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PROBLEMATICHE CLINICHE DELLO SGA
FOLLOW UP DELLO SGA
SGA vs IUGR
INTRODUZIONE
PREMATURITA’FGR
SGA
pretermine
termine
IUGR
NOIUGR
IUGR
NOIUGR
SGA
SGA
SGA
SGA
AGA
AGA
AGA
AGA
neuroevolutivo
auxologico
metabolico
endocrinologico
OUTCOME A LUNGO TERMINE
auxologico
Centili (<2 anni)-lunghezza
Centili-peso (<2 anni)
Centili-peso/lunghezza (<2 anni)
Centili-BMI (<2 anni)
Quali standard usare ?
CDC
Tanner
Centili Italiani
Centili > 2 anni
Catch up growth-termine
10% bassa statura adulta
peso < -2SDS: 5 vv maggiore il rischio di bassa statura adulta
lunghezza <-2 SDS: 7 vv maggiore il rischio di bassa statura adulta
Maggior recupero entro 6-12 mesi di vita (86%)
Recupero fino ai 2 anni di vita
Karlberg J et al. Growth in full-term SGA infants: from birth to final height. Pediatr Res 1995;38:733-9
Catch up growth-pretermine
Pierrat V et al. Height at 2 and 5 years of age in children born very preterm: the EPIPAGE study. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2011;96:F348-54.
Statura a 5 aa di 1597 bambini (73%)
2193 neonati< 33 settimane e.g
Asse GH-IGF-I
Asse ipotalamo-ipofisi-surrene
GH: - livelli alti alla nascita - resistenza periferica - normale risposta all’ormone della crescita
…..”bambini prepuberi SGA, che non hanno recuperato, hanno livelli di cortisolo plasmatico superiori rispetto ai soggetti SGA che hanno recuperato…..”
Cianfarani S. et al. Hormonal regulation of postnatal growth in children born small for gestational age. Horm Res 2006; 65 suppl:70–4
Catch up growth
Periodo critico per il recupero del deficit di
crescita?
“QUANDO?”
EUGRNon aver superato le – 2SD a 3 mesi di
e.c.Statura e peso a 1 anno
Catch up growth….
Ong ’00Jaquet ‘00,’05
Eriksson ‘99,’03,’07Cetin ’04
Ibañez ‘08,’09Morrison ’09Osmond ’07Trebar ‘07
Ylihärsilä ’08Euser ‘08
Nobili, Agostoni ’08
Varvarigou ’10Godfrey ’11
Entità,velocità, tempi di recupero?
“QUANTO?”
Recupero precoce vs tardivo
Catch up growth….
Ong ’00Jaquet ‘00,’05
Eriksson ‘99,’03,’07Cetin ’04
Ibañez ‘08,’09Morrison ’09Osmond ’07Trebar ‘07
Ylihärsilä ’08Euser ‘08
Nobili, Agostoni ’08
Varvarigou ’10Godfrey ’11
Qualita’ della crescita in termini di composizione
corporea? “healthy catch up growth”
Cattedra di Neonatologia - Università di Torino
“COME?”
Ruolo massa magra/massa grassa (ridotta massa magra e aumento adiposità centrale)
Catch up growth….
Ong ’00Jaquet ‘00,’05
Eriksson ‘99,’03,’07Cetin ’04
Ibañez ‘08,’09Morrison ’09Osmond ’07Trebar ‘07
Ylihärsilä ’08Euser ‘08
Nobili, Agostoni ’08
Varvarigou ’10Godfrey ’11
FDA
H < - 2 SDS
Peso nascita< - 2 SDS
No CUG a 2 anni
Dose: 0,48 mg/Kg/sett
EMEA H < - 2 SDS
Peso nascita < - 2 SDS
No CUG a 4 anni
VC <50° centile
Dose: 0,22 mg/Kg/sett
Ormone della crescita
Modifica a nota AIFA 39 nel 2009
Ormone della crescitaFattori prognosticiTarget genitorialeEtà di inizioNumero di anni prima della pubertàSDS h e peso inizialiVelocità di crescita prima e nel 1° anno di terapiaEterogeneità delle causeDose e somministrazione (continua vs discontinua)Polimorfismo del gene del recettore del GHSe associato a GHD e/o a RSS
Migliora BMINon dimostrate alterazioni metabolismo glucidico
Dati non omogenei su QI e comportamentoStatura finale efficace
Migliora BMINon dimostrate alterazioni metabolismo glucidico
Dati non omogenei su QI e comportamentoStatura finale efficace
ValutareGlicemia
InsulinemiaLipidi
Rx carpoIGF-I
Conclusioni Auxologiche• Il 10% degli SGA rimane basso• Più grave e tardivo CUG se prematuri, EUGR,
IUGR• Recupero nel primo anno di vita nella maggioranza• Statura media dell’adulto 1 SD inferiore alla media
Follow up: ogni 3 mesi nel I anno e 6 mesi nel II anno
Considerare la terapia con GH
neuroevolutivo
Cattedra di Neonatologia-Università di Torino
auxologico
metabolico
endocrinologico
OUTCOME A LUNGO TERMINE
FINE ANNI ‘80: dati epidemiologici indicanti l’associazione della «crescita in utero» con lo sviluppo, in eta’ adulta, di elementi della cosiddetta “sindrome metabolica”
Sindrome metabolica
Barker DJ et al Lancet 1989
Adattamento fetale ad ambiente intrauterino sfavorevole
in periodi critici di sviluppo
Disfunzioni placentari
Iponutrizione
Glucocorticoidi (CRF- ACTH- cortisolo)
Ipossia fetale
Stress ossidativo
Rapido CUG nell’infanzia
Obesità in età adolescenziale
Cambiamenti epigenetici-riprogramming
Sindrome metabolica
cardiopatia ischemicaipertensione
Insulinoresistenzadiabete di tipo 2
dislipidemia
2012 Oct;25(Suppl 5):13-8.
…Lower birth weight because of fetal growth restriction is associated with higher blood pressure later in life, but the extent to which preterm birth (<37 completed weeks' gestation) or very low birth weight (<1500 g) predicts higher blood pressure is less clear…
de Jong F et al. Systematic review and meta-analysis of preterm birth and later systolic blood pressure. Hypertension 2012;59:226-34.
Ipertensione
Aumento modesto dei valori di pressione arteriosa sistolica nei nati pretermine con IUGR a 6-8 anni
Probabile rischio aumentato di sviluppare ipertensione arteriosa nella vita adulta (20-30 anni)
• Limitato contenuto osseo e minore densità ossea
• Osteopenia
• Non associato a fratture ossee nell’età adulta
• DEXA: più accurata, scopi scientifici
• BMI: scopi clinici, utilità limitata (scarsa capacità predittiva), non legata al peso alla nascita ma al CUG
Antoniades L et al. Association of birth weight with osteoporosis and osteoarthritis in adult twins. Rheumatology 2003;42:791-6
Cooper C et al. Maternal height, childhood growth and risk of hip fracture in later life: a longitudinal study. Osteoporos Int. 2001;12:623-9.
Metabolismo Osseo
Conclusioni metaboliche• Evitare iper-nutrizione e rapido CUG nei
primi mesi di vita• Insulino-resistenza nei primi anni di vita• Aumento dei valori di pressione sistolica
nei bambini• Aumentato rischio di sindrome metabolica
e ipertensione arteriosa in età adulta• Osteopenia senza aumentato rischio di
fratture
Individuare i soggetti a rischio
neuroevolutivo
auxologico
metabolico
endocrinologico
OUTCOME A LUNGO TERMINE
Outcome neurologicoMaggior incidenza di segni da danno neurologico minore
Infanzia e adolescenza
Difficoltà nella matematica e nella comprensione di testi scritti
Disturbi emozionali, di comportamento e iperattività
Deficit di attenzione, memoria e difficoltà visuo-motorie, (Profilo Mc carthy)
Difficoltà di pianificazione e organizzazione dei processi cognitivi
Guellec I. and the EPIPAGE Study Group. Pediatrics 2011
Lundgren EM. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008
Arcangeli T. Ult Obs Gyn 2012
Outcome neurologicoMaggior incidenza di segni da danno neurologico minore
AdultiPerformance psicologica e intellettuale più bassa (18-25 anni)
Meno frequentemente impieghi manageriali o professionali
Reddito significativamente inferiore
Non differenze: Trovare impiego, Stato coniugale e Soddisfazione esistenziale
Lundgren EM Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008
Strauss RS. JAMA 2000276000 SGA:18-25 aa
Quoziente intellettivo SGA < AGA
Outcome neurologico
A 18 mesi e età scolare se EBLW
Disturbi comportamentali e dell’umore
Alterazioni cognitive maggiori
Diminuita capacità di interazione
Diminuita relazione con la mamma
Diminuita autonomia
Guellec I. and the EPIPAGE Study Group. Pediatrics 2011
Outcome neurologico
A 12 mesi se IUGR
Più rischio di lesioni sostanza bianca con iperecogenicità transitorie periventricolari
Diminuzione di volume dell’insula e dei lobi temporali
Diminuzione della sostanza grigia dell’insula, dei lobi temporali, frontali e parietali
Padilla N et al. Differential effects of intrauterine growth restriction on brain structure and development in preterm infants: a magnetic resonance imaging study. Brain Res 2011;1382:98-108.
Fattori prognostici-positivi
Allattamento al seno
Clayton PE. JCEM 2007Morley R. Pediatrics 2004
Agostoni C. Acta Paediat 2005
Brandt I. J Pediatr 2003
Rosenberg A. Semin Perinatol 2008
Catch-up growth
Trattamento con GH
August 2005.
80
90
100
110
120
Normal at
birth
Catch- up No catch- upCC
Frisk V, Dev Neuropsycol 2002
SGA per il peso neonatale valutati a 8-9 anni di età Quoziente intellettivo inferiore fra gli SGA
senza catch up growth vs quelli con catch up growth staturale
Fattori prognostici-negativi
Insufficienza placentare favorisce PCI (ridotto ossigeno e nutrienti agisce sul blocco dello sviluppo e della differenziazione cellulare)
Villite: prognosi peggiore a 24 mesi
Alterazioni flussimetriche e età gestazionale
Alimentazione con formula arricchita
Terapia medica con farmaci antireflusso
Halliday HL. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009
Baschat AA. Ultra Obs Gyn 2011
Torrance HL. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;36:171-7.
RAPIDO CATCH-UP GROWTH
Latal-Hajnal et al J Pediatr 2003Euser et al, Horm Res 2008Pylipow et al, J Pediatr 2009Pierrat et al, Arch Dis Child 2011
Uthaya et al, Pediatr Res 2005Eriksson et al, Diabetologia 2003Singhal et al, Circulation 2007Wiedemeier et al, Nutr Rev 2010
(Thureen P et al, Ped Res 2005, JPGN 2007)
Rischio cardiovascolare InsulinoresistenzaObesitàDislipidemia
Miglior outcome auxologico e neurocomportamentale
SVANTAGGIVANTAGGI
?Although a higher protein
intake undoubtely will
improve growth and
possibly reduce
neurodevelopmental
deficits, recent data
suggest that rapid early
growth may result in
unfavorable markers of
cardiovascular risk
“THE NEONATOLOGIST’S
DILEMMA”
Conclusioni neurologiche
Maggior incidenza di segni di “minimal brain damage”
Minor grado di scolarità e realizzazione professionale in età adulta
Effetti benefici dell’allattamento materno e del CUG (circonferenza cranica e lunghezza)
Effetti sfavorevoli di IUGR, EUGR, non CUG
Follow up con scale di valutazione ogni 6 mesi per 3 anni poi annualmente fino all’età scolare
neuroevolutivo
Cattedra di Neonatologia-Università di Torino
auxologico
metabolico
endocrinologico
OUTCOME A LUNGO TERMINE
• Pubertà anticipata con rapida progressione
• Maschio: Alterati ma non significati dei parametri di funzionalità gonadicaSubfertilità
Ipospadia e criptorchidismoIpersecrezione FSHLivelli variabili di testosterone e inibina BCrescita puberale ridotta ma non significativa
• Femmina: Utero e ovaio piccoliIrsutismo e PCOS
Probabile danno alla fertilitàAnticipo menarca di 5-10 mesi
Ibáñez L. et al. Puberty and prenatal growth. Mol Cell Endocrinol. 2006; 25;254-255.
Endocrino-Pubertà
Gravidanza: sviluppano più recettori per mantenere l’equilibrio
Parto: importanza di prematurità, asfissia, uso del forcipe, TC elettivo
Neonato: Livelli di TSH aumentati
Bambini: GH non influenza TSH ma diminuisce fT4
Riprogramming dell’asse nei soggetti senza CUG (alterata risposta del TSH al TRH test)
Endocrino-Tiroide
Gravidanza producono 11 beta idrossisteroidedeidrogenasi 2 (protettivo)
Neonato: Insufficiente risposta allo stress alla nascita
Bambino: aumento cortisolo se non CUGdiminuzione DHEA-SAdrenarca, pubarca
Adulto: aumento cortisolo
Endocrino-Surrene
Dati discordantiDubbio ruolo del cortisolo nel CUG
Livelli di cortisolo non correlano con peso nascita e lunghezza
Conclusioni endocrinologiche• Pubertà può essere anticipata con rapida progressione
• Nel maschio è più frequente criptorchidismo e ipospadia
• Nella femmina è più frequente irsutismo e PCOS
• Nel neonato pretermine transitorio aumento del TSH e nel bambino diminuzione dell’fT4
• Probabile coinvolgimento del cortisolo nel non recupero staturo-ponderale
Non sono raccomandate indagini di routine
Patologia neoplastica
Non dimostrato un aumento del rischio
Possibile eccezione per k testicolare e renale
Elevato peso alla nascita associato a k mammella
English PB. Et al. Parental and birth characteristics in relation to testicular cancer risk among males born between 1960 and 1995 in California (United States). Cancer Causes Control 2003;14:815-25.
Gunnell D. et al. Height, leg length, and cancer risk: a systematic review. Epidemiol Rev. 2001;23:313-42.
Ahlgren M. et al. Growth patterns and the risk of breast cancer in women. Int J Gynecol Cancer 2006;16 Suppl 2:569-75.
Effetti intergenerazionali
Donne SGA (forse uomini) sono a >> rischio di figli SGA
Maggior rischio di preeclampsia e diabete gestazionale
Drake AJ. Et al. The intergenerational effects of fetal programming: non-genomic mechanisms for the inheritance of low birth weight and cardiovascular risk. J Endocrinol 2004;180:1-16.
Diagnosi Importanza dell’anamnesi ostetrica (IUGR, alterazioni flussimetriche, insufficienza placentare, età gestazionale)
Accurate misure antropometriche alla nascita
(SGA/AGA/EUGR)
Auxologico Follow up precoce fino al recupero staturo-ponderale
Follow up a lungo termine per quelli che non recuperano
Neuroevolutivo <18 mesi: non diagnosi definitive ( 24 mesi)
Aumentata frequenza di alterazioni neurologiche minori (forme lievi possono anche migliorare)
Follow up seriato fino all’età scolare
Metabolico individuazione dei soggetti a rischio di sindrome metabolica
Endocrinologico
Non sono raccomandate indagini di routine
Conclusioni
Recommended