药物警戒和用药安全监测- 药物预警信息的提取和报告

北京协和医院药剂科梅丹

2008.6.18

提纲 引题 我国情况 系统安全 国际有关情况介绍 FDA 预警报告、处置方式及举例 仿制药质量与安全 小结

绝对安全的药物是不存在的

Post-Marketing Adverse Event Reports

246,821258,125

228,611

189,073

154,558143,597

136,836

117,718

83,51783,31068,448

0

50,000

100,000

150,000

200,000

250,000

300,000

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

Calendar Year

Number

Manufacturer Periodic Reports & Others Direct Reports Manufacturer 15-Day (expedited) Reports

我国年度 ADR 报告情况

1700036800

70000

173000

369000

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

400000

2002 2003 2004 2005 2006中国新药杂志 2008,17(8):643

撤市药品数量304

191226

248

177

362

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1994 1995 1996 1997 1998 1999

近年来因为安全原因从市场上撤出的药品

Duract (bromfenac)

Redux (dexfenfluramine)

Posicor (mibefradil) Seldane (terfenadine)

Pondimin (fenfluramine)

flosequninan

zimeldine

terodiline

isoxicam

triparanol

zomepirac

ticrynafen

nomifensine triazolamtemafloxacin

Rezulin (troglitazone) Propulsid (cisapride)

Man Fung, Anna Thornton EVALUATION OF THE CHARACTERISTICS OF SAFETY WITHDRAWAL OF PRESCRIPTION DRUGS FROM THE WORLDWIDE PHARMACEUTICAL MARKETS - 1960 TO 1999

1972 － 1994 年间在英国市场撤市的 59 种新活性物质的原因 37 ％为安全原因

分布图 在撤市的 121 种处方药中

42.1% 仅在欧洲市场撤出 5.0% 在北美市场撤出 3.3% 从亚太市场撤出 49.6% 从多个市场撤出 法国、德国和英国撤市的较多

近年来，从多国市场上撤出的情况越来越多Man Fung, Anna Thornton EVALUATION OF THE CHARACTERISTICS OF SAFETY WITHDRAWAL OF PRESCRIPTION DRUGS FROM THE WORLDWIDE PHARMACEUTICAL MARKETS - 1960 TO 1999

撤市前的市售时间 其中有 87 个产品查到了上市的时间

0-1 y17%

1-2 y14%

2-5 y18%

5-10 y16%10-20 y

21%

20+14%

Man Fung, Anna Thornton EVALUATION OF THE CHARACTERISTICS OF SAFETY WITHDRAWAL OF PRESCRIPTION DRUGS FROM THE WORLDWIDE PHARMACEUTICAL MARKETS - 1960 TO 1999

1970’s 的中位时间 = 12.3 y 1980’s 的中位时间 = 6.2 y 1990’s 的中位时间 = 2.6 y• 总的中位时间是 5.4 y

药物警戒是从药品研制开始到使用结束的

全过程

药物警戒 Pharmacovigilance

60 年代，欧美国家建立药物监测体系 1974 年法国人首创药物警戒概念 , 赋予药物

安全新内涵 最终目的是

提高合理、安全用药水平 评估和交流上市药品的风险和效益 教育和告知病人，保障公众用药安全

危害用药安全的因素 药品不良反应、药源性损害 药物生产和经营的合理性，与药相关的安全

隐患 错用、滥用、无足够科学根据的说明书外用

法 与药物相关的急慢性中毒 药物－药物、药物－食物相互作用

不良反应种类出现率 统计发现－在所有的药物临床试验与应用中，不良

反应种类出现率 在一般动物毒性试验中只占 35 ％左右 在 I期人体耐受试验中只有 20 ％ 在 II 、 III 期临床试验的出现率是 35 ％ 在 IV 期临床试验时出现 70 ％ 到市场销售时、用于以前未试过的人群（儿童、

老人、孕妇、重病人等 ) 全部副作用才陆续出现李一石 从 COX － 2 抑制剂事件看新药的安全性问题 中国医学论坛报 2005-3-31

新药临床试验安全性评价的特殊性 种属差异性： 长期性： 隐匿性： 不可预知性： 种族差异性： 食物、药物的相互影响：

李一石 从 COX － 2 抑制剂事件看新药的安全性问题 中国医学论坛报 2005-3-31

我国新药临床安全评价存在的问题 临床试验中研究人员知识欠缺 ,ADR 并不被每

位研究人员所掌握 缺乏临床医师进行安全性评价工作 罕见的不可预知的 ADR 缺乏 IV 期安全性评价的研究资料 缺乏新药上市后的再评价体系： 新药安全性评价监管力度不够

李一石 从 COX － 2 抑制剂事件看新药的安全性问题 中国医学论坛报 2005-3-31

药品供应链－我们所期待的工作模式

Manufacturer Wholesaler/Distributor

Hospital

Community Pharmacy

供应链中潜在的风险

假药 转换 / 偷来的药 因药品短缺 进口药物

医院需要建立药物警戒体系

医院层层防线难堵伪劣药 即使严格按规定购入，医院也难以杜绝问题药的出现

我们的给药系统安全吗？

Frank Federico ， IHI 5 million lives campaign, ASHP midyear meeting 2007

注射免疫球蛋白死亡事件 2008 年 5月 22日至 28日，南昌大学第二附

属医院先后有 6名患者在使用标示为江西博雅生物制药股份有限公司生产的批号为 20070514 、规格为 5 ％ 2.5ｇ的静脉注射用人免疫球蛋白后发生死亡

2008-5-29 21:19pm 我们接到通知查报 2008 年 06月 04日 SFDA调查

年初佰易静丙事件

什么是药物警戒

什么是药物警戒 ?“警示来自药物的风险”或“提供药物的安全性”

•药物警戒是批准后的科学和数据收集活动，与不良事件或其他与药品相关问题的监测、评估、了解和预防，也包含药物流行病学研究的应用•是调研系统，包括为作出决定相关的全面、实时、数据收集、分析和传播（ 2001FDA）

从医院获得信息 药剂师上报 ADR →医院医疗事故评估委员会与药

→事委员会 有选择地上报给FDA 药品不良反应监测→中心 与厂商交涉

处方事件监测

世界临床药物 2008 ， 29 （ 1 ）： 45 浅谈美国医院和药房的管理于荣富考察依利诺依州

ADR 监测是 PV 的重要内容和基础工作

我国定义药物不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，其监测也是在药物上市后的监测

药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程 所有与药物安全性相关的环节与因素，都被纳入药物警戒

的范围 中药“警戒”切忌以偏概全

从信号到警戒

一记录完整的 ADR 报告 良好的用药差错案例 系列病例事件

→ 获得完整的数据信息→评估因果关系（不是个体而是公卫→提取安全信号→ 风险评估→如何与公众更好地交流→ 药物警戒→ 修改说明书、黑框、信、限用、撤市等

http://www.fda.gov/cder/meeting/riskManagement.htm

PV 的关键是完整地收集与不良事件相关的数据一份好的事件报告的特点

详细的不良事件 病人特征的基本情况－年龄、性别、种族 详细的治疗资料 体征或症状的起始时间－暴露的时间和剂量 此事件的诊断过程 此事件的临床进程和结果 化验室数据 任何其他相关的信息－如同药不同批次的变异

FDA － pharmacovigilance20080512

一份好的药物差错报告 所涉及的产品导致差错发生的事件的顺序 差错发生的工作环境 与差错相关的工作人员的类型按照 NCC MERP分类进行描述

评估因果关系 事件究竟是否由该药品引起很少能明确判断 可考虑的相关支持证据或特征 适当时把问题汇总后分类“可能”、“也许”、“好像”

系列事件的判断 不要分辨个体意义上的因果关系，而是站在公共卫生的角度，利用药物流行病学工具，从群体角度科学评价药品与不良反应之间因果关系的证据

因果关系的建立不是一简单的“是”和“非”的判别，而是在不同水平证据的条件下，一个药物安全信号从发现、增强到确认的过程

包括自发的事件报告和有关所发事件报告的科学文献 通过提供该不良事件的连贯的特征、全面的检索临床相关事件对此事件进行定性

中国处方药 2008.3 （ 72 ）： 58-9

一旦潜在的严重不良反应得以确证，可通过下列途径作进一步评价

前瞻性上市后调查研究利用可靠的数据库进行回顾性数据分析，与背景相比，探讨信号的发生和流行

安全信号的确认

外部数据库 External Databases 的优点－数据挖掘作为一个信号工具

•外部数据库的优点•收集更广泛和全面的数据 – 实验室数据、病史、早期事件的记录、同时服用的药品…•地域的差异•有分母才可进行率的计算，并且与竞争产品进行直接的比较•客观－可信

国外药物警戒机构回顾

全球的管理者都应该清楚地意识到药物安全性监测的重要性，并通过积极的工作来制定相关的措施

如 美国的医学监视系统 MedWatch Program 英国的黄卡报告制度 Yellow Card System 法国和德国的地区性药物监察报告中心 WHO 药物安全监测中心 Drug Safety

Monitoring Center

各国情况

早在 1990 年，欧盟就在英国成立了 EMEA

它颁布了新的法律，要求凡在欧洲市场销售药品的制药企业必须委派医师来负责有关产品的药物安全监测工作，而且该医师必须是居住在欧洲本土的

欧盟

http://www2.eudra.org/http://www2.eudra.org/

人用药品注册技术规范国际协调会International Conference on Harmonisation (ICH)

ICH 的指导原则呼唤协调会各成员国就以下各方面达成新的国际协议

安全事件报告 对单个的和定性的 ADR 进行电子转运

http://www.ifpma.org/ich1.html

药物流行病学国际组织International Society of PharmacoEpidemiology

80 年代早期由一些流行病学专家和临床药理学家组成的组织

已成为全球各国学者、管理人员和工业界代表交流药物安全信息的学术论坛

国际会议年会上约 200-300篇 /y 不同题材的药物安全性和药物流行病学文献报告

http://www.pharmacoepi.org/

WHO 不良反应监测组织机构UMCThe Uppsala Monitoring Center主要职能和工作

在全球范围内收集、分类 ADR 病例报告，建库 进行药品安全性信号的挖掘与筛选 研究专业知识、技能和方法 研究药品风险 / 效益评价标准规范 发布药品安全信息 宣传、教育、培训 协调全球各国与地区的发展与交流

桑国卫 20071221BPA 年会 :7

60 年代开始不良反应报告工作，但多是被动接受报告 1993 年开始利用媒体广为宣传介绍进行药物安全性监测

工作的意义和重要性 1997 建立 AERS 系统 1998 年成立了上市后药物风险评估办公室 ，约 100 多官员从事药物安全监测工作

美国 FDA相关活动

http://www.fda.gov/cderhttp://www.fda.gov/cder

FDA 风险管理经验借鉴 提倡不追求“零”风险，而是追求风险的最小化 不应只注重 ADR 报告的数量，而更关注质量、重在风险评

估 2002 2005-3 2007-11

药物风险评估是 应为多方参与的系统工程，特别是上市前后审评部门有效合

作和沟通 风险评估不是目的，而是

李自力 中国处方药 2007-11 ： 50 ， 2008 － 3 ： 58 。 www.fda.gov/pc/advospru/OCRCACRoster.htm

FDA的风险管理 是从制定和修改说明书体现出来的 修改标签

警告 禁忌证 增加黑框

向医务人员寄发警示信件－致医生的一封信 药物的有条件使用（限制仅在医院内销售和使用） 药物撤市－不是唯一的风险控制手段 事件后监测

李自力 中国处方药 2007-11 ： 50 ， 2008 － 3 ： 58 。 www.fda.gov/pc/advospru/OCRCACRoster.htm

引发说明书或标签修改的统计周期 因上市后明显风险而修改 合计 ％

否 是1976-1985

96 102 198 51.5

1994-1997

99 43 142 30.3

FDA:Managing the risks from medical product use p36

药物上市后风险管理改革 2007-9-30布什签发《食品药品监督管理局 2007修正法案》 审批处方药付费法案 加强对药物上市后的安全监管 可要求企业开展一项或多项上市后临床试验来评估或鉴别药品的严重风险

可根据风险程度的高低要求制药公司在 30天内对该药的标签、说明书进行修改

对全美的 ADR 报告系统进行更大规模的更新

刘鹏 中国处方药 2007-69 （ 12 ）： 51 ， 2008-72 ： 60-63

FDA对处方药标签制定新的要求 2006 年 6月大幅度修改药品说明书格式和内容，增加实用性 为 FDA 开始管理用药风险并减少不良事件的一部分 新说明书在原有基础上重新排序并再组织，现在一个说明书分成处方信息内容重点突出部分和全部处方信息两大部分

处方信息、内容重点突出部分将是一张半页纸的概述，主要为开方医生及时了解最需参考和关注的重要信息。此内容可与后面详细信息互相参考，作为细读详细信息的导航工具

修正后的处方药部分在内容、形式和排序上将更清晰、更实用，更容易传递处方药安全和有效的信息

我国的药品说明书和标签正在修改中，有些经验值得借鉴

AJHP 2007,64(23):2488-2494, 健康报 2008-1-18

药物上市后风险管理改革 给病人的说明书 / 用药指导： FDA 出台《用药指南Medication Guide》，对风险较高、风险管理需要依靠患者配合的药物， FDA除批准说明书外，还审批一个专为患者阅读的用药指南，即用浅显易懂的语言来撰写，通过药房发放给患者，同时要求药师对每个来取药者进行面对面的咨询

正规的风险管理计划－知情同意、限制 加强上市后管理 – 自愿报告系统

RATIONALE 理论• 药师和 ASHP 有责任保护病人的用药安全• 高度关注用药的全过程，注意防范差错• 密切关注供应链中因短缺、假药、非法进口和网络药房所致的潜在问题

ASHP战术

ASHP 2007-2008 LEADERSHIP AGENDAASHP 2007-2008 LEADERSHIP AGENDA

－－ Priority I: Improve medication-use safety in hospitals and health systems

如何书写药物安全预警报告 ?

已确定的严重不良反应发生率

药品 ADR 发生率氯霉素 再障 1/60,000

氟烷 黄疸 1/10,000

口服避孕药 DVT 1/10,000

MI 1/10,000

曲格列酮 肝毒性 1/10,000

检测到 1 、 2、 3例 ADR所需的病例数（ 95％可信）

1 /100 300 480 650

1/200 600 960 1,300

1/1,000 3,000 4,800 6,500

1/2,000 6,000 9,600 13,000

1 /10,000 30,000 48,000 65,000

ADR发生率

监测不良反应所需的病例数 1 例 2 例 3 例

当已知背景发生率时要观察到治疗组的情况所需的病例数对照组大

小

ADR背景发生

率

其他的药物反应发生率1/100 1/1,000 1/10,000

相当于治疗组

1/10 1300 32000 2,300,000

1/100 3300 220,000 22,000,000

1/1000

20000 2,000,000

200,000,000

FDA 预警报告表新药预警报告表病人安全预警报告不良事件、产品问题和用药差

错报告自愿报告表假药预警网

FDA 新药预警报告表

FDA 新药预警报告表( 略 )

OMB No.0910-0001,EXP.Date:May 31,2008 报告形式 *初始 *随访 * 最后 药品名称：通用名、商品名 发生问题的公司名和地址 剂型、规格和包装大小 批号 失效期 发生问题的日期，或问题首次被反馈到填表者处的日期 问题是如何发现的 陈述问题 引起问题的可能原因 防止问题再发生可能采取的手段（如果有） 姓名、地址、邮编、电话、递交日期

例曲格列酮罗氏芬培高利特替加色罗

JAMA2001 ， 286 ： 831-833 ，中国处方药 2008-72 ： 60

病人安全预警

注射用药应注意的内容 复配 终产品浓度 计算 稀释液 溶液的稳定性 给药速率 配伍 特别操作要求如避光 特别技术要求如渗透压

不良事件、产品问题和用药差错自愿报告表

2008-1-31

芬太尼贴剂安全使用 2001年、 2005年、 2007年FDA曾致医生信，提醒注意安全使用

起效慢，病人自行多贴过量 用新贴剂前忘记撕掉旧贴 贴药部位热敷或用电热毯 病人发烧时必须停用 出现呼吸困难，嗜睡，呼吸变慢或头晕等症状时必须就医

台湾医药新闻 2006-6-26 ， FDA200712 警示

假药预警网络

关注国内外的消息－相当于预警信号

ASHP每日新闻 2008 － 4－ 22ASHP每日新闻 2008 － 4－ 28

警惕银杏叶制剂中的银杏酸含量 我国已批准 116 个银杏叶制剂（片，胶囊，软胶囊，注射剂，颗粒，分散片，滴丸，口服液等）

银杏叶有效成分 -银杏黄酮 / 内酯银杏酸

2007-1-19 医药经济报

AA抗氧剂 透光率

0

100

200

300

400

500

600

A B E

mg/

L抗氧

剂量

99

99.2

99.4

99.6

99.8

100

100.2

A B E

紫杉醇辅料问题CASTPHILTM Cremophor®EL

肝脏毒性 无 AST 、 ALT升高

神经毒性 无 出现痉挛

2006-7BMS 中国肿瘤药物事物部

眼用制剂中抑菌剂的合理使用和质量控制 USP对抑菌剂质控的要求 BP对抑菌剂质控的要求 ICH对抑菌剂质控的要求 我国现况 趋势

治疗型制剂 预防型眼用制剂

宁黎丽，眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制，中国药学杂志 2007,42(23):1838

对化药杂质的指导原则 杂质分类：有机杂质、无机杂质、残留溶剂 有机杂质（ ICH对化药申报时关于杂质的指导原则）

条件 药品日摄入量≤ 2g 药品日摄入量 >2g报告新药原料药中表观量 ( 报告限）

≥0.05％的杂质（以原料药的响应因子计）

≥0.03％的杂质（以原料药的响应因子计）

需进行杂质结构鉴定（鉴定限）

≥0.1％ ≥0.05％

需进行杂质生理活性评估（评估限）

≥0.15％ ≥0.05％

2005CP 药品杂质分析指导原则：表观含量≥ 0.1 ％的杂质、 < 0.1 ％的具有较强药理作用的杂质或毒性杂质予以定性，或确证其结构

20071221BPA 年会胡昌勤讲《高风险抗生素品种的质量控制》

输液器材输液器材对某些药物的吸附 药液中的溶剂或表面活性剂对管材添加剂的溶出 严格避光注射剂塑料软袋材质，出液口方式容易出现颗粒品种推荐用终端滤器细胞毒药物输注时防护及废弃物管理

输液袋材质问题 PVC

增塑剂主要为 DEHP （邻苯二甲酸乙酯） 添加量常在 20~40% 重量比 PVC输液剂中的含量为 5ppm ，超过饮用水规定（ 6pp

b）的 830倍 日本目前已把 PVC排除在输液剂包材外

大冢 propyflex软袋

段更利等， 3 种硝酸酯类注射液的制剂质量分析，

中国新药与临床杂志 2002 ， 21 （ 10 ）： 595

•I 、 II-0.5ml本品加 4.5mlG或 NS（相当于稀释 10倍），标准氯化钠注射液渗透压为 286mmol/L,A(异舒吉 ) 在紧急情况下无须稀释可直接给药•渗透压高的原因是分别含 23~28%， 17~23%（ kg/L）的助溶剂丙二醇

关注药物输注的速度与疗效 氨基酸类药物高渗，对老年应注意 .特别是肾病患者 脂肪乳输注太快 ,引起脂质代谢紊乱 氨茶碱 ,林可 , 氨基糖苷类 ,苯巴比妥 ,利多卡因等治疗窗窄 ,PK差异大，滴速过快会使稳态血浓 >治疗范围成毒性 ;滴速过慢则达不到有效浓度 , 不起效

林可应严格掌握静滴速度 , 心内膜炎患者尤是 ,过快可心跳停止 万古霉素静脉滴注过快可引起 " 红人综合征“ 滴注要在 1h以上 :阿昔洛韦、喹诺酮类 输多巴胺 , 间羟胺 , 异丙肾 ,酚妥拉明等血管活性药时应密切观察血压 ,

心率 ,脉搏 ,四肢温度及尿量

宋申亮，药物输注速度在临床中的重要性

给药途径警示 MTX 、 Arc-C鞘内注射因局部浓度过高可造成脊髓一时性

缺血、水肿压迫脊髓神经 MTX 、 Arc-C二联、三联鞘内注射作为一、二线用于预防

和治疗中枢神经系统白血病已是经典的治疗方案 长春新碱不得鞘注 阿糖胞苷（赛德萨）鞘注时

可用无防腐剂的 0.9%氯化钠配制，并立即使用 切勿使用含有苯甲醇的稀释液

相互作用加重不良反应－维库溴铵静注致过敏性休克胰腺瘤切除术 术前麻醉诱导：咪达唑仑 1mg/芬太尼 50

mg/ 地塞米松 5mg/丙泊酚 160mg/罗库溴铵 50mg ，补充用肌松药：维库溴铵 4mg

抗生素 :甲硝唑 0.915g/ 特治星 4.5g(哌拉西林 /他唑巴坦 )

非去极化型肌松药维库溴铵引起的过敏性休克

高危药物（可引起死亡或严重伤害）

胰岛素 阿片类和镇痛药 氯化钾 /浓磷酸盐 静脉抗凝剂（肝素） 浓度高于 0.9% 的氯化钠溶液

安全警示按 严重性 频率 临床重要性

20080408修正Institute for Safe Medication Practices

来评价和接受

孙阳材料 p20从现在开始：从高危药做起

关注药物基因组学在未来治疗领域的发展……

FDA News

Media Inquiries: Karen Riley, 301-827-6242Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA

FOR IMMEDIATE RELEASEAugust 16, 2007

FDA Approves Updated Warfarin (Coumadin) Prescribing Information New Genetic Information May Help Providers Improve Initial Dosing Estimates of the Anticoagulant for Individual Patients

The U.S. Food and Drug Administration announced today the approval of updated labeling for the widely used blood-thinning drug, Coumadin, to explain that people's genetic makeup may influence how they respond to the drug

我国十年药监路 1998 年 4月 SDA组建 1998 年建立全国性统一的 ADR 监测网络 2003 年 SFDA成立 2004 年 3月 15日MOH 和 SFDA联合发布实施《药品不良反应报告和监测管理办法》

2008 年 3月由MOH 管理

小结小结

风险效益比 不是说药物都不安全，而是

我们如何来评价风险效益比 医师如何正确地给病人开处方 仔细监测可能潜在的安全性问题，多与病人和医师进行交流

常言道，没有安全的药物但有安全的医师和药师

医院工作 电脑配方医生工作站 改进有关制度和条例，已发生的情况和发生 ADR 关联的药

品及时局域网上公布 对相关人员进行再教育 强调密切注意用药的说明、剂量、用药次数、给药途径等诱

发用药差错和产生 ADR 的因素 建设用药差错数据库，对发生的问题作进一步的跟踪研究 积极进行药物安全的分析和研究

有效的药物安全监测 -- 每个人的工作

药物安全性监测是每个有志于提高病人生活质量的有识之士应关注的，不只是管理或企业的事

也是医疗卫生相关人员的共同职责 医生 护士 药师 公共卫生官员、流行病学专家 研究人员 代表病人利益的协会、民间社团、消协 对此有兴趣的病人

主要问题首先是清楚地意识到药物监察的重要性

药物安全性监测工作是药品管理过程中很重要的一环 在药物安全监测报告工作中，药师应该比医师工作更积极主动，因为无论从所受到的训练和时间保证来说，药师都占先

认真评价药物的风险效益比更为重要，不能因 ADR 不用药，而应进行合理的药物治疗并尽可能减少 ADR 的发生

正确管理使用我们所拥有的信息，帮医师开出更安全的处方 政府部门、制药企业和专业医护人员应积极合作搞好药物安

全监察工作

小结

大家一起来努力，从细节做起，

注意提取有效预警信号，进行数据分析、研究，提

交药物预警报告。建立一安全、有效、适宜的安全用药体系