瓣膜病性肺动脉高压 -- 血管扩张药有价值吗？

江苏省徐州医学院心血管病研究所

李东野

肺动脉高压概念的演变和临床分类 瓣膜病性肺高压流行病学特点瓣膜病性肺高压病理生理机制瓣膜病性肺高压的评价瓣膜病性肺高压的诊疗原则

内容提要

肺动脉高压概念的演变和临床分类 1950年：心导管检查术使得原发性肺动脉高压得以诊断。 1951年： Dresdale首先提出原发性和继发性肺动脉高压的概念。 1973年： WHO在 Geneva主办第一届原发性肺动脉高压研讨会。 1998年 : WHO在法国 Evian召开了第二次原发性肺动脉高压国际 研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准（五类）

依云分类方法

• 分类中提出了肺高压（ pulmonary hypertension, PH) 、肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH) 、肺静脉高压 (pulmonary

venous hypertension, PVH) 的概念

Concept

Pulmonary HypertensionmP A> 25mmHg

Pulmonary Venous Hypertension

Pulmonary Artery Hypertension

PCWP>15mmHg

PCWP<15mmHg

肺动脉高压概念的演变和临床分类 2003 年 : 在威尼斯制定了 ( 肺循环高压肺高血压 ) 临床分

类。

2003年威尼斯会议提出“左心疾病相关性肺高压”取代了 1998年依云会议的“肺静脉高压”

肺动脉高压概念的演变和临床分类 2008 年 :WHO 在美国加州 Dana Point 举行了第四次肺动脉高压 专家工作组会议，提出了“ DANA POINT 分类”

Left-sided heart diseases leading to pulmonary venous

hypertension1. Left ventricular systolic dysfunction 1.1. Ischemic 1.2. Nonischemic 1.2.1. Familial/idiopathic dilated cardiomyopathy 1.2.2. Valvular/volume overload 1.2.2.1. Mitral regurgitation 1.2.2.2. Aortic regurgitation 1.2.2.3. Aortic stenosis 1.2.2.4. Mitral stenosis2. Left ventricular diastolic dysfunction 2.1. Restrictive and constrictive cardiomyopathies 2.2. Hypertensive and hypertrophic cardiomyopathy 2.3. Diastolic dysfunction of the elderly/idiopathic?3. Reduced left atrial compliance

2009 年 ACCF/AHA 指南采用威尼斯 2003 分类

2009 年 ESC 指南采用 DANA POINT 2008 分类

2007 年中国专家共识采用威尼斯 2003 分类

2010 年中国专家共识将采用 DANA POINT 2008 分类

肺动脉高压概念的演变和临床分类

VC RA RV PA PVPC

LA LV Ao

Post-Capillary PH (PCWP>15 mmHg; PVR nl)

Systemic HTNAoV Disease

Myocardial DiseaseDilated CMP-ischemic/non-isc.

Hypertrophic CMPRestrictive/infiltrative CMP

Obesity and others

Atrial MyxomaCor Triatriatum

PV compression

PVOD

PAHRespiratory

DiseasesPE

肺动脉高压概念的演变和临床分类(Pulmonary Hypertension: Lesion Classification)

MV Disease

LVEDP

Mixed PHPre-capillary PHPCWP<15 mmHg

PVR > 3 Wu

肺动脉高压概念的演变和临床分类 右心导管评估肺动脉高压的血流动力学标准 *

定义 特点 临床分类（ Dana

Point ， 2008 ） 肺动脉高压（ PH ） 肺动脉平均压≥ 25mmHg 所有类型的肺动脉高压

毛细血管前肺动脉高压

肺动脉平均压≥ 25mmHg

肺动脉楔压≤ 15mmHg

心输出量正常或者减少﹟

1. 动脉型肺动脉高压（ PAH ） 肺静脉闭塞性疾病（ PVOD ）和 / 或肺毛细血管瘤病 (PCH)

3. 肺部疾患所致的肺动脉高压4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压5. 原因不明或者多因素所致的肺动脉高压

毛细血管后肺动脉高压被动性反应性（不成比例）

肺动脉平均压≥ 25mmHg

肺动脉楔压 >15mmHg

心输出量正常或减少﹟跨肺压≤ 12mmHg

跨肺压 >12mmHg

2 左心疾病相关性肺动脉高压 收缩功能不全 舒张功能不全 瓣膜病

跨肺压 = 肺动脉平均压 - 平均肺动脉楔压 ﹡在静息状态下测得的值 ﹟在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量。目前所发表的临床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压 >30mmHg 作为肺动脉高压的诊断标准。

二尖瓣病变： 是继发性肺动脉高压的常见原因，其中 62% 二尖瓣狭窄患者 肺动脉收缩压＜50 mm Hg, 33% 肺动脉收缩压为50～ 79 mm Hg， 6%肺动脉收缩压≥80 mm Hg 。主动脉瓣病变：

主动脉瓣狭窄和（或）关闭不全情况下，肺动脉高压发生率并不如左房室瓣疾病常见

在明显主动脉瓣狭窄患者中，PH发生率达4%～ 43%严重主动脉狭窄伴肺动脉高压的围术期病死率可高达 40%单纯主动脉瓣关闭不全者发生肺动脉高压极少见

• Faggiano P, et al. Am J Cardiol 2000;85:204–8 ；• Bonow RO, et al. Circulation,1998,98(18):1949-1984.• Malouf JF,et al.J Am Coll Cardiol,2002,40(4):789- 795.

瓣膜病性肺高压流行病学特点

66. 38%

22. 77%

0. 91%1. 12%

3. 79%

5. 00%

0. 03%先天性

左心性

血栓性

特发性

胶原性

呼吸性

门脉性

各类肺动脉高压总构成比

瓣膜病性肺高压流行病学特点 ---- 左心疾病相关性肺高压

瓣膜病性肺高压流行病学特点 --- 左心疾病相关性肺高压

480 例肺高血压患者中 78% 患有左心疾病，其 PH发病率随着瓣膜缺损及症状的严重程度而增加。事实上，严重的二尖瓣疾病患者均出现 PH， 65% 的主动脉瓣疾病患者发现 PH（分类 2）， 10% 患有肺疾病和低氧血症（分类 3）， 3.5% 患有肺动脉高压（分类 1） ,1.5% 有 CTEPH （分类 4），和 7%的不能确诊。 Circulation 2004;109:159–65.

(4,597cases)

瓣膜病性肺高压病理生理机制

•瓣膜病性肺高压的病理生理分类：

肺静脉高压

pre-capillary pulmonary hypertension

左心相关性肺高压

瓣膜病性肺高压病理生理机制• 不同类型肺高血压具有不同的病理生理学特征

J Am Coll Cardiol 2009;0:j.jacc.2009.01.004v1-14493

瓣膜病性肺高压病理生理机制

肺静脉高压和肺动脉高压是疾病发展过程中的不同阶段：• 左心瓣膜病所致肺动脉高压的病理生理改变始于毛细血管后• 初期：跨肺动脉压差正常，反射性肺小动脉痉挛，属血管反应性改变，血管扩张剂可即刻逆转

• 病情发展：出现跨肺动脉压差和肺血管阻力进行性升高，此时对药物治疗的反应性降低，甚至无反应，故称为无血管反应性或顽固型

•向无血管反应性发展是肺血管重构的结果，异常的弹力纤维、内膜纤维化和中膜肥厚 , 血管因此变得僵硬且对血管扩张剂反应性降低。

Moraes et al. Circulation. 2000; 102:1718-23.

瓣膜病性肺高压病理生理机制

瓣膜病性肺高压的评价 --- 血流动力学分级和分期

瓣膜病性肺高压的评价 Pulmonary hypertension “out of proportion” to LHD

• TPG=mPAP - PCWP

• TPG<12 mm Hg in cases of LHD with PH

• The elevation in PAP is passive

• If mPA≥ 35-40 mmHg, PCWP or LVEDP ≤22mmHg and a

TPG ≥ 18-20 mmHg. It should be considered PH out-of-

proportion to left heart disease.

• Causes:

1. an intrinsic abnormality in PA circulation exists due to

pulmonary venous hypertension

2. PA vasoconstrictor response

TPG- transpulmonary gradient

瓣膜病性肺高压的评价

瓣膜病性肺高压的诊疗原则 ---循征医学

FIRST试验：• 471 例心功能Ⅲ -Ⅳ级的心衰患者。• LVEF<25% ， mPAP 为 40mmHg ，肺血管阻力为 4 Wood unit 。• 低剂量的依前列醇（ epoprostenol ）或者安慰剂静脉持续泵入 6个月。• 治疗组尽管心排量增加，肺动脉压力下降，但患者心功能及运动能力没有改善，而死亡率有增加的趋势，试验提前终止。

• 原因可能是应用扩血管药物后外周血压下降，反射性引起交感神经和肾素 - 血管紧张素 -醛固酮系统激活有关。

瓣膜病性肺高压的诊疗原则 ---循征医学

ENABLE试验：

• 选用小剂量非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦

（ Bosentan ）治疗心衰相关性肺循环高压 6个

月

• 患者死亡率未见改善

瓣膜病性肺高压的诊疗原则

• 超声心动图是筛查瓣膜病肺动脉高压的最佳手段。• 多普勒超声心动图可以观察到左心充盈压的升高，有时还需通过右心导管检查测量 PWP 或左心室舒张末压来确定左心疾病相关肺高血压。

• 跨肺压差（ mPAP-mPWP ） >12 mm Hg 提示肺动脉压力的增高不仅仅是被动来源于 PWP 增高，而是肺循环本身病变。在 PWP处于边缘数值时（ 15-18 mmHg ），区别肺动脉高压和左心疾病相关肺高血压则是非常困难的。

Eur Respir J 2004;23:637–48Am J Resp Crit Care Med 2004;167:A276

瓣膜病性肺高压的诊疗原则

☼ 主要问题：瓣膜本身有机械性损害

☼任何内科治疗均不能使瓣膜病变消除或缓解，更不能用来

替代已有肯定疗效的介入或手术治疗

☼ 关键是修复瓣膜损害 !

瓣膜病性肺高压的诊疗原则 --- 瓣膜性心脏病的治疗

☼外科手术：瓣膜病治疗的主要手段，是治疗心瓣膜病变最成熟、有效的方法缺陷 :手术创伤大，有相关的死亡发生率，术后康复时间长，术后长期抗凝及生物瓣膜使用时间短等问题。特别对高龄或存在多种合并症患者外科手术风险很大，甚至成为手术禁忌

☼介入治疗 :历史悠久PBMV:1982 年成功开展 , 常规治疗方法 ,PBPV 、 PBAV亦先后应用于临床

经皮主动脉瓣置换术、二尖瓣修补术具有广阔前景☼尽管肺高血压是瓣膜病患者行手术治疗的危险因素之一，但绝大多数患者的肺动脉压力在行二尖瓣置换术后数周到数月时间内都能有进行性下降。

☼需要关注的是掌握心瓣膜病患者进行外科手术或介入手术的指征和时机 !!!

瓣膜病性肺高压的诊疗原则 --临床常用的血管扩张剂

传统药物：钙通道阻滞剂 前列环素及其结构类似物（前列腺素 -cAMP途径） 内皮素受体拮抗剂（内皮素途径） 5 型磷酸二酯酶抑制剂 NO （ NO-cGMP 途径）

上述三种靶向药物并不适用于所有类型的肺动脉高压。对于瓣膜病性肺高压 ，由于上述药物可导致水潴留、左心衰竭及肺水肿，并可加重肺通气灌注比例失调，所以不建议使用。

但对于经过治疗，跨肺压差和肺血管阻力仍然很高， 或 PCWP 正常或稍增高的肺高压或与原发病病情不匹配的中重度肺高压（常伴有严重低氧血症）患者经风险评估后可使用。

瓣膜病性肺高压的诊疗原则说明 推荐级别 证据级别左心疾病相关肺高血压患者中推荐以治疗原发病为主要目标。 Ⅰ C

患者具有和左心疾病不匹配严重肺高压时，应被入选至肺动脉 Ⅱ a C

高压靶向药物治疗的随机对照试验中进行评估。 左心室充盈压增高可以通过多普勒超声心动图来进行检测。 Ⅱ b C

通过有创方法测量 PWP 和 LVEDP对诊断左心疾病相关 Ⅱ b C

肺高血压是必需的。对于超声心动图高度提示左心疾病肺高血压的患者应行 Ⅱ b C

右心导管检查予以明确对左心疾病相关肺高血压患者不推荐肺动脉高压靶向药物治疗。 Ⅲ C

 Eur Heart J. 2009 ,30(20):2493-537

瓣膜病性肺高压的诊疗原则

与肺静脉高压相关的肺动脉高压在以下

情况考虑扩血管治疗导致肺静脉高压的原因得到最佳处理；并且PCWP 正常或仅最低程度升高 ； 并且跨肺压差及肺血管阻力明显升高；并且患者的症状提示 PAH 特异性治疗可能有益

• 目前，尚缺乏治疗左心疾病相关肺高血压的特异性药物，治疗瓣膜病肺动脉高压应以治疗原发病为主要目标 。

• 没有任何治疗心力衰竭的药物因为肺高血压的存在而限制应用。• 很少有研究对目前推荐肺动脉高压治疗的靶向药物在此类患者中进行评价。

• 应用依前列醇和波生坦治疗进展性左心衰竭的随机对照试验都因为和传统治疗组相比，出现更多的不良反应而被提前中止。

• 针对瓣膜病肺高压的扩血管治疗无循证医学证据支持• 目前尚无 FDA 和 SFDA批准用于 PH合并 LHD 的治疗药物。

瓣膜病性肺高压的诊疗原则

瓣膜病肺高压的扩血管治疗

需要进一步的循证医学证据支持！！！