גנטיקה של מחלות נפש

הפרעה נפשית סינדרום או תבנית התנהגותית או פסיכולוגית

המופיעה בפרט ומלווה בסבל או פגיעה בתפקוד בשטחי חיים משמעותיים

פוקו- תולדות השיגעון בעידן התבונה

ישנן הפרעות תלויות תרבות )כגון דרפטומאניה(

:קריטריונים להגדרת מחלת נפש

.חריגה מנורמה סטטיסטית מקובלת1(

(Deviance)

.התנהגות לא אדפטיבית הפוגעת בחולה2(

(.Dangerאו בסביבתו ) עצמו

(.Distressמצוקה נפשית )3(

(. Dysfunctionחוסר תפקוד )4(

The four Ds:

אבחון של מחלות נפש

– מחלות נפש מוכנסות לראשונה 1938שנת 1( רשמי.למגדיר מחלות

– DSM – מהדורה ראשונה של 1952שנת 2(Diagnostic and Statistical Manual of

Mental Disorders

DSM - מהדורה רביעית של היום3(

80 הוא מגדיר דינאמי )הומוסקסואליות יצאה מהמגדיר רק בשנות ה-DSMה-לדוגמה(

גישות להפרעות נפש

מודל הגורם החיצוני- כוח חיצוני הוא הגורם •)לא בכוחות האינדיבידואל(.

מודל הגורם הפסיכולוגי- הגורם הוא •פנימי./נפשי

מודל הגורם הביולוגי- פסיכיאטריה )ביוכימיה, •מיקרוביולוגיה, גנטיקה ועוד(.

דיכאון, חרדה, הפרעות נפשיות נפוצות-* ועוד.PTSDהפרעות אכילה, סכיזופרניה

* קו-מורבידיות של מחלות נפשיות.

הגישה הגנטית- מציאת הגן שגורם למחלה

הבנת הבסיס המולקולארי של מחלה1(

מציאת דרכי ריפוי חדשות על סמך ממצאים 2(

גנטיים

פיתוח מודלים למחלות בבעלי חיים3(

אלצהיימר משפחתי

מחלה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות גבוהה

(65 ממקרי אלצהיימר )גיל>5-10%מערבת

APP – זיהוי מוטציות בגן 1991שנת 1(

presenilin – זיהוי מוטציות בגנים 1995שנת 2(APP, המעורבים בחיתוך 1/2

, שמעורב APOE – זיהוי מוטציות בגן 1993שנת 3(42Aבסילוק

הצטברות של אמילואיד-ביטא גורמת

לפלאקים במרכזי זיכרון במוח

אלצהיימר משפחתי

Kennedy J et al, Science, 2003

-amyloidאלצהיימר נגרם ע"י פגיעה במטבוליזם של

אלצהיימר ספוראדי

המחלה מורשת כתכונה מורכבת שמושפעת ע"י:

קנדידטים שונים נמצאו(.400גנים רבים )תאחיזה של יותר מ--כל גן תורם מעט למחלה )אפשרות(-סביבה-סיבות אחרות-

הפנוטיפ של אלצהיימר ספוראדי ומשפחתי הוא זהה, ולכן פותח פתח להבנת המנגנון של אלצהיימר ספוראדי )שאינו ידוע עדיין(.

סכיזופרניה מאופיינת בהתקפים פסיכוטיים חוזרים )תסמינים "חיוביים"( עם התפתחות ליקוי תפקודי

לאורך זמן )תסמינים "שליליים"(

סכיזופרניה

מהאוכלוסייה.1% -המחלה פוגעת ב•

.15-35 תחילת המחלה בד"כ בין גילאי •

שיעור גבוה יותר של חולים באזורים עירוניים, צפופים ועניים.•

תורשתיות של המחלה: •

מהאחים/תאומים לא זהים של אח חולה הם חולים בעצמם13%

מתאומים זהים לתאום חולה הם חולים בעצמם46%

סכיזופרניה

Deleted in DIGEORGE

SYNDROME

דיכאון"ההצטננות של פסיכיאטריה"

בנשים10-25%: שכיחות באוכלוסיה• בגברים5-12%

מהאוכלוסייה האמריקאית 15%: 'בכל שנה סובלים כ-הערכה•

מדיכאון'

דיכאון נפוץ בכל שכבות האוכלוסייה וכל גילאים, תופעות •חמורות יותר בגיל הביניים והזקנה

חוסר אונים נרכש גורם לדיכאון

http://www.psy.plym.ac.uk/year2/psy221depression/psy221depression.htm#learnedhelplessnesstheory

Seligman, 1975

קנדידטים למצבי "חוסר אונים נרכש" בחיי יומיום

אבטלה-מלחמה-שכול-גירושים-בידוד חברתי- מחלה קשה-כאב כרוני -

גורמים אחרים יכולים להיות תורשתיים בלבד או מרכיבים תורשתיים -שמשפיעים על היכולת שלנו להתמודד עם מצבים של חוסר אונים

דיכאון הבאים: מהסימפטומים5 לפחות שבועיים של לפחות אבחון -

מצב רוח ירוד - - אנהדוניה

- חוסר תיאבון וירידה במשקל

- הפרעות בשינה - שינוי פסיכומוטורי

- ירידה באנרגיה - אשמה וירידה בערך עצמי

- אובדנותהאבחון נעשה על סמך התנהגות בלבד; אין בדיקות מעבדה

טיפול נגד דיכאון

נוטה לרוב )אבל לא בכל המקרים( לעבור ללא טיפול 1(

מעצמו

serotaninתרופות ממשפחת פרוזאק המשפיעות על 2(

בות את קליטתםכ ומעnorepinifrinו-

דינאמי(/ )קוגניטיביייעוץ פסיכולוגי3(

)4ECT – Electro-Convulsive-Therapy

מעורבות בדיכאון

בדיכאוןקשורים הסרוטונרגיתמערכת ליקויים ב

HTT-5 טרנספורטר של – serotonin שקולט ,serotoninחו בסינפסות במ

:HTT-5פולימורפיזם בפרומוטר של בסיסים20-23 חזרות של 14 – קצררצף בקרה בסיסים20-23 חזרות של 16 – ארוךרצף בקרה

קשר בין הפולימורפיזם בפרומוטור לבין דיכאון?

Lesch, K.P. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region Science 274, 1527-31 )1996(.

.KOעכברי 1(

מבחנים בקופי רזוס. 2(

( מבחני הדמייה בבני אדם.3

עדויות לקשר בין הפולימורפיזם בפרומוטור לתגובת סטרס שונה בין פרטים:

תיאור המחקר

ילדים כל כמה 1037 מעקב אחרי קבוצה של 1(. 3 החל מגיל שנים

קבוצות על סמך הגנוטיפ 3 הנחקרים חולקו ל-2(HTT-5בפרומוטר של

- הומוזיגוטים לאלל קצר17% - הומוזיגוטים לאלל ארוך31% - הטרוזיגוטים51%

21-26דווח על אירועים מלחיצים בין גילאים 3( ראיונות אישיים עם פסיכולוגים במטרה לזהות 4(

אירועי דיכאון בשנה אחרונה

תוצאות המחקר

מהנחקרים – לא חוו אירועים מלחיצים30%

מהנחקרים – חוו אירוע מלחיץ יחיד25%

מהנחקרים- שני אירועים20%

מהנחקרים- שלושה אירועי 11%

אירועים 4~ מהנחקרים – חוו יותר מ-15%מלחיצים

דווחו על דיכאון בשנה אחרונה17%

שאנשים על מספר אירועי הדחקהפולימורפיזם בפרומוטור לא משפיע .על יכולת ההתמודדות עם אירועים אלהעברו אלא

תוצאות המחקר

Caspi A, Science, 2003

הומוזיגוטים השפעת הלחץ על אנשים הייתה לאלל הקצר או הטרוזיגוטים

הרבה יותר חזקה

לאלל קצר – )והטרו( בהומוזיגוטים אינטראקציה בין הגן לסביבה

משפיעה על התפתחות הדיכאון

סיכום ומבט "גנטי" לעתיד

SNPמחקרי תאחיזה מורכבים ויסודיים יותר )•Microarrays .)

ריצוף והשוואה של גנומים. •

אפיגנטיקה של תכונות מורכבות. •

•CNVs .

הבדל ברמת הביטוי של גנים בין בני אדם. •