第

十

三

章

细

胞

信

号

转

导

细胞通讯：细胞通讯： (cell communication)(cell communication) ：一：一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程个细胞产生相应反应的过程。。

细胞通讯的三种方式及其反应细胞通讯的三种方式及其反应1 、信号分子；2 、细胞表面分子粘着或连接； 3细胞外基质

信号分子 受体 第二信使

效应蛋白

效应蛋白

生物效应

肌肉收缩分泌代谢基因表达

一、概 论信号分子介导的细胞通讯

由细胞分泌的各种能够调节机体由细胞分泌的各种能够调节机体功能的生理活性物质是一类重要功能的生理活性物质是一类重要的信号分子，它们通过与细胞膜的信号分子，它们通过与细胞膜上或胞内受体上或胞内受体 (recetpor)(recetpor) 特异性特异性结合，将信号转换后传给相应的结合，将信号转换后传给相应的细胞内反应系统，使细胞对外界细胞内反应系统，使细胞对外界信号做出适当的反应。信号做出适当的反应。

信号转导 信号转导((signal transductionsignal transduction))

信号传导强调信号的产生、分泌与传信号传导强调信号的产生、分泌与传送送 ,, 即信号分子从合成的细胞中释放出即信号分子从合成的细胞中释放出来来 ,, 然后进行传递然后进行传递

信号转导强调信号的接收与接收后信信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式号转换的方式 (( 途径途径 )) 和结果和结果 , , 包括配包括配体与受体结合、第二信使的产生及其体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反应等后的级联反应等 , , 即信号的识别、转即信号的识别、转移与转换。移与转换。

信号转导 信号转导 (signal transduction)(signal transduction)

与信号传导与信号传导 ((cell signallingcell signalling))

第十三章 细胞信号转导 第十三章 细胞信号转导

第一节 信号以及细胞传递信号的要素第一节 信号以及细胞传递信号的要素

第二节　信号转导系统的特征第二节　信号转导系统的特征 (( 略略 ))

第三节　信号转导与医学的关系第三节　信号转导与医学的关系 (( 自自学学 ))

第一节 信号及细胞传递信号的要素第一节 信号及细胞传递信号的要素

作用于细胞的信号作用于细胞的信号构成信号转导系统的要素构成信号转导系统的要素　受体　受体　　 GG 蛋白蛋白　细胞内第二信使　细胞内第二信使　蛋白质激酶　蛋白质激酶

一、作用于细胞的信号一、作用于细胞的信号 包括物理、化学及生物信号

最广泛的为化学信号，分为：1 、内分泌系统的激素 (endocrine)特点：低浓度、长时效、全身性2 、神经系统的神经递质突触、突触受体3 、旁分泌 (paracrine) 系统或自分泌(autocrine) 系统的生长因子或细胞因子

三类三类 信号分子及其信号传导方式信号分子及其信号传导方式

信号分子举

例

二、构成信号系统的要素二、构成信号系统的要素 信号转导途径包括：将外部信号转换

成内部信号途径；内部信号经一定途径 ( 有多种信号途径综合形成网络并可级联放大 ) 引起应答。

包括受体、 G 蛋白、细胞内第二信使、蛋白质激酶等

两类信号两类信号转导途径：转导途径：11 、通过、通过 GG蛋白蛋白22 、受体具、受体具有酶活性有酶活性

第二信使的产生与作用第二信使的产生与作用

蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径：内信号途径：蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径

细胞对外细胞对外部信号的部信号的应答是信应答是信号的不同号的不同组合产生组合产生的综合性的综合性反应反应

细胞细胞内信内信号的号的级联级联放大放大作用作用

二、构成信号系统的要素二、构成信号系统的要素 1 、受体 (receptor)

一类存在于细胞膜或细胞内的特殊蛋白质，能特异性识别细胞外生物活性物质并与之结合，激活细胞内一系列的生物化学反应，进而使细胞对外界刺激产生相应的效应。 与受体结合的生物活性物质统称为配体(ligand) 。受体分为：膜受体与细胞内受体

膜受体与细胞内受体

三种类三种类型的膜型的膜受体受体(( 细胞表 细胞表面受体面受体 ))

离子通道关离子通道关联受体联受体

GG蛋蛋白白关关联联受受体体

无酪氨酸激酶活性的酶联受体无酪氨酸激酶活性的酶联受体

有细胞内催化结构域的酶联受体有细胞内催化结构域的酶联受体

细细胞胞内内受受体体

受体作用的特点

A 受体分子的立体构型决定受体的特异性B 配体具备高度亲和力C 受体被配体完全结合后呈现可饱和性 D 受体与配体的结合及解离在可逆的动态平衡中E 调节性基于受体的磷酸化与非磷酸

膜受体与细胞识别

概念：细胞识别指 细胞对同种或异种细胞、同源或异源细胞以及对自己和异己物质分子的认识和鉴别。某些细胞识别现象： 1907 年 H.V.Wilson 红色、黄色海绵实验；巨噬细胞、中性粒细胞吞噬病菌；受精过 程精卵识别。机制：膜糖蛋白、凝集素

应应用用抗抗体体研研究究细细胞胞识识别别

海海绵绵细细胞胞聚聚集集的的机机制制

中性粒细胞表面 糖蛋白与细胞识别中性粒细胞表面 糖蛋白与细胞识别

细胞识 细胞识别的几别的几种方式种方式

2 2 、、 GG 蛋白蛋白

全称鸟苷酸结合蛋白 (guanine nucleotide-binding protein)特点：① 由、、亚基组成的异聚体；②具有 GTP酶 (GTPase) 的活性，能结合 GTP或 GDP；③ 其本身的构象改变可活化效应蛋白。

分类：刺激性 G蛋白 Gs 、抑制性 G蛋白 Gi

Alfred G. Gilman Martin Rodbell

1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者

GG 蛋白偶蛋白偶联系统联系统(( 膜结合膜结合机器机器 ) ) ：：表面受体表面受体((七次跨七次跨膜膜 )) 、、 GG蛋白和效蛋白和效应物应物

受体、受体、 GG蛋白、效应蛋白和细胞效蛋白、效应蛋白和细胞效应应

GG 蛋白作用机蛋白作用机制制

GG蛋蛋白白作作用用机机制制

某些 G蛋白的功能

效应物 G蛋白 作用腺苷酸环化酶 Gs 激活酶活性 Gi 抑制酶活性K+ 离子通道 Gi 打开离子通道磷脂酶 C Gp 激活酶活性cGMP磷酸二脂酶 Gt 激活酶活性

3 3 、细胞内第二信使、细胞内第二信使 第二信使 (second messenger) 指受体被

激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通 路的活性物质。

包括： 3’, 5’- 环腺苷酸 (cAMP) 、3’, 5’- 环鸟苷酸 (cGMP) 、钙离子、DAG、 IP3 及一氧化氮 (NO) 、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 等

发现第二信使而获得 1971诺贝尔奖

(1) 、 cAMP

GG 蛋白作用于腺苷酸环化酶蛋白作用于腺苷酸环化酶 ACAC

腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶ACAC 催催化化 ATATPP 生成生成第二信第二信使使 cAcAMPMP

cAMPcAMP 激活蛋白激酶激活蛋白激酶 AA

蛋白质磷蛋白质磷酸与去磷酸与去磷酸化在激酸化在激素应答中素应答中的作用的作用

Edwin G. Krebs Edmond H. Fischer

1992 年医学和生理学诺贝尔奖获得者发现可逆性蛋白磷酸化

cAMPcAMP 作用的靶分作用的靶分子子

cAMP-PKAcAMP-PKA 通路调节基因转录 通路调节基因转录

cAMPcAMP与蛋白与蛋白激酶对激酶对细胞活 细胞活性的影性的影响响

cAMPcAMP信号的 终止：信号的 终止：cAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶 (PDE)(PDE)

cAMPcAMP 信号传递 模信号传递 模型型

(2)钙离子：细胞中钙浓度的调节

钙 -钙调蛋白 (calmodulin,CaM)复合体的分子结构及对酶的调节

CaM-蛋白激酶 II的激活

钙信号的 消除

(3) 、 cGMP

两种鸟苷酸环化酶：mGC 、sGC

鸟苷酸环化酶 GC 及其配体

cGMP作用的的靶分子

(4) DAG 与 IP3 ：磷脂酰肌醇信号通路

磷脂酶 C-β催化 PIP2水解生成DAG和 IP3

蛋白激酶C 的激活过程及将要引起的应答

蛋白激酶C 激活特定基因的两种途径

(5) NONO合酶催化 NO形成

NO与 cGMP信号转导途径

4 4 、蛋白质激酶、蛋白质激酶

蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 磷酸基转移 到它们的底物上特定氨基酸残基上去。分为：蛋白质酪氨酸激酶 (tyrosine protein-specific kinase, PTK) ：又可分为受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase , RTK) 与非受体酪氨酸激酶蛋白质丝氨酸 / 苏氨酸激酶其他激酶： PLC 、磷脂酰肌醇 -3 激酶 (phosphoinositide-3-kinase， PI3-K)

(1)(1) 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶几种主要的酪氨酸激酶受体几种主要的酪氨酸激酶受体

受体酪氨酸激酶激活后形成胞内受体酪氨酸激酶激活后形成胞内信号传递 复合物信号传递 复合物

(2)(2) 非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶有有 SRC SRC 、、 Tec Tec 、、 Csk Csk 、、 Fes Fes 、、Abl Abl 、、 Syk / ZAP-70Syk / ZAP-70 、、 FakFak和和 JJAKAK 等亚类。有等亚类。有 SH2SH2 和和 SH3SH3 等同等同源结构域，常与一些非催化型受体源结构域，常与一些非催化型受体偶联，在信号转导中 发挥作用。偶联，在信号转导中 发挥作用。

干扰素干扰素诱导诱导 JJAKAK 、、STATSTAT复合体复合体及调节及调节基因转基因转录机制 录机制

(3)(3) 丝丝 \\ 苏氨酸激酶苏氨酸激酶 通过变构而激活蛋白，催化底通过变构而激活蛋白，催化底物蛋白丝物蛋白丝 \\ 苏氨酸残基磷酸化，苏氨酸残基磷酸化， PKPKAA 、蛋白激酶、蛋白激酶 B(protein kinase B, B(protein kinase B, PKB)PKB) 、 、 PKCPKC 、、 PKGPKG 、、 CaMKCaMK 和和丝裂原激的蛋白激酶丝裂原激的蛋白激酶 (mitogen-ac(mitogen-activated protein kianse, MAPK)tivated protein kianse, MAPK) 、、Raf-1Raf-1 等均属此类。等均属此类。

生长因子介生长因子介导的信号途 导的信号途径中，有多径中，有多种酪氨酸激种酪氨酸激酶、接头蛋酶、接头蛋白及丝白及丝 // 苏苏氨酸激酶通氨酸激酶通过级联反应过级联反应进行信号转进行信号转导。导。

第二节 信号转导系统的特征第二节 信号转导系统的特征 信号分子存在的 暂时性 信号分子存在的 暂时性 信号分子活性的可逆性 变化信号分子活性的可逆性 变化 蛋白质的磷酸化与去磷酸化是信号分子激蛋白质的磷酸化与去磷酸化是信号分子激

活的共同机制活的共同机制 二聚作用是调节信号通 路的一个重要机制二聚作用是调节信号通 路的一个重要机制 信号通 路的连贯性与放大作用 信号通 路的连贯性与放大作用 信号转导途径的 专一性与通用性 信号转导途径的 专一性与通用性 多途径、多层次的细胞信号传递通 路具有多途径、多层次的细胞信号传递通 路具有

收敛或发散收敛或发散 )) 的特点。的特点。 网络化 网络化

cAMPcAMP 信号信号转导过 程转导过 程中的放大中的放大

作用 作用

来自来自 GG 蛋蛋白偶联受白偶联受体、整联体、整联蛋白和蛋白和 RTRTKK所转导所转导的信号 都的信号 都收敛到收敛到 RaRass 蛋白 蛋白

两类受体所介导的信号通 路形成的信号两类受体所介导的信号通 路形成的信号网络系统，该系统包含了信号通 路的收网络系统，该系统包含了信号通 路的收敛、发散与交谈 敛、发散与交谈

两个主要两个主要信号转导 信号转导途径间的途径间的信息交谈信息交谈(cross tal(cross talk)k)

来自于来自于EGFEGF 受受体的信体的信号能 够号能 够分成几分成几个不同个不同的途径的途径进行传进行传递递

四条平四条平行的胞行的胞内信号内信号通路与通路与它们之它们之间的网间的网络关系络关系

练习练习 判断判断11 、激素作为信号分子、激素作为信号分子 ,,只作用于膜受体。只作用于膜受体。22 、“、“ Cell signalling”Cell signalling” 与“ 与“ Signal tSignal transduction”ransduction”在意义上是相同的 在意义上是相同的

33 、细胞的信号转导是细胞接收信号 、细胞的信号转导是细胞接收信号 ,, 并并对信号作出综合性反应的过 程对信号作出综合性反应的过 程 , , 它的它的复杂性表现在细胞外信号的多 样性和复杂性表现在细胞外信号的多 样性和细胞内 各信号转导途径的 整合 细胞内 各信号转导途径的 整合

44 、亲脂性信号分子的受体通 常位于细、亲脂性信号分子的受体通 常位于细胞核内 胞核内

55 、胞内受体一 般处于受抑制状态、胞内受体一 般处于受抑制状态 , , 细细胞内信号的作用是解 除抑制 胞内信号的作用是解 除抑制

66 、、 CaCa2+2+ 激酶同激酶同 PKAPKA 、、 PKCPKC 、酪氨、酪氨酸蛋白激酶一样酸蛋白激酶一样 ,, 都是使靶蛋白的丝都是使靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸磷酸化。 氨酸和苏氨酸磷酸化。

77 、、 cAMPcAMP、、 cGMPcGMP、、 DGDG、、 IPIP33都是都是细胞内第二信使 细胞内第二信使 , , 它们的产生都同它们的产生都同 GG蛋白有关。蛋白有关。

88 、通常将受体上同信号分子结合的部、通常将受体上同信号分子结合的部位称作效应器。位称作效应器。

选择选择11 、乙酰胆碱受体属于、乙酰胆碱受体属于 (( 　　　 　　　 )) 系统。系统。

aa．酶联受体 ．酶联受体 bb ．酶联受体．酶联受体cc ．通道偶联受体 ．通道偶联受体 d. d. 以上都不是以上都不是

22 、心钠肽是心房肌细胞产生的 肽激素、心钠肽是心房肌细胞产生的 肽激素 ,,对血压具有调节作用。心钠肽作为第对血压具有调节作用。心钠肽作为第一信使作用于受体一信使作用于受体 , , 并在细胞内产生并在细胞内产生第二信使第二信使 , , 下面四种第二信使中 哪一下面四种第二信使中 哪一种对于心钠肽具有应答作用种对于心钠肽具有应答作用 ??a. cAMP b. cGMP c. Caa. cAMP b. cGMP c. Ca2+ 2+ d. DAGd. DAG

33 、下列关于信息分子的描述中、下列关于信息分子的描述中 ,, 不正确的不正确的一项是一项是 (( 　　　　　　 ) ) 。。a. a. 本身不介于催化反应本身不介于催化反应b. b. 本身不具有酶的活性本身不具有酶的活性c. c. 能够传递信息能够传递信息d. d. 可作为作用底物可作为作用底物44、下列通讯系统中、下列通讯系统中 , , 受体可进行自我磷酸受体可进行自我磷酸

化的是化的是 (( 　　 　　 )) 。。a. a. 鸟苷酸环化酶系统鸟苷酸环化酶系统b. b. 酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统c. c. 腺苷酸环化酶系统腺苷酸环化酶系统d. d. 肌醇磷脂系统 肌醇磷脂系统

55、表皮生长因子、表皮生长因子 (EGF)(EGF) 的跨膜信号转导的跨膜信号转导是通过是通过 (( 　　 　　 )) 的方式实现的。的方式实现的。a. a. 活化酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶b. b. 活化腺苷酸环化酶活化腺苷酸环化酶c. c. 活化磷酸二酯酶活化磷酸二酯酶d. d. 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶66、动物细胞 间信息的传递主要是通过 、动物细胞 间信息的传递主要是通过 (( 　　

　 　 )) 。。a. a. 紧密连接紧密连接b. b. 间隙连接间隙连接c. c. 桥粒桥粒d. d. 胞间连丝胞间连丝

77 、在下列激酶中、在下列激酶中 , , 除除 ( ( 　　　　　　 )) 外外 , , 都都是使靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化。是使靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化。a. a. 蛋白激酶蛋白激酶 CCb. b. 钙激酶钙激酶c. c. 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶d. d. 蛋白激酶蛋白激酶 GG88、钙调素是一种钙结合蛋白、钙调素是一种钙结合蛋白 , , 含有含有 ( (

　　　　　　 )) 结构域结构域 , , 每个结构域可结合一每个结构域可结合一个个 CaCa2+2+。。a. 2 b. 5 c. 4 d. 3a. 2 b. 5 c. 4 d. 3

99 、生长因子是细胞内的、生长因子是细胞内的 (( 　　　　　　 )) 。。a. a. 营养物质营养物质b. b. 能源物质能源物质c. c. 结构物质结构物质d. d. 信息分信息分比较题比较题11 、酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸／苏氨酸、酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸／苏氨酸

蛋白激酶 蛋白激酶 22 、磷脂酶、磷脂酶 CC 和蛋白激酶和蛋白激酶 CC