THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROIDS

THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG STEROIDS

NHẬP ĐỀ:

Khi nói đến thuốc giảm đau không ma túy, NSAIDS thưòng được

nghĩ đến đầu tiên.Điều này đúng nhưng không đủ vì dưới cái bóng NSAIDS

chỉ chứa đựng một ý nghĩa duy nhất đó là sự ức chế tổng hợp của

Prostaglandins- chất góp một phần khiêm tốn trong tiến trình tạo ra cảm giác

đau và hiện tượng viêm. Có rất nhiều loại cảm giác đau có thể dữ dội nhưng

lại chẳng có một chút vai trò nào của Prostaglandins thí dụ đau trong tic

douleureux [trigeminal neuralgia] là sự phóng xung thần kinh tự phát

[spontaneous neuronal firing] của thần kinh sọ số V [có thể xảy ra tại 1 hay

nhiều nhánh của TK này] giống với hoạt động Epilepsy, đau trong Migraine

liên quan đến Serotonin tại các thụ cảm đau trong thành của những mạch

máu ngoài sọ, đau trong nhồi máu cơ tim rất phức tạp về mặt chuyển hoá nội

tế bào căn bản là sự tách rời quá trình oxid hoá và phosphoryl hoá

[uncoupling oxidation- phosphorylation] dẫn tới tăng lactic acid tại những

thụ cảm đau quanh các sợi cơ tim, đau trong niêm mạc bàng quang của viêm

bàng quang [cyctitis] dẫn tới kích thích tam giác bàng quang [trigonum

vesicae] và đồng thới có sự tham gia của hệ thần kinh giao cảm. Mặt khác

quá trình khử cực của thụ cảm đau cũng có thể được khởi phát trên kênh

potassium và kênh Calcium loại T không cần đến sự hiện diện của

Prostaglandins. Những khảo sát gần đây đã chỉ ra cả serotonin và histamine

đều có thể khởi động kênh potassium và Calcium tại các thụ cảm đau ngoại

biên; tại những cơ quan nội tạng đặc biệt là cơ trơn ruột và đường tiết niệu

qua trung gian của thụ thể Muscarinic (M2), Acetylcholine có thể gây co

thắt mạnh tạo thành cảm giác đau không qua trung gian của Prostaglandins.

Cảm giác đau của những cơ quan nội tạng nhạy cảm với lactic acid hình

thành từ sự chuyển hoá yếm khí của những cơ quan này trong tình trạng co

1

thắt tỏ ra hơn hẳn so với Prostaglandins. Điều này cho phép giải thích tại sao

những thuốc kháng tổng hợp prostaglandins có rất ít tác dụng trong trường

hợp đau co thắt ở đường tiêu hóa và tiết niệu trong khi những thuốc

anticholinergic (Atropine chẳng hạn) có kết quả tốt hơn. Người ta chỉ biết

một ngoại lệ là Noramidopyrine (một chất thuộc nhóm Pyrazolone) có thể

chống đau co thắt khi được tiêm tĩnh mạch cơ chế chưa được xác lập nhưng

chắc chắn là không liên quan đến Prostaglandins.

Xanh:Đối giao cảm-CHOLINERGIC

Đỏ: Trực giao cảm- ADRENERGIC

a.Cơ sở thần kinh:

Trong một thời gian dài y-học cố gắng tìm kiếm bản chất của hiện tượng

đau,một triệu chứng quan trọng đến độ thiếu nó nhiều tình trạng bệnh lý

không thể chẩn đoán được nhưng lại hoàn toàn chủ quan và đến nay vẫn

2

không thể thiết lập được phương pháp đo lường nào khách quan, tất cả

những tri thức có được về hiện tượng này vẫn chỉ là những suy diễn từ đo

đạc gián tiếp.Bản chất của hiện tượng đau được biết cho đến nay là một

luồng thần kinh khởi đầu từ thụ cảm đau[pain receptor] dẫn truyền theo sợi

C[C fiber], một loại tế bào thần kinh không có myeline[unmyelinated] vận

tốc truyền luồng thần kinh 3m/giây,nằm trong rễ sau của tủy sống, tận cùng

tại đầu sừng sau của tủy sống trước lớp Rolando.Tế bào thứ hai tiếp cận

ngay sau lớp Rolando phần đầu trong chất xám tủy, phần sau chạy trong cột

bên[lateral column] của chất trắng tủy trong một bó gọi là Lateral

SpinoThalamic tract tận cùng ở thalamus.Tế bào cuối cùng đi từ thalamus

đến vỏ não ngay sau rãnh Rolando , cho cảm nhận về tính chất và vị trí của

cảm giác đau.

Các loại sợi thần kinh ở rễ sau- sợi C có tạo synapse với hệ Giao cảm.

3

A:Đường dẫn truyền hướng tâm từ thụ cảm đau đến vỏ não qua Thalamus.

B:Đường dẫn truyền ly tâm màu xanh.Chú ý đoạn từ cầu não (Medulla) đến

tủy sống đó là những neurone có khả năng tiết Endorphines cắt đứt hoàn

toàn sự dẫn truyền của sợi C từ đầu sừng sau tủy đến Thalamus.Những thuốc

chống trầm cảm 3 vòng (tricyclic antidepressive) có tác dụng kích thích các

neurone này tiết Endorphines.

4

Đường Median raphe

Thụ cảm đau với hai giai đoạn kích thích:

A.Giai đoạn 1: tác nhân cơ học phá hủy mô phóng thích Potassium [K],

Prostaglandin [PG], Bradykinin [BK].

B. Giai đoạn 2: Chất P [SP] được phóng thích từ thụ cảm đau kích thích

Mastcell tiết Histamine, tiểu cầu tiết Serotonine [5HT] và mao mạch tiết

Bradykinin [BK].

Điện thế màng tế bào:

Trong thuật ngữ luồng thần kinh chứa một ý nghĩa sinh lý hiển nhiên

đó là sự lan truyền của một hoạt động điện gọi là điện thế động(action

potential). Sự chênh lệch về điện thế giữa hai bên màng tế bào (nội bào và

ngoại bào) đã được khảo sát từ thế kỷ XIX, đến những năm 30 của thế kỷ XX

được phát hiện hoàn toàn ý nghĩa nhờ Hodgkin và Huxley công trình này

nhận giải Nobel về sinh lý y-học năm 1953. Khi tế bào ở trạng thái nghỉ

5

Thụ cảm đau

(không có hoạt động điện) được gọi là trạng thái phân cực (polarization)

người ta đo được một điện thế –70 mV đến –90mV, ở tuyệt đại đa số các loại

tế bào, được gọi là điện thế nghỉ (resting potential) . Khi kích thích tại một

điểm bất kỳ trên màng tế bào bằng tác nhân điện ,cơ, hoá,ngay tại điểm đó

màng tế bào có sự thay đổi tính thấm với Sodium, do môi trường ngoại bào

có nồng độ Sodium cao hơn nên Sodium thấm vào nội bào mang theo điện

tích dương [Na+].Sự xâm nhập của dòng ion dương làm thay đổi điện thế

trong nội bào từ âm tiến đến dương quá trình này được gọi là sự khử cực

(depolarization) sau đó nội bào sẽ trở thành điện thế dương vào khoảng +20

mV. Tại điện thế này bắt đầu có sự thoát bào của Potassium [K+] với lượng

nhỏ làm điện thế dương này giảm xuống một ít, tại thời điểm này có sự xâm

nhập của dòng Calcium [Ca++] vào nội bào với vận tốc rất chậm (so với

tốc độ nhập bào của Sodium và thoát bào của Potassium) nên điện thế nội

bào giữ trị số tương đối không đổi trong một thời gian được gọi là giai đoạn

cao nguyên (plateau) của điện thế động. Sau giai đoạn cao nguyên là sự

thoát bào của Potassium với vận tốc nhanh hơn vận tốc của dòng Calcium

nhập bào nhưng chậm hơn vận tốc nhập bào của dòng Sodium do đó tạo nên

một đoạn dốc, giai đoạn này được gọi là giai đoạn hồi cực (repolarization).

Người ta có thể mô tả một điện thế động dưới những giai đoạn như

sau:

Giai đoạn 4: tương ứng với điện thế nghỉ.

Giai đoạn 0: tương ứng với sự khử cực.

Giai đoạn 1: tương ứng với sự thoát bào sớm của potassium.

Giai đoạn 2: tương ứng với cao nguyên của điện thế động.

Giai đoạn 3: tương ứng với sự hồi cực.

6

Tất cả những kết quả này được thu thập nhờ một phương pháp đo điện thế

của từng giai đoạn gọi là phương pháp kẹp điện áp (Voltage clamping).

Những tính toán về vật lý đã cho phép biết trước trị số điện thế vào lúc mà

người ta chưa phát minh được phương pháp kẹp điện áp, những kết quả của

sự tính toán cũng cho phép dự đoán có sự hiện hữu của những vị trí đặc biệt

trên màng tế bào có đặc tính thấm chọn lọc với từng ion riêng biệt mà 30

năm sau đó người ta lần lượt phát hiện các kênh Sodium,Potassium,Calcium

và Chloride.

Những năm gần đây người ta nhận ra rằng nếu đường dẫn truyền cảm

giác đau chỉ đơn giản như thế thì con người sẽ không thể chịu đựng nổi một

sự kích thích với cường độ nhỏ nhất, thiên nhiên đã thiết kế những phương

tiện chống đau hữu hiệu để làm giảm cường độ của đường thần kinh dẫn

truyền cảm giác đau đã được mô tả theo những cách sau:[1]Đường dẫn

truyền cảm giác sâu[proprioceptive] gồm những sợi thần kinh A-delta có

nhiều myeline với vận tốc truyền luồng thần kinh 12m/giây, thụ cảm

[receptor] của những sợi này xen kẽ lẫn lộn với thụ cảm đau [pain

receptor,free nerve ending],sợi A-delta tạo thành cột sau [posterior

column,bó Goll-Burdach] của tủy sống,tại đây nó cho những nhánh

7

0:Na+ nhập bào1: K+ xuất bào2: Ca++ nhập bào3: K+ xuất bào4:Điện thế nghỉ-vùng hoạt động của bơm Na-K với năng lượng chính là ATP

phụ[collateral] vào đầu sừng sau tủy sống làm thành một synapse với sợi

C.Vitamine B12 [cyanocobalamine] là một cofactor quan trọng cho hoạt

động của đường thần kinh này, những trường hợp hủy hoại cột sống sau như

bệnh Tabes Dorsalis [Giang Mai thần kinh] có thể biến một cảm giác bình

thường thành những cơn đau khủng khiếp thí dụ co thắt dạ dày có thể cảm

thấy như thủng dạ dày một triệu chứng kinh điển của Tabes Dorsalis, thiếu

B12 có thể làm tăng cảm giác bình thường thành cảm giác đau vì sợi A-delta

hoạt động kém hữu hiệu,chúng ta có thể thấy trong hội chứng Plummer-

Vinson [bỏng rát dọc theo thực quản khi nuốt+thiếu máu đại hồng cầu] đây

cũng là vị trí duy nhất mà B12 có tác dụng giảm đau.Vitamine B12 thường

được xem là có tác dụng giảm đau thật ra là một sự lầm lẫn, dược lực học

[pharmacodynamic] không tìm được tác dụng giảm đau của B12 [và các

sinh tố B khác] ở bất kỳ vị trí nào khác.Việc xử dụng sinh tố nhóm B trong

mọi trường hợp đau khác nếu không là giai thoại thì cũng là chuyện không

thể tin cậy và kiểm chứng được.[2] Lớp Rolando còn được gọi là Substantia

Gelatinosa vì trông giống chất thạch [gelatine] dưới kính hiển vi quang học,

gồm nhiều tế bào thần kinh đa cực [multipolar cell ] có nhiệm vụ ức chế

cường độ dẫn truyền cảm giác đau của sợi C,chức năng này đã dẫn tới 1 lý

thuyết về sự giảm đau tự nhiên gọi là lý thuyết cổng kiểm soát [control-gate

theory] của Wall và Melzac đề xuất vào năm 1965 mở đường cho những

phát hiện về sau liên quan đến các chất ma túy nội sinh

[Endorphine,Enkephaline], lý thuyết này cũng tạo nên những nền tảng để có

thể hiểu được tác dụng giảm đau của châm tê vào năm 1978. Theo Wall và

Melzac những tế bào đa cực trong lớp Rolando có vai trò trung gian dẫn

truyền luồng thần kinh từ nút synapse của sợi C đến tế bào của đường

Lateral Spinothalamic dưới dạng điện thế màng tế bào, khi luồng thần kinh

từ bó Goll-Burdach đến đầu sừng sau tủy sống trước vì vận tốc truyền nhanh

8

hơn trên sợi C [12m/s so với 3m/s] tạo ra điện thế động tại những tế bào đa

cực này,lúc luồng thần kinh từ sợi C truyền đến thì có một số tế bào ở trong

giai đoạn trơ [refractory period] do đó không tiếp tục dẫn truyền luồng thần

kinh phát xuất từ sợi C, hậu quả là giảm cường độ dẫn truyền cảm giác đau.

[3] Đường Median raphe phát xuất từ chất xám quanh kênh tủy

[periaqueductal gray matter] của cầu não được phát hiện năm 1969 bởi

Reynolds có nhiệm vụ cắt đứt đường dẫn truyền của sợi C. Kích thích điện

trên đường này làm phóng thích những chất ma túy nội sinh và từ những kết

quả này người ta tìm ra thụ thể muy và kappa. Châm tê được biết cũng tạo ra

hiệu quả trên đường này tương tự như kích thích điện và cơ sở hóa học của

châm tê cũng là các chất ma túy nội sinh [Yaksh 1974, Molley et al

1977,Finley 1978].Các chất chống trầm cảm 3 vòng [tricylic antidepressive]

cũng đã biết có tác dụng chống đau từ vài thập niên trước cuối cùng cơ chế

được biết là kích thích đường Median raphe tiết ra những chất thuốc phiện

nội sinh (hình B) .

b.Tiến trình sinh lý thần kinh:

Khi kích thích một tổ chức ngoại biên hay nội tạng là tạo ra một luồng

thần kinh hay một xung động thần kinh [nerve impulse], xung động này

truyền đồng thời trên cả 2 loại sợi A-delta và C, do khác nhau về vận tốc dẫn

truyền[12m/s-3m/s] xung động trên sợi A-delta sẽ đến sừng sau trước,tại đây

nó kích thích những tế bào đa cực tạo nên điện thế động tại những tế bào

này,khi xung động từ sợi C đến một dân số của những tế bào đa cực ở trong

giai đoạn trơ[refractory period] hậu quả là chỉ những tế bào không trong tình

trạng trơ mới có thể dẫn truyền xung động thần kinh tiếp tục [lý thuyết Wall-

Melzac] càng lập lại kích thích dân số tế bào đa cực trơ càng tăng, dẫn

truyền cảm giác đau càng giảm tuy nhiên không bao giờ có thể làm tất cả tế

bào đa cực ở trong tình trạng trơ được vì khi đó nó cũng không tiếp nhận

9

kích thích từ sợi A-delta nữá điều này làm một số luợng tế bào đa cực rơi

vào giai đoạn hồi cực cho một điện thế động kế tiếp[Patton,Ruch

Neurophysiology and Biophysic].Đặc điểm của sự dẫn truyền này làm cho

cảm giác đau có 2 thành phần rõ rệt: [1]Thành phần đau nhanh:được dẫn

truyền trên sợi A-delta cơ thể ghi nhận như cảm giác xúc giác[touch

sensation] có đặc điểm là không đau,có thể xác định vị trí một cách chính

xác và biến mất ngay khi không còn kích thích. [2] Thành phần đau

chậm:được dẫn truyền trên sợi C là cảm giác đau thật thụ,khó xác định vị trí

chính xác và tiếp tục tồn tại sau khi kích thích đã hoàn toàn biến mất.

Cũng từ những ghi nhận trên chúng ta thấy rằng vai trò của thành

phần đau nhanh là làm giảm cường độ của thành phần đau chậm, một phản

ứng có tính cách bản năng là xoa nhẹ vùng đau tạo ra một kích thích trên sợi

A-delta có tác dụng giảm đau rõ rệt, rên la khi đau là tạo ra tần số rung từ

thanh quản cũng có tác dụng trên sợi A-delta tương tự như xoa nhẹ.Kích

thích điện [electro-stimulation] hay áp một từ trường [magnetic field] trên da

cũng có thể làm giảm đau qua cơ chế này,tia hồng ngoại [infrared] với độ

dài sóng thích hợp có thể biến quang năng thành điện năng trên sợi A-delta

nên tác dụng giảm đau của nó không phải là điều khó hiểu.

c.Nền tảng hoá học của cảm giác đau-sàn diễn của dược phẩm:

Nhiều chất hóa học nội sinh được biết là có vai trò nhất định trong

việc hình thành cảm giác đau,bản chất hóa học rất đa dạng,có thể là peptide

như chất P, lipide như Prostaglandins có khi chỉ là aminoacid đơn giản như

Glycin.Tuy bản chất hóa học có thể khác nhau nhưng người ta sớm nhận ra

một đặc điểm chung là hầu hết những chất này đều có khả năng làm giảm

điện thế bậc[threshold] của thụ cảm đau [pain receptor].Những chất gây đau

ngoại sinh cũng có thể chia xẻ đặc điểm này nhưng bên cạnh đó có thể còn

có đặc điểm hủy hoại các sợi thần kinh ở vào giai đoạn sau như độc tố của

10

loài nhện hay bọ cạp,độc tố của C.necroticans. Như vậy đặc tính sinh lý của

những chất gây cảm giác đau là đặc tính của những chất dẫn truyền thần

kinh [neurotransmitter] và cơ chế hoạt động hiển nhiên là liên quan đến điện

thế màng tế bào [membrane potential], những chất có tác dụng giảm đau

cũng mang vài đặc tính của những neurotransmitters và cũng tác động xuyên

qua điện thế màng tế bào. Chúng ta có thể kể một số chất liên quan đến cảm

giác đau như:

Bradykinin-Kallidin: Nhiều nguyên nhân như hủy hoại mô,phản ứng dị

ứng,nhiễm siêu vi,hiện tượng viêm có thể khởi động quá trình thuỷ phân

protein tạo ra Bradykinin và Kallidin trong các mô.Sự hiện diện của những

chất này gây ra những hậu quả sau {1} gây đau tại chỗ {2}dãn mạch

{3}thoát mạch của huyết tương {4}tổng hợp Prostaglandins và chất P.Vai

trò của Kallidin chưa được biết rõ trong việc hình thành cảm giác đau nhưng

có thể chỉ là chất đồng hành với Bradykinin[K.Fittman Autacoids from

proteolytic reactions-Experiment Pharmacology-Lippincot 1999].Bradykinin

được khảo sát đầy đủ hơn bởi nhiều phòng thí nghiệm tại Châu Âu cũng như

Bắc Mỹ,vào khoảng 2 thập niên trước đây đã xác lập được ít nhất 2 loại

receptors là B1 và B2,đồng thời những chất chuyển hóa[metabolites] trước

đây vốn được xem như không có tác dụng thật ra lại có hoạt tính rất lớn nhất

là trong hiện tượng viêm[Gillman-Goodman Pharmacological Basis Of

Therapeutics-McGrawhill 1998].Bradykinin là tên được đề nghị bởi Rocha e

Silva và đồng sự vào năm 1949 khi họ nhận thấy cho nọc rắn tiếp xúc với

huyết tương thì sẽ tương tác với Globulin cho ra một polypeptide có khả

năng làm chậm nhu động ruột [Brady gốc Hy-lạp nghĩa là chậm, kinein gốc

Hy-lạp có nghĩa là chuyển động]. Sự gia tăng mức độ xử dụng các thuốc ức

chế men chuyển càng làm tăng sự chú ý dành cho Bradykinin vì ACE làm

chậm sự chuyển hóa của chất này có khả năng dẫn tới nhiều tác dụng ngoại

11

ý[undesired effect] mà thường gặp nhất là ho khan kéo dài đôi khi có co thắt

phế quản như một cơn hen.Bradykinin là một polypeptide thủy phân từ

Alpha2-Globulin tổng hợp tại gan đưa vào huyết tương dưới dạng một tiền

chất có tên là kininogens mà thành phần cấu tạo và quá trình tổng hợp được

trình bày trong bảng và hình sau:

Sự tổng hợp Kallidin và Bradykinin.

Chất P:Trước đây chất P được xem như một chất có khả năng gây

đau nhưng hiện nay những bằng chứng thực nghiệm không hỗ trợ cho nhận

định này,vai trò của chất P như một chất dẫn truyền từ neuron dẫn truyền

cảm giác thứ nhất sang neuron thứ hai[đường spino-thalamic] được xác định

chắc chắn. Ngăn chận sự phóng thích của chất P tư neurone dẫn truyền cảm

giác thứ nhất sẽ cắt đứt hoàn toàn cảm giác đau,đó cũng chính là cơ chế

chống đau của các chất ma túy.Tại các tổ chức ngoại biên chất P không có

vai trò rõ rệt trong việc hạ thấp ngưỡng của cảm giác đau.

12

Serotonin: Còn đuợc gọi là 5-Hydroxy Tryptamine có vai trò quan

trọng trong rất nhiều chức năng của hệ thần kinh,tuần hoàn,điều hòa hoạt

động của tiểu cầu nhưng trong phạm vi của đề tài chúng ta chỉ chú trọng đến

vai trò trong cảm giác đau

Cấu trúc hóa học và quá trình tổng hợp được trình bày trong hình sau:

13

14

HISTAMINE:

Cùng với Acetylcholin Histamine là một chất đã được tổng hợp khá

lâu trước khi biết rõ tác dụng, cấu trúc hoá học của Histamine và một số chất

đối kháng được trình bày trong hình sau tác dụng sinh lý đầu tiên được biết

là tăng co thắt của cơ tử cung chế phẩm được lấy từ một mẫu mô tách rời ở

chuột lang (Cobaye) và cấu tạo hoá học có một nhóm amin nên hình thành

tên Histamin [histo: mô và amin].

Histamine được phân phối tương đối cao ở dịch não tủy dưới dạng tự

do, trong các tổ chức khác như da, niêm mạc phế quản và niêm mạc ruột

non Histamine hiện diện ở dạng tồn trữ trong Mast cell, máu cũng chứa một

lượng Histamine không nhỏ tồn trữ trong Basophile.

Histamine hấp thu qua màng nhày ruột từ thức ăn hay do vi trùng ruột

tạo ra đều được gan chuyển hoá hoàn toàn, tất cả Histamine có vai trò sinh

lý trong cơ thể đều là nội sinh, các cơ quan chứa Histamine đều có khả năng

tổng hợp Histamine nhờ men L-Histidin Decarboxylase. Histamine có vai

trò quan trọng trong hiện tượng viêm, dị ứng mà cao điểm là choáng phản

vệ, Histamine có liên quan đến rất nhiều chất hoá học nội sinh khác được

trình bày trong hình sau.

15

Vai trò của Histamine trong hiện tượng đau là giảm ngưỡng kích thích của

thụ cảm đau.

CƠ CHẾ CHUNG CỦA NHÓM NSAID

Các thuốc sẽ được trình bày theo nhóm hóa học,cơ chế tác dụng của

phần lớn chất trong những nhóm này giống như nhau là ức chế sự hoạt động

của men CYCLO-OXYGENASE . Trong những năm gần đây người ta biết là

có ít nhất hai dạng đồng phân của loại men này, hai dạng này được gọi là

Cyclo-oxygenase I [COX I] và Cyclo-oxygenase II [COX II]. Chúng ta sẽ

không ngạc nhiên gì về tác dụng giới hạn của những nhóm thuốc này trong

công dụng chống đau vì ức chế sự hoạt động của Cyclo-oxygenase chỉ dẫn

16

tới cắt đứt đường chuyển hoá để tạo thành PROSTAGLANDINS chất góp

phần khiêm tốn trong việc dẫn truyền cảm giác đau.

CƠ CHẾ CHUNG CỦA CÁC THUỐC GIẢM ĐAU NGOẠI BIÊN:

PLA:PHOSPHOLIPASE PG:PROSTAGLANDIN PGI

2:PROSTACYCLIN

TXA 2: THROMBOXAN A 2

CYCLO-OXYGENASE: MEN CHỊU SỰ ỨC CHẾ CỦA NSAID.

Các thuốc giảm đau ngoại biên còn được gọi là thuốc kháng viêm

không steroid (NSAID) , thật ra thuật ngữ kháng viêm không steroid có phần

không chính xác hoàn toàn vì nhiều thuốc trong nhóm này không chia xẻ đặc

tính kháng viêm như PARACETAMOL, FLOCTAFENINE (IDARAC),

DIFLUNISAL(DOLOBID) V. . . V thuật ngữ giảm đau ngoại biên có phần

17

chính xác hơn vì nói lên được vị trí tác động chính xác của tất cả nhóm này

ngay tại thụ cảm đau bằng cách ức chế sự tổng hợp của PROSTAGLANDINS

vốn được xem là làm giảm ngưỡng kích thích của thụ cảm đau nên

BRADYKININ dễ dàng gây một điện thế động tại đây để khởi phát luồng

thần kinh cảm giác đau. Trên sơ đồ tổng hợp PROSTAGLANDINS ta cũng

thấy vị trí tác động của CORTICOSTEROIDS. Để có thể hoạt động, toàn

thể quá trình tổng hợp PROSTAGLANDINS cần có ARACHIDONIC ACID ,

chứa trong màng tế bào dưới dạng PHOSPHOLIPIDS nhờ men

PHOSPHOLIPASE A 2(PLA 2) phóng thích ra ở dạng tự do chính hiện

tượng này đã làm màng tế bào thay đổi cấu trúc trên các phân tử lipids do đó

trở nên dễ thấm nước hơn. Điều này rất quan trọng nhất là với tế bào não vì

đây chính là sự PHÙ NÃO do chấn thương, thiếu máu, toan chuyển hóa

trong bệnh tiểu đường, độc tố vi trùng như trong viêm màng não. Vì ức chế

men PHOSPHOLIPASE A 2(PLA 2), trong phản ứng tách ARACHIDONIC

ACID khỏi PHOSPHOLIPIDS, CORTICOSTEROIDS có tác dụng chống

phù não cũng như kháng viêm mạnh hơn nhóm NSAIDS.

Từ ARACHIDONIC ACID có thể chuyển hóa bằng một men khác là LIPO-

OXYGENASE để tạo thành LEUKOTRIENS một nhóm chất có nhiều chức

năng quan trọng mà nổi bật là gây HEN PHẾ QUẢN điều này có thể giúp

giải thích tại sao nhóm NSAIDS có thể gây hen phế quản trong khi

corticosteroids lại triệt tiêu cơn hen phế quản,mặt khác nhóm NSAIDS cũng

chỉ có tác dụng kháng viêm không mạnh lắm so với corticosteroids. Sự phát

hiện đường chuyển hóa LEUKOTRIENS giúp cho người ta hiểu sâu hơn về

HEN PHẾ QUẢN cùng nhiều hoạt động khác co liên quan đến những phản

ứng miễn dịch của cơ thể. Hình sau đây mô tả quá trình tổng hợp của

LEUKOTRIEN với vai trò xúc tác của men LIPO-OXYGENASE .

18

Đường chuyển hóa của PROSTAGLANDINS có thể được trình bày

tổng quát trong hình sau

Khi các thuốc NSAIDS ức chế CYCLO-OXYGENASE tất cả

ARACHIDONIC ACID sẽ dồn sang đường chuyển hóa với LIPO-

OXYGENASE hậu quả là tăng một cách bất thường LEUKOTRIEN dẫn tới

co thắt cơ trơn phế quản, LEUKOTRIEN là chất gây co thắt phế quản

10.000 lần mạnh hơn HISTAMINE . Người ta thấy tính kháng viêm mạnh

song hành với khả năng gây HEN PHẾ QUẢN.Tuy nhiên cũng có những

ngoại lệ như PARACETAMOL không có tính kháng viêm và hầu như

không gây HEN PHẾ QUẢN trong khi FLOCTAFENINE và

ANTRAFENINE (IDARAC VÀ STAKANE) cũng không có tính kháng

viêm nhưng lại có khá nhiều báo cáo gây HEN PHẾ QUẢN.

Các nhóm thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS) có cấu trúc hóa

học rất khác nhau, hiện thời đang chiếm đa số trong danh mục điều trị. Tác

19

dụng dược lý chủ yếu là giảm đau, hạ sốt, kháng viêm tuy nhiên cũng có một

số chất không có đầy đủ những đặc tính này.Chúng ta sẽ lần lượt khảo sát

các nhóm thuốc giảm đau trong những phần tiếp theo sau.

Aspirin, ASA

1.Mô tả :

Aspirin, là một ester của acetic acid, được dùng điều trị giảm đau,

kháng viêm, hạ sốt và chống thành lập cục máu đông. Khi hiện diện trong cơ

thể được thủy phân thành salicylate là dạng có hoạt tính. Aspirin được xem

là có hoạt tính kháng viêm và giảm đau tương đương với nhiều thuốc

NSAIDs khác. Aspirin là chất thích hợp để điều trị đau và viêm trên những

trường hợp viêm khớp ở người trẻ, viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp

cũng như hạ sốt, tràn dịch màng phổi, viêm khớp và viêm ngoại tâm mạc

trong bệnh lupus ban đỏ (SLE). Do hiệu quả kháng đông và kháng viêm,

aspirin rất hữu dụng trong ngăn chận hay giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và

thoáng thiếu máu não tái phát (transient ischemic attacks-TIAs) đồng thời

cũng được xem là thuốc hàng đầu trong điều trị hội chứng Kawasaki

(mucocutaneous lymph node syndrome). Trong một nghiên cứu dài hạn báo

cáo năm 1995 cho thấy nếu dùng thường xuyên có khả năng giảm nguy cơ

ung thư đại-trực tràng. Aspirin đã được giới thiệu từ năm 1899 và FDA công

nhận từ 1939. Ngày 23 tháng giêng 1997, hai cuộc hội thảo của FDA khuyên

20

dùng rộng rãi trên những bệnh nhân có nguy cơ cao nhồi máu cơ tim và tai

biến mạch máu não.

2.Cơ chế tác động:

Aspirin là thuốc tiêu biểu cho nhóm NSAIDs trong tác dụng ức chế

không phục hồi men cyclooxygenase. Cyclooxygenase tiểu cầu nhạy cảm

hơn cyclooxygenase của nội mạc mạch máu, thực ra không phải bản chất

men này khác nhau trong hai loại tế bào vừa đề cập mà vì tiểu cầu không có

khả năng tái tổng hợp cyclooxygenase, và đó cũng là lý do của lời khuyên

dùng aspirin liều thấp cũng đủ ngăn cản sự kết tập của tiểu cầu.

Cyclooxygenase tiểu cầu tạo ra A2 là một chất gây co mạch mạnh và kết

dính tiểu cầu. Cyclooxygenase của nội mạc mạch máu sinh prostacyclin có

tác dụng dãn mạch và kháng tác động kết dính tiểu cầu. Như vậy, ức chế sự

kết dính tiểu cầu mà vẫn duy trì cyclooxygenase của nội mạc mạch máu là

yếu tố then chốt mà bệnh nhân bệnh động mạch vành cần thiết. Non-

salicylate NSAIDs cũng ức chế tổng hợp prostaglandin nhưng tác động này

có thể đảo ngược và không dài như aspirin. Tác động hạ sốt của aspirin là

kết quả của sự ức chế tổng hợp prostaglandin ở vùng dưới đồi nhưng một

phần cũng có tác dụng dãn mạch ngoại biên và toát mồ hôi. Ngoài ức chế

tổng hợp prostaglandin, aspirin có thể cũng còn ức chế nhiều chất trung gian

gây viêm khác.

Ức chế cyclooxygenase tiểu cầu làm kéo dài thời gian chảy máu. Hiện

tượng đông máu sẽ được tái lập sau khoảng 36 giờ kể từ liều cuối cùng. Hiển

nhiên là hiệu quả kháng kết tụ tiểu cầu cần liều khá thấp so với liều có tác

dụng kháng viêm nên đây là một lợi điểm. Ơ liều cao và liều độc, aspirin có

tác động trực tiếp trên sự cầm máu lệ thuộc vitamine K. Sự tổng hợp

Prothrombin bị sụt giảm gây hạ prothrombine máu (hypoprothrombinemia).

21

Ngày nay, tác dụng kháng kết tụ tiểu cầu được dùng nhiều hơn tác

dụng kháng viêm và hạ sốt. Yếu tố khởi đầu của những cơn đau thắt ngực

không ổn định được cho là do sự bóc tách của mảng xơ vữa trên thành mạch.

Điều này kích hoạt tiểu cầu sinh ra thrombine, kế đó là sự thành lập fibrin và

cuối cùng là hình thành cục máu đông. Trong khi aspirin ức chế sự kết tụ

tiểu cầu cục bộ do phong bế tổng hợp thromboxane-A2, aspirin có rất ít hiệu

quả trên sự kết tụ tiểu cầu do thrombin gây ra. Sự tắc mạch do Thrombin

trung gian được cho là có trách nhiệm trong hiện tượng thiếu máu trong giai

đoạn cấp của đau ngực không ổn định. Heparin ức chế sự kết tụ tiểu cầu do

thrombin gây ra, điều này giải thích tại sao dùng heparin đơn độc hay phối

hợp với aspirin luôn luôn cho kết quả tốt hơn chỉ dùng aspirin trong việc

ngăn chận nhồi máu cơ tim trong giai đoạn cấp của đau ngực không ổn định.

Dù vậy, Aspirin vẫn được khuyên dùng thường xuyên ở bệnh nhân có tiền

sử bệnh mạch vành. Gần đây, có ý kiến cho rằng lợi điểm của aspirin trong

phòng ngừa nhồi máu cơ tim có thể liên hệ đến tác dụng giảm thiểu mức lưu

hành của C-reactive protein.

Aspirin còn có những tác dụng khác có ý nghĩa trên lâm sàng như

tăng thải trừ acid uric, ở liều 1—2 g/ngày salicylates ức chế sự bài tiết chủ

động acid uric qua ống thận gần. Ơ liều > 5 g/ngày, salicylates ức chế sự tái

hấp thu acid uric. Liều trung bình không có tác dụng này. Hiện nay

salicylates hầu như không còn được dùng cho mục đích này vì tính ưu việt

của nhiều thuốc khác như allopurinol.

Trong điều trị viêm kết mạc mùa xuân (vernal conjunctivitis), aspirin

ngăn chận sự thành lập prostaglandin D2, chất trung gian thứ cấp của mast

cell trong những trạng thái dị ứng.

Cuối cùng, aspirin làm giảm nguy cơ carcinoma đại trực tràng trên

những phụ nữ dùng như thói quen trong nhiều năm. Có vẻ như salicylic acid,

22

một chất chuyển hoá của aspirin, ức chế sự tăng trưởng va đẩy nhanh quá

trình tự hủy diệt (apoptosis) của tế bào bướu đại-trực tràng. Không rõ tác

động ức chế tổng hợp prostaglandin có góp phần nào trong hiệu quả ức chế

bướu.

3.Dược động học:

Aspirin được hấp thu nhanh trong đường tiêu hoá, nồng độ thuốc

trong dạ dày và pH ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu, liều cao cần nhiều thời

gian để hoà tan. Aspirin thủy phân thành salicylate trong chuyển hoá bước

đầu ở gan và được phân phối rộng trong hầu hết các tổ chức của cơ thể.

Aspirin kết hợp ít với proteins huyết tương nhưng luôn luôn phải cẩn thận

khi bệnh nhân đã dùng một thuốc khác gắn kết mạnh với proteins như

warfarin, diazepam. Sau khi uống và tùy thuộc chế phẩm, salicylate có thể

hiện diện trong máu trong vòng 5—30 phút, nồng độ đỉnh có thể đạt được

trong vòng 15 phút đến 2 giờ. Trạng thái ổn định nồng độ salicylate trong

huyết tương không lệ thuộc vào dạng chế phẩm. Nồng độ salicylate huyết

tương cần ít nhất 100 µg/ml để có hiệu quả giảm đau và khoảng 150—300

µg/ml cho hiệu quả kháng viêm. U tai có thể xảy ra khi nồng độ đến 300

µg/ml và có thể xem đây là một thông số theo dõi trên người có thính lực

bình thường. Ngộ độc nặng xảy ra khi nồng độ cao hơn 400 µg/ml.

99% aspirin chuyển hoá thành salicylate và vài chất khác. Bán thời gian thải

trừ (half-time of elimination) của aspirin trong huyết tương khoảng 15—20

phút. Salicylate, chứ không phài bản thân aspirin, chịu ảnh hưởng động học

của phương trình Michaelis-Menten. Ơ liều thấp, sự thải trừ theo luật thứ

nhất (first-order elimination) thời gian bán hủy là một hằng số trong 2—3

giờ, ở liều cao, các men chịu trách nhiệm chuyển hoá bị bão hoà thời gian

bán hủy có thể tăng lên 15—30 giờ. Vì thế phải cần 5—7 ngày mới đạt được

trạng thái ổn định nồng độ. Salicylate và những chất chuyển hoá được bài

23

tiết chính qua thận. Gần như tất cả liều uống đều sẽ bài tiết trong nước tiểu.

Khoảng 75% aspirin và sodium salicylate được thấy hiện diện trong nước

tiểu. Gồm salicyluric acid, khoàng 15% dưới dạng mono- và diglucuronides.

10% còn lại là salicylate tự do. Sự thải trừ salicylate (không phải những chất

chuyển hoá khác) được gia tăng nhờ kiềm hoá nước tiểu.

4.Chỉ định:

nhồi máu cơ tim cấp phòng ngừa đông máu tắc mạch phòng ngừa

ung thư đại-trực tràng sốt nhức đầu viêm khớp dạng thấp ở người trẻ

hội chứng Kawasaki migraine đau nhẹ phòng ngừa nhồi máu cơ tim

viêm xương khớp viêm ngoại tâm mạc sau nhồi máu cơ tim ngừa sản

giật ngừa đông máu trên valve tim nhân tạo viêm khớp dạng thấp ngừa

tai biến mạch máu não cơn thoáng thiếu máu não đau thắt ngực không ổn

định viêm củng mạc –kết mạc mùa xuân.

5.Tác dụng ngoại ý:

đau bụng mất bạch cầu hạt phù mạch thiếu máu suy tủy chảy

máu co thắt phế quản chóng váng khó tiêu tăng men gan bệnh não

cấp hồng ban nút xuất huyết tiêu hoá viêm gan tăng acid uric máu

viêm thận kẽ ban đỏ buồn nôn, nôn ban huyết hội chứng Reye viêm

mũi hội chứng Stevens-Johnson giảm tiểu cầu hoại tử biểu bì độc nổi

mề đay.

6.Tương tác thuốc:

acetazolamide ammonium chloride thuốc kháng acid thuốc

kháng đông thuốc điều trị tiểu đường captopril corticosteroids

ethanol methotrexate niacin NSAIDs phenytoin probenecid

spironolactone valproic acid.

Acetaminophen

24

1. Mô tả:

Acetaminophen là chất chuyển hoá hoạt động của phenacetin.

Acetaminophen có tác động giảm đau và hạ sôt nhưng các nhà lâm sàng đều

cho rằng tác dụng giảm đau kém hơn những thuốc khác cùng nhóm

NSAIDs. Acetaminophen không có tác động kháng viêm ngoại biên nên

trong trường hợp đau do viêm thuốc này không co hiệu quả chống đau.

Acetaminophen tỏ ra thích hợp hơn aspirin trong vai trò mộc thuốc giảm

đau/hạ sốt trong một số trường hợp aspirin chống chỉ định như bệnh nhân

loét dạ dày hay rối loạn đông máu. Acetaminophen cũng không can thiệp

vào quá trình bài tiết acid uric như aspirin. Lần đầu tiên thuốc này được sử

dụng trong lâm sàng là năm 1893 nhưng chỉ được dùng rộng rãi từ 1950 sau

khi được FDA chấp thuận. Đây là một thuốc có thể cấp phát nhiều liều

không cần kê toa, thuốc có thể đơn độc hay phối hợp với nhiều chất khác dù

chẳng có mấy bằng chứng cho thấy khi kết hợp hiệu quả tốt hơn. Gần đây,

acetaminophen bị kết án có liên quan đến việc gây ra bệnh thận.

Cơ chế tác động:

Cơ chế tác động chính xác của Acetaminophen thật sự không biết.

Không như aspirin, acetaminophen có tác động trung ương không có tác

động kháng kết tụ tiểu cầu và ức chế có hồi phục men cyclooxygenase. Tác

động hạ sốt do phong bế hiệu quả của chất sinh sốt nội sinh ở trung tâm

điều nhiệt tại vùng hạ đồi xuyên qua sự ức chế tổng hợp prostaglandins.

Quá trình tản nhiệt gồm dãn mạch, tăng tuần hoàn ngoại biên và toát mồ

25

hôi. Hiệu quả giảm đau do tác động trực tiếp lên ngưỡng đau. Hiệu quả này

do ức chế tổng hợp prostaglandins hay những chất hoá học trung gian khác

nhạy cảm hoá thụ cảm đau trước những kích thích cơ học hay hoá học.

Acetaminophen không có tính chất kháng viêm.

Dùng lâu dài acetaminophen có thể dẫn tới độc gan hay độc thận.

Trong cả hai trường hợp này cơ chế gây độc như nhau. Một chất chuyển

hoá của acetaminophen, p-aminophenol tập trung đậm đặc ở nhú thện ưu

trương. Oxid hóa chất chuyển hoá của p-aminophenol tạo nối cộng hoá trị

với nhóm sulfhydryl trên những đại phân tử của tổ chức này dẫn đến hoại tử

tế bào. Gắn kết với nhóm sulfhydryl có thể xảy ra ở cả gan và thận. Giảm

nguồn dự trữ của glutathione gây ra hiệu quả độc cho gan và thận.

Dược động học:

Sau khi uống, acetaminophen được hấp thu nhanh và hoàn toàn ở

đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 30—60 phút, mặc dù

nồng độ huyết tương và tác dụng giảm đau không nhất thiết phải song hành.

Độ kết hợp với protein huyết tương khoảng 25% sau liều điều trị uống.

Giữa 90-95% liều acetaminophen chuyển hoá ở gan qua đường kết hợp

glucuronide và sulfate. Ơ liều điều trị bình thường, 94% acetaminophen bài

tiết qua nước tiểu ở dạng kết hợp glutathione và chỉ 2% dạng chuyển hoá.

Sau một đợt quá liều cấp, sự kết hợp của những chất chuyển hoá độc với

glutathione quá tải và tính độc gan sẽ bộc lộ. Với tất cả mọi liều, chất

chuyển hoá,không phải thuốc nguyên dạng, có thể tích tụ ở thận suy. Thời

gian bán hủy trong huyết tương giữa khoảng 1—2.5 giờ ở người bình

thường. Sau khoảng 8 giờ chỉ còn phát hiện thấy vết. Thời gian bán hủy sẽ

kéo dài trên bệnh nhân suy gan, và ngược lại thời gian bán hủy kéo dài trong

một đợt quá liều cấp có thể báo trước sự hoại tử gan.

Tác dụng ngoại ý:

26

đau bụng thiếu máu tăng men gan tán huyết thiếu máu tán huyết

hoại tử gan giảm prothrombine máu giảm bạch cầu methemoglobine

buồn nôn, nôn giảm bạch cầu hạt thiếu máu giảm tất cả các dòng hoại

tử nhú thận hoại tử ống thận giảm tiểu cầu.

Hoại tử nhú thận một hình ảnh thường gặp với các thuốc giảm đau.

Vị trí thương tổn ở các mũi tên (Nguồn: Scientific American Medicine on

CD-ROM)

27

Hình chụp đài bể thận cản quang trong hoại tử nhú thận do thuốc giảm

đau gây ra. Hình ảnh các đài thận bị xóa nhoà và teo nhỏ (nguồn: Scientific

Amerian Medicine on CD-ROM)

Tương tác thuốc:

thuốc kháng acids cimetidine ethanol phenobrbital

phenothiazines sulfinpyrazone warfarin.

Indomethacin

Mô tả:

28

Indomethacin là một chất kháng viêm không steroid, dẫn xuất từ

indoleacetic acid với hiệu quả giảm đau kháng viêm lúc đầu được dùng điều

trị vi6m khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Ơ trẻ sinh non, dùng để gia

tốc sự đóng kín ống động mạch. In premature neonates, it is used to

accelerate closure of patent ductus arteriosus. Indomethacin cũng được

dùng cho một số chỉ định khác không được FDA chấp thuận gồm đau bụng

kinh, viêm khớp ở người trẻ, hội chứng Reiter, bệnh Paget, bệnh gout giả

cấp, viêm màng phổi và viêm ngoại tâm mạc. Indomethacin liên hệ với

sunlindac về mặt cấu trúc hoá học được FDA chấp thụân 1965.

Cơ chế tác động:

Tác động kháng viêm do ức chế tổng hợp prostaglandin và/hoặc sự

di trú của bạch cầu vào vùng viêm. Những cơ chế khác có thể góp phần vào

hiệu quả kháng viêm gồm ức chế men phosphodiesterase, hậu quả là tăng

nồng độ nội bào của adenosine monophosphate (AMP), đồng thời can thiếp

vào quá trình tạo tự kháng thể có nguồn gốc viêm. Chính hiệu quả kháng

viêm do ức chế tổng hợp prostaglandin cũng là yếu tố gây giảm đau vì PG

có thể hạ thấp ngưỡng kích thích của thụ cảm đau. Cũng có những bằng

chứng cho thấy indomethacin có tác động ức chế kênh K+ ở thụ cảm đau.

Mặc dù cơ chế không hoàn toàn được biết rõ, tác động hạ sốt được cho là

do ức chế sự tổng hợp PG tại vùng hạ đồi. Trong điều trị còn ống động

mạch ở trẻ sinh non, indomethacin làm giảm prostaglandins lưu hành duy trì

tình trạng dãn ống động mạch. Hiện tượng giảm tổnh hợp PG cũng đồng

thời cho phép ống động mạch đóng kín.

Dược động học:

Sự hấp thu của Indomethacin ở đường tiêu hoá nhanh và hoàn toàn.

Nồng độ khả dụng khoảng 90% cho cả hai loại viên thường và phóng thích

chậm, bất chấp với viên phóng thích chậm sự hấp thu chậm hơn. Hấp thu từ

29

toạ dược nhanh hơn thuốc uống nhưng nồng độ hấp thu ít hơn. Khi dùng

thuốc mà dạ dày có thức ăn hay thuốc kháng acid nồng độ đỉnh có giảm hơn

khi dạ dày trống. 99% Indomethacin gắn kết với protein huyết tương.

Indomethacin xuyên qua nhau gần như tự do và được phân phối trong sữa

mẹ, một lượng nhỏ có thể vào hệ thần kinh. Indomethacin được chuyển hoá

ở gan và tái hấp thu qua vòng gan-ruột (enterohepatic circle). Chất chuyển

hoá không cò tính kháng viêm. Sự thải trừ khỏi huyết tương là một hiện

tượng thải trừ 2 phase (bi-phasic elimination), thời gian bán hủy của phase

đầu khoảng 1 giờ và phase thừ hai trong khoảng 2.6 và 11.2 giờ. Thời gian

bán hủy dài ở trẻ sơ sinh và người già nhưng lại không dài ở bệnh nhân

viêm khớp dạng thấp. Vào khoảng 30% được bài tiết trong nước tiểu

nguyên dạng và kết hợp với glucuronide, khoảng 60% liều uống sẽ bài tiết

trong vòng 48 giờ. Phần còn lại được chuyển hoá và bài tiết qua đường mật.

Chỉ định:

viêm dính cột sống (bệnh Marie-Strumpell) viêm da túi bìu viêm

khớp do Gout nhức đầu phòng ngừa migraine viêm xương khớp còn

ống động mạch viêm ngoại tâm mạc viêm khớp dạng thấp viêm cơ

viêm gân.

Tác dụng ngoại ý:

đau bụng mất bạch cầu hạt thiếu máu suy tủy tăng ure huyết

ban dạng bóng nước táo bón ứ đọng củng mạc tiêu chảy chóng mặt

viêm dạ dày xuất huyết tiêu hoá nhức đầu suy tim tiểu máu tán

huyết tăng kali máu cao huyết áp tăng acid uric máu viêm thận kẽ

xuất huyết ở vách liên thất ban dạng dát-sẩn buồn nôn/nôn hội chứng

thận hư thiếu máu toàn thể các dòng tế bào protein niệu hoại tử nhú

thận giảm tiều cầu ù tai bong tróc biểu bì mề đay viêm mạch máu

bong võng mạc ở trẻ dưới 14 tuổi.

30

Tương tác thuốc:

ức chế aminoglycosides thuốc điều trị tiểu đường aspirin

captopril carbenicillin cefamandole cefoperazone

corticosteroids corticotropin, ACTH cyclosporine dextran

dipyridamole thuốc lợi tiểu rượu ethanol haloperidol heparin

lithium methotrexate mezlocillin misoprostol NSAIDs

piperacillin

plicamycin probenecid salicylates spironolactone sulfinpyrazone

thrombolytic agents ticarcillin triamterene valproic acid vancomycin

warfarin.

Diclofenac

Mô tả:

Diclofenac là một thuốc kháng viêm không steroid có nguồn gốc acid

aceticis được đưa ra thị trường dưới nhiều dạng. Voltaren® là một thuốc

uống phóng thích chậm dưới dạng muối sodium của diclofenac. Như những

thuốc NSAIDs khác, diclofenac cũng có tính chất giảm đau và hạ sốt; dạng

phóng thích nhanh của muối potassium, Cataflam®, được chỉ định điều trị

đau và đau bụng kinh. Diclofenac sodium (Voltaren®) được dùng trong

nhãn khoa điều trị viêm nhãn cầu sau mổ đục thủy tinh thể. Loại bôi tại chỗ

hiện đang được nghiên cứu để điều trị đau mãn tính phối hợp với viêm

31

xương khớp. Diclofenac (Voltaren®) phóng thích chậm được FDA chấp

thuận tháng bảy 1988 để điều trị viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp và

viêm dính cột sống đã bị thu hồi quyết định chấp thuận cho chỉ định này

năm 1996. Diclofenac potassium (Cataflam®) được chấp thuận tháng giêng

1994 để điều trị đau và đau bụng kinh. Một dạng thuốc bôi (Hyanalgese-

D®) đang được xét lại để điều trị viêm xương khớp và gel 3% gel được

xem xét lại để điều trị sừng hoá.

Cơ chế tác động:

Hiệu quả kháng viêm của diclofenac do ức chế tổng hợp PG xuyên

qua men cyclooxygenase. Ưc chế sự di trú bạch cầu vào vùng viêm cũng có

thể là lý do giải thích tác động kháng viêm. Hầu hết NSAIDs không ảnh

hưởng đến prostaglandins đã hiện hữu. Tác động hạ sốt do dãn mạch ngoại

biên gây ra vì tác dụng trên hạ đồi não. Đây là hệ quả của hiện tượng tản

nhiệt vì tăng lương máu chảy qua da. Giảm chức năng thận, giảm khả năng

che chở niêm mạc dạ dày và ức chế kết tụ tiểu cầu cũng là những hệ quả

của ức chế tổng hợp PG. Các NSAIDs dùng trong nhãn khoa ức chế đáp

ứng co đồng tử trong khi phẫu thuật vì co cơ vòng mống mắt, một cơ chế

độc lập với tác động cholinergic. Một số NSAIDs có thể làm giảm áp suất

nội nhãn cầu nhưng diclofenac không có ảnh hưởng đáng kể trên áp suất nội

nhãn cầu.

Dược động học:

Diclofenac được dùng đường uống và dung dịch nhỏ mắt. Sự hấp thu

toàn thân của những thuốc nhỏ mắt không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Hai

dạng thuốc uống là viên phóng thích nhanh và viên phóng thích chậm.

Diclofenac hầu như hấp thu hoàn toàn từ đường tiêu hoá sau khi uống,

nhưng nồng độ khả dụng chỉ từ 50—60% vì sự chuyển hoá bước đầu rất

mạnh. Những chế phẩm bao tan ở ruột hay dùng chung với thực phẩm giảm

32

tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đế diện tích hấp thu. Thực phẩm có

thể làm chậm nồng độ đỉnh đến 12 giờ ơ 3 một số bệnh nhân. Các thuốc

kháng acid cũng làm kéo dài thời gian đạt đến nồng độ đỉnh. Nồng 9ộ đỉnh

trong huyết tương đạt được trong vòng 2 giờ (trong khoảng 1—4 giờ) sau

khi uống chế phẩm phóng thích chậm, khoảng 1 giờ (trong khoảng 0.33—2

giờ) sau khi uống chế phẩm phóng thích nhanh dạng muối potassium. Khi

dùng chung với thực phẩm dạng phóng thích chậm của muối sodium đạt

đến nồng độ đỉnh sau khoảng 5—6 giờ. Trong điều kiện bụng đói, sự hấp

thu của những chế phẩm phóng thích chậm rất biến động. Thời gian đạt đến

nồng độ đỉnh là nền tảng cho sự phân biệt chỉ định của 3 dạng thuốc uống

trong đó diclofenac potassium được chỉ định cho đau bụng kinh và đau

trong khi dạng phóng thích chậm cua muối sodium dùng ch viêm khớp.

Diclofenac dường như được phân phối rộng khắp với nồng độ khá cao

trong dịch bao khớp. Độ kết hợp với Protein khoảng 99%. Người ta không

biết diclofenac có xuyên qua hàng rào nhau không. Sự phân phối có ý nghĩa

trong sữa không xảy ra. Quá trình hydroxyl hoá và kết hợp xảy ra nhiều và

nhanh trong gan. Bán thời gian thải trừ của diclofenac khoảng 1.2—2 giờ

sau khi uống. Thời gian bán hủy có thể kéo dài ở bệnh nhân suy chức năng

thận, dù vậy điều chỉnh liều không cần thiết trong đa số trường hợp. Suy

gan không ảnh hưởng đến sự thải trừ diclofenac nhưng làm giảm sự thải trừ

của những chất chuyển hoá. Khoảng 50—70% liều bài tiết qua nước tiểu và

khoảng 30—35% qua phân trong vòng 96 giờ. Dưới 1% diclofenac bài tiết

qua nước tiểu ở nguyên dạng phần còn lại là chất chuyển hoá hay kết hợp.

Bài tiết qua mật cũng là một đường thải trừ.

Chỉ định:

viêm kết mạc dị ứng viêm dính cột sống loét giác mạc đau

bụng kinh nhức đầu viêm cương mô –kết mạc migraine đau nhẹ

33

đau vừa viêm xương khớp viêm nhãn cầu sau phẫu thuật viêm khớp

dạng thấp

Chống chỉ định:

nghiện rượu nhạy cảm với aspirin hen phế quản suy tủy đang

cho bú

rối loạn đông máu đeo kính sát tròng bệnh răng miệng đái tháo

đường cao tuổi xuất huyết tiêu hoá bệnh tiêu hoá suy tim bệnh gan

cao huyết áp tiêm bắp polyp mũi loét dạ dày tiểu porphyrin

mang thai bệnh thận suy chức năng thận lupus ban đỏ hút thuốc lá

viêm loét đại tràng nổi mề đay

Tác dụng ngoại ý:

đau bụng mất bạch cầu hạt thiếu máu suy tủy viêm màng não

vô trùng tăng ure máu ban dạng bóng nước lú lẫn táo bón tiêu

chảy choáng váng khó tiêu tăng men gan xuất huyết tiêu hoá

nhức đầu suy tim tiểu máu tán huyết viêm

gan nhiễm trùng viêm thận kẽ vàng da ban dạng dát sẩn buồn

nôn/nôn hội chứng thận hư viêm tụy cấp thiếu máu tất cả các dòng tế

bào loét dạ dày phù đầu chi chói mắt rối loạn chức năng tiểu cầu

protein niệu ban huyết hoại tử nhú thận ù tai hoại tử biểu bì

nổi mề đay.

Tương tác thuốc:

thuốc ức chế thuốc kháng đông captopril cefamanole

cepoferazone cefotetan cholestyramine corticosteroids

cyclosporine digoxin lợi tiểu rượu lithium methotrexate

NSAIDs plicamycin salicylates thuốc tan cục máu đông

34

Ibuprofen

Mô tả:

Ibuprofen là một thuốc NSAID uống với tính chất giảm đau và hạ sốt.

Ibuprofen được chỉ định điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp và

đau bụng kinh. Thuốc cũng đựơc dùng để hạ sốt và giảm đau nhẹ đến trung

bình. Ngoài ra, những nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy hiệu quả trên

viêm dính cột sống, gout và viêm khớp do bệnh psoriasis. Ibuprofen được

FDA chấp thuận năm 1974. Thuốc bôi tại chỗ để điều trị đau cơ đang được

nghiên cứu.

Cơ chế tác động:

Cũng như tất cả các thuốc NSAIDs khác cơ chế chính xác của tất cả tác

động không được biết rõ trừ hiệu quả kháng viêm và giảm đau ngoại biên

do ức chế tổng hợp prostaglandins. Như vậy Ibuprofen cũng là một thuốc

giảm đau ngoại biên. Liều cần thiết để kháng viêm cao hơn liều giảm đau.

Hiệu quả giảm sốt do tác động trung ương ở đồi não, gây tăng tuần hoàn

ngoại biên, dãn mạch và tản nhiệt.

Dược động học:

Ibuprofen được hấp thu ở ruột sau liều uống khoảng 80%; dạng huyền

dịch (suspension) hấp thu nhanh gấp 2 lần dạng viên. Mặc dù hấp thu chậm

hơn khi dùng chung với thức ăn nhưng mức độ hấp thu không bị ảnh hưởng.

Sau liều uống nồng độ đỉnh đạt được từ 1—2 giờ. Ơ trẻ con tác động hạ sốt

phát huy trong vòng 1 giờ và đạt đến dỉnh điểm trong vòng 2—4 giờ. Trong

35

điều trị viêm, cần vài ngày đến 2 tuần để có đáp ứng điều trị. Ibuprofen kết

hợp với protein ở tỷ lệ rất cao khoảng 90—99% và chịu sự chuyển hoá ở

gan. Thời gian bán hủy giữa 2 và 4 giờ. Ibuprofen được thải trừ qua nước

tiểu, 50-60% ở dạng chuyển hoá và khoảng 10% ở dạng nguyên thủy. Với

liều uống sự thải trừ hoàn toàn xảy ra trong vòng 24 giờ.

Chỉ định:

viêm dính cột sống xơ hoá nang nhức răng đau bụng kinh sốt

bênh gout nhức đầu đau nhẹ đau vừa viêm xương khớp viêm

khớp trong bệnh vẩy nến viêm khớp dạng thấp

Chống chỉ định:

nghiện rượu thiếu máu nhạy cảm với aspirin hen phế quản bệnh

rối loạn đông máu bệnh răng đái tháo đường cao tuổi xuất huyết tiêu

hoá bệnh đường tiêu hoá bệnh gan cao huyết áp tiêm bắp polyps mũi

loét dạ dày có thai bệnh thận suy thận lupus ban đỏ nghiện thuốc

lá loét đại tràng nổi mề đay

Tác động ngoại ý:

đau bụng nhìn đôi viêm màng não vô trùng tăng ure máu nhìn mờ

bóng nước lú lẫn táo bón tiêu chảy tăng men gam đầy bụng viêm

dạ dày nhức đầu giảm thính lực suy tim tiểu máu viêm gan cao

huyết áp tăng kali máu tăng acid uric máu viêm thận kẽ vàng da ban

dát-sẩn buồn nôn/nôn hội chứng thận hư viêm tụy cấp loét dạ dày

chói sáng nhạy cảm ánh sáng rối loạn chức năng tiểu cầu protein niệu

hoại tử nhú thận ú tai hoại tử biểu bì độc nổi mề đay viêm mạch

máu giảm thị lực

Tương tác thuốc:

thuốc kháng đông thuốc điều trị tiểu đường corticosteroids thuốc lợi

tiểu rượu lithium methotrexate NSAIDs thuốc tan cục máu đông

36