利尿剂降压治疗的循证思维

西安交通大学医学院吕卓人

临床医生

最佳证据 病人

求新寻证 就医

科学决策

最佳诊疗效果

循证医学的科学实践 吕卓人

循证医学实践“ 五步曲”1. 确定临床实践中的问题：准确找出临床存在而需

解决的疑难问题；2. 检索有关医学文献：从文献中寻找相关资料，分

析评价；3. 严格评价文献：应用 EBM 质量评价标准，从证

据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价 ;

4. 应用最佳证据：指导临床决策；5. 临床实践：总结经验，提高医疗质量和临床学术

水平。 吕卓人

一、问题的提出

对利尿剂作为降压药的新认识 ?不同类型和剂量利尿剂的降压作用和副作用之差异 ?

个体化抗高血压治疗中利尿剂的地位 ?

吕卓人

二、证据的收集与评价1. 利尿剂抗高血压的早期临床试验（ VA-I 1967 ， VA-II 1970 ， HDFP 1979 ， Oslo 1980 ， ATTMH 1980 ， MRFIT 1982 ， MRC 1985 ）7 项随机化、安慰剂对照， n=45895 ，平均随访 4.6y 治疗组平均 DBP较对照组 11mmHg(p0.05) 总病死率 11.4% (p0.05) 脑卒中病死率 40 ％ (p0.05) 非致命性脑卒中发生率 43 ％ (p0.05) 致命性 CHD病死率 5.9% 非致命性 MI发生率 7.7%

吕卓人

2. 利尿剂与 - 阻滞剂降压临床试验汇总分析：72 项研究， 16164 例

• 2/3病人单服用利尿剂血压恢复正常• 单服 -阻滞剂血压降至正常仅1/3 总死亡率：利尿剂下降 14% ， - 阻滞剂 (-)脑卒中：利尿剂降低 39% ， - 阻滞剂降低 2

6%心肌梗死：利尿剂下降 26% ， - 阻滞剂 (-)

吕卓人

大剂量噻嗪类—双氢克尿噻 50200mg/d 可导致代谢紊乱、低钾血症、高尿酸血症、高血糖症、胰岛素抗性、血清胆固醇升高、性功能障碍。

使医生担心利尿剂的副作用，考虑减小剂量，转向其他新药研究、改革剂型和利尿剂间差别的研究。

吕卓人

3. SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 老年收缩期高血压计划 )(1994)

应用小剂量利尿剂（氯噻酮 12.5mg/d ）， n=4736 例，平均随访 4.5 年

高 TC 患者 CHD 并发症和死亡率下降程度与 TC较低者相同；与安慰剂组相比， CHD 事件下降 24% 。

治疗组 TC 下降 0.054mmol/L ，安慰剂组下降 0.14mmol/L 。

结论：小剂量利尿剂对血脂水平影响极小。 吕卓人

4. HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, 高血压检测及随访计划）（ 1992 ）

应用小剂量利尿剂（氯噻酮和 / 或氨苯喋啶、安体舒通） n=10940, 随访 512 年。

结果：血脂水平正常与异常组脑血管及冠心病事件的减少等同，无差异。

吕卓人

5.SHEP 研究（ 1994 ）

利尿剂组血糖水平增高 0.51mmol/L, 安慰剂组增高 0.31mmol/L ；

利尿剂组糖尿病新病例无明显增加； 糖尿病患者的 CHD 并发症和死亡率下降程度明显大于非糖尿病患者（ 54% 比 23% ）；

结论：小剂量利尿剂对糖代谢影响较轻，而糖尿病患者以利尿剂为基础的治疗获益更多。

吕卓人

6. 应用一线降压药随机、安慰剂对照临床试验汇总分析（ Pasty et al. 1997 ）

终点及药物 剂量 试验数 相对危险度 P值

脑卒中 利尿剂 大 9 0.49 0.02

利尿剂 小 4 0.66 0.02

-阻滞剂 1 0.71 ---

冠心病 利尿剂 大 11 0.99 ---

利尿剂 小 4 0.72 0.01

-阻滞剂 4 0.93 --- 吕卓人

终点及药物 剂量 试验数 相对危险度 P值

CHF 利尿剂 大 9 0.17 0.001

利尿剂 小 3 0.58 0.05

-阻滞剂 2 0.58 0.05

总死亡率 利尿剂 大 11 0.88 ---

利尿剂 小 4 0.90 0.04

-阻滞剂 4 0.95 ---

吕卓人

注：大剂量利尿剂组 7768 人，安慰剂组 12075 人； 小剂量利尿剂组 4305 人，安慰剂组 5116 人； - 阻滞剂组 6736 人，安慰剂组 12147 人。

终点及药物心血管死亡率

剂量 试验数 相对危险度 P值

利尿剂 大 11 0.78 0.03

利尿剂 小 4 0.76 0.001

-阻滞剂 4 0.89 ---

吕卓人

7. 开搏通预防研究（ CAPPP ， Lancet 1999 ） n=10985 例，随访 6.1y ，开搏通组与利尿剂 /+-阻滞剂组之总 CVD 事件发生率近似 (11.1/1000-y vs10.2/1000-y,p=0.52); 开搏通组脑卒中较高 (p=0.044), 但 MI较低 (p=0.092) 。

8. 德国 HANE 试验 (BMJ 1997) ， n=868 ，依那普利、尼群地平、双克 (12.5mg/d) 、氨酰心安四组

四组降压作用及副作用无明显差别； 双克和尼群地平用于老人优于年轻人； 没有一种药物用于所有的病人效果均好，个体化

原则。吕卓人

9.STOP-Hypertension-2 研究（ Swedish Trial in Old Patients with Hypertension ） Lancet 1999;354:1751

目的：传统降压药物与新的降压药物在老年高血压患者的心血管死亡率和发生率的比较

方法：前瞻、随机、开放， n=6614 ， 70-84岁， SBP180mmHg 和 / 或 DBP105mmHg传统降压药物治疗 : 阿替洛尔 50mg ，美托洛尔

100mg ，吲哚洛尔 5mg ， HCTZ 25mg + 氨氯吡咪 2.5mg

新的降压药物治疗 : 依那普利 10mg ，赖诺普利 10mg ，非洛地平 2.5mg ，伊拉地平 2.5-5 mg 吕卓人

6628 例患者入选

6614 例患者随机分配治疗

2205 例患者接受 ACE-I 治疗

2213 例患者接受传统降压药治

疗

2196 例患者接受钙拮抗剂治疗

14 例退出

研究设计和方法

The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999吕卓人

STOP II 试验结果

36 35 35

17 1718

0

5

10

15

20

25

30

35

40

(mmHg)

治疗前后血压变化

收缩压 舒张压

传统降压药ACE- I钙拮抗剂

药物组之间无显著性差异

The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354,1751-1756, Nov.20,1999

n=6628 例患者

吕卓人

33. 1

34. 432. 8

19. 8

20. 5

19. 2

14. 1

12. 8

16. 7

22. 2

20. 2

19. 5 16. 4

13. 9

17. 5

0

5

10

15

20

25

30

35每千例病人的事件发生率

总死亡 心血管死亡 心梗 中风 心衰

传统降压药ACE- I

钙拮抗剂

药物组之间无显著性差异

The STOP-Hypertension-2 study group, The Lancet, Vol 354, 1751-1756,Nov.20,1999

n=6628 例患者

STOP II 试验结果

吕卓人

总 结

“ 在本组的老年高血压人群当中，我们不能证实某类降压药物的降压疗效更优于其它类降压药物。”

L. Hansson

principal investigator

吕卓人

10. ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowing treatment to prevent Heart Attack Trial JAMA 2002;288:2981-2997)

目的：比较 CCB 、 ACEI 、 -受体阻滞剂等新药与利尿剂治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的差异

设计：随机、双盲、多中心 (n=623) 、大样本（ n=42418) ，平均随访 4.9 年）历时 8 年。

氨氯地平 (2.5-10mg/d) 、赖诺普利 (10-40mg/d) 、

氯噻酮 (12.5-25mg/d) ， n=33357 多沙唑嗪 (1-8mg/d) 女性 (15658) 、糖尿病 (12063) 、黑人 (10702)吕卓人

主要结果 - 受体阻滞剂多沙唑嗪 (1-8mg/d) 组心血管事件(主要是心衰 )较其他组多， 2000 年提前终止研究。

主要终点三组间无显著差异，在性别、糖尿病和种族亚组间高度一致。

次要终点（总死亡率、致死或非致死性脑卒中、联合的冠脉事件、联合的心血管事件）在氯噻酮和氨氯地平两组间无显著差异；

总死亡率和联合的冠脉事件的减少在氯噻酮和赖诺普利两组间无显著差异；

在减少致死或非致死性脑卒中和联合的心血管事件氯噻酮优于赖诺普利；

吕卓人

心力衰竭发生率与氯噻酮组相比，氨氯地平、赖诺普利组分别增加 38％和 19 ％。

尽管利尿剂在血钾、血糖和新发糖尿病方面不利影响均有所增多，但在所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平和赖诺普利。

赖诺普利组血压控制差于氯噻酮组（ 2-4mmHg ），尤其对黑人和老年人。因此不合并应用利尿剂时，部分预后改善的程度，尤其是脑卒中，疗效不及氯噻酮组。

血压降至 140/90mmHg ， 63 ％需要联合使用 2种或更多不同类的抗高血压药。

结果支持最近 WHO 推荐的“ 鸡尾酒”策略，小剂量利尿剂是必不可少的。

吕卓人

三、各类利尿剂作用的差异

碳酸酐酶抑制剂

襻利尿剂

噻嗪类

保钾利尿剂

近端 远端

集合管

亨利氏襻

吕卓人

利尿剂的选择 ( 可用于高血压治疗的利尿剂 )

• 作用于远曲小管的利尿剂，如果能满足下列要求，可用作降压药：

- 作用维持时间长- 低钾效应很小- 对糖耐量的影响很小- 对脂类代谢的影响很小

• 作用于集合管的利尿剂几乎没有利尿效应， 因此一般被视作保钾制剂。

吕卓人

只有非常少的几种利尿剂可满足以下要求：

• 噻嗪类：作用时间短，可引起低钾血症，低钠血症，糖耐量异常和脂质代谢失调 (尤其大剂量时）

• 氯噻酮：作用时间长，可引起低血钾和上述其它的副作用

• 吲哒帕胺 (寿比山）：作用时间长，对血钾的影响很小 , 对糖耐量和脂质代谢无不良影响。 吕卓人

吲达帕胺1. 化学结构： C16H16O3N3SCL （带有吲哚 环，区别于噻嗪类）

CH3

NHCOCl

SO2NH2

N

吕卓人

吲哒帕胺2. 作用特点 : (1) 抑制肾脏远曲小管近端对钠的再吸收—利尿

（作用部位与噻嗪类相同） (2) 血管扩张—钙拮抗作用，血管升压反应下降3. 临床作用特点 : (1) 有效的高血压治疗药物 疗效与 ACE-I 、 CCB 相当 ;

无咳嗽 — 优于 ACE-I; 无潮红、下肢浮肿、不影响心率，不抑制心

肌收缩力— 优于 CCB 。

2. 作用特点 : (1) 抑制肾脏远曲小管近端对钠的再吸收—利尿

（作用部位与噻嗪类相同） (2) 血管扩张—钙拮抗作用，血管升压反应下降3. 临床作用特点 : (1) 有效的高血压治疗药物 疗效与 ACE-I 、 CCB 相当 ;

无咳嗽 — 优于 ACE-I; 无潮红、下肢浮肿、不影响心率，不抑制心

肌收缩力— 优于 CCB 。吕卓人

寿比山 寿比山

(2) 独特的利尿扩血管降压药 无血糖、脂质代谢紊乱，不减少肾血流量 血钾相对较少； 临床效果优于一般利尿剂。(3) 有一定的心脏保护作用

可以有效减轻左心室肥厚 ; 控制单纯性收缩期高血压 ; 减少高血压伴糖尿病患者的微白蛋白尿。

(4) 协同性好 单一用药或联合用药。

(2) 独特的利尿扩血管降压药 无血糖、脂质代谢紊乱，不减少肾血流量 血钾相对较少； 临床效果优于一般利尿剂。(3) 有一定的心脏保护作用

可以有效减轻左心室肥厚 ; 控制单纯性收缩期高血压 ; 减少高血压伴糖尿病患者的微白蛋白尿。

(4) 协同性好 单一用药或联合用药。

吕卓人

吲哒帕胺降压机制

活性成分的消除（ 5%）

尿钠排泄 动脉壁钠盐的超负荷得以纠正

肾 性 促 尿 钠 排 泄 作 用

高度亲脂性使其大量结合于血管壁 增加 PGI1

和 PGE2 的合成

直接的血管作用

舒张血管和降低血压的效应

双重作用：肾性和血管 与血浆蛋白结合（ 79%）

吕卓人

寿比山 寿比山

1.Abbou CB等 (1985)

• 多中心开放试验 , 981名原发性高血压患者 ,吲哒帕胺 2.5mg qd ；

• 治疗前血压 179/103mmHg ， 6周后下降至 150/90mmHg ， 16周后下降至 150/86mmHg ；

• 80% 的患者血压达正常水平；• 治疗的前 6周血钾轻度下降，继续治疗则恢复稳定；

• 89% 患者治疗效果好，无不良反应。

吕卓人

2.Leonetti G等 (1990) 意大利多中心关于吲哒帕胺长期降压作用的应用研究： 2 年随访，中轻度高血压 248 例，吲哒帕胺 2.5mg qd

• 治疗前平均血压 165/105mmHg ， 2月后下降至 143/88mmHg ， 24月后为 140/85mmHg ；耐受性好；

• 总胆固醇、 HDL 、 TG无变化；• 尿酸明显增加 (292.06.53 至 77.756.5umol/L) ；

• 6 个月治疗后血钾轻度下降 -0.360.03mmol/L ；• 糖耐量无变化。 吕卓人

3.Senior R （ 1993 ）：吲哒帕胺（ IND ）改善左室肥厚的国际多中心研究

双盲、平行对照试验， n=151, 随访 6个月 , 观察指标（左室质量指数 mg/m2 ）

n 治疗前 治疗后 P值IND 20 151.46.3 125.74.6 <0.001双克 20 141.36.6 135.68.3 ---

吕卓人

n 治疗前 治疗后 P值IND 22 144.1.3 125.14.3 <0.001

尼群地平 19 170.46.6 148.2 <0.001IND 9 155.1 143.4 <0.001

依纳普利 9 140.0 130.0 <0.001

IND 17 16.2 130.8 <0.001

阿替洛尔 12 156.7 142.9 <0.01

吕卓人

4. Carey PA 等 (1996)

吲哒帕胺对高血压左室肥厚作用的汇总分析

治疗 6个月， n=197 例 结果：左室质量减少 13.3% ，其作用使肥厚的左室壁变薄，而心室腔无明显变化。

吕卓人

5.Madkour H等 (1996)

吲哒帕胺对高血压伴肾功能不全的肾脏保护作用 吲哒帕胺： 2.5mg/d 肌酐清除率 28.54.4% 双氢克尿噻： 50mg/d 肌酐清除率 17.43.0%

吕卓人

6.Athanassiadis DI,等 (1990)

吲哒帕胺单用或与 - 阻滞剂或 ACEI联合应用的临床疗效和对生活质量的影响

4 个中心， DBP 95115mmHg I 组： 未治疗者 40人 安慰剂 吲哒帕胺 II 组：服卡托普利 4月以上血压未控制者 40人 +吲哒帕胺 2周

III 组：服普萘洛尔 4月以上血压未控制者 40人 +吲哒帕胺

血压控制率 82% 2月后 血压控制率 67% 血压控制率 82% 吕卓人

I 组生活质量提高 77.1% 4月后 II 组生活质量提高 60.6% III 组生活质量提高 71.4% 各项生化指标 :钠、钾、血糖、 Cr、 TC、 TG均保持平衡，仅尿酸各组均有轻度升高；

利尿剂与 ACEI合用可明显增加降压疗效和心脏保护作用；

与钙拮抗剂合用可减少其水肿等副作用； 与 - 阻滞剂合用可减少其剂量而获得良好的降压效果；

加用利尿剂，将有助于顽固性高血压的控制； 为缓和医疗费用，宜重新考虑使用便宜的利尿剂而不是更贵的新药。 吕卓人

7 、 PROGRESS－－雅施达 /＋纳催离预防中风再发的研究(欧洲高血压联盟大会，意大利米兰， 2001 年 6月 )

双盲、随机、安慰剂对照； n=6105 ， 10 个国家（澳大利亚、比利时、中国、法国、意大利、爱尔兰、日本、新西兰、瑞典和英国）， 172 中心。

平均年龄 64岁，男性 70％，女性 30％； 84 ％为脑中风， 16％ TIA ；基线血压 147/86mmHg 。

58%联合用药，并与安慰剂对照； 42％单用雅施达，也与安慰剂对照。

吕卓人

PROGRESS

结果：1. 2/3 的脑卒中发生在按照 WHO 诊断标准属血

压正常的人群中。2. 雅施达＋纳催离不仅对血压高的脑卒中患者有益对人数众多的血压正常的脑卒中患者也有益。

3. 雅施达＋纳催离联合用药可使脑出血患者再次中风的危险减少 75％。

4. 再次提供了利尿剂在联合应用抗高血压治疗中的重要地位的证据。

吕卓人

治疗老年高血压与氨氯地平相媲美治疗老年高血压与氨氯地平相媲美B

P (

mm

Hg

)B

P (

mm

Hg

)

0

-5

-10

-15

-20

0

-5

-10

-15

-20

吲达帕胺 2.5mg qd

氨氯地平 5 mg/d

吲达帕胺 2.5mg qd

氨氯地平 5 mg/d

n=353平均年龄 : 72.4 岁治疗持续时间 : 3 个月** P<0.001

n=353平均年龄 : 72.4 岁治疗持续时间 : 3 个月** P<0.001

Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.

-22.7-22.2

****

-11.8 -10.7

****

SBPSBP DBPDBP

NSNS

NSNS

****

****

吕卓人

对老年单纯性收缩期高血压的降压效应对老年单纯性收缩期高血压的降压效应S

BP

(m

m H

g)

SB

P (

mm

Hg

)

-10

-15

-20

-25

-10

-15

-20

-25

吲达帕胺 2.5mg qd

氨氯地平， 5 mg/d

吲达帕胺 2.5mg qd

氨氯地平， 5 mg/d

* P<0.002n=78 例患者治疗持续时间 =3 个月

* P<0.002n=78 例患者治疗持续时间 =3 个月

Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130. Bulpitt CJ, Emeriau JP. J Hypertens. 1997;15:S130.

-24.6-23

NSNS

****

吕卓人

降压效能与依那普利 相等同降压效能与依那普利 相等同B

P (

mm

Hg

)B

P (

mm

Hg

)

吲达帕胺 2.5mg qd

依那普利 20 mg/d

吲达帕胺 2.5mg qd

依那普利 20 mg/d

n=411治疗持续时间 : 9+4 个月*** P<0.001

n=411治疗持续时间 : 9+4 个月*** P<0.001

Gosse P, et al, J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):246A Gosse P, et al, J Am Coll Cardiol. 1999;33(suppl A):246A

-25 -25

******

-13-12

NSNS

SBPSBP DBPDBP0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

******

NSNS

******

******

吕卓人

降压药对 LVH 逆转的作用

作者 Dahlof Schmieder Jennings Schmieder II

年份 1992 1996 1997 1998

研究数量 109 39 54 50

利尿剂 11.3% 7% 10.1% 8.6%

-阻滞剂 8 % 6% 6.5% 4.5%

-阻滞剂 10.6% - 10.3% -

CCB 8.5% 9% 14.3% 11.1%

ACE-I 15% 13% 14.9% 11.8%

吕卓人

1. Guez D, et al. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 1. Guez D, et al. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684.

n=200 名患者n=200 名患者

4.8

4.4

4.0

3.6

3.2

2.8

0

4.8

4.4

4.0

3.6

3.2

2.8

0

用吲达帕胺 2.5mg qd 治疗 1 年，患者的平均血清钾水平

用吲达帕胺 2.5mg qd 治疗 1 年，患者的平均血清钾水平

0 6 12 1 24 36 52 20 6 12 1 24 36 52 2

周周

4.194.193.943.94 3.973.97

4.134.13 4.084.083.903.90

平均

血清

钾水

平(m

mol

/L)

平均

血清

钾水

平(m

mol

/L)

良好的安全性良好的安全性

吕卓人

主要不良反应事件的 发生率 (%)2

安慰剂组 (n=58) 吲达帕胺组 (n=57)

头痛 8.6 5.2

眩晕 6.9 7.0

疲乏 5.2 3.5

体重减轻和多尿 1.7 1.7

皮疹 1.7 1.7

肌痛 1.7 0

主要不良反应事件的 发生率 (%)2

安慰剂组 (n=58) 吲达帕胺组 (n=57)

头痛 8.6 5.2

眩晕 6.9 7.0

疲乏 5.2 3.5

体重减轻和多尿 1.7 1.7

皮疹 1.7 1.7

肌痛 1.7 0

患者耐受性良好患者耐受性良好

1. Guez D, et al. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Asmar R, et al. Eur Heart J. 1999;1(suppl P):21-31. 1. Guez D, et al. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:2-8. 2. Asmar R, et al. Eur Heart J. 1999;1(suppl P):21-31.

不显著增加 1

• 血葡萄糖水平 • 血清肌酐水平• 血清胆固醇水平 • 血清尿酸水平

不显著增加 1

• 血葡萄糖水平 • 血清肌酐水平• 血清胆固醇水平 • 血清尿酸水平

良好的耐受性良好的耐受性

吕卓人

长期治疗对脂类和葡萄糖代谢的中性作用长期治疗对脂类和葡萄糖代谢的中性作用

n=324 例n=324 例

7

6

5

4

3

2

1

0

7

6

5

4

3

2

1

00 12 周 52 周0 12 周 52 周

6.26.2 6.26.2

5.45.4

6.16.1

5.75.7

mmol/Lmmol/L

5.45.4

1.71.71.51.51.51.5

总胆固醇总胆固醇

空腹血糖空腹血糖

甘油三脂甘油三脂

NSNS

NSNS

NSNS NSNS

NSNS

1. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 2. JNC-VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446. 1. Ambrosioni E, et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684. 2. JNC-VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.

NSNS

11

吕卓人

对合并糖尿病的高血压患者的糖代谢也呈中性反应

对合并糖尿病的高血压患者的糖代谢也呈中性反应

Raggi U, et al. Hypertension. 1985;7:157-160.Raggi U, et al. Hypertension. 1985;7:157-160.

餐后 2 小时血糖餐后 2 小时血糖

空腹血糖空腹血糖

糖化血红蛋白糖化血红蛋白

周周

220

200

180

160

140

120

220

200

180

160

140

1200 8 16 240 8 16 24

12

11

10

9

8

7

6

12

11

10

9

8

7

60 8 16 240 8 16 24

周周

mg/

100m

Lm

g/10

0mL

血糖血糖

%%

糖化血红蛋白糖化血红蛋白

NSNS

NSNS

NSNS

吕卓人

循证医学证据分级水平及依据 (4等 5级 ) (SackettDC,et al. Evidence-based Medicine. How to practice and teach EBM, 2nd, Churechill Livinstone, 2000)

A(设计良好的 RCT) 1a: RCTs 的系统综述 1b ：单项 RCT(95% CI 较窄） 1c ：①传统方法治疗，全部患者残废或治疗失败；新方法使部分患者存活或治愈；②传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；新方法无一死亡或治疗失败 吕卓人

B （设计较好的队列或病例对照研究） 2a ：队列研究的综述 2b ：单项队列研究（包括质量较差的 RCT) 2c ：结局研究 3a ：病例对照研究的综述 3b ：单项病例对照研究

C（病例报告或有缺点的临床试验） 4：系列病例分析及质量较差的病例对照研究 D 5：没有分析评价的专家意见 吕卓人

四、成本－效益分析 • 迄今为止的大量临床对照试验证明，现有的抗高压药单独使用其中任何一种的降压效果是相似的，血压降低对减少心血管病危险的绝对效应也是一致的，至少目前的证据表明降压药的主要效益来自降压的本身。

• 对抗高血压药物的评价应该包括 3 个方面：长效（ 1天服用 1次，保持 24 小时平稳降压）、安全性好（副作用小）和良好的成本 /效益比。

吕卓人

卫生经济学的基本思路以最低的成本去实现确定的计划目标：降低成本，达到相同的甚至更好的结果；成本虽增加，但效益大于成本的增加；尽管效果差一些，但成本也低，相对而言成本降低

的幅度大于效益减少的程度；成本相同但效果较好；效果相同但成本较低。 利尿剂在成本 /效益比上的优势也是各

国推荐利尿剂的重要依据和临床上制定治疗方案时必须考虑的问题。 吕卓人

常用降压药的价格比较表

目前我国有高血压患者 1 亿 3 千万，如果按 5000 万患者用药物治疗 , 按进口药平均 2000 元 / 人•年计算，每年药品消费将高达 1000 亿元。需理性地思考治疗所获得的益处是否与支出的费用相当！

络活喜5mg

开博通50mg

科素亚50mg

倍他乐克50mg

降压 0号 1片

钠催离1.5mg

寿比山2.5mg

6.79 4.83 8.31 1.0 0.98 2.49* 0.482478 1763 3033 365 358 909 173

14 10 17.3 2 2 5.2 1

吕卓人

五、严格遵循个体化原则1．从病情考虑 糖尿病患者选择降压药时首先应考虑选用的降压药最好能改善胰岛素抵抗，至少不加重糖代谢的障碍，显然 ACEI 和 CCB宜首选。

2．从构建治疗方案的角度考虑 联合用药中利尿剂有特殊的地位。如利尿剂与 ACEI 的联合用药不仅可增强降压效果，降低尿蛋白的作用更明显，也可使血糖、血钾恢复正常。

3．从利尿剂的优势考虑 在美国 JNC VI报告和 WHO-ISH 的高血压指南中均特别推荐（优选）利尿剂用于老年高血压和单纯收缩期高血压患者，伴有糖尿病的患者也不例外。此外，从卫生经济学角度，利尿剂具有最佳的成本 /效果比，尤其在中国具有特殊的临床意义。 吕卓人

有关利尿剂的几项主要老年高血压治疗研究

欧洲老年人高血压专题研究委员会 (EWPHE, Lancet. 1985; 1: 1349)

瑞典老年人试验 (STOP, Lancet. 1991; 338: 1281)

老年收缩期高血压研究（ SHEP, JAMA. 1991; 265: 3255)

吕卓人

老年高血压治疗研究 EWPHE STOP SHEP

病例数 840 1627 4736

随访（年） 12 2 4.5

收缩压 >160 >180 >160

舒张压 >90 >90 <90

治疗 利尿剂 利尿剂/ β -阻滞剂

利尿剂/ （β -阻滞剂）

平均年龄 >60 >70 >60

脑卒中减少（%） -36 -47 -36

心性事件减少（%） -32 -40 -32 平均年龄

1. EWPHE. Lancet. 1985; 1: 1349-1354 2. STOP. Lancet. 1991; 338: 1281-1285

3. SHEP. JAMA. 1991; 265: 3255-3264

吕卓人

老年高血压治疗的医学研究委员会试验（ MRC:Medical Research Council trial of treatment of hypertension

in older adults ）目的 : 比较利尿剂和 - 阻滞剂在老年高血压病人中降低心血管事件的疗效。

病人 : 4396 例 , 年龄 65-74岁，随机分为： 利尿剂组（双氢氯噻嗪 25mg+ 氨氯吡咪 2.5mg/d ） - 阻滞剂组（阿替洛尔 50mg/d ） 安慰剂组

方法 : 随机、安慰剂对照，单盲 , 平均随访 5.8年

吕卓人

MRC 试验结果

44

3

31

18

0

5

10

1520

25

3035

40

45%

风险减低百分比（）

心血管疾病 中风

利尿剂B-受体阻滞剂

**

**

n=4396 例病人

平均治疗 5.8 年

** P<0.001

Br Med J. 1992;304:405-412吕卓人

六、抗高血压治疗中利尿剂地位的新认识

WHO-ISH 高血压治疗指南 (J Hypertens. 1999;17:151)

关于利尿剂或 - 阻滞剂为基础的随机对照研究，包括 47,000名高血压患者。

结果：在平均 5 年的时间内， DBP 降低 5-6mmHg 可减少中风危险性 38% 和冠心病危险性 16% 。

中风和冠心病危险性最高的患者，其治疗后危险性的下降程度也越大。

吕卓人

WHO-ISH 高血压治疗指南

(J Hypertens. 1999;17:151) Diuretics constitute one of the most valuable clas

ses of antihypertensive drugs. They are inexpensive, effective, generally well tolerated in low doses, and diuretic-based treatment regiments have been clearly shown to prevent major cardiovascular events, including stroke and CHD in a variety of hypertensive patient groups.

吕卓人

WHO-ISH(1999)

Many of the unwanted side effects of diuretics s

uch as potassium depletion, reduced glucose tol

erance, ventricular ectopic beats and importanc

e were associated with the use of high doses of

diuretics of the order of 50~100mg daily of hydr

ochlorothiazide(HCTZ) and chlorthalidone in the

1970s and 1980s.

吕卓人

Diuretics should be used in low

doses equivalent to a maximum of

25mg daily of HCTZ, and often half

or less this dose, in order to reduce

the adverse effects while still

reaping the benefits. Diuretics are

particularly recommended for the

treatment of elderly patients with

systolic hypertension.

吕卓人

中国高血压防治指南

选择抗高血压药物的原则

利尿剂适应证：心力衰竭、老年高血压、收缩期高血压禁忌证：痛风可能禁忌证：血脂异常、妊娠

吕卓人

虽然噻嗪类利尿剂的代谢性一剂量依赖性副作用在 80 年代一度令人们担忧而被冷落，然而 80年代以来的一系列循证医学证据证明小剂量噻嗪类利尿剂和吲达帕胺具有平稳降压、作用持久和良好的安全性，与其他降压药合用时能显著增加疗效，并相继为欧美及 WHO-ISH 、中国的高血压防治指南中列为可降低心脑血管病事件和死亡率的主要抗高血压药物或一线药物，其价廉的优势也使利尿剂又重新恢复了应有的地位和良好的市场增长率。

吕卓人

循证医学实践“ 五步曲”1. 确定临床实践中的问题：准确找出临床存在而需

解决的疑难问题；2. 检索有关医学文献：从文献中寻找相关资料，分

析评价；3. 严格评价文献：应用 EBM 质量评价标准，从证

据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性作出具体评价 ;

4. 应用最佳证据：指导临床决策；5. 临床实践：总结经验，提高医疗质量和临床学术

水平。 吕卓人

谢谢！Thank You

Very Much