חידושים בטיפול התרופתי בתסמונת

איקס שביר

FRAGILE X SYNDROME

גביסלידיה ' דר

The Weinberg Developmental Center

Safra Children’s Hospital, Tel Hashomer

Mail: child.dev.center@gmail.com

Site: http://www.sheba.co.il/h/953/

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

סממנים עיקריים

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

שכיחות ותחלואה לקות /שכלי לפיגור ביותר הנפוץ הגורם

גנטית תורשה רקע על -התפתחותית שכלית

באוטיזם ביותר השכיח הידוע הגנטי הגורם

הינו הגברים בקרב באוכלוסייה שכיחותו

9000~1:8000 לעומת 6000 ~ 1:4000 כנראה בישראל כאשר ,הנשים בקרב

1:110 נשאות שכיחות .1:2000

האוכלוסייה שכבות בכל קיימת והתסמונת

האתניים המוצאים ובכל

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

הסתמנות קלינית

פיגור/ לקות שכלית -הסתמנות עיקרית

70% מהילדים עם התסמונת מראים מאפייני

ברמה כלשהיהתנהגות אוטיסטית

קיים ביטוי קל יותר של נשים / בקרב הבנות

התסמונת ובמיעוט מהמקרים ביטוי כמו בבנים

ישנם מאפיינים התנהגותייםלתסמונת ,

לא כל החולים . תפקודיים וגופניים ספציפיים

בתסמונת מראים את אותם הסימפטומים

. ובאותה עוצמה

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

סממנים עיקרייםלקויות ליבה :

(פיגור)קוגניטיבית

שפה ותקשורת בספקטרום האוטיזם

(וסרבול היפוטוניה)מוטוריות

הפרעות תחושה

אפילפסיה

תחלואה נלווית שכיחה:

התנהגות , בעיות התנהגות)הפרעות פסיכיאטריות

(מניה, דכאון -רוחמצב , חרדה, פגיעה עצמית, אלימה

ADHD

ושינההפרעות אכילה

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

גופנייםמאפיינים

מצח גבוה ורחב, ראש מעט מעל הממוצעהיקפי ,

ורחבותאוזניים גדולות , פנים מוארכות

גמישות יתר של מפרקים)ברקמות החיבור בעיות ,

(עקמת)בעיות שלד , ליקויים בתפקוד מסתמי הלב

גדולים בבנים אשכיםmacroorchidism

נחולשת עפעף -בעיניים ליקוייםptosis , פזילה

קמט בודד בכף היד "( עין עצלה"יכולה לגרום ל)

Simian crease or Sydney line

מוטציה-מאופיינים של נשאי פרה :

( חרדה והפרעות תקשורת)פסיכיאטרית תחלואה

מוקדמתבלות

FTAX אטקסיה ודמנציה , תסמונת רעד

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

התסמונת נגרמת בעקבות שינוי בגןFMR1 (Fragile X Mental Retardation 1)

ומכיל את הקוד X-הנמצא על כרומוזום ה

FMRPהגנטי לייצור החלבון

דרושה בדיקה ספציפית בדם האם או מי

ולאם בריאה עלול , שפיר לבדיקת התסמונת

חולהלהיוולד ילד

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

סימפטומאטיעד כה הטיפול בתסמונת הינו

בלבד אך בשנתיים האחרונות יש מחקרים

תרופתיים הכוונים תסמיני הליבה

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

הבסיס הגנטי של תסמונת האיקס

השביר כרומוזום על X רצף של רצף קיים CGG בגן FMR1

של החזרות מספר CGG 49 עד ותקין משתנה הגן בתוך

של חזרות 50 מעל יש כאשר CGG ועלול יציב ללא הופך הגן

לילד מאם בהעברה לגדול

להפוך עלולה (חזרות 50 מעל) נשאות או מוטציה-פרה

(חזרות 200 מעל) מלאה למוטציה

חלבון פחות ,יותר רחבה שהמוטציה ככל FMRP מיוצר

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

המשך מנגנוןחלבון של לא כלל או מזערית כמות יש חזרות 200 במעל

FMRP של התסמונת של קלינית הסתמנות מתקיימת ולכן השביר האיקס

החסר לחלבון- FMRP המוח בתאי בקרה של תפקיד יש. של סממנים ליותר מביא החלבון של ייצור אי או ,מופחת ייצור

התסמונת

השתקת של נוסף מנגנון להתווסף יכול גבוהה חזרות בכמות כלל חלבון של ייצר אין ואז מתילציה שנקרא ,הגן

התחלואה ולמידת מתילציה למידת חזרות כמות בין קשר קיים המקרים בכל מתקיים ולא משמעי חד אינו הזה הקשר אבל

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

FMRP -תפקיד החלבון החסר Bearתיאוריית

החלבון החסר בתסמונת האיקס השביר יש לו תפקיד

מפתח במנגנון הבקרה של ייצור חלבונים רבים

לעודף ייצור חלבונים " בלם"למעשה והוא מתפקד כ

בתוך התא

FMRP לגלוטמטעובד באיזון עם רצפטורים- GluR5

אשר מתפקידם להעביר הוראה להמשך ייצור של

חלבונים

בהעדרFMRP , הרצפטורGluR5 עובד ללא מנגנון

בלימה וכן יש ייצור יתר של חלבונים

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

מטרות טיפול ומנגנונים

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

טיפול חינוכי והתנהגותי

נמצא כבעל ערך רב לשינוי מאפיינים שלתחלואה נלווית והן לשינוי מאפייני ליבה כגון

תפקודי יום יום, שפה, קוגניציה

יכול לשנות גם מאפיינים מוחיים של התסמונת

הראו ששינויים המוחיים מתווכים דרךGluR1 FMRPמבלי שהיה שינוי ברמת החלבון

Enriched environment promotes behavioral and morphological

recovery in a mouse model for the fragile X syndrome

Restivo et al Proc Natl Acad Sci 2005 Aug 9;102(32):11557-62

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

טיפול תרופתי בתחלואה הנלוויתטיפול בADHD

ריטליון ,LA ,קונצרטה

התנהנגותטיפול בהפרעות Risperidone, other neuroleptics Naltrexone תרופות אנטי אפילפטיות

כפייתיות, טיפול בחרדה SSRI

שיפור שינה Melatonine Risperidone

שיפור וייצוב מצב רוח Lithium

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

גישות טיפוליות חדשות

“Just three years ago, I would have said that mental retardation is a disability needing rehab, not a disorder needing medication,” said Dr. Thomas R. Insel, director of the National

Institute of Mental Health

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

mGluRעל בסיס היפותזת ה חסימת מנגנון הפעולה שלmGluR

FMRPבחסר איזון על ידי חלבון

(רצפטור)ברמת הקולטן

(החומר הנקלט בקולטן) הנוירוטרנסמיטורברמת

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

Pre-synaptic Post-synaptic

Proteins FMRP Proteins

GABA-B

STX209

Potential Mechanism of Action:

STX209 and the mGluR theory of FXS

STX107

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

שלבי ניסוי של התרופות החדשות

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

מינוציקלין

מנגננוניםסוג של תרופה אנטיביוטית אשר משפיעה על

אשר נמצא MMP9של תיקון רקמות באמצעות דיכוי חלבון

שביר Xמוגבר גם ב

ותקפודבניסויים ראשוניים יש תוצאות חיוביות לגבי חרדה

כללי

רצפטוקתרופות המשפיעות על AMPA

AMPA receptors and AMPA-mediated activity

ניסויים -וקוגניציה זכרוןיכול להשפיע על

התחלתיים

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

תרופות חדשות במנגנון איזון

mGluR5 Fenobam STX 107

Phase II clinical trial in patients with Fragile X AFQ056

(Novartis), phase 2 in 36 countries

RO4917523 (“Roche”)

STX209 (Arbaclofen) (purified version of Baclofen) Seaside Therapeutics blocks GABA-B שיפור בחרדה

בשלבי ניסוי ראשוניים גם באוטיזם ללאX שביר

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

AFQ056-selective, non-competitive inhibitor at the mGluR5

מבוגרים עם 30ניסוי ראשון בX שביר הראה שיפור קל בהתנהגות

( מבוגרים 7)נמצא ששיפור זה בעיקר בתת קבוצה ספציפייםמאוד עם מאפיינים גנטיים

מזה 2+ ארצות 34במתבגרים מתנהל בהניסוי כשנתיים

מיעוט דיווח על תופעות לוואי S. Jacquemont, A. Curie, V. des Portes, M. G. Torrioli, E. Berry-Kravis, R. J. Hagerman, F. J. Ramos, K. Cornish, Y. He, C. Paulding, G. Neri, F. Chen, N. Hadjikhani, D. Martinet, J. Meyer, J. S. Beckmann, K. Delange, A. Brun, G. Bussy, F. Gasparini, T. Hilse, A. Floesser, J. Branson, G. Bilbe, D. Johns, B. Gomez-Mancilla. Epigenetic Modification of the FMR1 Gene in Fragile X Syndrome Is Associated with Differential Response to the mGluR5 Antagonist AFQ056. Science Translational Medicine, 2011

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

שלבים נוכחיים של גיוס למחקר

ת"קשבמרכז

אושר ניסוי קליני וגנטי בתרופה AFQ56

לא כולל 12-18גיל -במתבגרים

אושר ניסוי קליני במבוגרים בתרופהAFQ56

(עדיין לא החלק הגנטי) 18-45גיל

כלומר )סמוי בחלקו הראשון -הניסוי הוא כפול

(פלסבו, בו -מחצית מהקבוצה יקבלו אין

לכל מטופל משך הניסוי כחצי שנה

17/1/2013 Lidia Gabis, MD

הכללהכנראה רק מיעוט המטופלים -קריטריון גנטי

יתאימו לניסוי זה

נדרש יכולת בליעה של כדורים די גדולים

דיווחים תכופים של , נדרשים בדיקות קליניות

בדיקת , בדיקות דם לעיתים קרובות, המטפלים

EKG

לא יותר משתי תרופות נוספות בו זמנית יונית לוי' גב: מתאמת המחקר

גביסלידיה ' דר: חוקרת ראשית

שפר' דר, הדס-שילון' דר, הוכברג' דר: חוקרי משנה

אחיות , אודליה, אירנה, רותי, נטע: פסיכולוגים ועוזרי מחקר

Lidia Gabis, MD 17/1/2013 המכון

ניסוי כפול סמוי באוטיזם עם אבחנה 5-18ניסוי שאושר לילידם מגיל

בספקטרום האוטיזם

תרופה או פלסבו למשך חצי שנה

מוחי כולין אצטילטיפול מבוסס על תרופה המגבירה

ומתעתדת להשפיע על שפה ותקשורת

נדרשEKG וEEG תקין לפני כניסה לניסוי רותם בן חור חיו' גב: מתאמת המחקר

גביסלידיה ' דר: חוקרת ראשית

בן ' אוניב)דורית בן שלום ' דר, שחרר שפר' דר: חוקרי משנה

Lidia Gabis, MD 17/1/2013 (גוריון

מחקר אפידמיולוגי לבדיקת

תחלואת איקס שביר בישראל

מחקר ראשון מסוגו המתעתד לבדוק את כמות

החולים והנשאים לאיקס שביר

חשוב מאוד להעלאת המודעות לתסמונת

הנשאותולבדיקת גביסלידיה ' דר: חוקרת ראשית

חוקרי משנה:

הוכברגעודד ' דר

שפר שחר' דר

סטודנטים לפסיכולוגיה 17/1/2013 Lidia Gabis, MD

Acknowledgments:

העמותה לאיקס שביר בישראל

Keren Shalem- for support of the epidemiological study

All families that participated in the study and all families and children from Keshet Center-

you show us the reason and point us to the right direction

Thank you!

17/1/2013 Lidia Gabis, MD