Inibitori delle DNA topoisomerasi

Inibitori delle DNA topoisomerasi

COOH

NH2

a.a.660 a.a.1200

ATPY 804

NLS

PO4

Regione ATPasica(omologa a GyrB)

Regione catalitica(omologa a GyrA)

Regione C-terminale(variabile)

STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II

MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

ANTRACICLINE

DAUNORUBICINA

EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE

• mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia)• mucosite • alopecia• cardiotossicità• gravi lesioni tessutali da stravaso

ALTRI AGENTI INTERCALANTI

Actinomicina D

EPIPODOFILLOTOSSINE

EFFETTI TOSSICI DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE

• mielotossicità• nausea, vomito (VM26 > VP16)• alopecia• reazioni di ipersensibilità• mucosite (ad alte dosi)

ALTRI “VELENI” NON INTERCALANTI

MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II

MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II

• dei livelli di attività enzimatica• produzione di forme alterate dell’enzima

(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA

(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco

(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare• shift da isoforma a isoforma

ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA AANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE

• espressione della P-gp• espressione della MRP-1• espressione di LRP• limitatamente alle antracicline: dei livelli

intracellulari di glutatione e/o dell’attivita di enzimi

glutatione-dipendenti (glutatione transferasi;

glutatione perossidasi)

MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II

INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

COOH

Y 723

NLS

STRUTTURA DELLA DNA TOPOISOMERASI I

NH2

1 197 651 696 765

Lys

Camptotheca acuminata

EFFETTI TOSSICI DELLE CAMPTOTECINE

• mielotossicità (prev. neutropenia)• nausea, vomito; diarrea (non gravi)• debolezza• alopecia• febbre• orticaria • mucosite

MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE CAMPTOTECINE

• dei livelli di attività enzimatica• produzione di forme alterate dell’enzima

(i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA

(iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco

(iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare• dei livelli di attività della topo II• dei livelli di CPT11-converting enzyme

(solo per irinotecano)