Лещева Галина Геннадьевна БУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ» Г. Ижевск 25 октября 2012 г

Совершенствование арсенала практического врача:

от монопрепаратов к фиксированным комбинациям доз

Лещева Галина ГеннадьевнаБУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ»

Г. Ижевск25 октября 2012 г

Удмуртский рес

публ

ика

нс

кий

цен

тр п

о п

рофилактике и борьбе со СПИДом и и

нф

екц

ио

нн

ым

и заболеваниями

Количество новых выявленных случаев ВИЧ-инфекции у граждан России в 1987- 2011 годах – вторая волна

регистрируемой эпидемии?

По данным персонифицированного учета случаев ВИЧ- инфекции среди граждан Российской Федерации

0

10 000

20 000

30 000

40 000

50 000

60 000

70 000

80 000

90 000

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

54476

58186

58298

62384

Кумулятивное количество пациентов с диагнозом СПИД в последние 5 лет резко растет

чело

век

год

http://www.hivrussia.ru

http://www.hivrussia.ru/

Возрастает количество лиц, принимающих АРТ: выше нагрузка на врача - инфекциониста

•ПРОЕКТ ПРОТОКОЛОВ ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ •Рисунки: http://ekvator-k.dom43.ru/pictures/news7/270911-9.jpg; http://1obl.ru/pics/uploads/2011_03/r3.jpg

Основные виды работы врача - инфекциониста*: консультирование, сбор анамнеза, полное физикальное обследование, выявление сопутствующих заболеваний, регистрация сопутствующей терапии, регистрация вторичных заболеваний и определение динамики их течения; Направление на обследованияНаправления к специалистамАнализыИндивидуальный подбор терапии

http://ekvator-k.dom43.ru/pictures/news7/270911-9.jpg

http://1obl.ru/pics/uploads/2011_03/r3.jpg

Основная задача врача - инфекциониста: обеспечить эффективность назначаемой АРВТ

* - ПРОЕКТ ПРОТОКОЛОВ ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Рисунок: http://blogstart.info/uploads/posts/2011-01-25/provoditsya-stereotoksicheskoe-razrushenieaaa_1.jpg

«Основной задачей АРВТ…является максимальное подавление размножения ВИЧ, что выражается в снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня»*

Как сделать так, чтобы потраченное врачом время - на прием, на направления на анализы, подбор сложной терапии - не ушло впустую?

Как повысить вероятность увидеть результат своего труда?

На какие факторы врач может повлиять?

http://blogstart.info/uploads/posts/2011-01-25/provoditsya-stereotoksicheskoe-razrushenieaaa_1.jpg

США : неоднократно озвученное мнение о том, что от уровня приверженности напрямую зависит эффективность терапии и развитие резистентности при неоптимальном подавлении репликации вируса.

В США проводятся исследования и опросы в рамках группы Patient Care Committee & Adherence Working Group, определяются методы повышения приверженности, разработано фармакоэкономическое обоснование специальных проектов по повышению приверженности 1-5

Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности

Опыт развитых стран

1 - Chesney M et al, AIDS Care. 2000 Jun;12(3):255-66; 2 - Tchetgen E et al, J Acquir Immune Defic Syndr. 2001 Feb 1;26(2):118-29; 3 - Bangsberg D J Infect Dis. 2008 May 15;197 Suppl 3:S272-8; 4 - Munakata J Med Care 2006;44: 893–899; 5 - Graham SM et al J Infect Dis. 2010 Nov 15;202(10):1538-42; .

Опыт стран: Эфиопия1; Уганда2; Вьетнам3; Индия4; Кот д’Ивуар 5 Нигерия6; Малави7; Замбия8

Общий вывод: приверженность терапии – основной фактор достижения эффективности терапии и профилактики развития резистентности ВИЧ. Один из факторов риска – нагрузка таблетками.

Отдельные факты: По данным Вьетнама3, курение и употребление ПАВ не является

фактором риска снижения приверженности. По данным Замбии и Индии, нет связи между приверженностью и

удаленностью от клиники. По данным Нигерии, пациентом с самой низкой приверженностью

является женщина моложе 35 лет, одинокая, с высшим образованием.

Малави: при увеличении охвата (85 тыс. пациентов за 2 года) уделяется специальное внимание работе по предупреждению потери приверженности и профилактика развитию резистентности - работа по протоколу ВОЗ Early Warning Indicator.

Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности.

Опыт стран с низким уровнем дохода

1 - Tiyou A et al AIDS Res Ther. 2010 Oct 30;7:39; 2- Ahoua L et al BMC Infect Dis. 2009 Jun 3;9:81. 3- Jordan MR et al Int J STD AIDS. 2009 Jun;20(6):418-22; 4 - Cauldbeck MBet al AIDS Res Ther. 2009 Apr 28;6:7. 5 - Hanson DL et al AIDS Res Hum Retroviruses. 2009 May;25(5):489-95; 6 - Uzochukwu BS et al Health Policy Plan. 2009 May;24(3):189-96. 7 - Hedt BL et al Antivir Ther. 2008;13 Suppl 2:69-75№; 8 - Carlucci JG et al J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Apr 15;47(5):615-22

Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности.

Опыт стран со средним уровнем дохода

1 - Kitkungvan D et al HIV Med. 2008 Oct;9(8):636-41; 2 - Li JY et al Cell Res. 2005 Nov-Dec;15(11-12):843-9; 3 - Bautista-Arredondoa S et al AIDS 2006, 20:101–109

Тайланд1, Китай2, Мексика3

Общий вывод: приверженность терапии является основным фактором достижения эффективности терапии и профилактики развития резистентности ВИЧ

Отдельные факты: Мексика ввела бесплатный доступ к АРТ в 2001 г. В период 2001-2004 гг. терапию стали получать более 12 000 пациентов. В отличии от Бразилии и других странах с большим охватом АРТ, количество случаев СПИД и ВИЧ-ассоциированная летальность не уменьшились. Отсутствие продуманной системы поставок препаратов, соответствующих практик назначения терапии и работы по повышению приверженности среди пациентов являются фактором риска неэффективности терапии, развития резистентности и повышения стоимости последующих линий терапии.

В рамках проекта «Магнит» Магнитогорского благотворительного фонда«Гражданская инициатива» в 2007г. была проведена оценка медицинских рисков нарушения приверженности у 239 пациентов,

живущих с ВИЧ.

• Выявленные факторы риска : • Низкая информированность о АРВТ – 60%• Низкая информированность о ВИЧ-инфекции – 40%• Отсутствие мотивации на посещение врача-инфекциониста – 39% • Отсутствие мотивации на обследование – 37%• Злоупотребление алкоголем – 31%• Хорошее самочувствие – 26%• Наличие сопутствующих заболеваний и необходимость приема

большого количества лекарств, помимо АРВТ – 26%• Эпизодическое употребление инъекционных наркотиков – 19%

Исследование причин несоблюдения режима АРВТв Российской Федерации

Беляева В.В, Сертификационные цикл повышения квалификации для врачей, работающих в области ВИЧ-инфекции. учебный цикл 2011

Один из способов повышения приверженности - снижение нагрузки таблетками за счет разработки новых режимов

приема и фиксированных комбинаций доз

1- Nachega JB et al, Patient Prefer Adherence. 2011;5:357-67. Epub 2011 Jul 18;

Фиксированная комбинация доз (ФКД):“ Комбинация двух или более активных веществ в постоянных дозировках»Технический отчет ВОЗ

WHO Technical report series, No. 929, p.no-107, 2005

Что такое фиксированные комбинации доз и в каких областях они применяются?

Фиксированные комбинации доз и приверженность: результаты мета-анализа клинических исследований

Bangalore S et al. The American Journal of Medicine (2007) 120, 713-719

Задача исследования: приверженность лечению является основным фактором успеха терапии хронических заболеваний. Фиксированные комбинации доз (ФКД) разрабатывались для упрощения режимов и повышения приверженности. Данные по сравнению ФКД с соответствующими монопрепаратами ограничены.

Методы: Поиск в базе MEDLINE соответствующих сравнительных исследований

ФКД и монопрепаратов, в которых, помимо основных точек, обязательно оценивалась приверженность.

В мета-анализ было включено 9 исследований (2 – туберкулез, 4 – гипертоническая болезнь, 1 – ВИЧ-инфекция, 2 – диабет).

Сравнивали показатели для 11 925 пациентов, получавших ФКД и 8317 пациентов, получавших тот же режим терапии в виде монопрепаратов

Выводы мета-анализа клинических исследований

Bangalore S et al. The American Journal of Medicine (2007) 120, 713-719

● Фиксированные комбинации доз дают специалистам возможность для более эффективного менеджмента хронических заболеваний

● Назначение фиксированных комбинаций доз снижает риск несоблюдения терапии на 24-26%

● С целью улучшения приверженности лечению и достижения лучшего клинического исхода, при лечении хронических состояний необходимо отдавать предпочтение фиксированным комбинациям доз

Фиксированные комбинации доз и их роль в продолжительности 1-й линии АРВТ

Willig J et al AIDS. 2008 October 1; 22(15): 1951–1960. doi:10.1097/QAD.0b013e32830efd79

● Гипотеза: современные режимы АРВТ обеспечивают лучшую переносимость и удобство. Авторы исследования предположили, что данные свойства могут обеспечивать и большую продолжительность пребывания на терапии.● Методы исследования: было проведено ретроспективное исследование данных пациентов, начавших терапию в клинике Университета Алабамы до 2000 г (n=293, отсутствие ФКД), в период с 2000 до 2004 г (n=309, первые ФКД) и с 2004 по 2007 (n=233, ФКД с однократным режимом приема). Был проведен статистический анализ по выявлению зависимости продолжительность терапии от характеристик режимов (препараты, частота в день, количество таблеток в день).

Снижение нагрузки таблетками увеличивает продолжительность 1-й линии АРВТ


Сравнивали продолжительность пребывания на 1-й линии терапии для пациентов, получавших 6 и более таблеток в день (n=67), 4-5 таблеток в день (n=117), и 3 и менее таблеток в день (n=358).

Продолжительность терапии, дней

таб

лето

к в

день

Пациенты, получавшие 3 и менее таблеток в день, находились на 1-й линии терапии наиболее продолжительное время – в среднем, 1218 дней.

Стандартная схема АРТ:

• Стокрин (ифафиренц)

• Комбивир (зидовудин, ламивудин)

.

Применение фиксированных комбинаций доз с удобным режимом приема увеличивает

продолжительность 1-й линии АРВТ


Сравнивали продолжительность пребывания на 1-й линии терапии пациентов, получавших АРТ до 2000 г (n=293), в период с 2000 до 2004, когда появились первые ФКД (n=309), и в период 2004-2007 гг, когда появились ФКД с приемом раз в день (n=233). Пациенты, получавшие 1-ю линию АРВТ после 2004 г, с преимущественным использованием ФКД 1 раз в день, находились на терапии наиболее продолжительное время – в среднем, 1043 дня

Продолжительность терапии дней

Пер

иод

назн

ачен

ия го

д

Режимы дозирования 1 раз в день имеют преимущество, увеличивая

продолжительность 1-й линии АРВТ


Сравнивали продолжительность 1-й линии АРВТ у пациентов, получавших режим терапии 1 раз в день (n=228) и пациентов, получавших режим с приемом 2 и более раза в день (n=314).Режимы с приемом 1 раз в день имеют преимущество по продолжительности 1-й линии терапии – в среднем, 1253 дня по сравнению с 712 днями для режимов с большей кратностью приемов

Продолжительность терапии дней

Пер

иод

назн

ачен

ия го

д

Выводы исследования режимов дозирования

● При выборе режимов 1-й линии АРТ в целях повышения приверженности и удлинения периода времени на терапии предпочтение рекомендуется отдавать:

- Режимам с минимальным количеством таблеток, применяя фиксированные комбинации доз - Режимам с приемом 1 раз в день


Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Комбивир - «старый проверенный друг»

1 - Покровский В.В. и соавт., 2010:27-30; 2 - World Health Organization Revision 2010; 3 - Department of Health and Human Services. December 1, 2011.; 4 - EACS Guidelines ,Version 5-2 ; 5 - Gulick RM, et al. N Engl J Med 2004; 350:1850–1861. Инструкция по медицинскому применению препарата Комбивир

Режим приема: 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи

ламивудин 150 мгзидовудин 300 мг

• Фиксированная комбинация доз ламивудина и зидовудина в рекомендациях ФЦ СПИД 2010 является нуклеозидной основой терапии первой линии.

• Первая ФКД в мире АРТ• Возможность использования для экстренной

профилактики, для профилактики вертикальной передачи у женщин в составе трехкомпонентной терапии

• Благодаря появлению риски на таблетке возможно назначение детям, начиная с 14 кг массы тела

• Ограничения: развитие анемии и нейтропении, требует более тщательного мониторинга

• Один из самых известных препаратов в США, Европе, Латинской Америке, России, долгое время – «золотой стандарт» лечения ВИЧ-инфекции

Сравнение фиксированной комбинации доз Комбивир и режима монопрепаратов зидовудин+ламивудин

1 - Legorreta A et al AIDS Care. 2005 Nov;17(8):938-48.

Исследование проводилось в клинике Университета Лос-Анджелеса, среди всей популяции пациентов, получавших в 1-й линии терапии режим зидовудин/ламивудин, в режиме ФКД и в режиме отдельных препаратов.

С помощью многофакторного анализа оценивали приверженность к терапии. В анализ включали характеристики пациентов, типы медицинского сервиса, наличие сопутствующей терапии (не АРВТ).

Вероятность > или =95% приверженности среди пациентов на ФКД было в 3 раза выше по сравнению с пациентами, получавшими 3TC и ZDV в виде отдельных препаратов. Кроме того, пациенты, получавшие ФКД, в 1.4 реже нарушали режим терапии в течение 1 года, время до нарушения режима увеличивалось практически в 2 выше по сравнению с пациентами, получавшими монопрепараты.Достоверность полученных результатов позволяет сделать вывод о предпочтительности режима ФКД при назначении режимов ламивудин 150 мг/ зидовудин 300 мг.

• Отсутствие лекарственных взаимодействий с рифампицином

• Снижение количества таблеток – повышение приверженности

• Низкий риск гепатотоксичности при высоком уровне CD4+ (по сравнению с невирапином)

• Рекомендован в качестве альтернативного режима 1-ой линии АРВТ у больных с ВИЧ/ТБ в современных руководствах 1,2,3,4

• Возможность применения у беременных с активным туберкулёзом5

• Ограничения по применению 6:

– Возможность РГЧ на абакавир

– Исходно высокая ВН > 105 копий/мл

Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Тризивир и его применение при ко-инфекции ВИЧ/ТБ

1 - Покровский В.В. и соавт., 2010:27-30; 2 - World Health Organization Revision 2010; 3 - Department of Health and Human Services. December 1, 2011.; 4 - EACS Guidelines ,Version 5-2 ; 5 – Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку. Москва, 2009. 6 - Gulick RM, et al. N Engl J Med 2004; 350:1850–1861. Инструкция по медицинскому применению препарата Тризивир

Режим приема: 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи

абакавир (в форме сульфата) 300 мг; ламивудин 150 мг; зидовудин 300 мг

Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Кивекса - нуклеозидная основа в 1 таблетке 1 раз в

день

Инструкция по медицинскому применению препарата Кивекса

Режим приема: 1 таблетка 1 раз в сутки независимо от приема пищи

абакавир (в форме сульфата) 600 мг; ламивудин 300 мг

• Применяется в качестве нуклеозидной основы в первой и других линиях терапии

• Доказанная безопасность в долгосрочной перспективе (уменьшение риска липоатрофии, сохранение функции почек, сохранение костной ткани)

• Высокая эффективность, доказанная в клинических исследованиях и практическом опыте применения

• Ограничения: возможная РГЧ на абакавир• Единственный в РФ препарат – ФКД с приемом

1 таблетка 1 раз в день без связи с приемом пищи

Побочные эффекты после прерывания АРТ на основе препаратов ФКД

Материалы 13th European AIDS Conference (EACS 2011), Белград,

12-15 октября 2011 г. Abstract PE9.11/2

Homar F, Martínez-Gómez J, Pareja A, Serrano J, Carratalà C, Payeras A.

Предыстория и цель исследования

• В Испании появился генерик ламивудина (g3TC), поэтому в июле 2010 года системой здравоохранения кАРТ на основе ФКД (Комбивир, Кивекса, Тризивир) была заказана в виде монопрепаратов.

• Ввиду взаимозаменяемости ламивудина и эмтрицитабина, было предложено заменить ФКД, содержащие эмтрицитабин (Трувада, Атрипла), сочетанием монопрепаратов и g3TC.

• Однако, с августа 2010 г было решено возобновить закупки и назначение ФКД.

• Цель исследования: изучить побочные эффекты у пациентов, у которых была прервана АРТ на основе ФКД.

• Дизайн исследования: одноцентровое ретроспективное наблюдательное.

Homar, F et al. 13th EACS. Oct 12-15, 2011. Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2

Дизайн исследования

Визит +2Визит +1

Группа воздействия(прерывание

ФКД)

Контрольная группа

(на ФКД)

75 пациентов• Прервали ФКД, n=21• Вернули ФКД, n=47• Смена терапии, n=6• Прерывание терапии, n=1

150 пациентов• Остались на ФКД, n=146• Смена терапии, n=4• Прерывание терапии, n=0

21 пациент• Прерывание ФКД, n=9• Вернули ФУД, n=10• Смена терапии, n=0• Прерывание терапии, n=0• Вышли из-под наблюд, n=2

146 пациентов• Остались на ФКД, n=132• Смена терапии, n=2• Прерывание терапии, n=0• Вышли из-под наблюд, n=12

Одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование

Визит 1 – до прерывания ФКД, Визит +1 и + 2 - последующие


Patients(N)

AE(N)

AE Severity

Mild Moderate Severe

Нежелательные явления на фоне ВААРТ (вероятно связанные с препаратами)

в группе воздействия на Визите +1

НЯ № пац

№ НЯ

Тяжесть НЯ

Легк. Умер. Выраж.

Со стороны ЦНС 9 24 4 12 8

Токс.гепатит 2 2 0 0 2

Диарея 2 2 1 1 0

Рвота 1 1 0 1 0


• Был проведено изучение влияния прерывания АРТ на основе ФКД на дополнительные затраты системы здравоохранения в течение 120 дней (медиана времени прерывания ФКД)

• Если во внимание принималось только коррекция связанных с ВААРТ побочных эффектов, добавочные затраты составили 148€/пациента (1,24€/пац/день)

• Если в анализ включалась стоимость предполагаемых последующих визитов наблюдения, финальные затраты достигали 494 €/пац (4,13€/пац/день)

Анализ затрат при замене ФКД на монопрепараты


Побочные эффекты после прерывания АРТ на основе препаратов ФКД: выводы

• Включение g3TC в режим АРТ с заменой ФКД, по сравнению с продолжением приёма ФКД, было связано с увеличением риска развития НЯ

• Большинство НЯ составляли побочные эффекты со стороны ЦНС, вероятно связанные с EFV у пациентов, прежде хорошо переносивших данный препарат в составе ФКД

• Некоторые НЯ были тяжелыми• Несмотря на желание сократить расходы, прерывание ФКД

привело к увеличению затрат системы здравоохранения


Фиксированные комбинации доз в арсенале практического врача, настоящее и будущее

1- Nachega JB et al, Patient Prefer Adherence. 2011;5:357-67. Epub 2011 Jul 18 (с изменениями); 2 - http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01366547 * - зарегистрированы в Российской Федерации

Одобренные комбинации1 Тип препаратов

AZT/3TC* 2 НИОТ, Комбивир

d4T/3TC 2 НИОТ

ABC/3TC* 2 НИОТ, Кивекса

TDF/FTC* 2 НИОТ

TDF/FTC/EFV 2 НИОТ + ННИОТ

AZT/3TC/NVP 2 НИОТ + ННИОТ

d4T/3TC/NVP 2 НИОТ + ННИОТ

AZT/3TC/ABC* 3 НИОТ, Тризивир

LPV/r* Бустированный ИП, Калетра

TDF/FTC/rilpivirine 2 НИОТ + ННИОТ

Комбинации в разработке1,2 Тип препаратов

TDF/FTC/elvitegravir/cobicistat 2 НИОТ + ИнИ+бустер

ABC/3TC/dolutegravir 2НИОТ + ИнИ

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01366547

•По опыту многих стран, одной из основных причин неэффективности АРВТ, повышения частоты госпитализации, развития резистентности ВИЧ является несоблюдение режима терапии

•Низкая приверженность зависит от многих факторов, в том числе, достоверно показана взаимосвязь с «нагрузкой таблетками», что особенно актуально в России вследствие необходимости назначать терапию при сочетанных патологиях ВИЧ – туберкулез - гепатит С.

•Фиксированные комбинации доз являются препаратами выбора, снижают вероятность несоблюдения терапии на 24-26% и существенно увеличивают продолжительность 1-й линии АРВТ.

•На данный момент в арсенале практического врача присутствует несколько фиксированных комбинаций доз АРВ препаратов, зарегистрированных и закупаемых в РФ для лечения ВИЧ-инфекции по тендеру Национальный Проект, в том числе:

•Комбивир, Кивекса, Тризивир

Совершенствование арсенала практического врача: выводы

KivPre 03.02.2012

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

Documents

Лещева Галина Геннадьевна БУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ» Г. Ижевск 25 октября 2012 г