第六篇 血液系统疾病

第六章

淋巴瘤

龙应香

学时数： 2学时

讲授目的和要求

1. 掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征，组织学分型，临床表现，诊断依据，临床分期

2.熟悉淋巴瘤的治疗原则

讲授主要内容概述

病因和发病机制

病理

临床表现

实验室检查

诊断标准

鉴别诊断

治疗

恶性淋巴瘤 一、概论 恶性淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中的淋

巴组织的恶性肿瘤，是造血系统恶性疾病之一， 分为两大类：

1 、霍奇金病 （ Hodgkin’s Disease ， HL ） 2 、非霍奇金淋巴瘤（ Non-Hodgkin’ Lym

phoma ， NHL ）

恶性淋巴瘤 在我国常见恶性肿瘤中占第八位。 每年发病 2~4/10 万人口。 发病年龄有两个高峰， 20~30 和 60 岁左右。 男女之比为 2.42~3.7:1 。 我国淋巴瘤发病年龄较年青 , NHL 多于 HL 。

恶性淋巴瘤 HL 有 90 ％起源于淋巴结，仅 10 ％起源于结外

淋巴组织。 NHL 则约 60 ％起源于淋巴结， 40 ％起源于结外

淋巴组织。 HL 的治愈率可高达 70% 以上。 NHL 的预后较差，但亦有部分经积极治疗而获得

治愈。

恶性淋巴瘤 二、病因学 1 、病毒感染 疱疹型 DNA 病毒、 C 型逆转录病毒。 人类 Burkitt 淋巴瘤与 EB 病毒的感染有关。 人类周围型 T 细胞型淋巴瘤与人类 T 细 胞淋巴瘤病毒（ HTLV-1 ）感染相关。

恶性淋巴瘤2 、免疫抑制 器官移植、自身免疫性疾病，如系统性

红斑狼疮、类风湿性关节炎；某些先天性免疫缺陷病，如毛细血管扩张性共济失调等；原发性免疫缺陷及获得免疫缺陷（ AIDS ）患者。

恶性淋巴瘤3 、 环境因素 电离辐射、临床上曾接受放射及化学治疗 病人。4 、其他 常伴有染色体异常。硫唑嘌呤、苯妥因钠 等药物与淋巴瘤发生有关。

恶性淋巴瘤三、病理及分类 诊断恶性淋巴瘤组织学依据： 1. 淋巴结正常结构破坏 2. 淋巴结包膜浸润 3. 细胞呈异型性

恶性淋巴瘤1 、霍奇金病（ HL ） 组织学特点为细胞成分复杂。包括肿瘤细胞及各

种炎症细胞，具有诊断意义的巨细胞双核者称为 Reed 一 Sternberg 氏（ R-S ）细胞 , 也称镜影细胞，即 HL 真正的肿瘤细胞。单个核者，称为霍奇金细胞。其它成分如淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞及胶元纤维均属组织反应。

恶性淋巴瘤霍奇金病的病理组织学分为四型：（ 1 ）淋巴细胞为主型（ LP ） --- 预后好（ 2 ）结节硬化型（ NS ） ---- 预后较好（ 3 ）混合细胞型（ MC ） --- 预后较差（ 4 ）淋巴细胞消减型（ LD ） --- 预后差

经典型霍奇金淋巴瘤

图 : 淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞的弥漫侵犯 ,正常的淋巴结结构消失 ( HE 染色 ,×100 倍 ;右下角插图为高倍镜视野 ×400 倍 )

WHO 的 2000 年分类 ——结合侵袭程度，能更好地理解分类 B 细胞肿瘤 T 和 NK 细胞肿瘤惰性淋巴瘤 B-CLL/ 小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病／ SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人 T细胞白血病 (慢性 ) 滤泡性淋巴瘤 (I， II 级 ) T 细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT 型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B 细胞前淋巴细胞白血病 外周 T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤 (III 级 ) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道 T细胞淋巴瘤 弥漫性大 B细胞型淋巴瘤 结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤／骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T ，裸细胞 ) 肠病型 T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 成人 T细胞白血病 (急性 )高度侵袭性淋巴瘤 前 B淋巴母细胞性 前 T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤

恶性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤临床工作分类（ 1982 ） 低度恶性： A. 小细胞型淋巴瘤 B. 滤泡性淋巴瘤 , 小裂细胞为主型 C. 滤泡性淋巴瘤 , 混合细胞型 ( 小裂细胞 与大裂细胞 )

恶性淋巴瘤中度恶性 : D. 滤泡性 , 大细胞为主型 E. 弥漫性 , 小裂细胞型 F. 弥漫性 , 混合细胞型 ( 小裂细胞与大裂 细

胞 )

G. 弥漫性 , 大细胞型

恶性淋巴瘤高度恶性 : H. 大细胞 , 免疫母细胞型 I. 淋巴母细胞型 ( 曲核或非曲核 )

J. 小无裂细胞型 (Burkitt‘s Lymphoma)

此工作分型目前在世界各国普遍采用。1994 年，提出“欧美改良分型”，简称 Real 分型，增加新类型，已逐步为医学界所接受。

WHO 的 2001 年新分类

B细胞淋巴瘤 前 B细胞肿瘤 前 B淋巴母细胞性白血病／淋巴瘤（ B-ALL ）成熟（外周） B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞性淋巴瘤（ B-CLL/SLL ） 前淋巴细胞性白血病（ B-PLL ） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（ LPL ） 脾边缘区 B细胞淋巴瘤，±绒毛状淋巴细胞（ SMZL ） 毛细胞白血病（ HCL ） 浆细胞骨髓瘤／浆细胞瘤（ PCM/PCL ） MALT 型结外边缘区 B细胞淋巴瘤（ MALT-MZL ） 淋巴结边缘区 B细胞淋巴瘤，±单核样 B细胞淋巴瘤（ MZL ） 滤泡性淋巴瘤（ FL） (分级 I、 II 、 III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大 B细胞淋巴瘤（ DLBLC ） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于 T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大 B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔 (胸腺 )、血管内、原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（ BL）

T 细胞淋巴瘤前 T细胞肿瘤 前 T淋巴母细胞淋巴瘤／白血病（ T-LBL/ALL ）成熟 T细胞和 NK 细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（ T-PLL ） 颗粒淋巴细胞性白血病（ T-LGL ） 侵袭性 NK 细胞白血病（ ANKCL ） 成人 T细胞淋巴瘤／白血病（ ATCL/L ） （ SMZL ） 结外 NK ／ T细胞淋巴瘤，鼻型（ NK/TCL ） 肠病型 T细胞淋巴瘤（ ITCL ） 肝脾 γδT 细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿／ Sezary 综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL ）， T 和裸细胞，原发性皮肤型 外周 T细胞淋巴瘤，无其他特征（ PTCL ） 血管免疫母细胞 T细胞淋巴瘤（ AITCL ） 间变性大细胞性淋巴瘤（ ALCL ）， T和裸细胞，原发性全身型

尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据

恶性淋巴瘤 四、临床表现：（ 1 ）症状和体征 1 ）浅表淋巴结肿大：以浅表淋巴结肿大为首发 症状者占60%以上，发生在颈部者占60~80％，其次为腋下占 6～20％，腹股沟 6 一 12％。淋巴结肿大常不对称。质韧而有弹性，无疼痛。早期互不相连。

。 2 、鉴别诊断

浅表淋巴结肿大应与淋巴结结核、慢性淋巴结炎、淋巴结转移癌和白血病鉴别。凡直经＞ 1CM 的淋巴结肿大，观察6 周以上仍不消退者，应作活检。

无浅表淋巴结肿大的纵隔肺门肿块，常需与肺癌、结节病等鉴别。

颈部 小肠

恶性淋巴瘤2 ）咽淋巴环受侵：指鼻咽部、软腭、扁桃 体、 舌根在内的环状淋巴组织。多见于 NHL ， HL罕见。表现为扁桃体肿大， 口咽或鼻咽 肿块，呼吸困难；易侵犯胃 及腹膜后淋巴结。

全身症状 有些病例以不明原因持续或周期性发热为主要起病症状

盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于HL患者

恶性淋巴瘤 3 ）纵隔淋巴结及胸部器官受累：上腔静脉阻 塞综合征、肺浸润、肺不张、胸腔积液、 心包积液。 4 ）腹腔淋巴结受累：腹痛、腰痛、腹块、 大小便困难。也可无症状。消化道粘膜下 淋巴组织受累：腹痛、腹泻、肠梗阻、便 血、肠穿孔、吸收不良综合症。

恶性淋巴瘤5 ）脾肿大：多见于 HL ，占 1/3 ，可伴腹 腔 淋巴结病变。 6 ）肝大及肝功能异常：多见于晚期病人。 7 ）骨骼病变：占 1～ 2％，主要为 NHL 。 最常见于胸椎和腰椎 , 肋骨和颅骨次之。 骨痛、病理性骨折。

恶性淋巴瘤8 ）皮肤病变：特异性病变发生在真皮内，表 现

为多样化，肿块、结节、浸润性斑块， 溃疡、 丘疹、斑疹，称为蕈样霉菌病

非特异皮肤病变仅为普通炎症改变 搔痒、痒疹、带状疱疹

原发皮肤滤泡中心淋巴瘤：不同表现

原发皮肤弥漫大 B细胞淋巴瘤，腿型

恶性淋巴瘤9 ）神经系统病变 头痛、颅内压增高、 颅 神经瘫痪、癫痫发作、脊髓压迫及截瘫10 ）泌尿生殖系统病变 腰痛、肾区肿块、 睾丸肿块、子宫或卵巢肿块11 ）骨髓侵犯 NHL多见可并发白血病

恶性淋巴瘤12 ）全身症状 ① 发热体温 >38℃，不规则热型，或特征性 周期热型 -回归热。 ② 盗汗。 ③ 体重下降（无特殊原因半年内体重减轻 10％以上）。 有三种之一者被定为有 B 症状。

Fever and systematic symptomsFever and systematic symptoms

About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar duration is seen and called pel-Ebstein fever

恶性淋巴瘤（ 2 ）血液学改变 HL 常有中度贫血，粒细胞增高，部分可有

嗜酸性粒细胞增高，淋巴细胞减少，可有类白血病反应。骨髓涂片常呈粒细胞增生旺盛，类似感染性骨髓像。很少发现 R-S 细胞。血沉增速。

恶性淋巴瘤

NHL 常有贫血，可发生自身溶血性贫血 （ Coo

mbs试验阳性） , 骨髓侵犯常见 , 末梢血 可出现白血病血像 与急淋白血病很难鉴别 （ 3 ）血液生化 血钙增高、血磷降低、血清碱性磷酸酶增 高 乳酸脱氢酶增高

霍奇金病骨髓象（ 1 ）

霍奇金病骨髓象（ 2 ）

霍奇金病骨髓象（ 3 ）

（ 4）影像学检查 1.浅表淋巴结检查 2.纵膈和肺检查 3.腹腔 4.肝脾检查 5.Petct检查

非霍奇金淋巴瘤骨髓象（原淋巴肉瘤细胞型）

非霍奇金淋巴瘤骨髓象（组织肉瘤细胞型）

恶性淋巴瘤五、诊断、鉴别诊断 （ 1 ）诊断 1 ）淋巴组织活检。 2 ）详细采集病史，特别注意有无 B 症状。 3 ）仔细全面的体格检查 4 ）实验室检查：血常规、血沉、血清碱 性磷酸酶、乳酸脱氢酶、肝肾功能检查

恶性淋巴瘤

5 ）骨髓穿刺或活检 6 ）影像学检查：胸部正侧位 X线检查 腹部 B超检查 骨照片 胸、腹和盆腔 CT扫描

• 对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学检查

• 详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况； X线和 B超检查可了解肺部、纵膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证实或明确诊断

• 病理学诊断：淋巴结穿刺与活检

诊断标准

恶性淋巴瘤（ 2 ）鉴别诊断 浅表淋巴结肿大应与淋巴结结核、慢性淋巴结

炎、淋巴结转移癌和白血病鉴别。凡直经＞ 1C

M 的淋巴结肿大，观察 6 周以上仍不消者，应作活检

无浅表淋巴结肿大的纵隔肺门肿块，常需与肺癌、结节病等鉴别

分 期 仅仅确诊 HL 及类型是不全面的，还必须确定病变累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。 HL 的分期能很好的反映病变的程度及范围

NHL 的临床分期一直参考 HL国际分期原则，但由于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性

六、临床分期 Ann Arbor 分期

分期 侵 犯 范 围 Ⅰ 侵犯单个淋巴结区域（Ⅰ）或单个结外部位Ⅰ E ） Ⅱ 侵犯两个以上淋巴结区域，但均在隔肌的同侧 （Ⅱ ） 或除此之外，伴有同 侧的局限性结外器官侵犯（Ⅱ E ） Ⅲ 隔肌上下淋巴结区域均有（Ⅲ），可伴有局 限性结外 器官侵犯（Ⅲ E ） 或伴有脾侵犯（Ⅲ S ）。或两者均侵犯 （Ⅲ ES ） Ⅳ 弥漫性、播散性结外器官或组织侵犯，不论有无淋巴结侵犯 各期再按有无 “ B” 症状分为 A 、 B两类

两类淋巴瘤的比较

HL NHL病理学特点：疾病单元 单一疾病 一组疾病 瘤细胞 R-S 细胞 各类各阶段淋巴 细胞 ，组织细胞反应性成分 较多 少临床特点：首发表现 常为淋巴结肿大 常有结外病变发展速度 较慢 除低度恶性外，均较快

HL NHL

扩展方式 淋巴道向邻近 淋巴道 / 血道向邻近或 淋巴结扩散 远处组织扩散 侵犯范围 常局限于淋巴结 侵犯较广 B 症状 30%-----35% 10%----15%

全身衰弱 少见 多见 受侵部位： 咽淋巴环 很少 多见 滑车上淋巴结 很少 多见 纵隔 较多 较少（除淋巴母外）

HL NHL

结外病变 较少，发生较晚 较多，发生较早 肝 较少 较多 脾 较多 较少 肠系膜淋巴结 少见 多见 胃肠道 很少 常见 腹部包块 少见 多见 中枢神经系统 很少 有时 皮肤 很少 有时

HL NHL

对治疗反应 比较恒定 差异大放疗后失败 邻近区域再发 远处播散预后 较好 视恶性程度而异

恶性淋巴瘤七、治疗 霍奇金病治疗： 1 、剖腹分期手术已被放弃 2 、以联合化疗治疗何杰金病为主 3 、化疗后对巨大瘤块部位或残留病灶加 局部侵犯野放疗，不再使用扩野放疗 4 、化疗后的补充放疗，可能 20 ～ 30Gy 已够

恶性淋巴瘤霍奇金病治疗 : 4 、化疗方案，首选 ABVD 或 EBVD ，以减

少 诱发第二癌的危险及造成不育的可能性 5 、化疗疗程，可能不需 6 个疗程，可试用 4 个疗程。减少化疗程数及减低放疗剂量 有助于减少远期不良效应

恶性淋巴瘤 ABVD 方案 ADR 25mg/m2 iv 第 1 、 14 天 BLM I0mg／m2 iv 第 1 、 14 天 VLB 6mg／m2 iv 第 1 、 14 天 DTIC 375mg/m2 iv 第 1 、 14 天 每 28 天一疗程，共用 4~6 疗程

恶性淋巴瘤 MOPP 方案 HN2 6mg／m2 iv 第 1 、 8 天

VCR 1.4mg／m2 iv 第 1 、 8 天 PCB 100mg／m2 P0 第 1～ 14 天 Pred 40mg／m2 P0 第 1～ 14 天 每 28 天一疗程，共用 6 疗程

恶性淋巴瘤复发后的补救治疗 :

1 、放射后复发的患者，应使用标准的 MOPP或 ABVD 化疗约 50% 一 80%可望获缓解及长期存活

2 、化疗取得 CR 后，约 1/3 复发。如 CR 维持1 年以后才复发，可再使用原化疗方案，仍有很大希望可获二次缓解

3 、如化疗 CR 后 1 年内复发，应改换治疗方案

恶性淋巴瘤复发后的补救治疗 :

3 、其他补救治疗方案，可试用 CEVD(CCNU

VP-16 、 Vindesine 、 Dexamethasone) 等 4 、对原发抗药及较年青的复发患者，也 可考虑在自身骨髓移植（ ABTM ）或 干细胞移植加超大剂量化疗

恶性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤：低度恶性： 1 、治疗不必过于积极 2 、单药或 CVP 联合化疗或局部放疗 3 、有时可以密切观察

恶性淋巴瘤中、高度恶性 NHL ： 1 、中、高度恶性 NHL 需积极的化疗 2 、用 CHOP等含 ADM 的联合化疗方案 3 、化疗 6 ～ 8 疗程或至 CR 后 3 疗程 4 、对于化疗后残留病灶或化疗前局部巨 大肿物（直径≥ 7cm ）行局部辅助放疗

恶性淋巴瘤高度恶性非霍奇金氏淋巴瘤： 1 、弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤，应采用短期、大剂量

的联合化疗，药物包括大剂量 CTX 、大剂量 Ara-C 和大剂量MTX 。中枢神经系统白血病预防

2 、淋巴母细胞性淋巴瘤，建议按急性淋巴细胞白血病处理

恶性淋巴瘤CHOP 方案

CTX 750mg／ m2 iv 第 1 天 VCR 1.4mg/m2 iv 第 1 天 ADR 50mg／ m2 iv 第 1 天 Pred 60mg／ m2 po 第 1~5 天 每 3 周一疗程，至少 6 疗程。

恶性淋巴瘤第二代化疗方案 1 、包括 COMLA 、 BACOP 、 M-BACOD 、 ProMACE-MOPP 等 2 、主要系根据 Goldie-Coleman 理论增加 药物种类

恶性淋巴瘤第三代化疗方案

包括 COP-BLAMIII 、 MCOP-B 、 ProMACE-CytaBOM 等

以提高剂量强度为目的

恶性淋巴瘤 90 年代以来，许多学者对这些方案分别作了随机对照研究，认为：

1 、新的第二、第三代化疗方案疗效并不优于 CHOP

2 、上述研究结果已得到普遍承认 , 并确认 CHOP 为中、高度恶性淋巴瘤的标治疗方案

恶性淋巴瘤NHL挽救治疗（ Salvage Therapy)

CHOP诱导治疗失败（不能取得 CR ）者，或 CR 后复发者，）可采用挽救治疗。

可采用的方案包括 IMVP-16， DHAP及 ESHAP。通常效果并不理想。

恶性淋巴瘤 近年来，对治疗失败的病例，应用自身骨髓

移植（ ABMT ）或末梢血干细胞支持下强烈化疗／放疗的治疗试验十分风行

有人将之称为第四代治疗方案

恶性淋巴瘤干细胞移植支持下的超大剂量化疗

首次治疗 CR 复发（ Relapse 1 ），或挽救治疗后再次 CR （ CR 2 ）患者，可用自身干细胞移植支持下的超大剂量化疗

恶性淋巴瘤 对 ABMT 后又复发的病例，很少能再次取得长期无病生存

对骨髓移植不能取得 CR 或短期内复发者，只能给予姑息治疗，包括局部姑息性放疗

恶性淋巴瘤 标准的 CHOP 治疗，可使约 40％的大细胞

型淋巴瘤（ DLCL ）获长期缓解，大多数病人终将复发。复发护的挽救治疗（ Salvage Therapy ）通常疗效有限

恶性淋巴瘤中度恶性淋巴瘤危险因素

中度恶性淋巴瘤以弥漫性大细胞淋巴瘤为代表，可包括弥漫性免疫母细胞性及弥漫性混合 细胞淋巴瘤

恶性淋巴瘤

1． 0～ 2 个危险因素者以 CHOP或 CHOP-Bleo，或 BACOP方案治疗为主。通常每 3 周一疗程，治疗 6～ 8周期，应在取得 CR 后再加 2 个周期治疗。对化疗后的残留病灶或原来的巨大肿块（ Bulky Disease ）可考虑加局部侵犯野放疗

恶性淋巴瘤

2．对肿块较大、侵犯范围较广、年龄较 年轻、 PS≤2 的患者，可考虑采用加大剂量 的CHOP治疗或每 2 周一周期的 CHOP治疗

恶性淋巴瘤 3～ 5个因素的 DLCL 患者，可采用上述加大剂量强度的 CHOP治疗，或在预处理后采用干细胞移植支持下的超大剂量化疗

恶性淋巴瘤 由于近年来自身骨髓移植（ ABMT ）或末 梢血干细胞支持下强烈化疗在不少复发病例

治疗取得成功，近年来又在探索将本疗法作为高危 NHL 病例（即常规化疗例如 CHOP不可能治愈的病例）的首次治疗方案

男性患者，发现右颈部肿块进行性肿大 1 个月。病理诊断示滤泡性大裂细胞性淋巴瘤，骨髓活检见淋巴瘤细胞。治疗方案应选择：

A 局部照射 B 全淋巴结照射 C 全淋巴结照射 +化疗 D 扩大照射 E 全身化疗 +局部姑息性照射。

男， 30 岁，颈部肿块 1 个月，心悸气促 1 周。体查：其他部位未发现肿大淋巴结，有心包摩擦音。经淋巴结活检诊断为 NHL

本病例应属该病哪期？ 适合的治疗方案是： A 心包穿刺 + 给药 B 颈部肿块切除 C 全淋巴结照射 D 局部照射 E COP方案化疗。

女， 30 岁，发热 1 个月，近半年体重下降8Kg 。体查： T38C，右侧扁桃体肿大，表面溃烂出血，右颈部可见一蚕豆大小淋巴结。胸片、腹部B超及骨髓活检均无异常发现。右扁桃体活检报告：混合性细胞性何杰金病。

最属于该病的哪期？

患者应选择何种治疗方案？ A 化疗 +局部照射 B 全淋巴结照射。 C 扩大照射 D 化疗 +全淋巴结照射 E 局部照射