Upload
idona-martinez
View
111
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
乙型肝炎临床免疫学和 相关免疫治疗的研究进展. 王福生 解放军第三○二医院 生物治疗研究中心 解放军传染病研究所(北京 100039 ) 2008 年 5 月 10 日 重庆. 1 ?. 急性乙肝. 急性肝衰竭 自限性肝炎 隐匿性肝炎. HBV 感染. 2 ?. 慢性乙肝. 3 ?. 完全应答 部分应答 无应答. 治疗. 肝硬化. 4 ?. 肝癌. 免疫应答影响疾病的进展、转归和抗病毒疗效. 病毒. 免疫系统. 肝脏细胞 (包括遗传因素). “ 三驾马车 ” 共同驱动. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
1
乙型肝炎临床免疫学和乙型肝炎临床免疫学和
相关免疫治疗的研究进展相关免疫治疗的研究进展
王福生解放军第三○二医院 生物治疗研究中心解放军传染病研究所(北京 100039 )
2008 年 5 月 10 日 重庆
2
慢性乙肝慢性乙肝
肝硬化肝硬化
22 ??
11??
HBVHBV感染感染
急性乙肝急性乙肝 急性肝衰竭急性肝衰竭
自限性肝炎自限性肝炎
隐匿性肝炎隐匿性肝炎
肝癌肝癌
33 ??
44 ??
免疫应答影响疾病的进展、转归和抗病毒疗效
完全应答完全应答
部分应答部分应答
无应答无应答
治疗
3
病毒病毒
肝脏细胞肝脏细胞(包括遗传因素)(包括遗传因素)
免疫系统
“ 三驾马车”共同驱动
Wang FS. Hepatology Research 2007
4
病毒特异性 CTL 损伤的机制尚未完全阐明
ALT leve
ls
高
低病毒特异性 CD8 T 细胞
急性乙肝
慢乙肝 ?激活的
部分衰竭
严重 衰竭
完全衰竭
克隆缺失
病毒载量
低
高
我们的研究证明:调节性 T 细胞、 DC 和 PD-1 抑制途径发挥重要的作用。
5
91.1%
95%
CD4+CD25high
CD4+CD25low
CD4+CD25 -
调节性 T 细胞鉴定 (Treg): CD4+CD25highFoxP3+
6
调节性 T 细胞的表型特征 (Treg): CD4+CD25highFoxP3+
7
a b
c d
慢乙肝外周血 Treg 数量与病毒复制水平呈正相关
Xu P, Fu JL et al. Journal of Immunology 2006 , 177 : 739-747
8
急性乙肝 (AHB) 时 Treg 动态变化有助于通过免疫应答机制清除病毒
Xu P, Fu JL et al. Journal of Immunology 2006 , 177 : 739-747
9
随着慢性乙肝合并肝癌的疾病进展病人外周血 Treg 逐渐增加
Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007 , 132 : 2328-2339
10
晚期肝癌病人的肝癌组织的 TIL 中 , 有大量的 Treg 浸润
Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007 , 132 : 2328-2339
11
Treg 抑制 CD8 T 细胞增殖
Treg 抑制 CD8 T 细胞分泌 IFN-
Treg 抑制 CD8 T 细胞分泌 TNF-
Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007 , 132 : 2328-2339
呈现剂量效应关系
12
肝癌病人外周血 Treg 增加可以预示患者生存期缩短
Fu J, Xu D, et al. Gastroenterology 2007 , 132 : 2328-2339
13
PD-L1
CoR
Costimulatio
n
PD-1
IFN-Apoptosi
sCell c
ycle
arrest
- - + +
+ + +/- -
PD-1/PD-L1 抑制途径及作用模式
CD4 & CD8 T cellsAPC, T cellsHepatocytes
PD-1: Program cell death 1 ( 程序性死亡分子 )
14
慢性病毒感染时 , 病毒特异性 CD8T 细胞高表达 PD-1 是导致其功能衰竭的机制之一
HIV • Day CL, et al. Nature 2006, 443:350.• Trautmann L, et al. Nat Med 2006, 12:1198.• Petrovas C, et al. J Exp Med 2006, 203:2281.• Zhang JY, et al. Blood 2007, 109:4671.• D’Souza M, et al. J Immunol, 2007, 179:1979• Sauce D, et al. AIDS, 2007, 21: 2005.
HCV• Urbani S, et al. J Virol 2006, 80:11398.• Radziewicz H, et al. J Virol 2006, 81: 2545• Penna A, et al. Hepatology 2007, 45:588.• Golden-Mason L, et al. J Virol 2007, 81:9249.• Jeong HY, et al. J Leukoc Biol, 2007• Karsprowicz V, et al. J Virol, 2008
Sharpe AH, et al. Nat Rev Immunol, 2007
Su L. Blood, 2007
15
在慢性乙肝时, PD-1/PD-L1 抑制性途径参与介导 CD8 T 细胞的功能衰竭
Blocking Restoring T-cellfunction
Chen L, et al. Journal of Immunology 2007, 178, 6634-6641
16
PD-1 may induce the exhaustion of HBV-specific CD8 T cells in chronic hepatitis B of humans
Chronic Chronic HepatitisHepatitis
CHB+LCCHB+LC
22 ??
11??
HBVHBVInfectionInfection
Acute Acute HepatitisHepatitis RecoveryRecovery
CHB+HCCCHB+HCC
33 ??
44 ??
PD-1 mediates T-cell dysfunction!
Peng G, et al. Mol Immunol, 2008, 45: 963.
Chen L, et al. J Immunol, 2007, 178:6634
Boni C, et al. J Virol 2007, 81: 4215VirlVirol
17
Dynamic PD-1 expression is closely correlated with the outcome of acute self-limited hepatitis B in humans.
Zhang Z,--Wang FS.
Gastroenterology. 2008
18
PD-1 dynamic balance the antiviral specific immunity and liver damage during the acute resolved HBV infection in humans.
Chronic Chronic HepatitisHepatitis
CHB+LCCHB+LC
22 ??
11??
HBVHBVInfectionInfection
Acute Acute HepatitisHepatitis RecoveryRecovery
CHB+HCCCHB+HCC
33 ??
44 ??
Zhang Z, ---- Wang FS. Gastroenterology. 2008 In press
Boettler T, et al. J Virol
2006, 80: 3532
PD-1 is indeed involved in the outcome of AHB!!!
19
主 要 结 论1. 慢性乙肝病人体内增加的调节性 T 细胞与病毒复制水平曾正相
关;乙肝合并肝癌病人体内显著增加的 Treg 严重抑制 CD8 T 细胞的应答,而且增加的程度与肝癌病人生存期呈负相关。
2. 慢性乙肝病人体内 DC 表达高水平的 PD-L1, 这是导致 HBV 特异性 CD8 T 细胞功能低下的原因之一。
3. 在急性自限性乙肝病人体内, HBV 特异性 CD8 T 细胞表达 PD-1 的方式和动态变化影响疾病的转归和预后。
Gastroenterology 2007, 2008; J Hepatol 2007, 2008
J Gastroenterol Hepatol 2005 ; J Immunol 2006a, 2006b, 2007
Clin Immunol 2005, 2007a, 2007b; Hepatol Res 2007
Clin Exp Immunol 2005, 2007a, 2007b; J Clinical Immunology 2004
20
慢性乙肝
病毒完全抑制、肝功正常
HBeAg 转换
HBsAg 转换
无应答
部分应答
完全应答
疗效评价 Immune response
unaltered no dataImmunological parameters
blood liver
unaltered no dataImmunologicalparameters
CTL pDC,mDC NK
no data
No data
抗病毒治疗( NA 、 IFN )
持续应答
21
慢性乙肝慢性乙肝
肝硬化肝硬化
22 ??
11??
HBVHBV感染感染
急性乙肝急性乙肝 急性肝衰竭急性肝衰竭
自限性肝炎自限性肝炎
隐匿性肝炎隐匿性肝炎
肝癌肝癌
33 ??
44 ??
慢性乙肝的重要临床特征:免疫应答功能缺陷
固有免疫固有免疫
特异性免疫特异性免疫
肝脏免疫耐受肝脏免疫耐受
免疫损伤
22
HBeAg conversionHBeAg conversion
HBsAg conversion
Full viral suppression
Active viral replication
“ 楼梯概念”——药物抗病毒和免疫调节的联合治疗