十年临床研究总结 合理使用智慧结晶 —— 解读苯磺酸左旋氨氯地平 临床应用专家共识

共识内容共识背景

药理学特性（略）

靶器官保护安全性与耐受性

临床疗效专家共识

CCB 是一类基础的重要的降压药物 氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂 氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平

共识背景

有效但是耐受性差1940s 1960s 1970s

针对收缩压更有效

中枢性 a2 激动

直接血管扩张剂 ACE 抑制剂a- 受体阻滞剂外周性交感神经抑制剂

1950 1957

同样有效但是耐受稍好1980s 1990s 2001 2006

同样有效但是耐受更好

神经元阻断剂藜芦碱

噻嗪类利尿剂

长效二氢吡啶类 CCB

ARBs 肾素抑制剂ETa阻断剂VPIs其他

抗高血压治疗的发展

短效二氢吡啶类 CCB非二氢吡啶类 CCB

Am J Hypentens 2001,14:241.

CCB:降压幅度最大，最为基础的降压药物

NS

ACEI β 受体阻滞剂 CCB 利尿剂S

BP

mm

Hg

5

10

15

NS

P<0.005

钙拮抗剂治疗高血压的长处 老年和低肾素活性患者有较好降压疗效 高钠摄入不影响降压疗效 非甾体抗炎药不干扰降压作用 在嗜酒的患者有显著降压作用 适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者 抗动脉粥样硬化作用

CCB 是一类基础的重要的降压药物 氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂 氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平

共识背景

第一代： 传统 CCB （多次给药）维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平第二代： 改良释放（每日一次／两次） 维拉帕米 SR 、硝苯地平 XL/GITS 、非洛地平 ER尼尔硫卓 CD 、伊拉地平 CR第三代： 自身长效1. 长血浆 半衰期 2. 长组织／膜 半衰期氨氯地平 拉西地平 乐卡地平

钙通道阻滞剂的分类

Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97

ims chpa 2007q2 matims chpa 2007q2 mat

中国 CCB 的份额比较

51%19%

30%

氨氯地平

硝苯地平

非洛地平

氨氯地平氨氯地平临床研究和循证证据最丰富的临床研究和循证证据最丰富的 CCBCCB

0

300

600

900

1200

1500

1800

2100

2400

2700

氨氯地平氨氯地平 硝苯地平硝苯地平控释片控释片 非洛地平非洛地平缓释片缓释片

PUBMEDPUBMED 索引索引

文献数量文献数量

** ** **

ESH/ESCESH/ESC 高血压指南高血压指南

** 检索关键词：分别用检索关键词：分别用 amlodipineamlodipine 、、 nifedipine gitsnifedipine gits 、、 felodipine extended releasefelodipine extended release 在在PubMedPubMed 检索；检索日期：检索；检索日期： 20082008 年年 33 月月 1212 日日

25292529

238238 1361360

10

20

30

40

50

4040 处处

88 处处 1111 处处

氨氯地平研究氨氯地平研究 硝苯地平硝苯地平控释片研究控释片研究 非洛地平非洛地平缓释片研究缓释片研究

指南中引用苯磺酸氨氯地平指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达临床研究高达 4040 处处

ESH/ESCESH/ESC 高血压指南高血压指南

氨氯地平对不同人群收缩期高血压的降低作用

-17.5

-23.9 -24.3中青年

在黑人 在 >60 岁的老年人

Reductions in systolic BP*

SBP

SBP SBP

Red

uctio

ns in

sys

tolic

BP

(mm

Hg)0

-20

-30

-10

Mea

n C

hang

e in

sitt

ing

SBP

氨氯地平(n=86)

-24

HCTZ(n=98)

SBP SBP

P<0.001

baseline

-33

-5

-15

-25

-35

轻、中度高血压

Red

uctio

n in

syst

olic

BP

(mm

Hg)

氨氯地平(n=97)

-19

-13

氯沙坦(n=93)

Systolic BP Systolic BP

P=0.001

0

-20

-30

-10

-40

氨氯地平与氯沙坦比较氨氯地平与氯沙坦比较

Red

uctio

n in

sys

tolic

BP

(mm

Hg)

氨氯地平与氨氯地平与 ACEIACEI 及及 ARBARB 比较比较老年高血压老年高血压

氨氯地平-27

SBP SBP0

-20

-10

-30

-16-19

SBP

P=0.008

ACEI

ARBP=NS

Hypertension 荟萃分析：降低 脑卒中，氨氯地平显著优于其他降压药物

4040%%

1818%% 1616%% 1414%%

P=0.038

P=0.004P=0.032

P=0.002

VS.VS. 安慰剂安慰剂 VS.VS.ACEIACEI VS.VS.ARBARB VS.VS. 利尿剂利尿剂 //ββ 受体阻滞剂受体阻滞剂

荟萃分析荟萃分析 ::PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)

脑卒中发

生危险降

低脑卒

中发生危

险降低 (

%)

(%)

荟萃分析荟萃分析 ::ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)

荟萃分析荟萃分析 ::IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)

荟萃分析荟萃分析 ::ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)

Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.

氨氯地平是在大剂量 (10mg) 、长期治疗中实现了终点的下降及器官保护作用

单药治疗

Amlodipine5 mg

(n=84)

Amlo 5 mg + additional amlo

5 mg (n=28)

Corea et al. Clin Pharmacol Ther 1996;60:341–6

0

4

10

16

Edem

a-de

pend

ent A

E (%

)

3.6

14.3

氨氯地平：剂量依赖性不良反应增加

14

86

2

12

0

4

10

1614

86

2

12

After 8 weeks of therapy, amlodipine 5 mg added to initial therapy in patients not at goal (sitting diastolic BP >95 mmHg)

At Week 8 At Week 12

0

4

8

12

16

20

不良反应 水肿 无效

乐卡地平 (n=420)氨氯地平 (n=200)拉西地平 (n=208)

P < 0.001

P < 0.05

%

0

5

10

15

20

基线水平 4 周 8 周 12 周

乐卡地平氨氯地平拉西地平

** *

* =P< 0.001

分组 组织选择性 第一代 第二代 第三代

二氢吡啶 动脉 > 心脏硝苯地平 尼群地平曼尼地平 尼索地平依拉地平

硝苯地平缓释 / 控释非洛地平缓释

氨氯地平拉西地平 乐卡地平左旋氨氯地平

苯噻嗪 动脉 = 心脏 地尔硫卓 地尔硫卓缓释苯烷 动脉 心脏 维拉帕米 维拉帕米缓释苯噻嗪 /苯咪唑 动脉 > 心脏 米贝地尔

Drug 1998 April; 55(4) 509-517, Zanidip Product Monograph

钙拮抗剂的分类

CCB 是一类基础的重要的降压药物 氨氯地平：现代经典钙离子拮抗剂 氨氯地平的有效成分是左旋氨氯地平

共识背景

氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近 1000 倍，是消旋体的 2 倍

2.5mg 左旋氨氯地平与 5mg 氨氯地平相比，具有相同的降压疗效，同时副作用减少

苯磺酸左旋氨氯地平是我国拥有独立知识产权的抗高血压药物

氨氯地平的有效成分 ---- 左旋氨氯地平

氨氯地平及左旋氨氯地平是一类降压药，氨氯地平 (5mg)去掉右旋后，成为左旋氨氯地平 (2.5mg) ，那么 2.5mg 左旋氨氯地平是否可以达到 5mg 氨氯地平的疗效作用？是否副作用更低？

临床所关注的问题

共识内容共识背景

药理学特性（略）

靶器官保护安全性与耐受性

临床疗效专家共识

Sung A K. Clinical Therapeutics 2008;5(30):845-857

左旋氨氯地平降压特点——高效 研究方案

安慰剂 洗脱 测试 基线

坐位 DBP≥90mmHg ，剂量加倍 统计 数据

4 周后坐位 DBP<90mmHg ，剂量不变

4 周后2 周后络活喜 5mg+左旋氨氯地平 模拟片 2.5mg

左旋氨氯地平2.5mg+络活 喜模拟片 5mg

n=55

n=50

-11.30

-4.80

-8.30

-4.90

-12.00

-9.00

-6.00

-3.00

0.00

血压

(mm

Hg)

左旋氨氯地平络活喜

坐位 SBP变化 坐位 DBP变化

Sung A K. Clinical Therapeutics. 2008;5(30):845-857

92.7 88.0

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

治疗有效率

(%)

左旋氨氯地平 络活喜

左旋氨氯地平与络活喜降压效果相当

P>0.05

P>0.05

P>0.05

左旋氨氯地平降压特点——高效

施慧达有效性的 Meta 分析目的： Meta 分析 17篇文献 (n=1509) ，比较施慧达与其他降压药，对轻 / 中度高血压治疗的有效性对照组药物：络活喜、拜新同、波依定、科素亚、缬沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。

易洪刚 , 等 . 中国循证医学杂志 2008, 8(7): 543-550

左旋氨氯地平降压特点——高效

施慧达组有效例数 765人，有效率为 87.27％；对照组有效例数共有 718人，有效率为 82.73%施慧达的降压疗效与其它降压药疗效相比更优，具有统计学意义 (P=0.01)

中国循证医学杂志 . 2008, 8(7): 543-550

左旋氨氯地平降压特点——高效

结果有利于施慧达 有利于对照组 有利于施慧达

◆ ◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

-15

-10

-5

0

0 4 8 12 16 20 24

降压平稳性指标－平滑指数 (SI)SI= H / SD = 3.7

H =8.6

SD = 2.3（ 24h 血压变化均值）

（ 24h 血压变化的离散程度）

给药后时间

BP

(mm

Hg)

平滑指数 (SI) 的定义：降压药物治疗后 24小时，每小时血压下降的均值（ ΔH ）与其标准差（ SD ）的比值。（ SD ：每小时降压幅度与 ΔH差值的均值）Parat, et al. J Hypertension 1998

左旋氨氯地平降压特点——平稳

药物 病例数 收缩压 SI 舒张压 SI

氯沙坦 50mg 50 0.66 0.57

缬沙坦 80mg 197 0.76 0.62

替米沙坦 80mg 860 1.05 0.87

络活喜 5mg 206 1.00 0.8

施慧达 2.5mg 122 1.04 0.88

Boehringer Ingelheim Data on file

荟萃分析 : (N=1500例 )

左旋氨氯地平降压特点——平稳 不同降压药平滑指数比较

左旋氨氯地平降压特点——长效

0

1

2

3

4

5

6

7

0 24 48 72 96 120 144 168 192时间[h]

血药浓度

(ngm

l-1) (S)-amlodipine

半衰期 49.6h

左旋氨氯地平药代曲线

Chirality. 1994;6:531-536

氨氯地平半衰期长，能持久发挥降压作用

●49.6

降压长效性指标－ T/P 比值谷峰比值 (T/P)= 降压药疗效最小时血压下降值／降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或小数表示。T/P可以反映降压药的长效性。FDA 和国家药品食品监督管理局规定：

T/P大于 50% 的降压药物方可称为长效降压药。

左旋氨氯地平降压特点——长效

左旋氨氯地平降压特点——长效

08:00 14:00 20:00 02:00 08:00时间

(mmH

g)血压

ΔBP谷值 ΔBP峰值

给药

安慰剂 降压药

下一次给药

T/P 比值计算

T/P= （ ΔBP谷值） / （ ΔBP峰值），长效降压药 ΔBP谷值与 ΔBP峰值相差较小，下次给药时还有较好降压效果

49%

68%

88%

50%53%

82%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

DBP SBP DBP SBP DBP SBP

T/P

比值氨氯地平 T/P值明显优于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片

Can J. Cardiol 1998;14(5):682-688

左旋氨氯地平降压特点——长效

氨氯地平硝苯地平控释片

非洛地平缓释片

SBP

20

40

60

80

100

T / P %

DBP

85%83%

左旋氨氯地平（施慧达）的谷 /峰（ T/P ）值 左旋氨氯地平降压特点——长效

132.4

86.2

135.4

86.9

133.6

86.9

0.0

40.0

80.0

120.0

160.0

SBP DBP

(mmH

g)血压

正常服药24h漏服48h漏服

漏服后患者血压变化

胡大一 . 中国医刊2002;5(37):46~47

左旋氨氯地平降压特点——长效

施慧达漏服 24h 、 48h后还能维持良好的降压效果

左旋氨氯地平与氨氯地平治疗原发性轻中度高血压的随机、双盲平行研究

北京大学人民医院 胡大一 ( PI )

左旋氨氯地平的降压疗效

研究设计 ( 随机、双盲、平行研究 )

217 pts Placebo 2week

I 组N ＝ 110

II 组N ＝ 107

randomization

To target BP

Not to target BP

1#/d, 4week

2#/d,4week

Drug holiday

部分病人在随机前、治疗期末和 2天的药物漏服期进行 24小时 ABP监测

Two groups

洛活喜 5mg/d,4week

24hABPM

48hABPM

72hABPM

1 2 3

施慧达 2.5mg/d,4week

两组治疗后 SBP 和 DBP 的降压幅度

* ：与基线相比， P<0.001

*

SBP DBP

p>0.05

p>0.05-18-16-14-12-10-8-6-4-20

左旋氨氯地平氨氯地平

氨氯地平与左旋氨氯地平 8 周末 ABPM

左旋氨氯地平 (施慧达 ) 氨氯地平 (络活喜 )

络活喜和施慧达治疗有夜间血压增高的轻、中度高血压患者疗效一致

苯磺酸左旋氨氯地平药物 2漏服 天8 ABP与治疗 周末 昼夜节律变化

5060708090

100110120130140150

( )时间 小时

(mmH

g)血压

LAML2漏服 天

LAML2漏服 天

氨氯地平药物 2漏服 天8 ABP与治疗 周末 昼夜节律变化

507090

110130150

( )时间 小时

(mmH

g)血压

AML2漏服 天

AML2漏服 天

施慧达有效性的 Meta 分析目的： Meta 分析 17篇文献 (n=1509) ，比较施慧达与其他降压药，对轻 / 中度高血压治疗的有效性对照组药物：络活喜、拜新同、波依定、科素亚、缬沙坦、依那普利、多沙唑嗪、尼群地平等。

易洪刚 , 等 . 中国循证医学杂志 2008, 8(7): 543-550

左旋氨氯地平的降压疗效——荟萃分析

施慧达组有效例数 765 人，有效率为 87.27 ％；对照组有效例数共有 718 人，有效率为 82.73%施慧达的降压疗效与其它降压药疗效相比更优，具有统计学意义 (P=0.01)

中国循证医学杂志 . 2008, 8(7): 543-550

结果有利于施慧达 有利于对照组 有利于施慧达

◆ ◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

左旋氨氯地平的降压疗效——荟萃分析

结果表明：左旋氨氯地平的降压幅度和有效率至少等同于其他常用降压药物

临床关注降压质量的同时也关注：左旋氨氯地平是否具有氨氯地平的内皮保护和抗动脉硬化效果？

左旋氨氯地平 (2.5 mg/d) 与氨氯地平 (5 mg/d)具有相同的降压作用

由于专利保护方面的原因，左旋氨氯地平的研究主要集中在中国、韩国以及印度在内的亚洲国家

临床疗效

国内外大量临床研究及实践证实：

共识内容共识背景

药理学特性（略）

靶器官保护安全性与耐受性

临床疗效专家共识

CCB具有较好的内皮保护机制增加 EDRF 释放 阻止 ET介导的异常血管收缩 减少内皮细胞粘附分子的表达 降低缺血后内皮细胞的通透性

-0.02

-0.01

0

0.01

0.02

0.03

0.04

PREVENT: 颈动脉内膜中层厚度 (IMT)

内膜中层厚度变化(mm)

苯磺酸氨氯地平

Pitt et al. Circulation 2000;102:1503-10Pitt et al. Circulation 2000;102:1503-10

P=0.007

安慰剂

0.033 0.013

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2

2.4

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2

2.4

CAMELOT/NORMALISE:阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展

Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.

安慰剂安慰剂(n=49)(n=49) 依那普利依那普利(n=40)(n=40) 苯磺酸苯磺酸氨氯地平氨氯地平(n=47)(n=47)

所有随机入组患者所有随机入组患者N=274N=274 基线血压基线血压 >> 平均值患者平均值患者N=136N=136

安慰剂安慰剂(n=95)(n=95) 依那普利依那普利(n=88)(n=88) 苯磺酸苯磺酸氨氯地平 氨氯地平 (n=91)(n=91)

粥样斑块

体积百分

比的改变

粥样

斑块体积

百分比的

改变 (%

)(%)

PP=0.02=0.02

PP<0.001<0.001

PP=0.08=0.08

PP=0.31=0.31

PP<0.01<0.01

PP=0.20=0.20

PP=0.76=0.76

去掉右旋体的左旋氨氯地平是否具有更低的不良反应发生率？

共识内容共识背景

药理学特性（略）

靶器官保护安全性与耐受性

临床疗效专家共识

10.3%

4.6%

0.0%

3.0%

6.0%

9.0%

12.0%

施慧达 络活喜

不良事件发生率

左旋氨氯地平与氨氯地平相比不良事件发生率更低

胡大一 , 等 . 中国医刊 2002,37(5):46-47

P<0.05,n=110

患者 %

0

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

3.00

3.50

4.00

头痛 心悸 踝部水肿 面部潮红

氨氯地平

1.81.9

头晕

1.8

3.7

0.70.9

1.8

0.1 0.1

1.9

0.9

0.1

胃部不适

左旋氨氯地平

左旋氨氯地平与氨氯地平相比不良事件发生率更低

近年来国内外所完成的多项研究证实，左旋氨氯地平比氨氯地平具有更好的安全性和耐受性

因外周水肿不能耐受氨氯地平治疗的患者，改用左旋氨氯地平后多数患者水肿消失

左旋氨氯地平保留了氨氯地平的降压活性，服药剂量减少 50％，理论上可以降低不良反应发生率

安全性与耐受性

结 论 保留了氨氯地平的降压活性，具有可靠的降压疗效 与氨氯地平相比，降压治疗的安全性及耐受性更高 在亚洲人群中拥有着更多证据 价格低廉，更适合于我国高血压患者

苯磺酸左旋氨氯地平：

谢 谢！