éves gyógyszer kiadás
• A klinikusokat fokozottan támogatják az egészségügyi költségek kontrollálásában
Kórházi
Orvosi
Egyéb
Felirt gyógyszerek
Idös otthon
Házi ellátás
2001 2002 2003 2004 2005 2006
Év
$0
$500
$1000
$1500
$2000
$2500
GSK7%
Merck5%
AstraZeneca4%
BMS4%
J&J4%
Aventis4%
Other55%
AHP3%
Novartis4%
Pharmacia3%
Pfizer7%
Chrysler14%
Other34%
GM28%
Ford24%
AutAutóiparóiparGyógyszeriparGyógyszeripar
Piaci részesedés & verseny
GlobalizációGlobalizáció
A gyógyszeripar világpiaci áttekintésben
•Globális gazdaság
Ázsia emelkedőben
Source – FT
Sources: Goldman Sachs 2007
5 vezető ország Globális Gyógyszer piaca 2020
Sorrend Ország Méret
1.
2.
3.
4.
5.
USA
Kina
Japán
Franciaország
India
$ 475 mrd.
$ 125 m.
$ 61 m.
$ 51m
$ 43m
Földrajzi és szerkezeti átrendezödés
Földrajzi és szerkezeti átrendezödés
• Távol-keleti országok – - nagy gyártó kapacitások áttelepítése, ill. kialakítása
– környezeti kémiai kiszorításKina, India a hatóanyag beszállítókKina, India, (Brazilia, Oroszország) dinamikus piacbövülés
• Kiszerelö és formuláló üzemek világhálózata
• Generikus készítmények növekvö gazdasági súlya
• Kutatási profil átstrukturálódása – 30% formulálás, nanotechnológia
• Kutatási kapacitások koncentrálása és külső mikro-kooperáció
• Szigorodó környezetvédelemi és energia kibocsátási elöirások
Ázsiai verseny a prosperitásért
Termelési előnyök
India Elöny- hátrány USA India Elöny- hátrány USA
1 vegyész Jobb oktatás x 1.3 1 vegyész 1 vegyész Jobb oktatás x 1.3 1 vegyész
70 óra/hét Hosszabb munkaidő x 1.3 50 óra/hét 70 óra/hét Hosszabb munkaidő x 1.3 50 óra/hét
$ 800 /hónap Alacsonyabb költség x 20 $ 12,000 /hónap $ 800 /hónap Alacsonyabb költség x 20 $ 12,000 /hónap
Sources: IPHMR Conferences, New Delhi August 2004
Generikus trendekGenerikus trendek
Generikumok – API-k
USA DMF filings by India % Share of USA DMF filings
India Kina 2004 27% 9% 2005 37% 10% 2006 44% 14%
Q1’07 48% 17%
Source: US FDA / J P Morgan, 2 may 2007
Source: US FDA, Credit Suisse
India Kina 2004 187 48 2005 252 87 2006 357 128
Source: US FDA / J P Morgan, 6th August 2006
Sources: AXA Framlington
Cég Lejárat2010
Lejárat2012
Lejárat2011
Pfizer Aricept - $800m Lipitor - $12.1mrd
Xalatan - $1.6 mrd
Viagra - $1.7mrd
Detrol - $860m
Geodon - $1.1mrd
Astra Zeneca Arimidex - $2.2mrd Seroquel - $4.7mrd Symbicort - $3.7mrd
Sanofi-Aventis Taxotere - $2mrd US Plavix - $3.8mrd
Avapro - $2.1mrd
Lovenox - $3.1mrd
BMS US Plavix - $4.8mrd
Avapro - $1.3mrd
Abilify - $2.1mrd
GSK Advair - $3.8mrd Avandia - $2.5mrd
Szabadalmak lejárati dátumai
41%
38%
34%
30%
23%
% at Risk
Befektetések Ázsiában (ex-Japán) 2007-ben
Ország Száma Összege - $mKina 103 1489
India 90 1369
Hong Kong 5 186
Australia 26 71
Taiwan 6 33
Dél-Korea 30 29
Thaiföld 2 29
Singapur 4 16
Új- Zéland 9 3
Total 278 3233Sources: Thomson Financial
Demográfia• Egyre elterjedtebb és növekvö neuropszichológiai betegségek:
- Schizophrenia (3 millió)
- Parkinson kór (1.5 millió)
- Alzheimer kór (4 millió)
- Pánikbetegség (>> 5 millió)
- Depresszió (> 20 millió)
- Stroke (3 millió)
- Traumatikus agykárosodások (2.5 millió)
- Fájdalom (#1 Páciens panaszok)
A GDP és a várható életkor
A GDP és a várható életkor
Várható életkor Mo.-EU
Várható életkor Mo.-EU
Magyar gyógyszeripar jellemzöi
–Jelentös és növekvő termelés (2004-ben 400 Mrd Ft)
–Jelentös foglalkoztatás (15000 fö)
–Magas K+F ráfordítás (30%)
–Magas exporthányad
–Magas hozzáadott érték
–Sok diplomás alkalmazott
–Intenziv kapcsolatok alapkutatással, oktatással
De:
–Bizonytalan, kevéssé támogató gazdasági környezet
Rossz pályázati rendszerek
Spinoff kultúra hiánya
Brain drain
–Kicsiny tökekoncentráció
–SE GyKI
Gyógyszerkutatás 2000
Gyógyszerfejlesztés után
A gyógyszerkutatási szempontok
1. A társadalom szempontjai
–A betegek érdekei
- Egészségmegörzés (prevenció)
–Gyógyulás / tünetek enyhítése
–Betegre szabott terápia
-A gazdaság érdekei
- Prosperáló ipar
-Egészségügyi költségek csökkentése
2. A gyártó szempontjai
-Piac megörzése, kiterjesztése
-Vállalat arculatának javítása
-Profitabilitás és függetlenség megörzése
3. A kutató szempontjai
- Biztos munkahely, érdekes feladatok
- Szellemi értékek hasznosulása
GYÓGYSZERKUTATÁS
originális
generikus
Módszerek, stratégiák:
- 1960 hagyományos (tapasztalati) módszerek
1960 – 1990 racionális gyógyszertervezés
QSAR, CADD
1990 – 2003 HTS, kombinatorikus kémia
2003 - posztgenomika korszaka
Új gyógyszer fejlesztési költségeinek növekedéseÚj gyógyszer fejlesztési
költségeinek növekedése
Gyógyszerkutatási folyamatIdő és pénz
Gyógyszerkutatási folyamatIdő és pénz
12 - 24 év
1 gyógyszer
50,000 - 5,000,000 vegyületet kell gyakran screenelni,hogy egy gyógyszert találjunk
500 - >2000 millió $
>1,000 “találat”
12 “vezér”
6 gyógyszerjelölt
Felfedezés és preklinikai fázis Klinikai fázis: Fásis I, : Fásis II, : Fásis III
Kutatás FEJLESZTÉS BEVEZETÉS
TERMELÉS
KoncepcióSzintézisBiológiai
vizsgálatok
OptimalizálásAktivitás
SzelektivitásOrális abszorpció
Hatástartam
Preklinikaivizsgálatok
in vitroállatkísérletek
MéretnövelésFizikai-kémiai
vizsgálatokAnalitikaStabilitás
FarmakokinetikaFormulálás
TörzskönyvezésHumán klinikai vizsgálatok
Fázis I
Fázis II
Fázis III
2-4 év
5-10 000
molekula
1-2 év
50
6-8 év
10 3 1
1-2 év
A GYÓGYSZERKUTATÁS FOLYAMATA
Technológia trend a gyógyszerkutatásbanTechnológia trend a
gyógyszerkutatásban
–Humán Genom Projekt Post-Genom időszak
Géninformáció Protein információ
Protein funkciók Új gyógyszer célpontok
-Nagy teljesítményű technológiák
Nagy áteresztő képességű tesztek Teszt eredmények
Kombinatorikus kémia Kémiai könytárak
ADME/Tox (Abszorpció, Megoszlás, Metabolizmus, Kiválasztás, Toxicitás)
-Számítógépes Technológiák, Bioinformatika
Genomika Informatika, Proteomika Informatika, Kémiai Informatika,
Metabolikus Informatika Informatikai rendszer integráció
Komputeres gyógyszertervezés és optimalizáció
Jelenlegi gyógyszercélpontok biokémiai osztályai
Jelenlegi gyógyszercélpontok biokémiai osztályai
–Receptorok
–Enzimek
–Hormonok és faktorok 10%
–DNS 2%
–Nukleár receptorok 2%
–Ioncsatornák 5%
–Ismeretlen 7%
45%
28%
–A közel 500 célpont a humán genomika fejlödésével 10000-re növekszik
Genomika története• 1900 DNS kromoszóma elmélet• 1953 DNS szerkezetének megfejtése• 1980
– Az elsö komplett orgamizmus genom szekvencia – FX174 - 5,386 bázis pár, kilenc proteint kódol. (~5Kb)
• 1995 – Haemophilus influenzea genom szekvencia (flu bacteria,
1.8 Mb)• 1996
– Saccharomyces cerevisiae (baker's yeast, 12.1 Mb) • 1997
– E. coli (4.7 Mbp) • 2000
– Pseudomonas aeruginosa (6.3 Mbp) – A. thaliana genom (100 Mb) – D. melanogaster genom (180Mb)
2001-2003 The Big One (3 Gb) humán genom2009 okt. 3D humán genom – aktiv gének kölcsönhatásai
A humán genom számokban
A humán genom számokban
• • 2 méter DNS; • • 23 pár kromoszóma;• • 3,000,000,000 bp;• • 35 M (férfi 27M, nöi 44M);• • 23,000-25,000 gén (Genom 2%-a, 40% aktiv)• 100.000 protein• 1,000,000 különféle humán antitest
(exon,intron)1cMorgan = 1 millió bázispár (1Mb)
Genetikai térkép és müködési biokémiai gráf
modell
Genetikai térkép és müködési biokémiai gráf
modell
Gene FunctionsGene FunctionsHumán genom funkcionális feltérképezése
Posztgenom korszakPosztgenom korszak
– Komparativ Genomika
Genom összehasonlító analizise– Funkcionális Genomika
Génfunkciók feltérképezése– Strukturális Genomika
Teljes genom müködési mechanizmus
Proteomika (PROTEin és genOM)
Genom által kódolt fehérjék
Kvalitativ és kvantitativ vizsgálata
Gyógyszerészeti Biotechnológia
Szövetkulturák, élő sejtek vagy a sejtek enzimeinek felhasználása olyan termékek elöállítására, amelyeket diagnosztikus, terápiás és gyógyszer célból alkalmazunk.
Van Noordwijk
Fő biotechnológiai technikák
Rekombináns DNS technológia (klónozás)Polimeráz láncreakció (PCR)Monoklonális antitestekNukleotid blokád (antiszensz, iRNS)Gén terápiaGenomikaOligonukleotid kémia Szénhidrát kémia Kombinatorikus kémiaProtein engineeringMolekula modellezésKis-molekulás kémia
Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Terápiás kategoriák szerint
29
13
19
22
28
5
39
26
3
11
3
11
7
175
9
19
19
Others Diseases
Transplantation
Skin Disorders
Respiratory Diseases
Neurological Disorders
Infertility
Infectious Diseases
Heart Diseases
Growth Disorders
Genetic Disorders
Eye Conditions
Digestive Disorders
Diabetes
Cancer
Blood Disorders
Autoimmune Disorders
AIDS/HIV Infection
83
98
4
4
14
59
6
12
5
5
17
25
3
3
6
16
9
Others
Vaccines
Signaling
Recombinant Soluble Receptors
Recombinant Human Proteins
Monoclonal Antibodies
Interleukins
Interferons
Immune-based Therapy
Human Growth Hormones
Growth Factors
Gene Therapy
Erythropoietins
Colony Stimulating Factors
Angiogenesis Inhibitors
Cellular Therapy
Antisense
Biotechnológiai Medicinák/Vakcinák a fejlesztésben Termék kategoriák szerint
Biotech Gyógyszerfejlesztés 2005
371 biotechnológiai medicina áll fejlesztés alatt közel
200 betegség új kezelésére
250 millió beteg kezelésében használnak már biotechnológiai úton kifejlesztett gyógyszert és vakcinát.
Hagyományos gyógyszerfejlesztés
Könyvtár
Assay
Adat
Gyógyszer jelöltek
*Screening*
Kutatás kiterjesztés
*Adat Analizis*
Kémiai kutatás
– A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás”
–1960-1970 Protein röntgenkrisztallográfia– Molekulagrafika– Hansch-féle modern prediktiv kemo-információs módszerek–1970-1980 Protein Data Bank– Enzim-ligand kölcsönhatás jellemzése (kötödés, affinitás)– Molekuláris és kvantummechanikai módszerek– 3D farmakofor – 3D szerkezetek és tulajdonságok számítása–1980-1990 Szerkezet alapú racionális tervezési módszerek– Új vizualizációs technikák, és analizisek– Nagyhatékonyságú adatbázis és információ kezelõ computerizáció– Géntechnológia - receptorok, receptor aktiv kötöhelyek peptid fragmenseinek elöállítása– - olcsó biokémiai gyorstesztek, a farmakologiai screnelés felgyorsulása– - HTS technológia automatizált rendszerének kialakitása– -Uj biotechnológiai ipar kialakulása (Inzulin, interferonok, antibiotikumok)– Automatizált analitikai rendszerek szerkezet felderítésre; aktivitás in vitro tesztelése– - Röntgendiffrakció - komputeres kiértékelés– - Multidimenzionális NMR technika -3D szerkezet gyors felderítése– - Nagy érzékenységü fluorimetriás módszerek izolálási feladatokra– - Rádióaktiv jelzési technika – - Speciális diagnosztikai technikák a kóros folyamatok vizsgálatában– Computer tomográf, MRI, PET– Molekuláris biológia – új gyógyszer célpontok– Assay fehérjék, peptidek– Biokémiai utak és mechanizmusok feltérképezése Kombinatorikus kémia- Keverék könyvtárak– Paralell szintézisek– Dekonvoluciós és jelzett technikák– De novo design
–1990- 2000 Az “agy évtizede”
–Neuropeptidek, neurotranszmitterek, neuromodulátorok
– Virtuális screening
–Célpont-orientált technológiák
– Farmakofor és receptor kötödési koncepciók, modellek
– 4D, 5D bázisú tervezési technológiák
– Fragmens bázisú közelitések ( ab initio, semiempirikus)
–Generáló és dokkoló programok
–Homológia modellezés
–Kriokristallográfia
–Receptor és receptor-szubsztrát komplex térképezési technikák
–2000- Humán genomika, proteomika, (génmüködés, génszabályozás, génterápia)
–Antitestek biotransformációja terápiás célokra
–DNA-vaccinák kifejlesztése autoimmun betegségekre
–Nem-naturális peptidek és peptidfragmensek
–Nagyszámú új terápiás célpont azonosítása és hitelesítése
–Gének és betegségtipusok, betegséghajlamok feltérképezése
–DNS-mint emberi értékek és hibák prediktiv bázisa
–A gyógyszerkutatás fejlödése és a “paradigma váltás”
Gyógyszerkutatási szerkezeti és információs rendszer
Az új stratégia a gyakorlatban
2002-ben felmérés: 9 vezető gyógyszergyárnál,
hogyan jutnak a „lead” molekulákhoz?
CombiChem. + HTS
others
external collaboration
natural product
66%23%
9% 4%
2 multinál 100%-ban CC+HTS
Standard Vezérmolekula közelítés
Standard Vezérmolekula közelítés
• Cél azonosítása (enzim, receptor, ion csatorna, transzporter)
• DNS és protein szekvencia meghatározása
• Protein szerkezet és funkció tisztázása
• Terápiás koncepció bizonyítása állatokon (“knock-outs”)
• Nagyteljesítményű molekula screen assay kifejlesztése
• Tömeges screening és/vagy célzott szintézis program
• Egy vagy több vezérmolekula kiválasztása
Gyógyszercélpontok és hatásmechanismusok
Gyógyszercélpontok és hatásmechanismusok
• Enzimek – inhibitorok (reversibilis, irreversibilis)
• Receptorok – agonisták és antagonisták
• Ion Csatornák – blokkolók
• Transporterek – uptake inhibitorok
• DNA – interkalációs ágensek, antiszensz hatóanyagok
Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már korai fázisban
figyelembe kell venni
Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már korai fázisban
figyelembe kell venniSzigorú ADME követelmények:
• Kisérletes szabályok– Lipinski szabály (MW, cLogP, #HD, #HA)
• Gyógyszerszerűség– Ajay & Murcko (J Med Chem, 1998, 41, 3314-3324) – Sadowski & Kubinyi (J Med Chem, 1998 , 41, 3325-
3329)
Vegyületek kihullása a fejlesztésből
Vegyületek kihullása a fejlesztésből
• Elégtelen biofarmáciai tulajdonságok, 39%
• Hatékonyság hiánya, 29%
• Toxicitás, 21%
• Piaci szempontok, 6%
Lipinski “5-ös szabály” (1)
MoleMolekulasúlykulasúly 500 (opt = ~350) 500 (opt = ~350) # H# Hiidrogdrogéénnkötéskötés A Akkceptorceptorokok 10 (opt = ~5)10 (opt = ~5) # H# Hiidrogdrogéénnkötéskötés Donor Donorokok 5 (opt = ~2) 5 (opt = ~2) -2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0)-2 < cLog P < 5 (opt = ~3.0) # Rot# Rotálóáló kötések számakötések száma 5 5
1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)1: C. Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev, 23, 3-25 (1997)
Gyógyszerszerű viselkedés
Gyógyszerjelölt gyógyszerszerü tulajdonságait már a fejlesztés korai fázisában figyelembe kell venni !
Ha a cél-receptor 3D struktúráját
Receptor-alapú tervezés
Zárba illeszthető kulcs készítése és megtalálása
Alap Modellezési Strategiák
Ismerjük
Homológia Modellezés
Ismert protein 3D strukturája
Cél-proteinModellezett3D szerkezete
Kialakítjuk a zárat, aztán keressük a kulcsot
Ha a cél-receptor 3D strukturáját
Alap Modellezési Strategiák
Nem ismerjük
Alap Modellezési Strategiák
Ha a cél-receptor 3D strukturáját
Ligand-alapú molekulatervezés
Kulcsok variálásával következtetünk a zárra
Kötőzseb kikövetkeztetése
Nem ismerjük
Keminformatika alkalmazása
Keminformatika alkalmazása
PredikcióPredikció
QSAR• MLR• PLS• ANN
3D-QSAR• CoMFA• Catalyst
OsztályozásOsztályozás
Ellenőrizetlen tanulás• Fökomponens Analizis• Halmaz Analizis
Felülvizsgált tanulás• legközelebbi szomszéd• SIMCA• Neuronális hálózat (ANN)
ScreenelésScreenelés
• Szubstruktúra keresés • Hasonlósági leválogatás
• Farmakofór illesztés
QSAR és gyógyszertervezés
QSAR és gyógyszertervezés
Új vegyület kedvezöbb biológiai aktivitással
Vegyületek + biológiai aktivitás
QSAR
Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés(QSAR) Modellek
Vegyületkészlet
Activitási adatok (Y) Molekuláris Descriptorok (Xi)
QSARY = f(Xi)
InterpretálásPredikció
Molekuláris Descriptorok Típusai
*
O
CH2 CH2
O
NH CH CH2
O
O
O
O
CH2 O
CH2
OH
CH2 *n
Felépítés, Topológia
2-D szerkezeti formula
Elektrosztatikus
Geometriai
3-D forma és szerkezet
Kvantumkémiai
Termodinamikai
Descriptorok képzése és tabulázása
Compound Activity (pKi)
"Y"Descriptors (X
i)
Mol. Vol. (Å3) LogP Dipole Mom ()
1 2.34 420 2.8 0.972 1.89 332 4.6 2.233 0.23 198 -0.3 3.364 3.67 467 3.7 0.455 2.55 359 -1.5 1.77
etc. etc. etc. etc. etc.
Kvantitativ Szerkezet-hatás összefüggés (QSAR) Modellek
QSAR Modellek felépítése
Töbszörös Lineáris Regresszió (MLR)
pKi = ao + a1 (Mol Voli) + a2 (logP) + a3 (i) + ...
Hansch, 1969
Legkisebb négyzetek (PLS) módszere
pKi = ao + a1 (PC1) + a2 (PC2) + a3 (PC3) + ...
Wold, et al. 1984
(kis.tulajdonság/ aktivitás) (molekula descriptorok)
Y = f(Xi)Egyszerü(Univariáns) Lineáris Regresszió Hammett, 1939
pKi = ao + a1 (Mol Voli)
független változó
Függő változó “legjobban-illeszkedő” konstansok
Nem-tesztelt vegyületek aktivitásának predikciója
QSAR modellek,mint prediktív ezközök használata
Új vezérmolekula:
descriptorok
képzése
Új vezérmolekula prediktált aktivitása
Validált QSAR modell: pKi = 0.52 (Vi) + 0.27 (logPi) - 0.38 (i)
V logP HO
OH
Gyógyszerkutatási Stratégia Gyógyszerkutatási Stratégia
Vezérmolekula keresési könyvtárak:Vezérmolekula keresési könyvtárak: nagynagy kémiaikémiai diverzit diverzitásás
valódi és virtuális molekula adatbásisok kutatása
VezérmolekulaVezérmolekula optimalizációs könyvtár: nagy hasonlóság
nagyteljesítményű kombinatorikus kémia alkalmazása
Gyógyszer-szerű karakter fontosabb mint a szintetikus hozzáférhetöség Gyógyszerkémia fontossága és ismert szűrőinek
alkalmazása
Új vezérmolekula kereséseStrukturális Adatbázisok átbányászása
- Maybridge Database -NCI Database - ACD Database - WDI Database ~ 118,000 chemicals ~ 60,000 chemicals ~ 230,000 chemicals ~ 100,000 chemicals
… de hogyan találunk egy új ” vezérmolekulát”?
Adatbázis
Találatok
Strukturális adatbázisok screeneléseStrukturális adatbázisok screenelése
1. (Szub)struktúra keresés
OH
NH2
2. Farmakofór illesztés
HO
OH11 Å
3. Optimális tulajdoságok
(pl., Vol, SA, , … több ezer)
4. Lipinski’s “5-ös szabály”(C. A. Lipinski, et al., Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, 3-25)
1) Maximum 5 H-kötés donor (OH, NH)2) Maximum of 10 H-kötés akceptor (O:, N:)3) Molekula súly < 5004) LogP < 55) Rotáló kötések <5
5. QSAR Modellek alkalmazása
Virtuális Screenelés
• Nagyszámú tesztelni kívánt molekula esetén meg kell adni a proritásokat
• A szürés emelkedö finomitási szintje maximálja a potenciális vezérmolekulák számát – “Gyógyszerszerüségi” megfontolások– Hasonlósági keresés( 2D és 3D) kezdeti
gyenge vezérmolekulák felhasználásával– 3D szubstruktúra keresés egy lehetséges
farmakofór séma azonosítására – Dokkoltatás az ismert biologiai célpont
3D struktúrájához
Representativ vegyületek szelektálásaVirtuális könyvtárakból
Az összes molekulából választunk egy diverz alkészletet
REPRESENTATIV MOLEKULA VÁLOGATÁS
NAGYTELJESITMÉNYŰ SCREENING KIVÁLASZTOTT CÉLPONTON
Kémiai térKémiai tér
• Szállitó A: biborSzállitó A: bibor• Szállitó B: sárgaSzállitó B: sárga• Szállitó C: zöldSzállitó C: zöld• Szállitó D: pirosSzállitó D: piros
FÓKUSZÁLT KÖNYVTÁR1. Gyógyszerszerüség
2. Strukturális Diversitás
Descriptor-1
Descri
pto
r-2
Descriptor-3
HO2CCO2H
HO2C CO2H
HO2CCO2H
HO2CCO2H
HO2CCO2H
HO2C O CO2H
HO2CCO2H
HO2C OO CO2H
3-Methyl-Adipic Acid
Diglycolic AcidGlutaric Acid
Sebacic Acid
Adipic Acid
Suberic Acid Dioxaoctanedioic Acid
Succinic Acid
C
O
OHYC
O
HO
Kombinatorikus könyvtárak Exponenciális növekedése
OH OH
OH OH
OH
OO
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO CH2
C
C
O
NH CH CH2
O
OR
OH
Isopropanol
Benzyl Alcohol
Butanol
Hexanol
iso-Butanol
2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol
sec-ButanolEthanolMethanol
Dodecanol
Octanol
n=1,2
n
diacid component
diphenol component
R
O
C
C NH OO CH2CH2C
O
CH2
O
CHC
O
Y
O
25 100
400
2500
0
500
1000
1500
2000
2500
5 10 20 50 Y or R
Siz
e o
f lib
rary
Kombinatorikus Robbanás!!!
O
CH2
CH2
O
NH
CH
CH2 O
O
O
O
CH2
OH
CH2
OH
CH2
Dipól
Molekula térfogat
Rotaló kötések
Kettös kötések
Tehetetlen-ségi
nyomaték
Sürüség
Aktuális értékek
Pre
dik
tált
ért
éke
k
Szintésis -> Biol. teszt-> QSPR modell
Kellö diverzitás
Csekélydiverzitás
HO2CCO2H
HO2C CO2H
HO2CCO2H
HO2CCO2H
HO2CCO2H
HO2C O CO2H
HO2CCO2H
HO2C OO CO2H
3-Methyl-Adipic Acid
Diglycolic AcidGlutaric Acid
Sebacic Acid
Adipic Acid
Suberic Acid Dioxaoctanedioic Acid
Succinic Acid
C
O
OHYC
O
HO
OH OH
OH OH
OH
OO
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO CH2
C
C
O
NH CH CH2
O
OR
OH
Isopropanol
Benzyl Alcohol
Butanol
Hexanol
iso-Butanol
2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol
sec-ButanolEthanolMethanol
Dodecanol
Octanol
n=1,2
n
diacid component
diphenol component
R
OC
C NH OO CH2CH2CO
CH2
O
CHCO
YO
From QSPR models, select those molecular features that are associated with optimal performance property
Synthesize known molecules within cluster
Design and synthesize new scaffolds within cluster
1
2
3
A Modelltől a Racionális tervezésig és szintézisig
Köszönöm a figyelmet!
Királis váltás („chiral switch”):
Enantiomerek keverékét (racém elegyet) tartalmazó gyógyszerek
újbóli kifejlesztése és engedélyeztetése egyetlen enantiomert
(az eutomert) tartalmazó gyógyszerré.
Enantiomer:
azonos összegképletűek
tükörképi pár molekulák,
fedésbe nem hozhatók
eutomer: a hatásos izomer
disztomer: a kevébé hatásos; hatástalan vagy toxikus izomer
Jövedelmezőség - Ráforditások
Jövedelmezőség - Ráforditások
Szerkezet alapú gyógyszertervezés
Gyógyszer célpont kiválasztása
A célpont tiszta preparálása oldatban
Szerkezet: röntgenkristallogafia, NMR
Lehetséges inhibitor kötöhelyek meghatározása
Adatbázisok komponenseinek dokkoltatása és értékelése a választott kötöhelyen
Vegyületek rangsorolása és optimalizálása a kötödés és a szelektivitás alapján
Vezérmolekula szintézise és biokémiai tesztelése
A lead mikromolosinhibitor oldatban
Kötött lead receptor szerkezet meghatározása
Lead-receptor kölcsönhatás analizálása
A lead nanomolosinhibitor oldatban
Lead biohozzáférhetöségi tulajdonságainak optimálása és a potenciális aktivitás tesztelése
Toxicitási és biztonsági vizsgálatok
Klinikai vizsgálatok
Kereskedelmi gyógyszerforma kialakitása
Homológia modellezés:Ismert hasonló szerkezetekés módosított szekvenciákparaméterei alapján
Következö leadanalizise és optimálása
Nem
Igen
Nem
Igen
Nem
Igen
A lead módosithatóvagy optimálható-e
Lead in silicooptimalizálása
Szürő program
Új gyógyszerek
1992: 20% tiszta enantiomer
2002: már 75% ilyen
Gyógyszerkutatás:
● „de novo” fejlesztés: a hatékony enantiomert
● királis váltás: egy racém gyógyszert a szabadalmi oltalom lejárta előtt az eutomer követ
pl. (R,S) - omeprazol (LOSEC) (S) (-) esmoprazol (NEXIUM)
(R,S) - ofloxacin (TARIVID) (S) (-) levofloxacin (CRAVIT)
Ez új tendencia
enantiomerek:
nincs köztük hatásbeli különbség
hatáserősségbeli differencia van
a két antipód eltérő biológiai hatású
a disztomer hatástalan
a disztomer toxikus
Miért jó ez?
az enantiomereket a szervezet eltérő ágensként ismeri fel
(„chiral discrimination”)
a receptorok királisak
Az enantiomerek azonos hatásúak
NHSO2CH3
N CH3
CH3
H
OH
NHSO2CH3
N CH3
CH3
H
OH
(R,S)-ibutilid (CORVERT)
K+-antagonista hatású antiaritmiás szer
S-ibutilid R-ibutilid
CH2NH2
OH
H
CH2NH2
H
CHO
HO
CHO
HO
HO
R - norepinefrin S - norepinefrin
Az enantiomerek eltérő hatáserősségűek
Norepinefrin
( 5. domén )
OH
NH
H
H
HH
H
O
O
H
H
O
O
Asp
+
-
( 3. domén )
H-híd
ionos kötés
Ser O
H
Ser O
H
Phe
( 6. domén )
R-Norepinefrin kötődése a receptorhoz
Az enantiomerek különböző biológiai hatásúak
R,S-fluoxetin
(PROSAC, FLOXET, DEPREXIN, PORTAL, etc.)
R-fluoxetin S-fluoxetin
antidepresszáns migrén ellenes
O N
F3C
CH3
F3C
O NCH3H
HH
H
Az enantiomerek egymás hatását kedvezően kiegészítik
(R,S)-tramadol
(CONTRAMAL, ADAMON, TRAMADOLOR, TRAMALGIC)
OCH3
H
NCH3
CH3
OH
(+) izomer: μ receptor agonista
major analgetikus
1/3800 morfin hatás
(-) izomer: SRI és NERI
antidepresszív
1/20 imipramin hatás
A disztomer hatástalan
(+) S -deprenil (JUMEX)
(+) S - deprenil (-) R -deprenil
MAO-gátló hatástalan
CH3
NN
CH3
CH3 CH3
H
H
CHCH
A disztomer toxikus
talidomid
(+) R-talidomid (-) S-talidomid
szedatív teratogén
N
O
O
NO
ON
O
O
NO
O
H
H
H
H
ÖSSZEGZÉS
racém gyógyszerek kora lejárt
az eutomert kell használni
de alaposan ki kell vizsgálni a disztomer hatását is
mindez fejlett technológiát igényel
enantiomer-szelektív szintézis
rezolválási technikák
enantiomer-tisztaság vizsgálat (HPLC, CD)