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临床疗效和疾病预后研究

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中华内科杂志病因论著的研究方法（1996-97） 篇数 %

随机对照实验 0 队列研究 2 1.9

病例对照研究 21 19.4 横断面研究 3 2.8 病例组研究 17 15.7 病例报告 65 60.2 合计 108 100.0

病例组研究 (Case Series Study) --- 无对照的病案整理分析

病例报告 (Case Report) --- 单个或少数病例的诊治情况

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临床疗效评价和疾病预后研究都是对疾

病进行干预，即为临床试验。

临床试验为流行病学实验的一种。

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流行病学实验

定义：流行病学实验是将人群随机分为实验和对照两组，以研究者所控制的措施给予实验组的人群之后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施效果。目的： 评价治疗及预防措施效果验证病因假设

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工作场所 研究对象 研究控制 结果推论

临床实验 医院或医疗服务单位

高度选择的病人个体

控制条件好 较好

现场实验 一定范围的实际人群环境

定义明确的“ ”健康 个体

较好 普遍性好

社区试验 一定区域的实际社区

条件相当的社区群体

较差 一般

临床试验、现场实验和社区试验的基本特征比较

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第一节 临床疗效研究clinical trial

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临床试验的分类 随机对照试验（ randomized controll

ed trial ， RCT ）：将对象随机分为试验组和对照组，分别接受试验措施和对照措施，随访并比较两组人群结果。以判断措施结果。

非随机对照试验（ N-RCT) ：是指对照组没有随机分配，或未设对照组的方法

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目的

评价临床治疗、保健措施的效果；

临床干预措施实施后，预测疾病的结局。

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临床实验设计的科学原则

随机的原则 对照的原则 盲法的原则 重复的原则

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临床试验的意义影响结果的因素多、复杂；有效是相对的。药理试验或动物试验后，得出的结论不能直接应用于人；小范围一般性的人体试验结果与人群大范围应用还有距离。无严格的科学的评价，很难得出准确的结论。如贸然行事会造成严重的后果。

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Example 1 ：在冠状动脉手术研究中， 780 名冠心病病人（有轻度或中度恒定心绞痛，或无心绞痛但三星期以前有明确的心肌梗塞病史）随机接受冠状动脉搭桥术或保守的药物疗法。经 5 年的随访，两组的总死亡率和冠心病死亡专率均无差别。提出：如此病人应进行保守的药物疗法，推迟手术时间，当症状严重危及生命时再手术。

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Example 2 ： William Halsted （被看作美国外科手术之父）本世纪早期提出了治疗乳腺癌的手术方法——乳腺彻底切除（ radical mastectomy ）。这基于他的临床实践和印象（除了切除肿瘤、乳腺外，还切除周围淋巴结和肌肉可减少转移的机会）。随后几十年，该方法被看作治疗乳腺癌的标准方法。直到 70 年代，在医学界才有人考虑是否较少范围的切除可有一样的效果。 80 年代中期，有两个临床实验显示：彻底切除和较有限的切除转移率和 5 年死亡率非常接近。

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随机对照实验的设计与分析采用随机分组的方法，将符合要求的试验对象分配到试验组和对照组，在一致的条件或环境下同步地观察试验效应，比较分析结果。

m+

N Ne R

B

A M+

em

eM

Em

EM

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实验对象的选择

依据目的确定目标人群——结论推及的范围 依据具体情况、疾病分布确定实际人群

为保证充足的、可供分析的结果应选“高危”人群。如阿司匹林减少心血管疾病死亡研究中选 40岁以上，近几年有“强烈”临床表现的病人。

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实验人群的确定 是否愿意——说明情况（有益和可能存在的风险）是否符合要求：

明确诊断标准。划入与排除标准：应考虑①病人是否已发生了试验期望的终点；②是否符合研究的目的；③有无禁忌症。

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选择依从者为试验对象。选能完成试验者。因观察期可能较长，参加者应能完成试验。

按顺序纳入受试者应能获得健康效益应获得受试者的知情同意书

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样本大小

样本量大小直接影响着观察到结果（终点）的数量，要保证观察到足够分析用的结果数量，就必需有较大的样本。但并不是样本越大越好：一方面是人力、物力的问题；另一方面是样本过大会造成各个环节工作的不细致，给试验质量控制带来困难。

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需要多少病人参加试验？ 实验的主要目的 主要疗效指标 主要数据处理分析方法 要求检出的最小疗效差别 其他（可利用的病人术、经费、伦理、等）

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估计样本大小的决定因素 事件（终点）在试验对象中的发生率（计数资料）；试验组和对照组比较数值差异的大小；检验的显著性水平 α 和检验效力（把握度） 1-β ；单侧检验或双侧检验。

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计数资料——两组率的比较

21

211

)(

)2(

pp

qpqpzpqzN

c

cc

pc 对照组发生率， p1 试验组发生率p=(pc+p1)/2zα 为 α水平相应的标准正态差， zβ 为 β水平相应的标准正态差q=(1-p)N为一组的样本量

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计量资料——两组均数的比较

21

22

)(

)(2

cxx

zzN

σ为估计的标准差适当增加样本量，保证获取充足的结果和分组分析的需要。

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分组方法 确定了试验人群后，要进行分组——处理组。试验组和对照组。试验组也可分若干个亚组（不同剂量组）。分组应遵循随机原则，进行随机分组（ random allocation ）。保证每个试验对象有同等的机会。

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每一实验单位都有同等的机会被分配到任一组中 , 分组过程及结果不受人为因素的干扰和影响。 每个受试者进入各组的机会均等

各种非处理因素在比较组间的分布基本均衡

资料统计分析方面的考虑　　

随机分组 Randomized Allocation

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确定抽样单位 Sampling Unit

确定抽样表 Sampling Frame

确定分组数及分组方法 选择抽样方法（随机数字表法） - 确定随机数字表的读数起始点 - 确定随机数字表的读数方向

按以上规定的方法分配研究对象

简单随机分组的步骤

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氟罗沙星组 氧氟沙星组

病例数 58 57

性别比（男/女） 23 / 35 23 / 34

年龄（岁 x ± s） 51.3 ± 15.6 50.8 ± 15.7

尿路感染的种类

单纯性下尿路感染 36 32

单纯性上尿路感染 5 3

复杂性尿路感染 7 12

慢性尿路感染 10 10 中华传染病杂志 1997;15(4):214

氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究

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设置对照 Controlled Observation

比较研究是临床试验的重要方法，为了说明某种处理的疗效和安全性，必须提供可靠的比较基准。 - 抵消非处理因素的干扰- 消除自发性变化的影响- 提供比较与参照的基准，突出处理的净效应

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左旋吡喹酮治疗血吸虫病的疗效比较 累积孵化结果

治疗人数 阴转人数 阴转率(％)

左旋吡喹酮 228 173 75.9 吡 喹 酮 110 65 59.1 安 慰 剂 58 12 20.7

i 药理和动物试验证明左旋吡喹酮的有效率为 95％ ii 目的是优选药物, 比较疗效和副作用, 安慰剂组何用?

设置对照应有明确的目的

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-阳性药物对照 Active Control

-安慰剂对照 Placebo Control

-交叉对照 crossover control

-空白对照 No - Treatment Control

-剂量组对照 Dose - response Control

对照的类型

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安慰剂 Placebo

安慰剂是指感官性状与实验药物完全相同，但不含实验药物有效成分的制剂。

使用安慰剂的目的主要是为了避免主观偏见和心理暗示对研究结果的影响。

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Example ：抗高血压药物降压效果的交叉试验 G1 A outcome B outcome S Se R follow-up wash-out follow-up run-in period period G2 B outcome A outcome 1 month 3 months 1 month 3 months 排除舒张压<95mmHg者

排除一过性高血压病人

使研究对象仅限于那些只有通过用药才能奏效的病人

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盲法观察 Blinding (Masking)

- 保证测量的一致性- 避免测量过程中的主观干扰

是临床实验中十分重要的设计原则和质量控制措施。所谓盲法观察即不让受试者、相关研究工作人员知晓受试者的分组和接受干预措施的具体状态，以避免他们的行为或决定对信息测量、反馈及效果评价等的干扰和影响

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受试对象 研究人员 统计/实验 人员

开放试验 Open Trial

单盲法 Single Blind

双盲法 Double Blind

三盲法 Triple Blind

临床实验的盲法

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盲法的实施1.用盲法对受试者随机编码，随机分组2.药物编码分配、包装3.保存盲底文件，准备应急信件4.分次揭盲：

第一次：实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况

第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容

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试验结果的分析和解释分析的基本方法是相关指标的计算，以及组间相关率或均数的比较。除效应指标的分析外，副反应的分析也是重要的内容。在下结论前，也应考虑机会（ chance ）、偏倚（ bias ）和混杂（ confounding ）的解释。

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简便但可能损失大量细节信息，影响研究的效率

定性疗效 qualitative responses

两级分类

多级分类

有效（无效）；缓解（未缓解）

淋巴细胞性淋巴瘤的化疗 完全缓解： 部分缓解： 无 变 化： 病情进展：

淋 巴 瘤： 四周以内所有肿块消失心肌梗塞： 存活一年以上高 血 压： 四周以内血压降至 160/90 以下肺 结 核： X 线检查有明显改善

病灶完全消失病灶总面积有 50%缩小，无新病灶出现病灶总面积缩小不足 50% ，或增大不足 25%病灶总面积增大 25% ，或有新病灶出现

实验效应的判断标准 :

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能充分利用实测信息，准确性高应尽可能与基线数据进行比较：差值 = 治疗后 -治疗前 比值 = 治疗后 / 治疗前

定量疗效 quantitative responses

婴儿第 6天血浆钙值 病例数

平均值 标准差

Vit D 233 9.36

对照 394 9.01

1.15

1.33

Vit D 预防婴儿低钙血症实验（ mg/dl ）

Cokburm 1980

1

2

3

4

1

2

3

4

1

2

3

4

WH

VP

-FH

VP

(kP

a)

前前 后后

心得安和安慰剂治疗前后病人肝静脉压的变化

(加压肝静脉压 – 自由肝静脉压）Lebrec 1980

心得安组 2.5 – 1.8 kPa

安慰剂组 2.5 – 2.4 kPa

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复发时间 time of relapse

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24

无病生存率%

手术后时间（月）

原发性乳癌术后使用噻替派与安慰剂的无病生存期

噻替派组 179 例

安慰剂组 169 例

•

从实施治疗开始到某一

特定事件出现的时间

•

易受失访偏倚的影响

•

属存活数据，须用相应

的统计方法进行处理

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应对全部试验对象进行分析全部试验对象均应进行分析。不能随意去处不依从者或依从性差者。

失访和不依从的去除，都影响样本的代表性和随机分组的意义。

长时间的试验，完全依从的仅是一部分。应对试验对象的依从性有一个客观的估计。组间依从性有无差别。

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对失访原因进行分析，是否与研究结果直接相关。Example ： 1970 年 Fields 所做的双侧颈动脉狭窄外

科与内科治疗的随机试验

双侧颈动脉狭窄外科与内科治疗效果比较（只统计能随访的 151人）

治疗方法 病人总数 复发一时性缺血、卒中或死亡数

复发一时性缺血、卒中或死亡率（%）

外科 79 43 54

内科 72 53 74

注：外科手术减少的危险度=[(53/72)-(43/79)]/(53/72)=26%, x2=5.98, p=0.02

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Fields 在文章中说明 167 个病人在分到内科和外科时，因不能随访，故只分析了 151 人。但未分析的 16 个病人经调查，均系在刚入院时死亡或发生卒中而未进入分析。这 16 个病人中的 15 个分配到外科；而其中 5 个死亡，另 10 个在手术中或手术后发生卒中。除去这 16 例，则外科治疗显得较有成效；但计入这 16 例，则外科治疗与内科治疗在统计学上看来无显著差别了。

双侧颈动脉狭窄外科与内科治疗效果比较（统计所有 167人）

治疗方法 病人总数 复发一时性缺血、卒中或死亡数

复发一时性缺血、卒中或死亡率（%）

外科 94 58 62

内科 73 54 74

注：外科手术减少的危险度=(74-62)/74=16%, x2=2.80, p=0.09

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实验性研究中的问题

效果与实际有效试验对象选依从好的，并特别关心的，而实际应用时情况不同，实际有效与效果不同。在试验对象中取得较好的效果，并不等于该治疗方法在人群中实际推广时能获得同样的结果。广泛不依从或依从性难以提高的试验，应考虑实际应用的可行性。

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临床试验中对受试者的保护 双盲法的伦理问题

对照设置的伦理问题

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临床试验的伦理学问题

在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：

①知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（ informed consent）。

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临床试验的伦理学问题 ②有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。

③公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。

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流行病学实验偏倚的控制 ㈠排除 (exclusions)

㈡退出（ withdrawal ） 1. 不合格（ ineligibility ） 2. 不依从（ noncompliance ） 3.失访（ loss to follow-up ）

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思考题：临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？

如何理解临床试验的原则？

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预后 (prognosis)是对疾病结局的概率预测，也就是对发病后疾病未来过程的一种预先估计。疾病的预后不仅是简单的治愈及死亡，尚包括并发症、致残、恶化、复发、缓解、迁延、存活期限 (如五年存活率 )及生存质量等病情发生某种变化或达到新的稳定状态等情况。

第二节 疾病预后研究

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预后研究的评价原则 被研究对象是否都处于疾病的早期或处于疾病的同一阶段

研究对象的来源是否作了详细叙述 是否随访了全部纳入的病例 观察预后的终点 判断结局是否采用了盲法

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预后因素的研究方法

研究对象选择

常用评价指标 治愈率、缓解率、复发率。

生存分析 用生存率分析的方法来描述疾病的

预后．可以知道随访过程中各时刻病人死亡或

生存的可能性，这就提供了更多的预后信息。

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常见偏倚及控制失访偏倚迁移性偏倚零点偏倚集合偏倚 测量偏倚

随机化

限制

配比

分层

多因素分析

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大家辛苦了