¹ 2

– 2

006

«Ìåä

èöèí

ñêàÿ

íàó

êà è

îáð

àçîâ

àíèå

Óðà

ëà»

ISSN 1814-8999 2/41

¹ 2 – 2006

1

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Рецензируемыйнаучно-практический журналНомер 2 (41), сентябрь 2006 г.Выходит ежеквартально

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:Главный редактор –Медведева И. В.Заместитель главного редактора –Кашуба Э. А.Ответственный секретарь –Орлов С. А.Директор проекта –Ермаков Н. В.

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:Мартынов А. И. (Москва)Тутельян В. А. (Москва)Захаров Ю. М. (Челябинск)Козель А. И. (Челябинск)Шалаев С. В. (Тюмень)Лясковик А. Ц. (Салехард)Вильгельм В. Д.(Ханты-Мансийск)Жмуров В. А. (Тюмень)Кудряков А. Ю. (Тюмень)Шевцов В. И. (Курган)

ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА:Сорокин А. В.Кожурова С. В.

УЧРЕДИТЕЛИ:Тюменский отделЮжно-Уральскогонаучного центра РАМН

ГОУ ВПО Тюменскаягосударственная медицинскаяакадемия Росздрава

Свидетельство о регистрации:ПИ № 17-0783 от 9 марта 2004 г.

НАШ АДРЕС В INTERNET:www.tgma.info

АДРЕС РЕДАКЦИИ:625023, г. Тюмень,ул. Одесская, 50Телефон/факс: 28-05-03

ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÀßÌÅÄÈÖÈÍÑÊÀßÌÅÄÈÖÈÍÑÊÀßÌÅÄÈÖÈÍÑÊÀßÌÅÄÈÖÈÍÑÊÀßÍÀÓÊÀÍÀÓÊÀÍÀÓÊÀÍÀÓÊÀÍÀÓÊÀ& ÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÅÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÅÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÅÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÅÎÁÐÀÇÎÂÀÍÈÅÓÐÀËÀÓÐÀËÀÓÐÀËÀÓÐÀËÀÓÐÀËÀ

ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅ

ÝÄÓÀÐÄ ÀËÅÊÑÅÅÂÈ× ÊÀØÓÁÀ(Ê 60-ËÅÒÈÞ ÑÎ ÄÍß ÐÎÆÄÅÍÈß)

ИНФЕКЦИИ И ИММУНИТЕТ

ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÏÀÐÀËËÅËÈ ÎÑÒÐÛÉ ÏÅÐÈÎÄ ÂÈÐÓÑÍÛÕÑÅÐÎÇÍÛÕ ÌÅÍÈÍÃÈÒΠ(ÏÀÐÎÒÈÒÍÀßÈÍÔÅÊÖÈß, ÊËÅÙÅÂÎÉ ÝÍÖÅÔÀËÈÒ) ..... 9

Äðîçäîâà Ò. Ã., Êàøóáà Ý. À., Õàíèïîâà Ë. Â.,Îðëîâ Ì. Ä., Ïîïîâè÷ Ò. Ã., Ìèøàêèíà Í. Â.,Ðîæäåñòâåíñêàÿ Þ. Â., Êå÷åðóêîâà Ë. Ì.,×åðåìíûõ Ë. Ã., Ôàëèíà Î. À.

ÌÅÌÁÐÀÍÎÄÅÑÒÐÓÊÒÈÂÍÛÅ ÏÐÎÖÅÑÑÛÈ ÈÇÌÅÍÅÍÈß ÍÅÊÎÒÎÐÛÕÏÎÊÀÇÀÒÅËÅÉ ÈÌÌÓÍÈÒÅÒÀ ÏÐÈ ÎÊÈÓ ÄÅÒÅÉ È ÑÏÎÑÎÁÛ ÊÎÐÐÅÊÖÈÈ(20-ËÅÒÍÈÉ ÎÏÛÒ ÐÀÁÎÒÛ ÊÀÔÅÄÐÛÄÅÒÑÊÈÕ ÈÍÔÅÊÖÈÉ 1986–2006 ÃÃ.) ........ 13

Îðëîâ Ì. Ä., Êàøóáà Ý. À., Êíÿçåâà Å. Ô.,Ðû÷êîâà Î. À., Ïåòðóøèíà À. Ä.,Ìîèñååíêî À. Â., Êîñòàðåâà Å. Â.,Êîøêèíà Ð. Á., Àðãóíîâà Ã. À.,Òþìåíöåâà Ò. Ñ., Îõðèìåíêî Í. Â.,Èâàíîâà Ã. Í., Ãåðàñèìåíêî Ñ. Ì.

ÈÌÌÓÍÎÏÀÒÎÃÅÍÅÇ ÎÑÍÎÂÍÛÕÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ ÏÐÎßÂËÅÍÈÉ ÏÐÈÇÀÁÎËÅÂÀÍÈßÕ, ÑÎÏÐÎÂÎÆÄÀÞÙÈÕÑßÌÎÍÎÍÓÊËÅÎÇÎÏÎÄÎÁÍÛÌÑÈÍÄÐÎÌÎÌ ................................................ 23

Áåðòðàì Ë. È., Êàøóáà Ý. À., Äðîçäîâà Ò. Ã.,Îãîøêîâà Í. Â., Ãåðàñèìåíêî Ñ. Ì.,Êíÿçåâà Å. Ô., Ëþáèìöåâà Î. À.,×åðåìíûõ Ë. Ã., Ëîáàöåâè÷ Â. Þ.,Êå÷åðóêîâà Ë. Ì., Ñìèðíÿãèíà Ð. Í.

ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅ È ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÎÑÒÐÎÃÎ ÊËÅÙÅÂÎÃÎÝÍÖÅÔÀËÈÒÀ Ó ÄÅÒÅÉ Â ÇÀÂÈÑÈÌÎÑÒÈÎÒ ÏÐÅÌÎÐÁÈÄÍÎÃÎ ÑÎÑÒÎßÍÈßÈÌÌÓÍÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ............................... 28

Õàíèïîâà Ë. Â., Êàøóáà Ý. À., Äðîçäîâà Ò. Ã.,×åáûøåâà Å. Â., Îðëîâ Ì. Ä.,Ìèøàêèíà Í. Â., Ðîæäåñòâåíñêàÿ Þ. Â.,Êå÷åðóêîâà Ë. Ì., Êàëèíèíà Í. Â.

2

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÅ ÐÎÍÊÎËÅÉÊÈÍÀ®Â ËÅ×ÅÍÈÈ ÌÅÍÈÍÃÅÀËÜÍÛÕ ÔÎÐÌÊËÅÙÅÂÎÃÎ ÝÍÖÅÔÀËÈÒÀ:ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅÈ ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ .... 39

Ðîæäåñòâåíñêàÿ Þ. Â., Õàíèïîâà Ë. Â.,Êàøóáà Ý. À., Äðîçäîâà Ò. Ã., Êàøóáà Å. Â.,Îðëîâ Ì. Ä., Êíÿçåâà Å. Ô., ×åðåìíûõ Ë. Ã.,Ìèøàêèíà Í. Î., Êàëèíèíà Í. Â.

ÊËÈÍÈÊÎ-ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÃÍÎÉÍÛÕ ÌÅÍÈÍÃÈÒÎÂÐÀÇËÈ×ÍÎÉ ÝÒÈÎËÎÃÈÈ........................... 42

Ðû÷êîâà Î. À., Ïðÿõèíà Î. Â., Êàøóáà Ý. À.,Äðîçäîâà Ò. Ã., Ïåòðîâ Â. Ã., Äàíèëåíêî Î. Å.

ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈ ÎÁÙÅÃÎÀÄÀÏÒÀÖÈÎÍÍÎÃÎ ÑÈÍÄÐÎÌÀÏÐÈ ÏÑÅÂÄÎÒÓÁÅÐÊÓËÅÇÅ Ó ÄÅÒÅÉ ....... 53

Êîëåñíèêîâà Ì. Â., Äðîçäîâà Ò. Ã.,Áåðòðàì Ë. È., Êàøóáà Ý. À.,Ëþáèìöåâà Î. À., Áóëàâèí Ä. Â., Ñìåòàíèí À. Ë.,×åðåìíûõ Ë. Ã., Îãîøêîâà Í. Â.

ÏÐÈÌÅÍÅÍÈÅ ÂÎÁÝÍÇÈÌÀÂ ÊÎÌÏËÅÊÑÍÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈÏÐÈ ÏÑÅÂÄÎÒÓÁÅÐÊÓËÅÇÅ Ó ÄÅÒÅÉ ....... 60

Ëþáèìöåâà Î. À., Áåðòðàì Ë. È.,Êàøóáà Ý. À., Äðîçäîâà Ò. Ã., Îãîøêîâà Í. Â.,Êå÷åðóêîâà Ë. Ì., Êîëåñíèêîâà Ì. Â.,Áóëàâèí Ä. Â.

ÃÅÌÎÔÈËÜÍÀß ÈÍÔÅÊÖÈß: ÊËÈÍÈÊÀ,ÄÈÀÃÍÎÑÒÈÊÀ, ÏÐÎÔÈËÀÊÒÈÊÀ(ÑÎÁÑÒÂÅÍÍÛÉ ÎÏÛÒ ÍÀÁËÞÄÅÍÈß ÒÞÌÅÍÑÊÎÉ ÎÁËÀÑÒÈ) ......................... 67

Þøêîâà È. Þ., Ôèëàòîâà È. Í.,Êîíåâà Ë. Í., Êîñòèíîâ Ì. Ï.,Ïîääóáèêîâ À. Â., Âàíååâà Í. Ï.

КЛИНИЧЕСКАЯИММУНОЛОГИЯИ АЛЛЕРГОЛОГИЯ

ÎÔÒÀËÜÌÎÕËÀÌÈÄÈÎÇÑ ÏÎÇÈÖÈÉ ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈÈ .................... 73

×åðíåöîâà Ë. Ô., Êàøóáà Ý. À., Ìåëêîâà È. Á.

ÂËÈßÍÈÅ ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÉ ÒÎÊÑÈ×ÅÑÊÎÉÍÀÃÐÓÇÊÈ ÔÅÍÎËÎÌÈ ÔÎÐÌÀËÜÄÅÃÈÄÎÌÍÀ ÊËÈÍÈÊÎ-ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÉÑÒÀÒÓÑ ........................................................... 77

Ãðîìîâà Å. Í.

ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÈÉ ÎÏÈÑÒÎÐÕÎÇ Ñ ÏÎÇÈÖÈÉÌÈÊÑÒ-ÏÀÒÎËÎÃÈÈ: ÂÈ×/ÑÏÈÄÈ ÎÏÈÑÒÎÐÕÎÇ ............................................ 86

Ïàëüãîâà Ã. À.

ИНФЕКЦИОННОЕВОСПАЛЕНИЕ:ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕИ ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ

ÀÄÀÏÒÈÂÍÛÉ ÏÎÒÅÍÖÈÀËSTAPHYLOCOCCUS AUREUS ÏÐÈÃÎÑÏÈÒÀËÜÍÛÕ ÈÍÔÅÊÖÈßÕ .................. 94

Òèìîõèíà Ò. Õ., Âàðíèöûíà Â. Â., Ïàðîìîâà ß. È.,Êóðëîâè÷ Í. À., Êàøóáà Ý. À., Íèêîëåíêî Ì. Â.,Õîõëÿâèíà Ð. Ì., Èâàíîâà Ã. Í.

КЛИНИЧЕСКИЕИССЛЕДОВАНИЯ

ÊËÈÍÈÊÎ-ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊÈ ÁÎËÜÍÛÕÝÍÄÅÌÈ×ÅÑÊÈÌ ÇÎÁÎÌ ÓÑËÎÂÈßÕ ËÅÃÊÎÃÎ ÉÎÄÄÅÔÈÖÈÒÀ .... 104

Íåëàåâà À. À., Òàñêàåâà Í. Ì., Ñóõîâåé Þ. Ã.

×ÀÑÒÛÅ ÎÐÂÈ ÊÀÊ ÏÐÎßÂËÅÍÈÅÏÐÈÇÍÀÊÀ ÂÒÎÐÈ×ÍÎÃÎÈÌÌÓÍÎÄÅÔÈÖÈÒÀ Ó ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÈÇÄÎÐÎÂÛÕ È ÏÐÈ ÕÐÎÍÈ×ÅÑÊÎÉÄÈÔÔÓÇÍÎÉ ÏÀÒÎËÎÃÈÈ ÏÅ×ÅÍÈ....... 109

×åñíîêîâ Å. Â., Îðëîâà Ò. Â.

Ê ÂÎÏÐÎÑÓ Î ÒÅÌÏÅÐÀÒÓÐÍÎÉÐÅÃÓËßÖÈÈ ÝÍÀÍÒÈÎÑÒÀÇÀ ÈÌÌÓÍÍÎÉÑÈÑÒÅÌÛ. ÄÎÇÈÐÎÂÀÍÍÎÅÂÎÇÄÅÉÑÒÂÈÅ ÃÈÏÎÒÅÐÌÈÈÂ ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÅ ...................................... 114

Ñóõîâåé Þ. Ã., Êàë¸íîâà Ë. Ô., Ôèøåð Ò. À.,Óíãåð È. Ã., Êîñòîëîìîâà Å. Ã.

ÇÀÊÎÍÎÌÅÐÍÎÑÒÈ ÔÓÍÊÖÈÎÍÈÐÎÂÀÍÈßÈÌÌÓÍÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ Â ÄÈÍÀÌÈÊÅÔÎÐÌÈÐÎÂÀÍÈß ÑÈÑÒÅÌÛ«ÏÀÐÀÇÈÒ-ÕÎÇßÈÍ» ÍÀ ÌÎÄÅËÈÎÏÈÑÒÎÐÕÎÇÍÎÉ ÈÍÂÀÇÈÈ..................... 120

Êàë¸íîâà Ë. Ô.

ÈÌÌÓÍÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈÅ ÎÑÎÁÅÍÍÎÑÒÈÒÓÁÅÐÊÓËÅÇÍÎÉ ÈÍÔÅÊÖÈÈÓ ÏÎÄÐÎÑÒÊΠÑÎÂÐÅÌÅÍÍÛÕ ÓÑËÎÂÈßÕ ................. 129

Òþëüêîâà Ò. Å., Êàøóáà Å. Â., ×óãàåâ Þ. Ï.,Êàëåíîâà Ë. Ô., Øóðàâèíà Ì. Ã.,Øàõìàòèíîâà È. Â.

ÑÏÈÑÎÊ ÍÀÓ×ÍÛÕ ÐÀÁÎÒ ÏÐÎÔÅÑÑÎÐÀÝ. À. ÊÀØÓÁÛ ............................................. 137

3

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ÝÄÓÀÐÄ ÀËÅÊÑÅÅÂÈ× ÊÀØÓÁÀÝÄÓÀÐÄ ÀËÅÊÑÅÅÂÈ× ÊÀØÓÁÀÝÄÓÀÐÄ ÀËÅÊÑÅÅÂÈ× ÊÀØÓÁÀÝÄÓÀÐÄ ÀËÅÊÑÅÅÂÈ× ÊÀØÓÁÀÝÄÓÀÐÄ ÀËÅÊÑÅÅÂÈ× ÊÀØÓÁÀ(Ê 60-ËÅÒÈÞ(Ê 60-ËÅÒÈÞ(Ê 60-ËÅÒÈÞ(Ê 60-ËÅÒÈÞ(Ê 60-ËÅÒÈÞÑÎ ÄÍß ÐÎÆÄÅÍÈß)ÑÎ ÄÍß ÐÎÆÄÅÍÈß)ÑÎ ÄÍß ÐÎÆÄÅÍÈß)ÑÎ ÄÍß ÐÎÆÄÅÍÈß)ÑÎ ÄÍß ÐÎÆÄÅÍÈß)

Èñïîëíÿåòñÿ 60 ëåò çàñëóæåííîìó äåÿòåëþ íàóêè ÐÔ, çàâåäóþùåìó êàôåä-ðîé èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé ñ êóðñàìè äåòñêèõ èíôåêöèé è èììóíîëîãèè ñ àë-ëåðãîëîãèåé, ðåêòîðó Òþìåíñêîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè, ãëàâíîìó èíôåêöèîíè-ñòó Óðàëüñêîãî Ôåäåðàëüíîãî îêðóãà Êàøóáå Ýäóàðäó Àëåêñååâè÷ó.

Ýäóàðä Àëåêñååâè÷ Êàøóáà ðîäèëñÿ 7 îêòÿáðÿ 1946 ãîäà íà Óêðàèíå â ñåìüåâîåííîñëóæàùåãî. Ïîñëå îêîí÷àíèÿ 9 êëàññîâ ñðåäíåé øêîëû íà÷àë ðàáîòàòüïðåïàðàòîðîì êàôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé Âîðîíåæñêîãî ìåäèöèíñêîãîèíñòèòóòà, ïðîäîëæàÿ îáó÷åíèå â âå÷åðíåé øêîëå ðàáî÷åé ìîëîäåæè. Ýòîò ìî-ìåíò îïðåäåëèë âûáîð åãî áóäóùåé ïðîôåññèè è äàëüíåéøóþ ñóäüáó.  1965 ãîäóîí ïîñòóïèë íà ëå÷åáíûé ôàêóëüòåò Âîðîíåæñêîãî èíñòèòóòà. Óæå â ñòóäåí÷åñêèåãîäû ïðîÿâèë ñêëîííîñòü ê íàó÷íûì èññëåäîâàíèÿì è îðãàíèçàòîðñêèå ñïîñîá-íîñòè — áûë ïðåäñåäàòåëåì íàó÷íîãî ñîâåòà ñòóäåí÷åñêîãî îáùåñòâà.  1971 ãîäóÝ. À. Êàøóáà îêîí÷èë Âîðîíåæñêèé ìåäèöèíñêèé èíñòèòóò è áûë íàïðàâëåí â êëè-íè÷åñêóþ îðäèíàòóðó íà êàôåäðó èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé, ãäå îáó÷àëñÿ ïîä ðó-êîâîäñòâîì èçâåñòíîãî èíôåêöèîíèñòà, ïðîôåññîðà Ì. À. Çåéòëåíêà.  ïåðèîäîáó÷åíèÿ â êëèíè÷åñêîé îðäèíàòóðå íà÷àë ðàáîòó íàä äèññåðòàöèåé. Ïîñëå îðäè-íàòóðû â òå÷åíèå ïÿòè ëåò ðàáîòàë â ïðàêòè÷åñêîì çäðàâîîõðàíåíèè âðà÷îì Âî-ðîíåæñêîé ãîðîäñêîé êëèíè÷åñêîé áîëüíèöû, ïðîäîëæàÿ âûïîëíÿòü íàó÷íûå èñ-ñëåäîâàíèÿ.

 1976 ãîäó Ý. À. Êàøóáà çàùèòèë äèññåðòàöèþ íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíèêàíäèäàòà ìåäèöèíñêèõ íàóê íà òåìó «Âëèÿíèå ãèïåðáàðè÷åñêîé îêñèãåíàöèè íàòå÷åíèå îñòðîãî è ïîäîñòðîãî ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ÷åòûðåõõëîðèñòûì óãëåðîäîì âýêñïåðèìåíòå». Äèññåðòàöèÿ ïîëó÷èëà âûñîêóþ îöåíêó, åå íàó÷íûå ðåçóëüòàòûìîãëè ñëóæèòü òåîðåòè÷åñêîé îñíîâîé äëÿ äàëüíåéøåé ðàçðàáîòêè ìåòîäîâ ãè-ïåðáàðè÷åñêîé êèñëîðîäíîé òåðàïèè áîëüíûõ îñòðûìè è õðîíè÷åñêèìè ïîðàæå-íèÿìè ïå÷åíè ðàçëè÷íîé ýòèîëîãèè.

Êîðåííîé ïåðåëîì â ñóäüáå Ý. À. Êàøóáû ïðîèçîøåë â 1978 ãîäó, êîãäà îíáûë ïðèãëàøåí íà ðàáîòó â Òþìåíñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé èíñòèòóòíà êàôåäðó èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé. Èìåííî ñ ýòèì âóçîì è êàôåäðîé ñâÿçàíàâñÿ åãî äàëüíåéøàÿ òðóäîâàÿ, ïåäàãîãè÷åñêàÿ è íàó÷íàÿ äåÿòåëüíîñòü. Çäåñü Ýäó-àðä Àëåêñååâè÷ ïîëó÷èë âîçìîæíîñòü ïîëíîñòüþ ðåàëèçîâàòü ñâîé òâîð÷åñêèéïîòåíöèàë, ïðîéäÿ ïóòü îò ðÿäîâîãî àññèñòåíòà äî ðåêòîðà.

Ñ ìàðòà 1978 ãîäà â òå÷åíèå òðåõ ëåò Ý. À. Êàøóáà ðàáîòàë àññèñòåíòîì êà-ôåäðû èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé.

 1981 ãîäó Ýäóàðä Àëåêñååâè÷ èçáèðàåòñÿ çàâåäóþùèì êàôåäðîé äåòñêèõèíôåêöèé.

 1985 ãîäó îí çàùèòèë äèññåðòàöèþ íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðàìåäèöèíñêèõ íàóê, à â 1988 ãîäó åìó áûëî ïðèñâîåíî çâàíèå ïðîôåññîðà.

Ñ 1987 ãîäà â òå÷åíèå 8 ëåò ïðîôåññîð Ý. À. Êàøóáà ðàáîòàåò ïðîðåêòîðîìïî íàó÷íîé ðàáîòå ÒþìÃÌÈ. Çäåñü íàèáîëåå ÿðêî ïðîÿâèëèñü îðãàíèçàòîðñêèåñïîñîáíîñòè Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à.  âóçå àêòèâèçèðîâàëàñü ðàáîòà ïî ïîäãîòîâêåêàäðîâ âûñøåé êâàëèôèêàöèè — äîêòîðîâ è êàíäèäàòîâ íàóê. Íàó÷íûå èññëåäî-âàíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì õîçðàñ÷åòíûõ òåì ñòàëè ýêîíîìè÷åñêè ðåíòàáåëüíûìè.

Ñ 1995 ïî 1998 ãîä, îñòàâàÿñü çàâåäóþùèì êàôåäðîé, Ý. À. Êàøóáà âîçãëàâ-ëÿåò îäèí èç êðóïíåéøèõ ëå÷åáíûõ êîìïëåêñîâ â Òþìåíñêîé îáëàñòè, ìåäèêî-ñàíèòàðíóþ ÷àñòü Òþìåíüíåôòåãàçà. Ýòî áûë ïåðèîä ïåðåñòðîéêè è ôîðìèðîâà-íèÿ íîâûõ ýêîíîìè÷åñêèõ, ïðîèçâîäñòâåííûõ è ìåæëè÷íîñòíûõ îòíîøåíèé. Ðà-áîòà ãëàâíûì âðà÷îì äëÿ Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à ñòàëà õîðîøåé ýêîíîìè÷åñêîé èàäìèíèñòðàòèâíîé øêîëîé ôîðìèðîâàíèÿ ðóêîâîäèòåëÿ íîâîãî òèïà.

 1998 ãîäó ïðîôåññîð Ý. À. Êàøóáà èçáèðàåòñÿ ðåêòîðîì Òþìåíñêîé ìåäè-öèíñêîé àêàäåìèè, êîòîðóþ âîçãëàâëÿåò ïî íàñòîÿùåå âðåìÿ.

Ñ 2000 ãîäà îí çàâåäóåò îáúåäèíåííîé êàôåäðîé èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé ñêóðñàìè äåòñêèõ èíôåêöèé è èììóíîëîãèè ñ àëëåðãîëîãèåé. Åå êîëëåêòèâ èìååòáîëüøîé ïîòåíöèàë, íà êàôåäðå òðóäÿòñÿ 5 äîêòîðîâ ìåäèöèíñêèõ íàóê, 7 äîöåí-òîâ è 7 àññèñòåíòîâ.

Ñòðåìèòåëüíûì áûëî âîñõîæäåíèå Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à íå òîëüêî ïî àäìè-íèñòðàòèâíîé, íî è ïî íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîé ëåñòíèöå. Ñ ïåðâûõ äíåé ðàáî-

4

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

òû â Òþìåíè îí íà÷àë ïîèñê íàïðàâëåíèÿ íàó÷íîé ðàáîòû è âîçìîæíîñòåé âû-ïîëíåíèÿ äîêòîðñêîé äèññåðòàöèè.

 ýòîò ïåðèîä ïðîèñõîäèëî îñîáåííî àêòèâíîå âíåäðåíèå â êëèíè÷åñêóþ ïðàê-òèêó ìåòîäîâ îïðåäåëåíèÿ èììóíîëîãè÷åñêîãî ãîìåîñòàçà èíôåêöèîííûõ áîëü-íûõ, âûÿñíåíèå ðîëè èììóíîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé â ïàòîãåíåçå ðàçëè÷íûõ èí-ôåêöèîííûõ è ïàðàçèòàðíûõ áîëåçíåé. Èññëåäîâàíèÿìè, ïðîâåäåííûìè â ïîñëå-äíèå äåñÿòèëåòèÿ â íàøåé ñòðàíå è çà ðóáåæîì, áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ñíèæåíèåóðîâíÿ èíôåêöèîííîé çàáîëåâàåìîñòè è ëåòàëüíîñòè ñâÿçàíî, ïðåæäå âñåãî ñðàñøèðåíèåì è óãëóáëåíèåì íàøèõ ïðåäñòàâëåíèé î ïàòîãåíåçå èíôåêöèîííûõáîëåçíåé, íà îñíîâå êîòîðûõ âîçìîæíû ðàçðàáîòêè íîâûõ, îïòèìàëüíûõ ïðèíöè-ïîâ ïàòîãåíåòè÷åñêîé òåðàïèè. Âåäóùèìè êîíöåïöèÿìè îáùåé ïàòîëîãèè çà ïîñ-ëåäíåå âðåìÿ ÿâëÿþòñÿ ïðåäñòàâëåíèÿ î äîìèíèðóþùåé ðîëè äåñòàáèëèçàöèè êëå-òî÷íûõ ìåìáðàí è èììóíîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé â ôîðìèðîâàíèè âîñïàëèòåëüíûõçàáîëåâàíèé íåçàâèñèìî îò èõ ýòèîëîãè÷åñêîé ñóùíîñòè. Íà ôîíå äåôåêòîâ èì-ìóíèòåòà â îðãàíèçìå áîëüíîãî ôîðìèðóåòñÿ íåáëàãîïðèÿòíîå òå÷åíèå âîñïàëè-òåëüíûõ ïðîöåññîâ, êîòîðûå èìåþò â ñâîåé îñíîâå ìåìáðàíîäåñòàáèëèçèðóþ-ùèå èçìåíåíèÿ çà ñ÷åò ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ýíäîãåííûõ ôîñôîëèïàç, ïðîöåñ-ñîâ ñâîáîäíîðàäèêàëüíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ êëåòî÷íûõ ìåìáðàí, ÷òî âçíà÷èòåëüíîé ìåðå îïðåäåëÿåò õàðàêòåð è èñõîä çàáîëåâàíèÿ.

Èìåííî ýòî íàïðàâëåíèå èññëåäîâàíèé íà ñòûêå èììóíîëîãèè è áèîõèìèè ïðè-ìåíèòåëüíî ê èíôåêöèîííîé ïàòîëîãèè è âûáðàë Ý. À. Êàøóáà. Èçó÷åíèå áèîõèìèèìåìáðàí îñóùåñòâëÿëîñü â ëàáîðàòîðèè, ñîçäàííîé ïðîôåññîðîì Â. È. Êðûëîâûì,ñïåöèàëèñòîì ìîñêîâñêîé øêîëû, áëåñòÿùèì ïåäèàòðîì è èññëåäîâàòåëåì. Îí ñòàëêîíñóëüòàíòîì Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à â îáëàñòè ìåìáðàíîëîãèè. À èììóíîëîãè÷åñ-êóþ ëàáîðàòîðèþ Ý. À. Êàøóáå ïðèøëîñü îðãàíèçîâûâàòü ïðàêòè÷åñêè ñ íóëÿ. Îíàáûëà ñîçäàíà íà áàçå êàôåäðû è ÖÍÈË èíñòèòóòà çà îòíîñèòåëüíî êîðîòêèé ñðîê,îñíàùåíà íåîáõîäèìîé àïïàðàòóðîé. Áûëè îñâîåíû è âíåäðåíû ñîâðåìåííûå èí-ôîðìàòèâíûå ìåòîäû èçó÷åíèÿ èììóííîãî ñòàòóñà. Ýäóàðä Àëåêñååâè÷ âîçãëàâèëðàáîòó ýòîé ëàáîðàòîðèè. Ïðîÿâëÿÿ âëå÷åíèå ê êîëëåêòèâíîé ðàáîòå, îí ñóìåë ñî-çäàòü êîëëåêòèâ åäèíîìûøëåííèêîâ, ìîëîäûõ, èíèöèàòèâíûõ, ðàçíûõ ïî õàðàêòå-ðó, íî îáúåäèíåííûõ ñòðåìëåíèåì ê íàó÷íîìó òâîð÷åñòâó. Èìåííî â ýòî âðåìÿ îñî-áåííî çàìåòíî ïðîÿâèëèñü ÷åðòû õàðàêòåðà Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à, êîòîðûå áûëèçàëîæåíû â ðàííåì äåòñòâå â ñåìüå. Ìàìà Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à, ïî îáðàçîâàíèþïåäàãîã, ñûãðàëà îñíîâíóþ ðîëü â ôîðìèðîâàíèè âåäóùèõ ÷åðò õàðàêòåðà. Ïðèìåðâíåøíå ñòðîãî, íî äîáðîãî è îòçûâ÷èâîãî âîñïèòàòåëÿ, åå òðóäîëþáèå, àêêóðàòíîñòüè äîáðîñîâåñòíîñòü, ïðèâû÷êà ê ïîðÿäêó â çàíÿòèÿõ, ëþáîâü ê ÷òåíèþ êíèã è ðàç-ìûøëåíèÿì — âñå ýòî âîñïðèíÿë ëþáîçíàòåëüíûé ìàëü÷èê.  ïîñëåäóþùèå ãîäû,îñîáåííî â ñòàðøèõ êëàññàõ øêîëû, Ýäóàðä Àëåêñååâè÷, óæå ñîâåðøåíñòâîâàë òî,÷òî áûëî çàëîæåíî â äåòñêèå ãîäû. Öåëåóñòðåìëåííîñòü, êîëîññàëüíàÿ ðàáîòîñïî-ñîáíîñòü, ñèñòåìàòè÷íîñòü â çàíÿòèÿõ è èññëåäîâàíèÿõ, óìåíèå âûäåëèòü ãëàâíîå,âèäåíèå ïåðñïåêòèâû, îðãàíèçàòîðñêèå ñïîñîáíîñòè, — èìåííî òî, ÷òî íåîáõîäèìîó÷åíîìó äëÿ ïëîäîòâîðíîé äåÿòåëüíîñòè è ÷òî õàðàêòåðíî äëÿ Ý. À. Êàøóáû.

Ñïóñòÿ íåñêîëüêî ëåò, ïîñëå èçáðàíèÿ Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à çàâåäóþùèì êà-ôåäðîé äåòñêèõ èíôåêöèé, îí áûë óæå ñëîæèâøèìñÿ ñàìîñòîÿòåëüíûì íàó÷íûìðóêîâîäèòåëåì, à èììóíîëîãè÷åñêàÿ ëàáîðàòîðèÿ ñòàëà áàçîé íàó÷íûõ èññëåäî-âàíèé íå òîëüêî äëÿ èíôåêöèîíèñòîâ, íî è äëÿ ñîòðóäíèêîâ äðóãèõ êàôåäð è ïðàê-òè÷åñêèõ âðà÷åé.

Âûïîëíåííûé áîëüøîé îáúåì èññëåäîâàíèé ïðèíåñ ñâîè ïðåêðàñíûå ïëîäû,êîòîðûå áûëè îáîáùåíû â äîêòîðñêîé äèññåðòàöèè.  1985 ãîäó Ý. À. Êàøóáàçàùèòèë äèññåðòàöèþ íà ñîèñêàíèå ó÷åíîé ñòåïåíè äîêòîðà ìåäèöèíñêèõ íàóê«Ðîëü äåñòàáèëèçàöèè êëåòî÷íûõ ìåìáðàí â ïàòîãåíåçå, êëèíè÷åñêèõ ïðîÿâëå-íèÿõ è èñõîäàõ èíôåêöèîííûõ è ïàðàçèòàðíûõ çàáîëåâàíèé ó äåòåé».  äèññåðòà-öèè áûëè ïðåäñòàâëåíû ðåçóëüòàòû îðèãèíàëüíûõ èññëåäîâàíèé îñîáåííîñòåéîïèñòîðõîçíîé èíâàçèè, âèðóñíûõ ãåïàòèòîâ è ìåíèíãîêîêêîâîé èíôåêöèè ó äå-òåé ñ ïîçèöèè ñòðóêòóðíî-ôóíêöèîíàëüíîé îðãàíèçàöèè êëåòî÷íûõ ìåìáðàí èèììóííîãî îòâåòà. Ìàòåðèàëû äèññåðòàöèè ëåãëè â îñíîâó ìîíîãðàôèè «Èíôåê-öèîííî-ïàðàçèòàðíàÿ ïàòîëîãèÿ ó äåòåé», íàïèñàííîé â ñîàâòîðñòâå.

Îðãàíèçîâàííàÿ Ý. À. Êàøóáîé èììóíîëîãè÷åñêàÿ ëàáîðàòîðèÿ ïîñëóæèëà íà-÷àëîì ñîçäàíèÿ èììóíîëîãè÷åñêîé ñëóæáû ãîðîäà, à çàòåì îáëàñòè.  ñîòðóäíè-÷åñòâå ñ èíñòèòóòîì èììóíîëîãèè ÌÇ ÐÔ (ã. Ìîñêâà) áûëî ïðîâåäåíî îáøèðíîåèììóííî-ýïèäåìèîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå. Ñîòðóäíèêè êàôåäðû àêòèâíî âêëþ-÷èëèñü â èññëåäîâàíèÿ èììóííîãî ñòàòóñà.  ðåçóëüòàòå ïðîâåäåííîãî ñêðèíèíãàèììóííîé ïàòîëîãèè óñòàíîâëåíà èñòèííàÿ ðàñïðîñòðàíåííîñòü èììóííîé íåäî-ñòàòî÷íîñòè ñðåäè äåòåé íà òåððèòîðèè Òþìåíè è ñåâåðíûõ îêðóãîâ. Ñ ó÷åòîì èì-

5

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ìóííîé ñòðóêòóðû íàñåëåíèÿ áûëà ðàññ÷èòàíà ïîòðåáíîñòü â èììóíîëîãè÷åñêîéñëóæáå, ðàñøèðåí øòàò ëàáîðàòîðèè, óâåëè÷èëàñü îñíàùåííîñòü åå ñîâðåìåí-íîé àïïàðàòóðîé, îñâàèâàëèñü ñîâðåìåííûå âûñîêîýôôåêòèâíûå ìåòîäû èììó-íîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.  ñòðóêòóðó öåíòðà íàðÿäó ñ ëàáîðàòîðèåé âîøëèêëèíè÷åñêèé îòäåë ñ äíåâíûì ñòàöèîíàðîì, îòäåëåíèå âàêöèíîïðîôèëàêòèêè,ýêñïåäèöèîííàÿ ãðóïïà, êîòîðàÿ ïðîâîäèëà èññëåäîâàíèÿ â ðàéîíàõ îáëàñòè èñåâåðíûõ îêðóãàõ. Èììóíîëîãè÷åñêàÿ ïîìîùü ñòàëà äîñòóïíîé äëÿ íàñåëåíèÿ, àöåíòð ñòàë áàçîé äëÿ ïîäãîòîâêè âûñîêîêâàëèôèöèðîâàííûõ êàäðîâ èììóíîëî-ãîâ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ îí ðàñøèðèë ñâîè ôóíêöèè, îðãàíè÷íî âîéäÿ â ÃËÏÓ ÒΫÏåðèíàòàëüíûé öåíòð».

Ïîä ðóêîâîäñòâîì ïðîôåññîðà Êàøóáû Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à ñôîðìèðîâàëàñüíàó÷íàÿ øêîëà, àêòèâíî ðàáîòàþùàÿ íàä ïðîáëåìîé «Ðàçðàáîòêà è âíåäðåíèå íî-âûõ èììóíîëîãè÷åñêèõ òåõíîëîãèé äèàãíîñòèêè, ëå÷åíèÿ è ðåàáèëèòàöèè áîëüíûõ ñèíôåêöèîííîé ïàòîëîãèåé». Îñíîâíûìè íàïðàâëåíèÿìè ÿâëÿþòñÿ èçó÷åíèå ñâÿçèèíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé ñ èììóííîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ (ïðåìîðáèäíûì è ïî-ñòèíôåêöèîííûì èììóíîäåôèöèòîì), èììóíîïàòîãåíåçà áîëåçíåé ñ ïîçèöèé àäàï-òàöèîííîãî ñèíäðîìà ïðè èíôåêöèîííîì ñòðåññå, åãî àäåêâàòíîãî è íåàäåêâàòíî-ãî òå÷åíèÿ.  õîäå èçó÷åíèÿ îñîáåííîñòåé èììóíîïàòîãåíåçà îïðåäåëÿþòñÿ ñïîñî-áû ïðîãíîçèðîâàíèÿ íåàäåêâàòíîãî èììóííîãî îòâåòà ñ ðàçâèòèåì îñëîæíåííîãî èàöèêëè÷íîãî òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé, ôîðìèðîâàíèÿ ïîñòèíôåêöèîííîé èììóííîéïàòîëîãèè. Ñ ó÷åòîì äàííûõ ïðîãíîçà ñîâåðøåíñòâóåòñÿ òàêòèêà äèñïàíñåðíîãîíàáëþäåíèÿ çà ïåðåáîëåâøèìè è èõ èììóíîðåàáèëèòàöèè. Ðÿä ðàáîò ïîñâÿùåíîîòäàëåííîìó êàòàìíåñòè÷åñêîìó íàáëþäåíèþ çà ïàöèåíòàìè, ïåðåíåñøèìè èíôåê-öèîííûå çàáîëåâàíèÿ.

 2001 ãîäó ïðè Òþìåíñêîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè îòêðûò îòäåë Þæíîóðàëü-ñêîãî öåíòðà Ðîññèéñêîé Àêàäåìèè ìåäèöèíñêèõ íàóê, â ðàìêàõ êîòîðîãî ïîä ðó-êîâîäñòâîì ïðîôåññîðà Ý. À. Êàøóáû îáðàçîâàíà ïðîáëåìíàÿ íàó÷íàÿ ëàáîðà-òîðèÿ ýêîëîãè÷åñêîé è êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè èíôåêöèîííî-ïàðàçèòàðíûõçàáîëåâàíèé. Çäåñü ïðîâîäÿòñÿ êîìïëåêñíûå èññëåäîâàíèÿ ïî èçó÷åíèþ íàèáî-ëåå ðàñïðîñòðàíåííûõ èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé, â òîì ÷èñëå ïðèðîäíî-î÷à-ãîâûõ: êëåùåâîãî ýíöåôàëèòà, ïñåâäîòóáåðêóëåçà, èíôåêöèîííîãî ìîíîíóêëåî-çà, ìåíèíãîêîêêîâîé èíôåêöèè, ãíîéíûõ è ñåðîçíûõ ìåíèíãèòîâ, âèðóñíûõ ãåïà-òèòîâ â ñî÷åòàíèè ñ ÂÈ×-èíôåêöèåé, îïèñòîðõîçà, ãíîéíî-âîñïàëèòåëüíûõîñëîæíåíèé ïðè õèðóðãè÷åñêîé è îíêîïàòîëîãèè, òóáåðêóëåçà, ìèêðîáèîëîãèè èèììóíîëîãèè ãîñïèòàëüíûõ èíôåêöèé.

Ïðîôåññîð Ý. À. Êàøóáà ÿâëÿåòñÿ àêòèâíûì èíèöèàòîðîì ðàçâèòèÿ è îáåñïå-÷åíèÿ êîìïëåêñíûõ èññëåäîâàíèé ñ ó÷àñòèåì ñîòðóäíèêîâ Òþìåíñêîé ìåäèöèí-ñêîé àêàäåìèè è âðà÷åé ïðàêòè÷åñêîãî çäðàâîîõðàíåíèÿ. Ïî ïðåäëîæåíèþ Ýäó-àðäà Àëåêñååâè÷à àêòèâíî èçó÷àþòñÿ îñîáåííîñòè òå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ íîçîôîðìèíôåêöèîííîé ïàòîëîãèè â óñëîâèÿõ Ñåâåðà.

Îñîáîå çíà÷åíèå Ýäóàðä Àëåêñååâè÷ ïðèäàåò óêðåïëåíèþ íàó÷íûõ ñâÿçåé. Íàðàçíûõ ýòàïàõ ñâîåé äåÿòåëüíîñòè îí òåñíî ñîòðóäíè÷àë ñ èíñòèòóòîì èììóíîëî-ãèè ÌÇ ÐÔ, Åêàòåðèíáóðãñêîé ìåäèöèíñêîé àêàäåìèåé, Òþìåíñêèì ãîñóäàðñòâåí-íûì óíèâåðñèòåòîì è äðóãèìè âóçàìè è ÍÈÈ. Ïðèîðèòåòíîñòü èññëåäîâàíèé çà-ôèêñèðîâàíà 8 ñâèäåòåëüñòâàìè íà èçîáðåòåíèÿ è ïàòåíòàìè. Ïîä ðóêîâîäñòâîìïðîôåññîðà Ý. À. Êàøóáû çàùèùåíî 5 äîêòîðñêèõ è 30 êàíäèäàòñêèõ äèññåðòàöèé.

 òå÷åíèå ïîñëåäíèõ 8 ëåò Ýäóàðä Àëåêñååâè÷ óñïåøíî ñî÷åòàåò çàâåäîâàíèåêàôåäðîé èíôåêöèîííûõ áîëåçíåé ÒþìÃÌÀ è íàó÷íî-èññëåäîâàòåëüñêóþ äåÿ-òåëüíîñòü ñ ðàáîòîé ðåêòîðà. Çà ýòî âðåìÿ áûë îòêðûò ñòîìàòîëîãè÷åñêèé ôà-êóëüòåò, ïðîãðåññèâíî ðàçâèâàþòñÿ ôàêóëüòåò ïîâûøåíèÿ êâàëèôèêàöèè è ïå-ðåïîäãîòîâêè ñïåöèàëèñòîâ è ôàêóëüòåò âûñøåãî ñåñòðèíñêîãî îáðàçîâàíèÿ, âû-ïóñêíèêè êîòîðîãî íàðÿäó ñ êëàññè÷åñêèì ìåäèöèíñêèì îáðàçîâàíèåì ïîëó÷àþòêâàëèôèêàöèþ ìåíåäæåðîâ.  ðàìêàõ ýòîãî ôàêóëüòåòà îñóùåñòâëåí êàíàäñêèé÷åòûðåõëåòíèé îáðàçîâàòåëüíûé ïðîåêò íà 4 ìëí. äîëëàðîâ, â ðåçóëüòàòå êîòîðî-ãî ñåñòðû íàðÿäó ñ íàøèì äèïëîìîì ïîëó÷èëè êàíàäñêèé ñåðòèôèêàò, à êàôåäðûóëó÷øèëè ñâîþ ìàòåðèàëüíî-òåõíè÷åñêóþ áàçó.

Çà ïîñëåäíèå ãîäû ïðîèçîøëî èíòåíñèâíîå ýêîíîìè÷åñêîå è ìàòåðèàëüíî-òåõíè÷åñêîå ðàçâèòèå âóçà. Ñôîðìèðîâàëñÿ åäèíûé êîìïëåêñ ñ ÷åòêîé ó÷åòíîéïîëèòèêîé, ýêîíîìè÷åñêèì ðåãóëèðîâàíèåì, íîâûìè ìåòîäàìè óïðàâëåíèÿ. Çíà-÷èòåëüíî âûðîñ êîíñîëèäèðîâàííûé áþäæåò âóçà.  ðåçóëüòàòå ïðîèçîøåäøèõèçìåíåíèé âóç ïðåîáðàçèëñÿ, ïîìîëîäåë. Êîðïóñà, àóäèòîðèè, àäìèíèñòðàòèâíûåè êàôåäðàëüíûå ïîìåùåíèÿ ïðèîáðåëè ñîâðåìåííûé âèä. Ëåêöèîííûå çàëû èêàôåäðû îñíàùåíû óäîáíîé ìåáåëüþ, íîâûì ó÷åáíûì è ïðîåêöèîííûì îáîðóäî-âàíèåì, ÷òî ïîçâîëèëî óëó÷øèòü êà÷åñòâî ëåêöèé è ïðàêòè÷åñêèõ çàíÿòèé.

6

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Óêðåïëÿþòñÿ îòíîøåíèÿ ñ äðóãèìè òåððèòîðèÿìè — ðàéîíàìè îáëàñòè, àâòî-íîìíûìè îêðóãàìè è áëèçëåæàùèìè îáëàñòÿìè. Ïðîäîëæàåò ðàçâèâàòüñÿ ìîù-íûé äîâóçîâñêèé êîìïëåêñ — ëèöåéñêèå ìåäèöèíñêèå êëàññû, ïîäãîòîâèòåëüíûåêóðñû, îñóùåñòâëÿåòñÿ íàáîð àáèòóðèåíòîâ íà öåëåâûå áþäæåòíûå ìåñòà, ôóíê-öèîíèðóåò ñåòü ïîñëåäèïëîìíîãî îáó÷åíèÿ ñ ðàçëè÷íûìè âèäàìè îáðàçîâàòåëü-íûõ óñëóã. Îïûòíûå êëèíèöèñòû, ïðîôåññîðà, äîöåíòû è àññèñòåíòû îêàçûâàþòêîíñóëüòàòèâíóþ ïîìîùü â àêàäåìè÷åñêîé ìåäèöèíñêîé êëèíèêå è íà ìåñòàõ.Ðàñòåò ïîïóëÿðíîñòü âóçà, èç ãîäà â ãîä óâåëè÷èâàåòñÿ êîíêóðñ íà ïîñòóïëåíèå, âòîì ÷èñëå è íà âíåáþäæåòíûå ìåñòà.

Ý. À. Êàøóáà áîëüøîå âíèìàíèå óäåëÿåò ïîäãîòîâêå êàäðîâ. Ïî âñåé òåððèòî-ðèè Òþìåíñêîãî ðåãèîíà è çà åãî ïðåäåëàìè ðàáîòàþò åãî ó÷åíèêè, öåëàÿ êîãîðòàâðà÷åé-èíôåêöèîíèñòîâ, èììóíîëîãîâ, àñïèðàíòîâ, êàíäèäàòîâ ìåäèöèíñêèõ íàóê,äîêòîðàíòîâ.

Íàó÷íàÿ è ïåäàãîãè÷åñêàÿ äåÿòåëüíîñòü Ý. À. Êàøóáû òåñíî ñâÿçàíà ñ íóæäà-ìè ïðàêòè÷åñêîãî çäðàâîîõðàíåíèÿ. Íåñêîëüêî ëåò îí ÿâëÿåòñÿ ãëàâíûì èíôåê-öèîíèñòîì Óðàëüñêîãî Ôåäåðàëüíîãî îêðóãà, âûïîëíÿÿ îðãàíèçàòîðñêèå è êîîð-äèíèðóþùèå ôóíêöèè.

Ïðîôåññîð Ý. À. Êàøóáà ñîñòîèò ÷ëåíîì ïðàâëåíèÿ Âñåðîññèéñêîãî îáùå-ñòâà èíôåêöèîíèñòîâ, ÷ëåíîì Ó÷åíîãî ñîâåòà ÞÓÍÖ ÐÀÌÍ, ÷ëåíîì ó÷åáíî-ìå-òîäè÷åñêîãî Ñîâåòà ïî èíôåêöèîííûì áîëåçíÿì ÌÇ ÐÔ, ÷ëåíîì ðåäàêöèîííîãîñîâåòà æóðíàëà «Äåòñêèå èíôåêöèè», çàìåñòèòåëåì ãëàâíîãî ðåäàêòîðà æóðíàëà«Ìåäèöèíñêàÿ íàóêà è îáðàçîâàíèå Óðàëà», ÷ëåíîì êîìèññèè ïî ïðîáëåìå «Àäàï-òàöèÿ ÷åëîâåêà ê ðàçëè÷íûì êëèìàòîãåîãðàôè÷åñêèì è ïðîèçâîäñòâåííûì óñëî-âèÿì Ñèáèðè è Äàëüíåãî Âîñòîêà», â òå÷åíèå ìíîãèõ ëåò áûë ÷ëåíîì ñïåöèàëèçè-ðîâàííûõ ñîâåòîâ ïî çàùèòå äèññåðòàöèé, ÿâëÿåòñÿ îðãàíèçàòîðîì è ó÷àñòíèêîììíîãî÷èñëåííûõ ìåæäóíàðîäíûõ, ðåñïóáëèêàíñêèõ è ðåãèîíàëüíûõ êîíôåðåíöèé.

Çà çàñëóãè ïåðåä îòå÷åñòâåííîé íàóêîé, ïðàêòè÷åñêèì çäðàâîîõðàíåíèåì èâûñøåé øêîëîé Ý. À. Êàøóáà óäîñòîåí ïî÷åòíîãî çâàíèÿ «Çàñëóæåííûé äåÿòåëüíàóêè Ðîññèéñêîé Ôåäåðàöèè», íàãðàæäåí ïî÷åòíûìè ãðàìîòàìè ïðàâèòåëüñòâàè ìåñòíûõ îðãàíîâ âëàñòè.

Âûñîêîêâàëèôèöèðîâàííûé ñïåöèàëèñò, èçâåñòíûé ó÷åíûé, ïåäàãîã, ðóêîâî-äèòåëü ìåäèöèíñêîé àêàäåìèè, ïðîôåññîð Ý. À. Êàøóáà ïîëüçóåòñÿ çàñëóæåííûìóâàæåíèåì êîëëåã, ñòóäåíòîâ, áîëüíûõ è íàñåëåíèÿ ãîðîäà Òþìåíè è Òþìåíñêîéîáëàñòè.

Êîëëåãè è ó÷åíèêè ñåðäå÷íî ïîçäðàâëÿþò Ýäóàðäà Àëåêñååâè÷à Êàøóáó ñ ïðå-êðàñíûì þáèëååì è æåëàþò íà äîëãèå ãîäû ñîõðàíèòü âûñîêóþ ðàáîòîñïîñîá-íîñòü, áûòü çäîðîâûì, áîäðûì è ñ÷àñòëèâûì.

7

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ДОКТОРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ,ВЫПОЛНЕННЫЕ ПОД РУКОВОДСТВОМД. М. Н., ПРОФЕССОРА КАШУБЫ Э. А.

1. Бердичсвский Б. А. «Клинико-патогенетические характеристики и исходысиндрома бактериурии у детей». Москва, 1992.

2. Орлов М. Д. «Клинико-патогенетическое обоснование механизмов форми-рования разных форм острых кишечных инфекций и способов их патогене-тической терапии у детей раннего возраста». Екатеринбург, 1996.

3. Махнев А. В. «Раннее восстановление естественной проходимости пищева-рительного тракта в комплексном лечении разлитого перитонита». Москва,1998.

4. Чесноков Е. В. «Интерферонотерапия циррозов печени вирусной этиоло-гии». Москва, 1999.

5. Чернецова Л. Ф. «Принципы иммунокорригирующей терапии при хирурги-ческом лечении опухолевых заболеваний». Челябинск, 2006.

КАНДИДАТСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ,ВЫПОЛНЕННЫЕ ПОД РУКОВОДСТВОМД. М. Н., ПРОФЕССОРА КАШУБЫ Э. А.

1. Дроздова Т. Г. «Клинико-иммунологическая характеристика описторхоза удетей». Новосибирск-Тюмень, 1987.

2. Матусевич С. Л. «Клинико-иммунологические особенности псориаза у боль-ных хроническим описторхозом». Москва-Тюмень, 1989.

3. Хмиль С. В. «Магнитно-лазерная терапия в комплексном лечении ран про-межности и трещин сосков у родильниц». Омск-Тюмень, 1989.

4. Калинкин В. Н. «ЛУФОК-терапия в профилактике и комплексном лечениигнойно-септических процессов у новорожденных и детей раннего возраста».Москва-Тюмень, 1990.

5. Нелаева А. А. «Структурно-функциональные нарушения клеточных мемб-ран лимфоцитов в больных инсулинозависимым сахарным диабетом». Киев-Тюмень, 1990.

6. Махнев А. А. «Оценка эффективности открытого и закрытого методов лече-ния разлитого гнойного перитонита на основании клинико-иммунологичес-ких критериев». Тюмень, 1990.

7. Чебышева Е. В. «Иммунологическая недостаточность и здоровье детей про-мышленного города Западно-Сибирского региона». Свердловск-Тюмень, 1992.

8. Суховей Ю. Г. «Роль некоторых иммунорегуляторных механизмов в патоге-незе, клинике и исходах описторхозной инвазии». Новосибирск-Тюмень, 1992.

9. Деревнина А. В. «Моделирование иммунной системы в процессе адаптациипопуляции к экстремальным условиям». Москва-Тюмень, 1992.

10.Малишевский М. В. «Клинико-патогенетичсское значение нарушений фун-кционально-метаболической активности полиморфно-ядерных лейкоцитов убольных гипертонической болезнью». Екатеринбург-Тюмень, 1992.

11.Юшкова И. Ю. «Течение и исходы генерализованных форм менингококко-вой инфекции у детей в зависимости от иммунного статуса и способов имму-нокоррекции». Екатеринбург-Тюмень, 1993.

12.Чернецова Л. Ф. «Иммунный статус взрослого населения в регионе Брянс-кой области». Москва-Тюмень, 1994.

13.Журавлева Е. В. «Характеристика иммунологических нарушений у боль-ных ревматоидным артритом и их динамика при лечении метатрексатом итимогеном». Москва-Тюмень, 1994.

14.Мальченко Л. А. «Роль структурно-функциональной организации мембраниммунокомпетентных клеток в развитии микробно-воспалителытых заболе-ваний почек у детей». Челябинск-Тюмень, 1994.

15.Шатгилович Л. Н. «Хронобиологическая характеристика энзиматическогопрофиля лимфоцитов в норме и при действии гипербарической оксигена-ции». Томск-Тюмень, 1994.

16.Балезнина Т. М. «Патогенетическое обоснование применения карнитинахлорида в комплексной терапии гестозов». Уфа, 1994.

8

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

17.Мигдалович М. Л. «Клиническое значение иммунорегулирующей функциинейтрофилов крови больных описторхозом до и после лечения бильтрици-дом» Челябинск-Тюмень, 1995.

18.Князева Е. Ф. «Мембранно-патологические изменения и особенности имму-норегуляции у детей раннего возраста в острый период острых кишечныхинфекций с синдромом водя-нистой диареи различной этиологии легкой исредней степени тяжести». Челябинск-Тюмень, 1996.

19.Рычкова О. А. «Клинико-патогенетическая характеристика и возможностиоптимизации терапии при эшерихиозе и шигеллезе у детей» Екатеринбург,1998.

20.Бертрам Л. И. «Клинико-иммунологические особенности дифтерии у детейна современном этапе». Тюмень, 1999.

21.Шикк Ж. А. «Клинико-иммунологические особенности хронического гепа-тита, сочетанного с геликобактериозом у детей и подростков». Тюмень, 2000.

22.Кошкина Р. Б. «Клинико-патогенетическая взаимосвязь показателей аутоф-лоры кожи с иммунологическими и биохимическими процессами у детей приразличных формах проявления острых кишечных инфекций». Тюмень, 2000.

23.Колесникова М. В. «Клинико-иммунологические нарушения в динамикепсевдотуберкулеза у детей и возможности их коррекции». Тюмень, 2001.Науч. рук., проф. Кашуба Э. А., науч. конс. доц. Дроздова Т. Г.

24.Костоломова Г. А. «Клинико-иммунологический анализ дисбиотическихсостояний у детей» Тюмень, 2001.

25.Подклетнова Л. Ф. «Хозяино-паразитарные отношения при описторхозе подвлиянием суперинвазии и других дополнительных воздействий». Тюмень,2001.

26.Яковлева И. В. «Ритмы вегетативного обеспечения жизнедеятельности иинтеллектуальной работоспособности у младших школьников с атопическимдерматитом в условиях реабилитационного центра». Тюмень, 2001.

27.Ханипова Л. В. «Влияние иммунопатологического преморбидного фона наКлинико-патогенетическую характеристику клещевого энцефалита». Тюмень,2002.

28.Попович Т. Г. «Клинико-иммунологические исходы паротитной инфекциив зависимости от преморбидной иммунокомпроментированности у детей Се-вера Тюменской области». Тюмень, 2004.

29.Тюлькова Т. Е. «Клинико-иммунологическая характеристика детей группыриска по развитию локального туберкулеза». Тюмень, 2004.

30. Мелкова И. Б. «Системная иммунотерапия ликопидом и локальная супер-лимфом в комплексном лечении хламидиоза». Челябинск, 2005.

9

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ÈÍÔÅÊÖÈÈ È ÈÌÌÓÍÈÒÅÒÈÍÔÅÊÖÈÈ È ÈÌÌÓÍÈÒÅÒÈÍÔÅÊÖÈÈ È ÈÌÌÓÍÈÒÅÒÈÍÔÅÊÖÈÈ È ÈÌÌÓÍÈÒÅÒÈÍÔÅÊÖÈÈ È ÈÌÌÓÍÈÒÅÒ

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИВ ОСТРЫЙ ПЕРИОД ВИРУСНЫХ СЕРОЗНЫХ МЕНИНГИТОВ(ПАРОТИТНАЯ ИНФЕКЦИЯ, КЛЕЩЕВОЙ ЭНЦЕФАЛИТ)

ДРОЗДОВА Т. Г., КАШУБА Э. А., ХАНИПОВА Л. В., ОРЛОВ М. Д.,ПОПОВИЧ Т. Г., МИШАКИНА Н. В., РОЖДЕСТВЕНСКАЯ Ю. В.,КЕЧЕРУКОВА Л. М., ЧЕРЕМНЫХ Л. Г., ФАЛИНА О. А.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, областная инфекционная клиническаябольница, г. Тюмень

Нейроинфекции составляют третью часть общей патологии центральной не-рвной системы, из них самыми распространенными формами являются менингиты.У детей в 5—8 раз чаще, чем у взрослых, встречаются вирусные менингиты, кото-рые составляют, в структуре общих нейроинфекций около 23,5%. На долю вирус-ной этиологии серозных менингитов приходится до 85,2%, с характерным этиоло-гическим полиморфизмом. Лидирующие инфекции по частоте развития серозныхвирусных менингитов у детей энтеровирусная, паротитная и клещевой энцефалит[3, 9, 11, 12].

Клещевой энцефалит (КЭ) является самой частой природно-очаговой нейро-инфекцией в Тюменской области и составляет у детей от 18—22 до 25—50% отобщего числа заболевших. Менингеальную форму регистрируют у 30—70% де-тей, больных клещевым энцефалитом [6, 7, 8].

Паротитная инфекция (ПИ) часто протекает в виде генерализованных формс вовлечением в патологический процесс, в том числе и нервной системы. Забо-леваемость ПИ в России до сих пор остается достаточно высокой с периодичес-кими подъемами. Тенденция к снижению отмечена лишь с 2001 года. Однако вряде регионов России уровень ее остается до сих пор в 3,5—21 раз выше, чем вцелом по стране (200—400 на 100000 — в 14 субъектах РФ) [3]. С середины 90-х годов отмечается смещение заболеваемости с 3–6 летнего на школьный и под-ростковый возраст с одновременным увеличением числа более тяжелых формзаболевания — орхита и менингита [1, 2, 4, 10, 11].

Цель исследования — изучить иммунологический профиль в острый периодсерозных вирусных менингитов (паротитный менингит (ПМ) и менингеальнаяформа клещевого энцефалита) у детей в динамике, выявить характер «иммуно-логических» различий.

Материал и методы: Под наблюдением находилось 46 детей школьного воз-раста (7—14 лет) с вирусными серозными менингитами — менигеальная формаклещевого энцефалита (n=24) и нейрожелезистая форма паротитной инфекции(n=22). Исследование проведено в динамике на первой, второй, третьей неде-лях заболевания. Иммунологическое обследование включало: фенотипированиелимфоцитов периферической крови с помощью расширенной панели монокло-нальных антител с определением маркеров клеточного (CD7+ (общий маркер Т-Лф), CD3+ (зрелые Т-Лф), СD4+ (Т-хелперы), СD8+ (Т-цитотоксические)),гуморального (CD20+ (В-Лф), CD23+ (активированные В-Лф)), неспецифи-ческого звеньев (CD16+ (НК), CD11b+ (молекула комплементарной адгезии наНК)), показателей адгезии, активации (CD50+, CD54+ (молекулы адгезии),CD38+ (тимоциты, активированные Т-Лф), HLADR+ (маркер активации Т- иВ-Лф), CD71+ (активированные Лф)); определение концентрации сывороточ-ных иммуноглобуллинов основных классов (IgG, IgM, IgA).

Диагноз КЭ основывался на совокупности данных эпидемиологического анам-неза, клинической картины заболевания и подтверждался данными лаборатор-ных исследований: нарастанием титра специфических антител в парных сыворот-ках в РТГА. Диагноз паротитной инфекции выставлялся клинико-эпидемиологи-чески. Контрольную группу составили 34 ребенка соответствующего возраста, неболевших в течение последних 6 месяцев и не имеющих в анамнезе рецидивирую-щих или хронических воспалительных процессов и аллергических заболеваний.

Результаты были подвергнуты статистической обработке. Определялись ос-новные статистические характеристики: среднее (M), стандартная ошибка сред-

Дроздова

Татьяна Георгиевна

Зав. курсом детских

инфекций, кандидат

медицинских наук,

доцент, Заслуженный врач

РФ. В 1987 г. защищена

диссертация по теме:

«Клинико!ммунологичес!

кая характеристика

описторхоза у детей».

Под руководством

Татьяны Георгиевны

на кафедре инфекцион!

ных болезней проводится

научная работа

по изучению иммунологи!

ческих механизмов

острого воспаления и

катамнестического

периода при различных

инфекционных заболева!

ниях.

10

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

него (m), вычисление относительных величин (Р). Проверка гипотезы о равен-стве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. Для анализаиммунного статуса были применены метод оценки, предложенные ЗемсковымА. М. с соавт. [11], которые включал: частотный анализ, составление формулиммунных нарушений, где верхний индекс показывает степень иммунных нару-шений — 0–33% (1 степень), 33—66% (2 степень), выше 66% (3 степень), анижний индекс, направление отклонения параметра от уровня нормы в сторонуповышения (+) или понижения (-).

Результаты исследования. При паротитной инфекции в первую неделю бо-лезни происходило закономерное снижение Лф с маркерами CD3, CD4, CD7,CD8 не более чем на 10% (табл. 1). Вместе с тем увеличивалось число лимфоци-тов, экспрессирующих активационные маркеры — CD54 (на 36,6%), HLADR (на58%), CD38 (на 40,7%) маркера пролиферации CD71 (на 193,2%). Экспрессиямолекул адгезии практически не изменялась (снижение на 5%). Со стороны гумо-рального звена закономерно уменьшалось количество В-Лф (CD20+) на 25%, и вто же время увеличивалась экспрессия маркера активации CD23+ на 67,4%. Приэтом возрастала концентрация IgA на 52,4%, IgM на 19%, IgG на 20%. Как перваялиния противовирусной защиты возрастало содержание НК (CD16+) на 19,3% иих функциональная активность (CD11b+) на 199,6% (табл. 2).

Таблица 1Фенотип лимфоцитов (маркеры дифференцировки и активации)

в острый период серозных вирусных менингитов(паротитный менингит, менингеальная форма КЭ)

Показатели Контрольная 1 неделя 2 неделя 3 неделягруппа заболевания заболевания заболевания

CD7+, % ПИ 73,2±0,45 71,5±2,9 72,9±1,9 71,5±2,9КЭ 52,5±4,6* 57,9±3,6* 55,4±4,9*

CD3+, % ПИ 71,2±0,7 66,4±2,6 68,2±2,4 64,9±2,9КЭ 53,5±5,2* 58,6±3,3* 61±2,8

CD4+, % ПИ 38,2±0,9 37,8±2,2 31,9±2,2 32,7±2,5КЭ 28,8±3,8* 33,9±1,9 33,8±2,4

CD8+, % ПИ 29,8±0,4 27,4±1,7 36,9±2,2 28,4±2,2КЭ 23,2±2,8 24,5±1,8* 24,2±1,5

CD50+, % ПИ 88,7±2,2 84,2±4,6 85,1±2,4 77,4±5,4КЭ 71,8±4,5 70,3±3,8 77,7±4,3

CD54+, % ПИ 9,1±0,7 12,4±0,8 11,3±0,7 16,3±1,6КЭ 9,9±2,2* 13,4±1,8 8,9±1,8*

CD38+, % ПИ 30,3±1,1 42,6±2,8 39,9±2,5 40,5±3,1КЭ 24,3±2,5* 34,8±2,4 33,5±3,1

CD71+, % ПИ 3,8±0,3 11,2±1,2 9,4±0,7 8,6±0,6КЭ 7,7±2,2 8,7±0,9 7,3±0,7

HLA-DR+, % ПИ 13,1±1,1 20,7±2,3 28,5±2,1 19,0±1,7КЭ 12,6±2,2* 17,3±0,9* 14,5±1,3*

Примечание. Жирным шрифтом отмечены статистически значимые различия с группойконтроля.

* Статистически значимые различия с группой паротитного менингита.

При КЭ снижение экспрессии маркеров клеточного звена (CD3, CD4, CD7,CD8) происходило в большей степени на 22,3—28,3%. Различия выявились и вэкспрессии активационных маркеров. Так, однонаправленный, но менее выра-женные отклонения имели CD54 (увеличение на 9,2%) и CD38 (увеличение на40,7%). В то же время экспрессия молекул адгезии CD50 была более низкой (на19,1%), а так же было снижено количество CD38+Лф (на 19,8%). ЭкспрессияHLADR не отличалась от нормативных значений. Количество пролиферирую-щих клеток (CD71+Лф) возрастало на 101,3% (табл. 1). Со стороны неспецифи-ческого звена выявлены однонаправленные изменения — возрастало количе-ство НК (CD16+) до 32,2% выше нормы и их активация (CD11b+) (на 123,3%нормы). Со стороны гуморального звена количество В-Лф (CD20+) уменьша-лось на 18,5%, но увеличения маркеров активации не происходило. Возрасталоколичество иммуноглобулинов IgA на 48,9%, IgM на 27%, IgG на 14,5% (табл. 2).

В динамике на 2 неделе болезни при ПМ снижалось количество Т-ЛФ сфенотипом CD3+ (на 4,3%), CD4+ (на 16,5%). Количество Т-цитотоксических/супрессоров (CD8+) возрастало на 23,7%. При этом экспрессия молекул адге-зии, активации (CD50+, CD54+) оставалась на прежнем уровне. Сохранялисьповышенными, но снижались в динамике количество Лф CD38+(на 9%), CD71+(на 45,8%), CD11b+ (на 29,7%) (табл. 1). Напротив увеличивалась экспрессия

Представлениммунологическийпрофиль серозныхвирусных менингитов —клещевого энцефалитаменингеальной формыи паротитной инфекциинейрожелезистойформы в динамике.Выявлены однотипныеиммунологическиереакции и различия.Составлены формулыиммунных расстройств.

Ключевые слова:Серозные вирусныеменингиты, дети,клещевой энцефалитменингеальная форма,паротитный менингит,иммунологическийпрофиль, формулыиммунных расстройств

11

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

HLADR (на 59,3%), а количество В-Лф (CD20+) уменьшился еще на 5%. Возра-стал уровень иммуноглобуллинов IgА (на 15,8%), IgМ (на 23,5%), IgG (на 12,5%)(табл. 2).

Таблица 2Показатели гуморального и неспецифического звеньев иммунитета

в острый период серозных вирусных менингитов(паротитный менингит, менингеальная форма КЭ)

Показатели Контрольная 1 неделя 2 неделя 3 неделягруппа заболевания заболевания заболевания

CD16 , % ПИ 13,8±0,5 16,5±1,7 13,8±1,1 14,8±1,5КЭ 18,3±2,6 15,9±2,4 12±1,8

CD11b+, % ПИ 7,3±0,9 21,9±2,2 19,7±1,7 24,8±3,1КЭ 16,3±3,4 17,6±2,4 14,9±1,9*

CD20+, % ПИ 14,9±0,7 11,2±1,1 10,4±0,6 9,1±0,8КЭ 12,2±2,1 12,5±1,1 8,8±1,2

CD23+, % ПИ 6,5±0,5 10,9±1,5 8,8±0,7 8,0±0,8КЭ 6,8±1,1* 9,5±1,3 8,2±1,1

IgA, г/л ПИ 133,3±12,5 203,2±31,1 224,2±18,8 194,3±22,1КЭ 198,5±28,5 227,4±20,1 206,3±40,3

IgM, г/л ПИ 136,9±8,7 163,1±20,7 195,2±16,2 193,8±32,5КЭ 173,9±24,1 191,5±10,2 188,8±53,5

IgG, г/л ПИ 1093,5±40,8 1312±113 1448±123,6 1013,2±90,1КЭ 1252,3±112,3 1223,1±82,3 1287,2±98,6*

Примечание. Жирным шрифтом отмечены статистически значимые различия с группойконтроля.

* Статистически значимые различия с группой паротитного менингита.

При КЭ уменьшалась (не более чем на 10%), но сохранялась депрессия кле-точного звена — CD7+Лф были ниже нормы на 20,8%, CD3+Лф на 17,8%,CD4+Лф на 11,3% и CD8+Лф на 18%. Со стороны маркеров активации экспрес-сия CD50 оставалась ниже нормы на 4%. Возрастала активация иммунной сис-темы — повышение экспрессии CD54+ на 37,9%, CD38+ на 34,7%, HLADR+ на36,3% и CD71 на 27,6% (табл. 1). В то же время отсутствие адекватной реакциисо стороны клеточного звена, компенсировалось увеличением НК (количествоCD16+Лф возрастало на 17,8%) и возрастанием их активации (экспрессия CD11bвозрастала на 17,8%). Со стороны гуморального звена количество В-Лф остава-лось стабильно низким (ниже нормы на 16,1%), но возрастала их активация(CD23+ на 41,6%). При этом нарастала концентрация IgA на 21,7%, IgM на12,8% и не происходило увеличение IgG, что говорит о более позднем переклю-чении на вторичный иммунный ответ (табл. 2).

На третьей неделе, в период ранней реконвалесценции, при ПИ количествоCD7+, CD3+, CD4+ Лф приближалось к нормативным значениям и отличалосьот них не более чем на 10%. CD8+ Лф снижались до нормы. Параллельно нара-стало количество клеток с естественной цитотоксичностью (CD16+Лф на 7,6%).Оставалась повышенной, но снижалась экспрессия активационных маркеровCD71+, HLADR+ (табл. 1). Гуморальное звено характеризовалось сохранениемдефицита количества В-Лф с уменьшением экспрессии CD23+ (на 12,2%). Сни-жалась концентрация иммуноглобулинов всех классов на 20% (табл. 2).

При КЭ количество CD7+, CD3+, CD4+, CD8+ сохранялось сниженным на11–18%, оставаясь без динамики по сравнению со второй неделей болезни. Умень-шалась экспрессия активационных маркеров HLADR+, CD71+ на 20-35%, нопоказатели не приходили к нормативным. Снижалось до нормативных значенийколичество CD54+Лф, возрастало — CD50+Лф на 8,3% (табл. 1). Уменьшалосьсодержание В-Лф на 24,8%, сохранялась высокой экспрессия CD23+. При этомснижалась концентрация IgA (на 15,8%), IgM (на 3%) и возрастала IgG на 6%(табл. 2).

Выбрав три наиболее отклоняющихся от нормативных значений показателя,были сформированы формулы иммунных расстройств. Они имели вид на 1 не-деле при ПИ CD11b3

+ CD713+ CD232

+ , при КЭ CD11b3+ CD713

+ IgA2+ ; на второй

неделе при ПИ CD11b3+CD713

+HLADR3+, при КЭ CD11b3

+ CD713+ IgA3

+ ;на тре-тьей неделе при ПИ CD11b3

+CD713+CD542

+, при КЭ CD11b3+CD713

+ IgA2+ .

Таким образом, иммунологический профиль при серозных вирусных менин-гитах (клещевой энцефалит, менингеальная форма и серозный менингит припаротитной инфекции) имел как общие тенденции, так и различия. Количе-

12

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ственная динамика лимфоцитов отражала адекватную реакцию иммунокомпе-тентных клеток, обусловленную активной миграцией из периферической кровив очаги репликации вирусов.

Универсальными механизмами реакции иммунной системы были снижениеТ-Лф, Т-хелперов, Т-цитотоксических, В-Лф, повышение активационных мар-керов, пролиферирующих клеток, клеток неспецифической цитотоксичности(НК), иммуноглобуллинов. В большей степени количественный дефицит клетокбыл выражен при КЭ с более поздним их восстановлением, при этом у пациен-тов были менее выражены, чем при ПМ, процессы активации с более медлен-ным нарастанием иммуноглобулинов и поздним переключением на вторичныйиммунный ответ. Выявленные различия говорят не только об адекватной реак-ции иммунной системы, но и об особенностях действия вируса на иммуннуюсистему. Выздоровление при КЭ длится в среднем дольше, чем при других ви-русных серозных менингитах, поэтому и иммунологические изменения сохраня-ются дольше. Интенсивность иммунного ответа не нарастает адекватно тяжести,что связано так же с более тяжелым течением КЭ и поражением не только не-рвной, но и иммунной систем.

Таким образом, иммунопатогенез серозных менингитов включает большуюгруппу взаимосвязанных факторов, среди которых основным является величи-на вирусной нагрузки, её длительность, особенности тропности вируса и эффек-тивность противовирусной защиты.

ЛИТЕРАТУРА1. Лыткина И. Н., Филатов Н. Н., Миронова В. Ф., Солодовников Ю. П. Эпиде-

мический паротит в Москве: современные аспекты эпидемиологии и вакцинопро-филактики // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. № 3. С. 11–14.

2. Лыткина И. Н., Михеева И. В., Филатов Н. Н. Особенности эпидемическогопроцесса кори, эпидемического паротита и краснухи в Москве // Эпидемиоло-гия и инфекционные болезни. 2002. № 2. С. 23–27.

3. Онищенко Г. Г. Заболеваемость инфекциями, управляемыми средствами специ-фической профилактики, в Российской Федерации и задачи по их снижению иликвидации // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003.№ 2. С. 16–28.

4. Покровский В. И. Инфекционные болезни: Руководство для врачей. М.: Меди-цина, 1996. 528 с.

5. Земсков А. М., Земсков В. М. Дополнительные методы оценки иммунного стату-са // Клин. лаб. диагностика. 1994. № 3. С. 34–35.

6. Иерусалимский А. П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. Новоси-бирск, Гос. мед. академия МЗ РФ, 2001. 360 с.

7. Ковтун О. П. Клинико-патогенетические закономерности, пути оптимизации ле-чения и прогноза клещевого энцефалита и боррелиоза у детей: Автореф. дис. …докт. мед. наук, Екатеринбург, 1997. 75 с.

8. Мамунц А. Х. Клинические проявления и классификация клещевого энцефалитау детей // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 1995. № 1. С. 50–53.

9. Сорокина М. Н., Скрипченко Н. В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей:Руководство для врачей. М.: Медицина, 2004. 416 с.

10. Сухарев В. М., Махмудов О. С., Дроздов В. Н. Эпидемический паротит у детей.Ташкент: Медицина, 1984. 56 с.

11. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГОЭТАРМедицина, 1999. 824 с.

12. Цинзерлинг В. А., Чухловина М. Л. Инфекционные поражения нервной систе-мы: вопросы этиологии, патогенеза и диагностики. Руководство для врачей мно-гопрофильных стационаров. СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2005. 448 с.

13

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

МЕМБРАНОДЕСТРУКТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫИ ИЗМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙИММУНИТЕТА ПРИ ОКИ У ДЕТЕЙИ СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ (20-ЛЕТНИЙ ОПЫТ РАБОТЫКАФЕДРЫ ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИЙ 1986–2006 ГГ.)

ОРЛОВ М. Д., КАШУБА Э. А., КНЯЗЕВА Е. Ф., РЫЧКОВА О. А.,ПЕТРУШИНА А. Д., МОИСЕЕНКО А. В., КОСТАРЕВА Е. В.,КОШКИНА Р. Б., АРГУНОВА Г. А., ТЮМЕНЦЕВА Т. С.,ОХРИМЕНКО Н. В., ИВАНОВА Г. Н., ГЕРАСИМЕНКО С. М.

Областная инфекционная клиническая больница, ГОУ ВПО ТюмГМАРосздрава, г. Тюмень

Заболевания острыми кишечными инфекциями (ОКИ) у детей, особеннораннего возраста, остаются актуальной проблемой, занимая одно из ведущихмест в структуре детской патологии. Поэтому, несмотря на многочисленные ис-следования по изучению этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и тера-пии ОКИ, актуальность данной проблемы сохраняется и на современном этапе.Это обусловлено тем, что ОКИ у детей нередко являются причиной высокойэпидемической заболеваемости и причиной высоких показателей детской смерт-ности. Кроме того, перенесенные ОКИ, применение антибактериальных препа-ратов без учета индивидуальных патогенетических механизмов, ведет к разви-тию осложнений и формированию хронических заболеваний желудочно-кишеч-ного тракта.

Существует проблема ранней этиологической расшифровки острых кишечныхинфекций. Эксперты ВОЗ, в связи с этим обстоятельством, рекомендуют диффе-ренцировать ОКИ с синдромом инвазивной и водянистой диареи (В. Ф. Учай-кин, 1991). В связи с этим диагностику ОКИ целесообразно проводить в дваэтапа: до этиологической расшифровки определить ведущий клинический синд-ром с оценкой степени тяжести заболевания и назначить адекватную терапию.

Особую значимость и актуальность в настоящее время приобретает изучениемембранодестабилизирующих процессов при ОКИ с различными синдромами иих взаимосвязь с состоянием иммунного статуса, физико-химическими свойства-ми иммунокомпетентных клеток. Принимая во внимание многочисленные разроз-ненные исследования, проводимые по данной проблеме, а также многочислен-ность факторов, влияющих на течение и исход ОКИ у детей, в работе поставленацель: на основании изучения этиологии водянистой и инвазивной диареи, струк-турно-функциональной организации клеточных мембран энтероцитов, иммуно-компетентных клеток и состояния общего и местного иммунитета обосновать кли-нико-патогенетические особенности ОКИ у детей раннего возраста и разработатьпринципы ранней патогенетической мембранотропной терапии.

Цель определила следующие задачи:1. У больных ОКИ в зависимости от возбудителя и характера диареи опре-

делить активность процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты в энтероцитах посодержанию в копрофильтратах ДК, активности фосфолипазы А-2,СОД.

2. Изучить степень и характер мембранодеструктивных процессов в зависи-мости от этиологии при водянистой и инвазивной диареи у больных по уровнюактивности 5-нуклеотидазы, ДТК и экскреции фракций фосфолипидов в копро-фильтратах.

3. У больных с различными видами диарей в зависимости от возбудителя вдинамике заболевания исследовать уровень функциональной активности фер-ментов трансмембранного транспорта лимфоцитов (Mg-АТФазы, Nа-К-АТФа-зы, Са-АТФазы).

4. У больных с различными формами диарей и вида возбудителя определитьв динамике заболевания показатели клеточного и гуморального иммунитета.

5. У больных с различными видами диарей и этиологического фактора опре-делить характер структурных изменений лимфоцитов крови методом флюорес-центных зондов (пирен).

6. Обосновать показания к применению и проанализировать терапевтичес-кую, фармакоиммунологическую in vitro и in vivo эффективность препаратовдимефосфона, индометацина, эссенциале в терапии у детей с различными вида-ми диареи.

Орлов

Михаил Дмитриевич

Главный врач областной

инфекционной больницы,

доктор медицинских наук,

профессор, главный

инфекционист департа!

мента ЗО Тюменской

области.

В 1996 г. защищена

диссертация по теме

«Клинико!патогенетичес!

кое обоснование механиз!

мов формирования

разных форм острых

кишечных инфекций и

способов их патогенети!

ческой терапии у детей

раннего возраста».

14

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

В настоящей работевпервые с позицииклиническоймембранопатологиипроведены комплексныеклинико-биохимическиеи иммунологическиеисследования ОКИу детей раннеговозраста с синдромомводянистой и инвазивнойдиареи в зависимостиот этиологии ипредставлены данные,свидетельствующиео выраженныхцитодетергентныхизменениях на уровнеэнтероцитов,лимфоцитовкрови, показателейобщего и клеточногоиммунитета, особеннопри инвазивной диарее.Впервые в отечественнойинфектологииразработаны принципыраннейдоэтиологическоймембранотропнойтерапии ОКИ у детейраннего возраста взависимости от видадиареи, водянистой илиинвазивной. Впервыеустановлена теснаякорреляционнаявзаимосвязь междустепенью активностипроцессовпереокислениямембранных липидов,нарушением функциииммунокомпетентныхклеток и клиническимипроявлениямизаболевания.На основанииустановления клинико-патогенетическихособенностеймембранопатологии приразличных вариантахОКИ разработанои обоснованоприменение препаратов:индометацина,как ингибиторапростагландинов,димефосфона-фосфонового аналога,антигипоксанта,эссенциале-мембраностабилизатора.

В работе для решения поставленных задач проведено динамическое, клини-ческое наблюдение и комплексное обследование 306 детей с различными форма-ми ОКИ. Из них: 161 ребенок с синдромом водянистой диареи и 145 детей,больных ОКИ, с синдромом инвазивной диареи. Возраст детей от 2 до 18 меся-цев. В качестве контрольной группы наблюдалось 30 детей аналогичного возра-ста с группой здоровья 1.

Специальные комплексные клинические, биохимические, иммунологическиеи биофизические исследования, проведенные в очаге воспаления (кишечная труб-ка) и на уровне целостного организма у детей в зависимости от этиологии и видадиарей, позволили выявить определенные закономерности и специфические об-щебиологические особенности развития острых кишечных инфекций с синдро-мом «водянистой» и «инвазивной» диареи.

Состояние местного иммунитета характеризующееся уровнем секреторногоIgAs, значительно снижено у детей при клебсиеллезе как при водянистой, так иинвазивной диареях. Это, вероятно, свидетельствует о выраженном влиянии бакте-рий на кишечный эпителий. При оценке степени местной воспалительной реакциив кишечнике по уровню теста ДТК в копрофильтратах на первый взгляд установле-на единая закономерность — высокая активность, значительно превышающая нор-мативные показатели как при водянистой, так и инвазивной диарее при сальмонел-лезе, клебсиеллезе, протеозе. Однако, степень выраженности воспаления (в % ДТК)при инвазивной диарее значительно выше, чем при водянистой. Активность мемб-ранодестабилизирующих процессов на уровне кишечной трубки при ОКИ так-же различна в зависимости от вида диареи.

Таблица 1Показатели диеновых коньюгатов, фосфолипазы А2, 5-нуклеотидазы

в копрофильтратах при ОКИ, протекающих как с синдромоминвазивной, так и водянистой диареи

Анализи- Количественные характеристики показателей у детейруемые раннего возраста при ОКИ в острый период заболевания

показатели Здоровые Больные дети

дети Сальмонеллезом Клебсиеллезом

Водянистая Инвазивная Водянистая Инвазивнаядиарея диарея диарея диарея

n 30 20 15 15 12

Диеновые 0,66±0,05 13,4±2,5 13,0±1,3 3,45±0,5 4,96±0,4коньюгатынМоль/млР1 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001Фосфоли- 0,25±0,08 3,5±0,44 7,1±0,9 3,1±0,5 4,0±0,36паза А-2нМоль/млР1 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001P2 <0,0015-нуклеоти- 0,66±0,05 3,8±0,59 4,24±0,6 8,75±1,7 10,5±1,4даза мк/Моль/мл/минР1 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Примечание. Р1 — показатель статистической достоверности между значениями нормы ипараметрами больных детей, Р2 — показатель статистической достоверностимежду больными детьми с водянистой и инвазивной диареей.

В сравнительном аспекте выше перечисленных показателей групп ОКИ оди-наковой этиологии, но с различными вариантами диарей, выявлены следующиеданные, представленные в табл. 1.

Как видно из табл. 1, патохимические изменения при ОКИ с синдромоминвазивной диареи при одной и той же этиологической причине более выражен-ные, чем при ОКИ с синдромом водянистой диареи. При клебсиеллезе вышеактивность диеновых коньюгатов, фосфолипазы А-2, более выраженная кон-центрация 5-нуклеотидазы, чем при клебсиеллезе с синдромом водянистой диа-реи. При сальмонеллезе с инвазивным синдромом в два раза выше активностьэндогенных фосфолипаз. При сравнительном анализе экскреции фракций фос-фолипипидов у детей, больных клебсиеллезом и сальмонеллезом, имеющим какводянистый, так и инвазивный характер поражения, получены данные, пред-ставленные в табл. 2.

15

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Таблица 2Состав фосфолипидов при клебсиеллезе и сальмонеллезе

с водянистыми и инвазивными диареями

Анализи Количественные характеристики показателей у

руемые здоровых больных детей

показатели детей Сальмонеллезом Клебсиеллезом

Водянистая Инвазивная Водянистая Инвазивнаяn нМоль/мг диарея диарея диарея диареяобщ. липидов 15 20 15 15 12

Фосфат- 6,6±0,8 6,9±0,4 7,64±0,66 11,0±1,2 7,0±1,6идилхолинР1 < 0,001P2 < 0,05 < 0,05Лизофосфат- 0,56±0,04 1,4±0,12 3,3±0,3 5,7±1,8 5,9±1,4идилхолинР1 < 0,001 < 0,001 < 0,01 < 0,01P2 < 0,001Cфингомиелин 3,2±0,9 3,8±0,6 5,35±1,3 11,0±0,9 9,95±1,6Р1 < 0,001P2 < 0,05 < 0,001 < 0,05Фосфатидил- 4,52±0,03 2,5±0,14 2,7±0,34 5,95±1,3 6,1±0,6серинР1 <0,001 <0,001 <0,05 <0,05Фосфат- 0,9±0,1 1,6±0,29 1,0±0,2 7,7±1,9 6,3±0,7идилэтано-ламинР1 <0,05 <0,01 <0,001P2 <0,001 <0,001Фосфатидная 0,46±0,04 0,48±0,03 0,5±0,03 0,69±0,14 1,2±0,5кислота

Примечание. Р1 — показатель статистической достоверности между параметрами боль-ных детей и здоровых, Р2 — показатель статистической достоверности меж-ду параметрами больных инвазивной и водянистой диарей.

Как видно из табл. 2, в очаге воспаления при ОКИ одинаковой этиологиипри синдроме инвазивной диареи содержание ЛФХ выше, чем при водянистойдиарее, имеется тенденция к повышению фосфатидных кислот. При сальмонел-лезе с синдромом инвазивной диареи более высокое содержание фосфатидилхо-лина, сфингомиелина, фосфатидилсерина, фосфатидной кислоты, чем при саль-монеллезе с синдромом водянистой диареи. Меньшее содержание при клебсиел-лезе фосфатидилэтаноламина, сфингомиелина, чем при ОКИ данной этиологиис синдромом водянистой диареи. При сравнительном анализе клеточного и гу-морального звена иммунитета при ОКИ одинаковой этиологии с разными синд-ромами (водянистой и инвазивной диарей) выявлены следующие результаты,представленные в табл. 3.

При ОКИ с синдромом инвазивной диареи в острый период показатели име-ют тенденцию к повышению, чем при водянистой диарее (лейкоцитоз, лимфоци-тоз) (табл. 3).

Отмечено снижение числа В-лимфоцитов, более выраженных при инвазив-ных диареях сальмонеллезной, клебсиеллезной этиологии. Иммуноглобулинывсех классов более снижены при ОКИ с синдромом водянистой диареи. В ходепроведенных исследований установлено, что при водянистых и инвазивных ди-ареях существенно изменяются МСМ и содержание ЦИК. Это характеризуетуровень эндотоксинемии, степень эллиминации антигенов и бактерий. Несовер-шенство, незавершенность фагоцитоза, фиксация низкомолекулярных ЦИК втканях приводят к активации воспалительных изменений [1, 4].

При ОКИ с синдромом как водянистой, так инвазивной диареях существен-но высокий уровень МСМ с длинной волны-254 нм и значительное накоплениенизкомолекулярных ЦИК, которые приводят к изменению функции иммуно-компетентных клеток (ИМКК). Изменения в очаге воспаления, эндотоксине-мия, накопление ЦИК оказывают неоднозначное влияние на факторы неспеци-фической иммунобиологической реактивности, клеточного и гуморального зве-ньев иммунитета. Бактерицидная активность сыворотки крови по отношению кразным видам бактерий обусловлена комплексом бактерицидных и бактериоста-тических субстанций, включающим нормальные и иммунные антитела, компле-мент, пропердиновую систему, лизоцим, бетта-лизин, плакин и другие.

Ключевые слова:Структурно-функциональнаяорганизация клеточныхмембран; иммунныйстатус; эссенциале,димефосфон,индометацин; терапияострых кишечныхинфекций у детей

16

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Таблица 3Сравнительная характеристика показателей клеточного и гуморальногоиммунитета при ОКИ одинаковой этиологии с синдромом инвазивной

и водянистой диарей

Анализи- Количественные характеристики показателей у детейруемые раннего возраста при ОКИ в острый период заболевания

показатели Здоровые Больные дети

дети Сальмонеллезом Клебсиеллезом

Водянистая Инвазивная Водянистая Инвазивнаядиарея диарея диарея диарея

n 30 45 23 28 15

Лейкоцитоз 8100±160 7817±548 10490±812 8400±656 9720±1316109/лР1< 0,01P2< 0,01Лимфоцитоз 4253±104 3416±167 4584±268 4309±261 5871±1147109/лE-ROK (T-лим- 2496±103 1117±121 2425±131 2473±115 3382±240фоциты) 109/лР1< 0,001 0,05P2< 0,001 0,05EAC-ROK 408±29 372±25 274±19 573±45 453±34(B-лимфоциты)109 /лР1< 0,01P2< 0,010-лимфоциты 723±123 1912±301 919±67 1318±123 944±69109/лР1< 0,001 0,05P2< 0,05 0,01Иммуно- 55,4±4,4 32,4+-3,4 33,5±3,4 60,3±10,1 119±13,9глобулиныIg A мг/млP1< 0,01P2< 0,05

Примечание. Р1 — показатель достоверности между здоровыми и больными детьми, Р2 —показатель достоверности между детьми больными водянистой и инвазивнойдиареей.

В наших исследованиях БАС имела разнонаправленный характер в зависи-мости от тест-культуры микробов и этиологии ОКИ. При ОКИ сальмонеллез-ной этиологии БАС снижена с тест-культурами грам(-) флоры Salm. typhi mur,Ech. coli , не изменяется с тест-культурой Staph. aureus, Schigelle Sonnae. Ста-филоккковая кишечная инфекция, вызванная грам-положительной флорой, даетснижение БАС только с тест-культурой Esh. coli, повышение БАС с тест-куль-турами Salm. typhimur., Staph. aureus, Schigellae Sonnae. При ОКИ, вызван-ных условно-патогенной флорой (протеозе, клебсиеллезе), БАС повышена с тест-культурами сальмонелл, шигелл, снижена с тест-культурами стафилококка, ки-шечной палочки. Все это свидетельствует о незрелости иммунобиологическойреактивности у детей раннего возраста, что способствует массивному антигенно-му «удару» на ИМКК (иммунокомпетентные клетки).

Полученные результаты исследований изменений показателей клеточного игуморального иммунитета, фагоцитоза, теофиллинчувствительных и теофилли-нустойчивых лимфоцитов характеризовались снижением Т-лимфоцитов при саль-монеллезе, повышением при колиэнтерите, клебсиеллезе. Обращает вниманиеувеличение при всех ОКИ с синдромом водянистой и инвазивной диареей О-лимфоцитов, которые принимают участие в элиминации возбудителей как клет-ки, обладающие антигенозависимой цитотоксичностью (8), особенно это выра-жено при протеозе, колиэнтерите, шигеллезе, стафилококковой инфекции.

Теофиллинустойчивые Т-лимфоциты снижены при сальмонеллезе, ротави-русной инфекции, клебсиеллезе, повышены при колиэнтерите, протеозе, стафи-лококковой инфекции.

Теофиллинчувствительные лимфоциты снижены при сальмонеллезе, ротави-русной инфекции, клебсиеллезе, шигеллезе,протеозе с тенденцией к повыше-нию при колиэнтерите.

Содержание IgА при ОКИ с синдромом водянистой диареи снижено во всехэтиологических группах, в случаях с инвазивной диареей полученные результа-ты свидетельствуют об увеличении IgA при клебсиеллезе, шигеллезе.

17

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Содержание IgM повышено при всех ОКИ с синдромом инвазивной диареи,снижено при сальмонеллезе,клебсиеллезе с синдромом водянистой диареи. IgGснижен при всех ОКИ с обоими синдромами. Фагоцитоз также имеет подобнуюдинамику. Все эти изменения показателей клеточного и гуморального иммуни-тета, токсемия отражаются и на изменении ферментов трансмембранного транс-порта (Na-K-,Mg-,Ca-АТФаз). Na-K-АТФаза снижена при всех ОКИ с синдро-мом как инвазивной, так и водянистой диареи. Значительное снижение отмече-но при клебсиеллезе, шигеллезе.

Активность Mg-АТФазы повышена при всех ОКИ. Являясь ферментом внут-ренней мембраны ИМКК, повышение ее активности свидетельствует об энерго-напряженной деятельности лимфоцитов при ОКИ в связи с формированиемиммунного ответа.

Активность Са-АТФазы имеет тенденцию к снижению при сальмонеллезе,клебсиеллезе, что оказывает влияние на активность воспалительных процессовна общеорганизменном уровне.

Изменения активности ферментов трансмембранного транспорта связаны сфизико-химическими свойствами мембран лимфоцитов.

Полученные нами результаты свидетельствуют об изменении коэффициентаэксимеризации при ОКИ различной этиологии с синдромом водянистой и инва-зивной диарей. Изменение коэффициента эксимеризации (повышение микро-вязкости) значительно при инвазивных диареях-шигеллезе и стафилококковойкишечной инфекции. Результаты исследований свидетельствуют о серьезныхметаболических процессах в ИМКК при ОКИ различной этиологии с синдро-мом водянистой и инвазивных диарей.

Важным аспектом в наших исследованиях явилось определение регулирую-щей функции нейтрофилов при различных видах диарей. Нейтрофилы — пер-вые клеточные элементы, обнаруживаемые в очаге воспаления. Они стимулиру-ются малыми субклиническими концентрациями бактериальных токсинов и пре-вращаются в активые нейтрофилы. В очаге воспаления активированные НФмогут выполнять роль инициирующих клеток, привлекая макрофаги и запускаякаскад клеточных кооперативных реакций, участвующих в воспалении, репара-тивной регенерации и иммунном ответе (3).

В очаге воспаления НФ функционируют только при взаимодействии с другимитканевыми клеточными эффекторами-макрофагами, моноцитами (МН). Взаимо-действие МН и НФ сложно и нарушение их взаимодействия приводит к наруше-нию иммунного ответа, тем более, что у детей раннего возраста НФ менее подвиж-ны и хемотаксически активны, что чаще приводит к генерализации процесса.

В наших исследованиях при изучении функциональной активности НФ и ихвлияния на МН получены следующие данные. При клебсиеллезе, шигеллезе подвлиянием супернатантов неактивированных нейтрофилов усиливается фагоци-тарная активность моноцитов. Супернатант активированных нейтрофилов (САН)снижает фагоцитарную активность моноцитов при всех ОКИ, в наших исследо-ваниях — в реакции НСТ-теста. Супернатант неактивированных нейтрофилов(СНН) влияет на моноциты снижением НСТ-теста при сальмонеллезе, высокодостоверно — при ротавирусной инфекции, это красноречиво свидетельствует онедостаточной окислительно-востановительной функции моноцитов под воздей-ствием токсинов, метаболитов микробов.

Ротавирусная инфекция достоверно снижает секреторную функцию МН подвлиянием супернатанта активированных нейтрофилов. Подобные же измененияотмечены и при клебсиеллезе.

Повышение НСТ-теста моноцитов отмечено при шигеллезе под действием САН.Выше изложенные результаты свидетельствуют о нарушении первичного звенареагирования на антигены и токсины при ОКИ различной этиологии. Это жезаключение подтверждается и при исследовании метаболической функции ИМККпо изменению хемилюминесценции цельной (венозной) крови с люминолом. По-лученные результаты свидетельствуют о снижении метаболической активностипри ротавирусной инфекции, клебсиеллезе с тенденцией к снижению при кинэ.

Одним из звеньев патогенеза ОКИ является влияние метаболитов возбудите-лей, токсинов на показатели кислотно-щелочного равновесия больных детей(КЩР). ОКИ различной этиологии вызывают однонаправленное действие наконстанты КЩР. В острый период заболевания регистрируется тенденция сдви-га Ph в кислую сторону, снижение парциального напряжения кислорода Po2 инасыщения кислородом гемоглобина. Все это приводит к гипоксическим прояв-лениям как на местном, так и на общеорганизменном уровнях, усиливая провос-палительные изменения в очаге воспаления.

18

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Таким образом, острые кишечные инфекции у детей раннего возраста различ-ной этиологии с синдромом водянистой и инвазивной диареи в очаге воспалениявызывают активацию процессов переокисления липидов (ПОЛ), эндогенных фос-фолипаз, накопление агрессивных форм фосфолипидов, с повышенным выходомбиологически активных веществ вследствие дегрануляции тучных клеток.

Все эти изменения происходят на фоне снижения активности антирадикаль-ного фермента — СОД и снижения витамина Е — основного эндогенного анти-оксиданта, на фоне обеднения IgAs. Результатом данных процессов являетсядестабилизация клеточных мембран в очаге воспаления, о чем свидетельствуетвысокий уровень 5-нуклеотидазы — фермента целостности энтероцитов.

Рис. 1. Схема повреждения энтероцитов при ОКИ

Выявленные закономерности представлены на рис. 1. Все изменения в очагевоспаления, эндотоксинемия приводят к повышению уровня низкомолекуляр-ных ЦИК, среднемолекулярных пептидов (МСМ), что, в свою очередь, оказы-вает влияние на количественную и качественную характеристики иммунокомпе-тентных клеток. Это отражено в Т-лимфопении, снижении теофиллинрезистен-тных лимофцитов, фагоцитоза, снижении активности ферментовтрансмембранного транспорта Na-K-АТФаз с напряжением активности Mg-АТ-Фаз. Изменяются и физико-химические свойства мембран лимфоцитов, прояв-ляющиеся в увеличении их микровязкости.

Все эти явления протекают на фоне ацидоза, гипоксии по показателям КЩРв результате влияния токсинов, антигенов возбудителей. Следует отметить бо-лее детергентное действие и выраженные деструктивные изменения при ОКИ ссиндромом инвазивной диареи.

Для подтверждения высказанных гипотез о взаимосвязи процессов ПОЛ,активности эндогенных фосфолипаз и показателей дестабилизации клеточныхмембран энтероцитов с состоянием общего и местного иммунитета, а также сте-пенью инфекционного токсикоза проведен корреляционно-регрессионный мате-матический анализ с моделированием изучаемых взаимосвязей.

В результате математической обработки установлены высокодостоверные вза-имосвязанные параметры. Установлено, что изучаемые показатели в очаге вос-паления (ДК, активность фосфолипазы А-2) положительно и высокодостовернокоррелирует с уровнем активности 5-нуклеотидазы, ДТК и уровнем экскрециифосфолипидов (r = +0,9998;+0,9850;+0,9589; +0,9970). Обратная отрицатель-ная корреляция этих показателей отмечается с параметрами антиоксидантов иантирадикальной защиты (СОД, витамина Е и фактором местной защиты IgAs).

Причем, необходимо отметить, что степень корреляционных взаимоотноше-ний различна в зависимости от возбудителя и вида диареи водянистой и инва-зивной. Кроме того, наиболее выраженные изменения при инвазивных диареяхв сравнении с водянистыми. Комплексным показателем реакции организма наинфекционный процесс являются два: иммунопатологических процессов — уро-вень ЦИК, а степени токсикоза — уровень МСМ.

Для подтверждения высказанных положений о ведущей роли мембранопато-логических изменений в энтероцитах (очаге воспаления) проведено математи-ческое моделирование данного патофизиологического процесса. В результате

19

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

установлено, что уровень ЦИК и МСМ положительно коррелирует с показате-лями мембранодеструкции в очаге воспаления (ДК, активностью 5-нуклеотида-зы, фосфолипазной активностью), а главное со степенью экскреции фосфоли-пидов. Более значительны эти показатели при инвазивных диареях.

Как доказательство объективности полученных закономерностей, используяметод математического моделирования, построены модели, которые позволяютпо уровню ДК, экскреции фосфатидилсерина или сфингомиелина определитьуровень ЦИК и МСМ в крови. Причем, и в этом случае степень выраженностипатологических изменений зависит от возбудителя и вида диареи.

Заключительным этапом математического корреляционно-регрессионногоанализа было выявление взаимосвязи с показателями клеточного и гуморально-го иммунитета и изучаемыми параметрами в очаге воспаления на уровне энтеро-цитов. Как показали проведенные исследования, и в этом случае установленатесная корреляционная взаимосвязь.

Таким образом, комплексный клинико-биохимический математический анализ,проведенный в настоящей работе, выявил дополнительные тесные и в высокойстепени логичные взаимосвязи между анализируемыми процессами. Общая направ-ленность установленных корреляций носит в определенной степени универсальныйхарактер, но в количественном отношении отражает и индивидуальные особеннос-ти, что клинически определяется в виде водянистых и инвазивных диарей.

Полученные данные полностью, на наш взгляд, подтверждают патогенетичес-кую значимость процессов дестабилизации клеточных мембран, состояния анти-оксидантной защиты и исходного уровня клеточного и гуморального иммунитета.

Учитывая вышеизложенное, нами была патогенетически обоснована комп-лексная терапия ОКИ с синдромом водянистой диареи с включением индомета-цина, эссенциале-форте и димефосфона. Предварительно проверена in vitro фар-макоиммунологическая эффективность эссенциале и димефосфона.

Результаты исследования подтвердили эффективность применения даннойтерапии в связи с усилением окислительно-востановительной функции нейтро-филов, усиления фагоцитоза.Рис. 2. Схема применения патогенетических препаратов

На рис. 2 представлена схема патогенетически обосновывающая применениепрепаратов. Индометацин как ингибитор провоспалительных изменений в очагевоспаления экранирует действие простагландинов (6,8) назначался в дозе 5–10мг/кг массы больного per os на 2–4 дня, эссенциале-форте в дозе 35–40 мг/кгмассы как мембраностабилизатор, обладающий комплексом фосфолипидов, смомента поступления, после отмены индометацина добавлялся 15% раствор ди-мефосфона в дозе 20 мг/кг массы в течение 2–3 дней.

Демифосфон обладает антиацидотическим, антифосфолипазным и антиги-поксическим действием. Данная схема терапии позволила в очаге купироватьпровоспалительное действие ДК, фосфолипазы А2, ЛФХ, нормализовать содер-жание СОД, восстановить активность ферментов целостности мембран энтеро-цитов в копрофильтратах.

Комплексная терапия в составе индометацина, эссенциале и димефосфона ока-зала влияние на состояние, физико-химические свойства ИМКК, количественнуюи качественную характеристику факторов иммунной системы.

20

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении концентрации низ-комолекулярных ЦИК, МСМ, достоверно снижен уровень 0-лимфоцитов, по-вышается число теофиллинрезистентных лимфоцитов, иммуноглобулинов клас-сов M,G. Данная терапия оказала влияние на активность ферментов трансмем-бранного транспорта-Na-K-,Mg-, Ca-АТФаз. В наших исследованиях отмеченоповышение Na-K-АТФазы. Очень вырастает активность Mg-АТФазы, что сви-детельствует о напряженности энергетических процессов в лимфоцитах, связан-ных с реализацией иммунного ответа по наработке IgM, IgG. Отмечается тен-денция к росту Са-АТФазы. Отмечена положительная динамика в уменьшениимикровязкости мембран лимфоцитов после комплексной терапии, но норматив-ных показателей коэффициент эксимеризации не достигает. Эти данные харак-теризуют глубокие структурные изменения в мембранах лимфоцитов у детей,больных ОКИ с синдромом водянистой диареи. Под влиянием комплекснойтерапии в составе индометацина, эссенциале-форте и димефосфона нормализо-вались параметры КЩР.

Полученные результаты при лечении ОКИ с синдромом водянистой диареисвидетельствуют о клинической, патохимической эффективности комплекснойтерапии. Экономический эффект выразился в нескольких десятках тысяч рублей,сокращено пребывание больного на койке в стационаре. На данный метод лече-ния получен патент на изобретение № 2043106, выданный Комитетом РоссийскойФедерации по патентам и товарным знакам от 10.09.1995 года.

Терапия ОКИ с синдромом инвазивной диареи представляет более сложнуюзадачу. Многочисленные публикации [2, 5, 6, 7, 9, 10], клинические проявленияс гемоколитом, интоксикацией рекомендуют и предполагают комплексную этио-логическую, патогенетическую, местную противоспалительную терапию. В нашихисследованиях доказано, что при ОКИ с синдромом инвазивной диареи провос-палительные изменения в очаге воспаления более выражены и носят явный дест-руктивный характер. Даже при ОКИ одинаковой этиологии, но с разными ки-шечными синдромами степень проявления воспалительных изменений при ОКИс синдромом инвазивной диареи значительно выше. Поэтому в терапии ОКИ ссиндромом инвазивной диареи основную роль играют этиотропные препараты построгим показаниям, фаги, биологические препараты. Но, учитывая высокую ак-тивность эндогенных и экзогенных фосфолипаз (микробов), активность лизоформфосфолипидов, ПОЛ, особенно при сальмонеллезе, нами проведено исследова-ние влияния индометацина в очаге воспаления при ОКИ с синдромом инвазивнойдиареи (как активного ингибитора простагландинов, одного из реализаторов пус-кового механизма ПОЛ). Результаты влияния индометацина, назначаемого на 2–3 дня вместе с этиотропной терапией в дозе 5–10 мг/кг массы больного ребенка,на воспалительные изменения в очаге показали эффективность данного препара-та по сравнению с контрольной группой, леченных только антибиотиками.

Применение индометацина при ОКИ с синдромом инвазивной диареи умень-шило содержание ДК, снизило активность эндогенных фосфолипаз (в 2 раза —снижение при сальмонеллезе), довело содержание ЛФХ до нормативных пока-зателей. Подобная же динамика изменений — 5-нуклеотидазы, отмечено повы-шение активности СОД.

При шигеллезе применение индометацина в острый период вместе с этиотроп-ными препаратами более эффективно, чем одна этиотропная терапия, так как зна-чительнее снижение ДК, фосфолипазы А2, нормализации 5-нуклеотидазы, ЛФХ.

Закономерно при всех ОКИ с синдромом инвазивной диареи выраженноеантифосфолипазное действие индометацина в результате ингибирования про-стагландинов-снижение эндогенных фосфолипаз, ЛФХ и нормализация 5-нук-леотидазы. Применение индометацина при лечении ОКИ с синдромом инвазив-ной диареи оказало влияние на снижение концентрации низкомолекулярныхЦИК и МСМ, но эти показатели не достигли значений здоровых детей. Приме-нение терапии индометацином в сочетании с этиотропными препаратами оказа-ло влияние на показатели клеточного и гуморального звена иммунитета.

Активность ферментов трансмембранного тарнспорта лимфоцитов при лече-нии ОКИ с синдромом инвазивной диареи у детей раннего возраста индомета-цином с этиотропными препаратами практически не изменялась, кроме увеличе-ния Са-АТФаз при шигеллезе и стабильно высоким уровнем активности Mg-АТФаз у больных ОКИ с синдромом инвазивной диареи в процессе динамическогонаблюдения и лечения.

Терапия ОКИ с синдромом инвазивной диареи индометацином не оказаласущественного влияния на физико-химические свойства мембран лимфоцитов:микровязкость мембран оставалась значительной и не достигала показателейздоровых детей. Показатели КЩР имели тенденцию к нормализации, но недостигали параметров как в контрольной группе, так и здоровых детей.

21

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Применение индометацина в сочетании с этиотропной терапией в лечениидетей раннего возраста больных ОКИ с синдромом инвазивной диареи позволи-ло купировать воспалительные проявления вследствие снижения активностифосфолипазы А2, снижения уровня ЛФХ, повышения СОД, нормализации 5-нуклеотидазы. Эта терапия повысила клиническую эффективность, котораявыразилась в уменьшении пребывания больного на койке на 2–3 дня. Вместе стем, в отличие от терапевтической эффективности комплексной терапии ОКИ ссиндромом водянистой диареи (индометацином, эссенциале и димефосфоном)лечение индометацином ОКИ с синдромом инвазивной диареи не нормализуетКЩР, слабо влияет на активность трансмембранного транспорта лимфоцитов,их физико-химических свойств.

Таким образом, проведенные в настоящей работе исследования позволилирасширить и углубить существующие представления о патогенетических меха-низмах развития ОКИ у детей раннего возраста. Установлено, что, несмотря наидентичность возбудителя ОКИ, клинически она может проявляться в виде двухсиндромов: «водянистой» и «инвазивной» диареи, т. е. с преимущественнымпоражением верхних или нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Это,вероятно, обусловлено особенностями антигенного состава микроорганизма,массивностью поражения, а также исходным уровнем здоровья ребенка. Одна-ко при любом виде диареи в основе лежат мембранопатологические процессы науровне кишечной трубки (энтероцита) и организма в целом. Эти процессы болеевыражены при инвазивной диарее.

Важнейшим и завершающим итогом настоящей работы явилось обоснованиеи разработка новых патогенетических подходов в терапии в ранние сроки ОКИу детей с различными видами диарей, рекомендаций к применению препаратовкомплексной терапии индометацином, эссенциале и димефосфоном, что ведет кпрофилактике хронизации патологического процесса. В целом, результаты про-веденных исследований, по нашему мнению, вносят новые представления в тео-рию и практику инфекционных заболеваний у детей и являются основой длядальнейшей разработки по данному разделу патологии.

Выводы:1. Острые кишечные инфекции у детей раннего возраста независимо от типа

возбудителя клинически протекают с синдромом «водянистой» и «инвазивной»диареи, т. е. с преимущественным поражением верхних или нижних отделовжелудочно-кишечного тракта.

2. Острые кишечные инфекции у детей раннего возраста с синдромом водя-нистой и, особенно, инвазивной диареи характеризуются мембранодестабилизи-рующимися процессами в очаге воспаления, обусловленных повышением актив-ности процессов ПОЛ, экзогенных и эндогенных фосфолипаз, уровня 5-нукле-отидазы, ДТК на фоне снижения антиоксидантной защиты и местного иммунитета.

3. Характер механизмов мембранодеструкции при ОКИ с синдромом водя-нистой и инвазивной диареи определяется видом возбудителя: при ротавирус-ной кишечной инфекции доминирует активность фосфолипазы А2, при сальмо-неллезе — накопление диеновых коньюгат, при клебсиеллезе — высокий уро-вень лизофосфатидилхолина.

4. Установлено, что в основе формирования при ОКИ синдрома водянистойи инвазивной диареи при однотипном возбудителе лежит степень выраженностимембранодестабилизации энтероцитов и характер иммунного ответа у детей ран-него возраста.

5. ОКИ у детей сопровождается повышенной экскрецией сфингомиелина,фосфатидилхолина, фосфатилэтаноламина, основных структурных фосфолипи-дов, что свидетельствует о выраженных мембранодеструктивных измененияхэнтероцитов. Особенно высока экскреция ФЛ при ротавирусной инфекции, клеб-сиеллезе, колиэнтеритах, стафилококковой инфекции и шигеллезе.

6. При развитии ОКИ у детей мембранодестабилизирующие процессы имеютместо не только на уровне энтероцитов, но и на уровне мембран лимфоцитовкрови, что подтверждается снижением эксимеризации (повышение микровязко-сти) флюоресцентного зонда пирена в липидную фазу мембран лимфоцитов,особенно выраженные при ОКИ с синдромом инвазивной диареи.

7. Мембранодестабилизация иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) обус-ловливает нарушение функции мембраносвязанных ферментов (снижение Na-K-,Ca-АТФаз и повышения активности Mg-АТФазы), что ведет к формированиюнеадекватного иммунного ответа при ОКИ у детей.

8. ОКИ у детей раннего возраста характеризуются изменением показателейклеточного иммунитета в виде повышенного содержания О-лимфоцитов, снижения

22

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

IgA,фагоцитоза, снижением IgG при сальмонеллее, клебсиеллезе, протеозе, повы-шением IgM при протеозе, колиэнтеритах, снижение в острый период заболеванияколичества теофиллинустойчивых и теофиллинчувствительных лимфоцитов.

9. Патохимические процессы при развитии ОКИ у детей раннего возрастаносят иммунокомплексный характер, на что указывает высокий уровень цирку-лирующих иммунных комплексов и молекул средней массы.

10. Назначение в ранние сроки детям, больных ОКИ, с синдромом водяни-стой диареи, комплексной терапии в составе индометацина, эссенциале и диме-фосфона способствует достоверному снижению активности воспалительных из-менений в кишечнике, о чем свидетельствует снижение уровня ДК, активностифосфолипазы А2, ДТК, экскреции в копрофильтратах ЛФХ.

11. Комплексная терапия в составе индометацина, эссенциале и димефосфо-на снижает уровень МСМ, ЦИК, увеличивает активность ферментов трансмем-бранного транспорта и повышает коэффициент эксимеризации мембран лимфо-цитов у детей раннего возраста больных ОКИ с синдромом водянистой диареи,нормализует показатели КЩР.

12. Терапия индометацином в сочетании с этиотропным лечением ОКИ ссиндромом инвазивной диареи купирует провоспалительные изменения в очагебез патохимической эффективности влияния на константы КЩР, активностьферментов трансмембранного транспорта и их физико-химических свойств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:1. В комплексную терапию детей раннего возраста больных ОКИ с синдро-

мом водянистой диареи в острый период целесообразно включение индометаци-на 5–10 мг/кг массы на 2–3 дня, эссенциале 35 мг/кг массы на весь курслечения и 15% раствор димефосфона в дозе 15–20 мг/кг массы после отменыиндометацина.

2. В терапию ОКИ с синдромом инвазивной диареи следует одновременно сэтиотропным лечением включать индометацин в дозе 5–10 мг/кг массы в тече-ние 2–3 дней острого периода заболевания.

3. Показатели 5-нуклеотидазы, фосфолипазы А2, дегрануляции тучных кле-ток (ДТК) могут быть использованы как критерии тяжести местного воспали-тельного процесса.

4. Показатели изменения микровязкости мембран лимфоцитов могут быть ис-пользованы в дифференциальной диагностике ОКИ у детей раннего возраста.

5. Полученные результаты по особенностям патогенеза и терапии больныхОКИ с синдромом водянистой и инвазивной диареи могут быть рекомендованыдля использования в учебных программах для студентов медицинских вузов, слу-шателей факультетов усовершенствования врачей.

ЛИТЕРАТУРА1. Вельбри С. К., Лиллеорг А. Л., Линдстрем С. Л.Одновременная оценка иммун-

ных комплексов и иммуноглобулинов для характеристики патологического про-цесса // Лаб. дело. 1988. № 5. С. 7–11.

2. Гаранин Б.А. О чувствительности шигелл к антибиотикам и химиотерапия. 1992.№ 2. С. 19–20.

3. Долгушин И. И., Зурочка А. В., Морачев С. И. Влияние активированных иинтактных нейтрофиллов на функции моноцитов периферической крови // Им-мунология. 1986. № 2. С. 79–80.

4. Константинова И. А., Лаврентьев В. В., Побединский Л. К. Определение концен-трации и молекулярной массы циркулирующих иммунных комплексов // Лаб.дело. 1986. № 3. С. 161–165.

5. Комплексная терапия неотложных состояний при острых кишечных инфекциях удетей // Метод. рекоменд. МЗ СССР. М., 1988. 14 С.

6. Нисевич Н. И.Терапия острых кишечных инфекций у детей // Педиатрия. 1995.С. 67–69.

7. Учайкин В. Ф. Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике инфек-ционных болезней у детей // Педиатрия. № 4. 1995. С. 37–44.

8. Тихонова Л. В., Мухамедиева С. М., Саттаров Г. Н. Клинико-иммунологическаяхарактеристика сальмонеллеза у детей в динамике патогенетической терапии //Педиатрия. 1989. № 4. С. 108–109.

9.Фомин В. В., Карпова Н. В. Иммунологические показатели при острых кишечныхинфекциях у новорожденных детей // Педиатрия. 1987. № 1. С. 106–107.

10. Naumann P., Seewald M., Reifferscheid S., Doop Ch. Aktuelle Antibiotikatherapieaus bakteriologischer Sicht // Therapiewoche. 1986. Bd. 36, № 196. S. 2045–2050.

11. Tauchnitz Ch., Handrick W. Rationelle antimicrobielle Chtmotherapie. Leipzig,1986. 431 S.

23

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ,СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ МОНОНУКЛЕОЗОПОДОБНЫМСИНДРОМОМ

БЕРТРАМ Л. И., КАШУБА Э. А., ДРОЗДОВА Т. Г., ОГОШКОВА Н. В.,ГЕРАСИМЕНКО С. М., КНЯЗЕВА Е. Ф., ЛЮБИМЦЕВА О. А.,ЧЕРЕМНЫХ Л. Г., ЛОБАЦЕВИЧ В. Ю., КЕЧЕРУКОВА Л. М.,СМИРНЯГИНА Р. Н.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, г. Тюмень

Способом существования каждого конкретного живого тела является удержа-ние и сохранение пространства и энергии. С этих позиций можно выделить фор-мирующие и обеспечивающие жизнь факторы. К формирующим можно отнестивсе то, что создает энергию и поддерживает этот энергетический потенциал: мета-болизм (прежде всего белковый обмен), гемодинамика, дыхание. К обеспечиваю-щим жизнь факторам можно отнести все то, что препятствует инициативам, на-правленным на утечку энергии, и превращению локализованной энергии в энтро-пийное состояние: регуляция, детоксикация, элиминация генетически чужеродногоматериала (защита от антигенной агрессии) [1]. Антигенная агрессия занимаетдоминирующее место среди инициатив, способствующих переходу энергии в энт-ропийное состояние и прекращению жизни. Защиту от антигенной агрессии обес-печивает иммунная система. Иммунная система — это система, предназначеннаядля сохранения здоровья и профилактики его нарушений. При развитии заболе-вания задачей иммунной системы является ликвидация антигенной агрессии ивосстановление нарушенного здоровья. Вместе с тем следует помнить, что иммун-ная система не всегда выполняет только защитные функции. Нередко в организмепри ее участии развиваются патологические процессы по типу реакций гиперчув-ствительности немедленного и замедленного типа. Аллергия — иммунологичес-кий способ повышенного реагирования на чужеродные антигены. Аллергическиереакции сопровождаются повреждением ткани и воспалением. Но при этом онинаправлены на локализацию аллергенов, попавших в организм [2]. Аллергия уча-ствует в патогенезе развития многих инфекционных заболеваний. В одних случа-ях аллергический компонент является частью патогенеза инфекции, в других онне играет существенной роли в проявлениях инфекционного заболевания.

Возбудители различных инфекций, как правило, имеют тропность к тем илииным органам и системам организма человека, при этом можно выделить пато-гены, которые поражают органы иммуногенеза. Совокупность лимфоаденопа-тии, увеличения печени, селезенки и изменений белой крови в виде лимфоцито-за и появления атипичных мононулеаров представляют собой классический мо-нонуклеозный синдром, который характерен для инфекционного мононуклеоза[3, 4, 5]. Неполный симптомокомплекс называется мононуклеозоподобным син-дромом [6] и встречается при ВИЧ-инфекции, псевдотуберкулезе, аденовирус-ной инфекции, хламидиозе, цитомегалии, ангине и др. [7].

Возбудитель псевдотуберкулеза (Iersinia pseudotuberculosis) обладает тро-пизмом к лимфоидной ткани и факторами вирулентности, которые способству-ют выживанию и размножению его в лимфоидной ткани различных органов [8],что может определять в клинике развитие мононуклеозоподобного синдрома.Одной из сторон взаимодействия возбудителя с организмом хозяина являетсяантигенная мимикрия микроба под ткани хозяина, в результате чего микроб неподдается воздействию антител и дольше сохраняется в макроорганизме. Крометого, последний приобретает способность развивать иммунную реакцию противсобственных тканей и в то же время утрачивает такую способность по отноше-нию к возбудителю [9]. Имеющиеся общие субстанции у возбудителя псевдоту-беркулеза и некоторых тканей организма человека играют защитную роль длямикроба и дают ему определенные селективные преимущества, но имеют отри-цательное значение для организма человека, обусловливая возможное развитиеаутоиммунных процессов и снижение эффективности иммунного ответа.

Инфекционный мононуклеоз — заболевание, вызываемое гамма-герпесвиру-сом — вирусом Эпштейн-Барра. При попадании патогена в организм человекаворотами инфекции и местом его репликации служит ротоглотка. Продуктив-ную инфекцию поддерживают лимфоциты, имеющие поверхностные рецепторыдля вируса. Во время острой фазы инфекционного процесса специфические

Бертрам

Лариса Ивановна

Кандидат медицинских

наук, доцент.

В 1999 г. защищена

диссертация по теме:

«Клинико!иммунологичес!

кие особенности дифте!

рии у детей на современ!

ном этапе».

24

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

вирусные антигены обнаруживают в ядрах более 20% циркулирующих В-лим-фоцитов. Установлено, что вирус Эпштейн-Барра инфицирует также Т-лимфо-циты, макрофаги и нейтрофилы [10, 11]. Кроме развития типичного симптомо-комплекса инфекционного мононуклеоза, первая встреча с вирусом может про-исходить бессимптомно [12, 13, 14].

Целью работы явилось изучение роли иммунологических механизмов в форми-ровании основных клинических проявлений у пациентов с инфекционными заболе-ваниями, сопровождающимися развитием мононуклеозоподобного синдрома.

Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось 146 де-тей в возрасте от 4 до 15 лет, госпитализированных в областную инфекционнуюклиническую больницу. Из них больных с псевдотуберкулезом было 81, с ин-фекционным мононуклеозом — 65. Иммунный статус исследовался в разгарезаболевания, на 4–10 день болезни. С помощью моноклональных антител опре-деляли: CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD23+, CD7+, CD71+, CD38+,CD50+, CD54+, HLA-DR+лимфоциты. Уровни основных классов иммуногло-булинов определяли по Манчини (1965). Группу сравнения составили 14 здоро-вых детей сопоставимого возраста. Статистическую обработку полученных ре-зультатов проводили на персональном компьютере IBM Pentium 1V с использо-ванием пакета прикладных программ «Microsoft Exel». Определялись: среднее(М), стандартная ошибка среднего (m), вычисление относительных величин (Р).Сравнение двух средних осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента.Иммунологические показатели у пациентов с псевдотуберкулезом и инфекцион-ным мононуклеозом анализировались в зависимости от наличия в клиническихпроявлениях синдрома ангины, гепатолиенального синдрома, экзантемы.

Результаты и их обсуждение. Экзантемы являются одним из наиболее яркихи значимых в диагностическом и дифференциально-диагностическом отношениисимптомов. Они встречаются при заболеваниях, которые даже получили назва-ние экзантематозных (корь, краснуха, ветряная оспа, скарлатина и др.). При нихсыпь — обязательный компонент клинической картины заболевания, вокруг нееразворачивается диагностический процесс, на нее опирается и дифференциаль-ный диагноз. Существует также группа инфекций, при которых сыпь встречает-ся, но она непостоянна и эфемерна. Такого рода экзантемы возможны при многихвирусных инфекциях (энтеро- и аденовирусная, инфекционный мононуклеоз, ви-русные гепатиты и др.) и в этих случаях они являются одним из синдромов.

При псевдотуберкулезе сыпь отмечалась у большинства больных (88,9%). Онапоявлялась на 2–4 день болезни, чаще была скарлатиноподобная (76,2%), у рядабольных сливная (42,9%), геморрагическая (6,3%), а также в виде узловатой эри-темы (9,5%). При инфекционном мононуклеозе сыпь регистрировалась у 27,9%пациентов, в большинстве случаев отмечалась с 5 по 10 день болезни и быламелкоточечной или мелкой пятнистой; в 11,6% — обильной пятнисто-папулезнойс образованием сплошных эритематозных полей; в 6,9% случаев — геморрагичес-кой. Помимо сыпи из других симптомов аллергических кожных проявлений прианализируемых инфекциях регистрировались кожный зуд (47,05% случаев приинфекционном мононуклеозе, 41,4 — при псевдотуберкулезе), ангионевротичес-кий отек лица (отек Квинке) в 3,27% при инфекционном мононуклеозе.

Как показывает анализ характеристик иммунологических показателей груп-пы пациентов с псевдотуберкулезом (рис. 1), при данной инфекции выявленылейкоцитоз, лимфопения, более выраженные у больных с экзантемой, достовер-ное снижение уровня экспрессии антигенов общего количества Т-лимфоцитов(CD3+), Т-хелперов-индукторов (CD4+). Со стороны цитотоксических Т-лим-фоцитов (CD8+), NK-клеток (CD16+), а также маркеров активации в популя-циях CD7+, CD11b+, CD71+, CD54+, CD38+ достоверных различий в анализи-руемых группах не выявлено. В остром периоде псевдотуберкулеза регистриро-валось нарастание DR антигенов HLA (что при отсутствии реакции со стороныдругих изучаемых активационных маркеров может свидетельствовать о «вялой»ответной иммунологической реакции при данной инфекции). У больных с псев-дотуберкулезом выявлены различия со стороны CD23+ клеток, несущих низко-аффинные рецепторы к IgE. Количество данных клеток у детей, в клиническихпроявлениях которых отмечалась экзантема, был практически в два раза выше,чем у больных без сыпи. Высокие показатели количества CD23+ клеток харак-терны для пациентов с атопическими, IgE-опосредованными аллергическимиреакциями (15). Со стороны гуморального иммунитета в анализируемых груп-пах пациентов с псевдотуберкулезом различий по общему количеству В-лимфо-цитов (CD20+) не выявлено, определялось повышение IgM, более значимое убольных без сыпи, и нарастание IgG (у этих же пациентов).

Под наблюдениемнаходилось 146 детейв возрасте от 4 до 15лет с заболеваниями,сопровождающимисяразвитиеммононуклеозоподобногосиндрома (81 спсевдотуберкулезом,65 с инфекционныммононуклеозом),у которых в остромпериоде проводилосьиммунологическоеобследование.Иммунологическиепоказатели у пациентовс псевдотуберкулезоми инфекционныммононуклеозомоценивалисьв зависимостиот наличия синдромаангины,гепатолиенальногосиндрома, экзантемы.Определеныиммунопатогенетическиезвенья основныхклиническихпроявлениймононуклеозоподобного синдрома. Выявленоучастие иммунныхмеханизмов, в частностипри экзантеме —атопических, а приинфекционноммононуклеозе ещеи клеточных. Развитиегепатолиенальногосиндромасопровождалосьоднонаправленнымиклеточными иммуннымиреакциями, а синдромаангины — активациейклеточногои гуморального звенаиммунитета.

Ключевые слова:инфекционныймононуклеоз,псевдотуберкулез,ангина,гепатолиенальныйсиндром, экзантема.

25

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Рис. 1. Сравнительная характеристика иммунологических показателей в зависимо�сти от экзантемы

Со стороны основных иммунологических показателей больных инфекцион-ным мононуклеозом (рис. 1) выявлены: лейкоцитоз, лимфоцитоз, повышениеуровня Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов (более выраженное убольных с экзантемой), что при снижении Т-хелперов-индукторов определялонизкие значения иммунорегуляторного индекса (особенно у больных с сыпью).Фенотип маркеров активации характеризовался повышением значений DR ан-тигенов HLA, снижением СD71+лимфоцитов (более выражено у детей без сыпи),а также NK-клеток у пациентов с кожными проявлениями. При острой фазеЭпштейн-Барра вирусной инфекции различий в экспрессии CD11b+ не выявле-но, а CD38+ лимфоциты оказались сниженными у всех больных. Следователь-но, у больных с инфекционным мононуклеозом, протекающим с сыпью, актива-ция Т-лимфоцитов оказалась более выраженной. Значения CD23+клеток, такжекак и при псевдотуберкулезе, оказались выше у больных с экзантемой. Со сто-роны гуморального иммунитета Эпштейн-Барра вирусная инфекция характери-зовалась снижением значений В-лимфоцитов и нарастанием иммуноглобулинов(более выражено у детей без сыпи).

Болезни печени разделены на две группы по этиологическому и патогенети-ческому принципам. Выделяют болезни печени (наследственные и приобретен-ные) и поражения печени при заболеваниях других органов и систем (сердца исосудов, желудочно-кишечного тракта, системных заболеваниях соединитель-ной ткани, инфекционных заболеваниях). Инфекционные заболевания, сопро-вождающиеся гепатолиенальным синдромом, могут быть вызваны гепатотроп-ными вирусами, которые обладают прямым цитолитическим действием, или ини-циируют иммуноопосредованный цитолиз. Поражение печени и селезенкиявляются одной из составляющих мононуклеозоподобного синдрома. Гепатоли-енальный синдром был постоянным проявлением псевдотуберкулеза (72%) иинфекционного мононуклеоза (69%). Печень выступала из-под края ребернойдуги при инфекционном мононуклеозе, в среднем, на 2,6±0,18 см (максимальнона 5–6 см), а при псевдотуберкулезе на 1,1±0,08 см (максимально на 2–3 см),р<0,001. Селезенка более выраженно увеличивалась также при инфекционноммононуклеозе, выступая из-под края реберной дуги на 1,2±0,2 см (максимально

псевдотуберкулез

0

50

100

150

200

лейкоциты

лимфоциты

CD3+

CD4+

CD8+

ИРИ

CD20+

CD16+

HLA-DR

CD7+

CD23+

CD71

CD11b+

CD54+

CD38+

IgA

IgM

IgG

норма

с экзантемой

без экзантемы

инфекционный мононуклеоз

0

50

100

150

200

250

300лейкоциты

лимфоциты

CD3+

CD4+

CD8+

ИРИ

CD20+

CD16+

HLA-DR

CD7+

CD23+

CD71

CD11b+

CD54+

CD38+

IgA

IgM

IgG

норма

с экзантемой

без экзантемы

26

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

на 6 см), при псевдотуберкулезе на 0,5±0,01 см (максимально на 2 см), р<0,001.Желтушность кожи и склер выявлена в 13,9% при инфекционном мононуклеозеи в 12,7% при псевдотуберкулезе. Синдром цитолиза зарегистрирован в 66%случаев у больных с гепатолиенальным синдромом при псевдотуберкулезе и72% при инфекционном мононуклеозе, а у остальных больных определялосьлишь увеличение печени и селезенки с ультразвуковыми изменениями.

Рис. 2. Сравнительная характеристика иммунологических показателей в зависимо�сти от гепатолиенального синдрома

При анализе рис. 2, можно отметить, что умеренное в целом повышение количе-ства лейкоцитов сопровождалось у пациентов с псевдотуберкулезом без гепатолие-нального синдрома лимфоцитозом. Со стороны основных иммунологических пока-зателей у всех больных выявлены тенденции к снижению общего количества Т-лимфоцитов (CD3+), в группе больных с гепатолиенальным синдромом отмечалосьснижение активационного потенциала (низкие CD4+), что при повышении цито-токсических Т-лимфоцитов в популяции CD8+ определяло у них инверсию имму-норегуляторного индекса. У пациентов без поражения печени в эти сроки выявле-ны более низкие (при сравнении в группах) значения цитотоксических Т-лимфоци-тов и хелперная направленность иммунного ответа, что нашло отражение вповышении иммунорегуляторного индекса. Показатели клеток с активационнымимаркерами в популяциях HLA-DR+, CD23+, CD71+, CD11b+, CD54+ были вышеу пациентов с гепатолиенальным синдромом, что свидетельствует о более выражен-ной напряженности иммунологических реакций у данных больных и участии кле-точных факторов в осуществлении цитолиза гепатоцитов. Со стороны гуморально-го иммунитета при псевдотуберкулезе выявлено повышение В-лимфоцитов и имму-ноглобулинов класса А и М, особенно у пациентов с поражением печени.

При инфекционном мононуклеозе с гепатолиенальным синдромом (по срав-нению с детьми, у которых не было клинико-лабораторной симптоматики пора-жения печени) определялись более выраженный лейкоцитоз и лимфоцитоз, од-нонаправленные с больными псевдотуберкулезом изменения со стороны клеточ-ного звена иммунитета: повышение уровня зрелых Т-лимфоцитов, высокиецитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), более выраженное снижение хелперов-индукторов (CD4+), низкий иммунорегуляторный индекс. Значения клеток сактивационными маркерами HLA-DR+, CD54+ повышались, а CD71+, CD38+снижались у всех больных. Уровни молодых Т и В лимфоцитов (CD7+), NKклетки у детей без поражения печени оказались выше. Гуморальный иммунитет

27

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

характеризовался более выраженным снижением. В лимфоцитов (CD20+), сактивным нарастанием иммуноглобулинов основных классов также у пациентовс гепатолиенальным синдромом.

Миндалины обеспечивают слизистые оболочки иммунокомпетентными клет-ками и контролируют адекватность местного иммунного ответа (16). Ангина реги-стрировалась в 74,4% случаев у пациентов с инфекционным мононуклеозом и34,6% — при псевдотуберкулезе. Налеты у больных псевдотуберкулезом были ввиде тонких грязно-белых полосок по ходу лакун, без тенденции к распростране-нию за пределы миндалин. У больных инфекционным мононуклеозом чаще отме-чались обширные наложения, покрывающие большую часть миндалины, в 7,9%выходящие за их пределы.

Рис. 3. Сравнительная характеристика иммунологических показателей в зависимо�сти от синдрома ангины

По рис. 3 видно, лейкоцитоз отмечался у больных псевдотуберкулезом толькос наличием наложений на миндалинах, а лимфоцитоз регистрировался в остромпериоде данной инфекции только у больных без поражения зева. По общемуколичеству Т-лимфоцитов различий в анализируемых группах не выявлено. Вгруппе больных с ангиной определялась хелперная направленность иммунногоответа, оказались более высокими значения активированных лимфоцитов в попу-ляциях CD11b+, CD54+, CD38+. При анализе показателей, характеризующихгуморальное звено иммунитета в острый период псевдотуберкулеза была установ-лена активация В-клеточного звена иммунной системы в виде повышения содер-жания CD20+ клеток, концентрации IgM. При этом значения IgA оказались сни-женными по сравнению с группой сравнения и с нормативными данными.

У детей, больных инфекционным мононуклеозом, отмечались лейкоцитоз ивыраженная лимфоцитарная реакция, закономерные для данного заболевания,снижались значения хелперов-индукторов, повышались цитотоксические Т-лим-фоциты (более выражено при наличии ангины), что определяло инверсию им-мунорегуляторного индекса, повышались в 5 раз HLA-DR+ клетки (маркер В-лимфоцитов), что также характерно для данной инфекции. Из активированныхТ-лимфоцитов у больных с ангиной выше были только CD54+ клетки. Гумо-ральное звено иммунитета при инфекционном мононуклеозе характеризовалосьснижением В-лимфоцитов, повышением IgM и IgA (более выражено у больныхбез налета). При этом нужно подчеркнуть, что IgA крови, выходя на слизистыеоболочки, соединяется с секреторным компонентом и в виде секреторного IgA в

28

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

совокупности с другими факторами обеспечивает их защиту. Более низкие зна-чения иммуноглобулина А у больных с синдромом ангины при анализируемыхинфекциях могут быть фоновыми.

Выводы1. Появление экзантемы, как одного из синдромов при псевдотуберкулезе и

инфекционном мононуклеозе, сопровождается участием иммунных механиз-мов, в частности атопических, а при Эпштейн-Барра вирусной инфекции ещеи клеточных.

2. Показано, что при инфекционных заболеваниях, этиологически не связан-ных с гепатотропными возбудителями, развитие гепатолиенального синдрома обус-ловлено не прямым цитопатическим действием, а опосредовано клеточными им-мунными реакциями, которые оказались однонаправленными при инфекционноммононуклеозе и при псевдотуберкулезе, но более выраженными при вирусной,чем при бактериальной инфекции.

3. Единым пусковым механизмом развития воспалительного процесса в ротог-лотке у больных с мононуклеозоподобным синдромом могут быть низкие значе-ния иммуноглобулинов класса А. Закономерным в формировании иммунного от-вета в остром периоде псевдотуберкулеза и инфекционного мононуклеоза, сопро-вождающихся синдромом ангины, является активация клеточного и гуморальногозвена иммунитета, более выраженная при бактериальной инфекции.

4. Комплекс медикаментозного лечения пациентов с инфекционным моно-нуклеозом и псевдотуберкулезом должен включать этиотропное лечение, направ-ленное на инфекционный агент, диету с ограничением продуктов, богатых гис-тамином, тирамином, гистаминолибераторами, а также патогенетическую и сим-птоматическую терапию (блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, ферменты,биопрепараты), иммунокорригирующие препараты. Выбор медикаментозныхсредств, индивидуализированный способ введения и дозы должны определять-ся в зависимости от возраста, степени тяжести и особенности иммунологическихреакций при данной инфекции.

ЛИТЕРАТУРА1. Покровский В. И. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, им-

муногенетике и иммунофармакологии (для врачей общей практики). М., 2005. Т.1. С. 15.

2. Земсков А. М. Клиническая иммунология. М.: «Гэотар-Медиа», 2005. 319 с.3. Поляков В. Е. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей и под-

ростков / Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. № 6. С. 50–54.4. Иванова В. В. Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике

и лечению // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. № 1. С. 43–48.5. Краснова Е. И. Клиника и диагностика инфекционного мононуклеоза у детей

грудного возраста /Детские инфекции. 2004. № 1. С. 6.6. Катанахова Л. Л. Клинические и гематологические особенности мононуклеозо-

подобного синдрома у детей. Томск, 2001. Автореф. дис. … к. м. н. 18 с.7. Симованьян Э. М. Инфекционные болезни у детей / Ростов-на-Дону: Феникс,

2002. 796 с.8. Iriarte M. Molecular determinants of Versinia patogenesis / Microbiologia. 1996

Vol. 12. № 2. P. 267–280.9. Сомов Г. П., Покровский В. И., Беседнова Н. Н. Псевдотубекуркулез. М.: Ме-

дицина, 2001. С. 34.10. Hirao M., Harabuchi V., Analisis of EBV-specific cellular cytotoxicity in tonsillar

lymphocytes / J. Otorhinolaringol Society of Japan. 1994. V. 97, № 3. С. 473–484.11. Larochelle B., Flamand L., Gourde P., Larochelle B. EBV infects and induces

apoptosis in human neutrophils / Blood. 1998. Vol. 92, № 1. P. 291–299.12. Гульман Л. А., Куртасова Л. М., Волчкова Т. В. Клиника и течение инфекционного

мононуклеоза у детей раннего возраста / Материалы 1 Конгресса педиатров-инфек-ционистов России «Акт. Вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2002. С.113.

13. Зайцева И. А. Зрячкин С. А., Хмилевская С. А., Пастернак И. Я. Клиническаякартина и результаты лабораторно-инструментального исследования больных ин-фекционным мононуклеозом. / Материалы 1 Конгресса педиатров-инфекционистовРоссии «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. М., 2002. С. 55–56.

14. Иванова В. В., Родионова О. В., Букина А. А., Аксенов Г. Ф. Инфекционныймононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и лечению / Российскийвестник перинатологии и педиатрии. 2001. № 1. С. 43–48.

15. Москалец О. В., Иваненко Т. В., Иевлева Е. С. Лабораторная диагностика ал-лергических заболеваний // Медицинская консультация. 2000. № 2. С. 48–52.

16. Быкова В. П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхатель-ных путей / Рос. Ринол. 1999. № 1. С. 5–9.

29

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИОСТРОГО КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА У ДЕТЕЙВ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРЕМОРБИДНОГО СОСТОЯНИЯИММУННОЙ СИСТЕМЫ

ХАНИПОВА Л. В., КАШУБА Э. А., ДРОЗДОВА Т. Г.,ЧЕБЫШЕВА Е. В., ОРЛОВ М. Д., МИШАКИНА Н. В.,РОЖДЕСТВЕНСКАЯ Ю. В., КЕЧЕРУКОВА Л. М., КАЛИНИНА Н. В.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, областная инфекционная клиническаябольница, перинатальный центр, г. Тюмень

Клещевой энцефалит в Тюменской области является наиболее распростра-ненной природно-очаговой инфекцией, регистрируемой с 1944 года, заболевае-мость которым существенно повышается с периодичностью 6–9 лет [4, 20, 21].КЭ у детей составляет от 18–22 до 25–50% от общего числа заболевших и со-храняет черты классической нейроинфекции, вызывая развитие стойких дис-функций нервной системы с формированием не только функциональных, но вряде случаев инвалидизирующих органических последствий [1, 2, 3, 7, 8, 12,14, 17, 18, 19, 27, 28].

Широкая распространенность клещевого энцефалита (КЭ), полиорганностьповреждений, вероятность длительного персистирования возбудителя и хрони-зации инфекции свидетельствуют об актуальности избранной проблемы для со-временной медицины. В литературных данных отражены эпидемиологические,клинические, иммунологические изменения при КЭ у детей, имеются указанияна факторы риска неблагоприятного течения и исходов [1, 2, 3, 7, 8, 12, 14, 17,18, 19, 27, 28]. Однако многие аспекты рассматриваемой инфекции остаются неизученными, что создает предпосылки для дальнейшего их анализа. Особенно-сти иммунной системы детского организма, преморбидный фон ребенка, могутнакладывать отпечаток на клиническое течение, исход болезни и особенностииммунологического реагирования.

Катамнезу КЭ у детей посвящено относительно мало работ. В основном изу-чены и описаны неврологические последствия [1, 3, 7, 8, 12, 18, 19]. Вместе стем, вирус КЭ вызывает поражение не только нервной, но и иммунной системы,обусловливая тем самым нарушение иммунорегуляции, с возможным формиро-ванием в дальнейшем иммунопатологических состояний [10, 13, 24, 26].

Цель исследования — изучить закономерности клиники и иммунного ответа вострый и катамнестический период клещевого энцефалита у детей в зависимостиот преморбидного состояния иммунной системы, выявить характер «иммунологи-ческих» исходов, группу риска по развитию иммунных дисфункций и обосноватьнеобходимость и сроки диспансерного наблюдения с участием иммунолога.

Материал и методы: Проведено наблюдение 108 детей школьного возраста(7–14 лет) с острым клещевым энцефалитом (76 мальчиков и 32 девочки) и 49детей (32 мальчика, 17 девочек) в сроки до 5 лет после перенесенного заболева-ния. В работе применены следующие методы исследования: Детализация жа-лоб, сбор анамнеза, объективный осмотр.

На основании клинико-анамнестических признаков иммунокомпрометирован-ности (ИК) до заболевания по карте выявления иммунной недостаточности удетей при иммунно-эпидемических исследованиях, предложенной ИнститутомИммунологии МЗ РФ [23] в зависимости от преморбидного состояния иммун-ной системы были сформированы 2 группы детей: 1 — иммунологически здоро-вые дети (ИЗ) — без признаков иммунокомпрометированности в анамнезе, 2 —иммунокомпрометированные дети (ИК), имеющие в преморбиде проявленияинфекционного и аллергического синдромов.

Иммунологическое обследование включало: фенотипирование лимфоцитов пе-риферической крови с помощью расширенной панели моноклональных антител сопределением маркеров клеточного (CD7+ (общий маркер Т-Лф), CD3+ (зрелыеТ-Лф), СD4+ (Т-хелперы), СD8+ (Т-цитотоксические)), гуморального (CD20+(В-Лф), CD23+ (активированные В-Лф)), неспецифического звеньев (CD16+ (НК),CD11b+ (молекула комплементарной адгезии на НК)), показателей адгезии, ак-тивации (CD50+, CD54+ (молекулы адгезии), CD38+ (тимоциты, активирован-ные Т-Лф), HLADR+ (маркер активации Т- и В-Лф), CD71+ (активированныеЛф)) [16]; определение концентрации сывороточных иммуноглобуллинов основ-ных классов (IgG, IgM, IgA) [29]; фагоцитарной активности нейтрофилов с ла-

Ханипова Людмила

Вячеславовна

Кандидат медицинских

наук.

В 2002 г. защищена

диссертация по теме:

«Влияние иммунопатоло!

гического преморбидного

фона на клинико!патогене!

тическую характеристику

клещевого энцефалита».

30

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

тексом [25]; исследование метаболической активности нейтрофилов в спонтанноми активированном НСТ-тесте [5]; определение уровня циркулирующих иммун-ных комплексов (ЦИК 3,5% ПЭГ — крупно-, ЦИК 5% ПЭГ — средне- и ЦИК 7%ПЭГ низкомолекулярные) [22]; общий анализ крови с лейкоцитарной формулой.

Методы математической статистики. Результаты были подвергнуты статис-тической обработке на персональном компьютере IBM Pentium II с помощьюпакета прикладных программ «Microsoft Excel 97», программы STATISTICAv5.0 (StatSoft Inc, USA), БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03. Определя-лись основные статистические характеристики: среднее (M), стандартная ошиб-ка среднего (m), вычисление относительных величин (Р), стандартной ошибкидоли (sр). Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощьюt-критерия Стьюдента. Значимость различий долей вычислялась по методу уг-лового преобразования Фишера (рц) [6]. Проводился корреляционный анализ свычислением парных коэффициентов корреляции Пирсона, построением корре-ляционных матриц для иммунологических показателей. Для выявления общихзакономерностей вычислялись интегральные характеристики корреляционыхматриц [15]: процент достоверных связей в изучаемом фрагменте (ПДС); коэф-фициент тесноты связи (КТС); показатель средней интенсивности связи во фраг-менте (СИС). Для анализа иммунного статуса в катамнезе были примененыметоды оценки, предложенные Земсковым А. М. с соавт. [11], которые включа-ли: вычисление степени иммунных расстройств, частотный анализ, составлениеформул иммунных нарушений. Вычислялась дифференциальная информатив-ность признака (J) [6].

Результаты исследования. При оценке преморбидного состояния иммуннойсистемы выявлено, что каждый второй ребенок, заболевший КЭ, имел в анамнезепризнаки ИК 55,6±4,8% (n=60), ИЗ дети составили 44,4±4,8% (n=48). В группеИК преобладали дети с преморбидным инфекционным синдромом (83,3±4,8%(n=50) против 16,7±4,8% (n=10) с преморбидным аллергическим синдромом).

Рис. 1. Клинические проявления общеинфекционного синдрома при формах с по�ражением нервной системы в зависимости от преморбидной иммунокомп�рометированности (%)

Анализ структуры клинических форм КЭ показал, что лихорадочные формызаболевания составили 27,8±4,3% (n=30), менингеальные 58,3±4,7% (n=63) иочаговые 13,9±3,3% (n=15). При лихорадочных формах КЭ преобладали паци-енты из группы ИЗ (60±8,9%, рϕ<0,001). При формах, с поражением нервнойсистемы (менингеальные, очаговые) больший удельный вес занимали ИК дети

Представленырезультаты клинико-иммунологическогонаблюдения за детьми7–14 лет в острый(n=108) икатамнестический(n=49) периодыострого клещевогоэнцефалита. Описаныклиническиеи иммунологическиеособенности течениязаболеванияв зависимостиот преморбидногосостояния иммуннойсистемы. Установленоформированиев катамнезе иммунныхдисфункций,с максимальнойчастотой через2–3 года послеперенесенногозаболевания.Составлены формулыиммунных расстройств.Определены срокинаблюдения за детьми,перенесшими КЭ,и возможный объемиммунологическогообследования,обосновананеобходимостьиммунологическойреабилитации.

Ключевые слова:Острый клещевойэнцефалит, дети,преморбиднаяиммунокомпрометированость,клиническая картина,иммунологическоереагирование,катамнез, иммунныедисфункции, формулыиммунных расстройств

31

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

(61,5±5,5% (n=48), рϕ < 0,001). Особенностью КЭ является волнообразное тече-ние болезни. Одноволновый характер наблюдался нами в 55,6±4,8% (n=60),двухволновый в 44,4 ± 4,8% (n=48). При одноволновом течении преобладалиИЗ (58,3±6,4% (n=35), рϕ<0,001), а при двухволновом ИК пациенты (72,9±6,4%(n=35), рϕ<0,001).

Таким образом, дети у которых КЭ протекал с поражением нервной систе-мы, ацикличным течением в основном были иммунокомпрометированными, чтопревышает частоту иммунной недостаточности в г. Тюмени (2–5,6%) [9]. Пре-морбидная ИК оказывала влияние и на особенности клиники КЭ у детей.

Лихорадочные формы характеризовались умеренно выраженными призна-ками интоксикации и катаральными явлениями со стороны верхних дыхатель-ных путей. ИК дети имели более низкую (у 83,3±15,2% до 38 °С, у 89,9±11,4%ИЗ выше 38 °С), но длительную (5,2±1,2 против 3,1±0,4 дней у ИЗ, р<0,05)температурную кривую, с субфебрильными волнами после нормализации тем-пературы (в 66,7±19,3% против 6,7±6,4% ИЗ, рϕ<0,001). Общеинфекционныйсиндром у ИК детей имел более высокую частоту таких симптомов, как голов-ная боль (у 100% против 80±10,3% ИЗ, рϕ < 0,001), вялость, слабость (у 100%против 73,3±11,4% ИЗ, рϕ<0,001), бледность кожных покровов (у 50±20,4%против 6,7±6,4% ИЗ, рϕ<0,001), полиаденит (у 66,7±19,3% против 20±10,3%ИЗ, рϕ<0,001) и сохранялся длительнее (6,0±1,1 против 3,7±0,5 дней у ИЗ,р<0,05). Катаральный синдром у ИК детей отличался более разнообразнымхарактером жалоб и объективных признаков и дольше сохранялся (8,9±1,8 про-тив 6±0,5 дней у ИЗ; р<0,05). ИЗ пациенты характеризовались яркой и дина-мичной клинической картиной с более адекватными механизмами «фиксации» исдерживания инфекции (в 2,5 раза чаще выявлялся регионарный к месту приса-сывания клеща лимфаденит).

Рис. 2. Клинические проявления синдрома поражения ЦНС при формах с пораже�нием нервной системы в зависимости от преморбидной иммунокомпроме�тированности (%)

При анализе клинического течения форм с поражением нервной системы (ме-нингеальные и очаговые) выявлены аналогичные тенденции — ИК пациенты от-личались вялым, продолжительным течением общеинфекционного синдрома с болеевыраженными проявлениями интоксикации и катаральными явлениями со сторо-ны верхних дыхательных путей (рис. 1). Неврологическая симптоматика былапредставлена сочетанием общемозгового, менингеального и энцефалитическогосиндромов. Длительность и частота общемозговой и менингеальной симптомати-ки у ИК детей превышала показатели ИЗ пациентов (рис. 2). Очаговые симпто-мы при менингеальных формах КЭ выявлялись у половины ИЗ и ИК пациентов,были проявлением внутричерепной гипертензии и носили нестойкий характер.

32

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

При очаговых формах энцефалитический синдром отражал характер пораженияЦНС. ИЗ дети отличались большей тяжестью этого синдрома. Поражение ЦНСпо типу диффузного менингоэнцефалита отмечено у 50±25% ИЗ и 83,3±15,2%ИК, а по типу более тяжелого очагового менингоэнцефалита у 50±25% ИЗ и16,7±15,2% ИК детей. Частота очаговых симптомов у ИЗ была большей (рис.2) иони длительно сохранялись (20,2±1,4 против 16,6±1,1 дней, р<0,05). Течениезаболевания у части пациентов осложнялось развитием отека — набухания голов-ного мозга, который у ИЗ встречался чаще (рис. 2), развивался раньше (на 1,5±0,5день против 5,5±0,5 день у ИК детей, р<0,05), но сохранялся менее длительно(4,5±0,5 дня против 8,5±0,5 дня у ИК, р<0,05). 1/3 ИК больных имели сопут-ствующие воспалительные заболевания со стороны ЛОР органов — ринит, ла-ринготрахеит, ангина.

Проведенное иммунологическое обследование выявило у ИЗ и ИК пациен-тов однонаправленные изменения в динамике иммунологических показателей,различия были только в степени выраженности и длительности сохранения.

На первой неделе заболевания иммунный ответ у ИЗ детей при одноволно-вом течении КЭ характеризовался снижением экспрессии Т-клеточных марке-ров (CD7, CD3, CD4, CD8), молекул адгезии (CD50), повышением маркеровактивации (CD71), возрастанием концентрации IgA, IgM, ЦИК, увеличениемколичества (CD16) и функциональной активности (CD11b) НК-клеток, высо-кой фагоцитарной активностью Нф, с увеличением их метаболической активно-

Рис. 3. Иммунологический профиль в острый период КЭ у детей в зависимостиот преморбидного состояния иммунной системы

33

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

сти и снижением функционального резерва. ИК отличались снижением экспрес-сии CD38 и отсутствием возрастания фагоцитарной активности Нф (рис. 3).

На второй неделе КЭ возрастала активация иммунной системы с повышениемэкспресcии CD54, CD38, HLA-DR, происходило снижение CD20+Лф с повышени-ем CD23+Лф у ИЗ, возрастала концентрация IgG. ИК в эту фазу отличалисьотсутствием снижения CD20+ клеток, низкими уровнями ЦИК 3,5% ПЭГ (рис. 3).

На третьей неделе болезни у ИЗ происходило восстановление до нормативныхзначений ряда показателей — маркеров Т-лимфоцитов (CD3, CD4), молекул ад-гезии (CD50, CD54) и активационных маркеров (CD38), с сохранением указанныхизменений у ИК пациентов. У обеих групп детей в это время сохранялась актива-ция гуморального и неспецифического звеньев иммунной системы. У ИК только вэту фазу возрастала концентрация IgG, были ниже показателей контрольной груп-пы CD16+Лф (рис. 3).

Установлено, что ИЗ дети, характеризовались более адекватным иммуннымответом — специфические титры антител у них нарабатывались раньше (на вто-рой неделе уже не было серонегативных случаев). При двухволновом теченииимели место более низкие титры антител, особенно у ИК пациентов (на второйнеделе КЭ титры антител у ИК 49,1±7,5 против 100±40,7 у ИЗ, р<0,01).

Важной характеристикой иммунологического состояния организма служитсовокупность выявляемых статистических зависимостей между иммунологичес-кими параметрами [15]. Изучение интегральных показателей корреляционныхматриц между иммунологическими показателями у больных КЭ с различнымивариантами течения выявило, что у ИЗ детей при одноволновом течении наблю-далось увеличение достоверных связей и тесноты связи на первой неделе с вос-становлением до нормативных значений к третьей неделе. ИК отличались сни-жением сопряженности в системе на первой неделе (уменьшение ПДС в 3, КТСв 2 раза) (табл. 1). Иной характер динамики интегральных показателей у ИКдетей можно объяснить тем, что антигенные воздействия в преморбиде у этойкатегории детей приводят к тому, что иммунная система находится в состояниипостоянного напряжения и на более сильное раздражение (инфекция) уже неможет реагировать дальнейшим повышением, а отвечает различной степеньювыраженности снижением сопряженности.

Таблица 1Интегральные показатели корреляционных матриц в зависимости

от характера течения и преморбидной иммунокомпрометированности

Интегральный Характер Контрольная Фазы инфекционного стрессапоказатель течения группа мобилизации резистент- исходовкорреляционной ностиматрицы ИЗ ИК ИЗ ИК ИЗ ИК

Процент одно-достоверных волновое 8,7 7,4 3,9 13,4 17,3 8,2 8,2связей двух-(ПДС), % волновое 37,7* 19,5* 29* 19,9 24,3* 20,4*Коэффициент одно-тесноты волновое 0,24 0,20 0,12 0,46 0,61 0,22 0,23связи (КТС) двух-

волновое 1,75* 0,78* 1,36* 0,70 0,91* 0,72Средняя одно-интенсивность волновое 0,34 0,37 0,30 0,29 0,32 0,38 0,37связи (СИС) двух-

волновое 0,46 0,32 0,40 0,35 0,40 0,35

Примечание. Жирным шрифтом выделены достоверные статистические различия от пока-зателей контрольной группы; рϕ — значение достигнутого уровня значимос-ти достоверности различия с группой ИЗ детей; * — достоверные различиямежду аналогичными группами одно- и двухволнового течения.

При двухволновом течении КЭ независимо от наличия преморбидной ИКнаблюдалось значительное увеличение количества и тесноты достоверных свя-зей, без восстановления до нормативных к третьей неделе. Увеличение количе-ства и силы взаимосвязей свидетельствует о повышении напряженности систе-мы и является одним из возможных проявлений общего синдрома иммунологи-ческой недостаточности [15].

При исследовании 49 пациентов в катамнезе выявлено, что в острый периоддети перенесли следующие клинические формы КЭ: лихорадочная форма —18,4% (n=9), менингеальная 67,3% (n=33) и очаговые 14,3% (n=7). По премор-

34

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

бидному иммунопатологическому фону — большинство детей имели в анамнезепризнаки ИК 65,3% (n=32), ИЗ дети составили 34,7% (n=17).

В структуре жалоб в катамнестическом периоде установлены следующие син-дромы — церебрастенический, синдром вегетативных дисфункций, синдромпсихических нарушений, синдром иммунных дисфункций.

Ведущими неврологическими синдромами явились церебрастенический и син-дром вегетативных дисфункций. Церебрастения имела стойкий характер, встре-чалась чаще у ИК детей (у 71,4±8,5%, 50±12,5%, 40±15,5%, 37,5±17,1% и25±15,3% через 1, 2, 3, 4 и 5 лет соответственно после перенесенного острогоКЭ; против 42,6±13,2%, 33,3±13,6%, 25±15,3%, 12,5±11,7 и 12,5±11,7% ИЗ де-тей). В структуре синдрома превалировали такие жалобы, как головная боль,слабость, физическая и психическая утомляемость. Частота синдрома вегета-тивных дисфункций также имела тенденцию к большему удельному весу у ИК исоставила у них 64,3±9,1%, 50±12,5%, 40±15,5%, 37,5±17,1% и 25±15,3% через1, 2, 3, 4 и 5 лет соответственно после КЭ (у ИЗ 57,1±13,2%, 33,3±13,6%,25±15,3%, 25±15,3% и 12,5±11,7%). Синдром психических нарушений характе-ризовался жалобами на расстройства сна, снижение памяти, успеваемости вшколе, нарушение поведения в виде повышенной агрессивности, расторможен-ности, невнимательности, эмоциональной лабильности.

Анализ структуры неврологических последствий по заключению невропато-лога, показал, что у ИЗ детей преобладали благоприятные исходы полное выз-доровление и формы без органического дефекта (88,2% против 46,9% у ИК, рϕ <0,001), а неблагоприятные последствия были представлены только психоорга-ническим синдромом у 11,8% детей. ИК пациенты отличались большим удель-ным весом неврологических последствий (53,1% против 11,8% у ИЗ, рϕ < 0,001)и имели наряду с психоорганическим, гипертензионный синдром и у одногоребенка — хронический клещевой энцефалит, гиперкинетическая форма, эпи-лепсии Кожевникова (рис. 4).

Рис. 4. Структура неврологических последствий в катамнезе КЭ в зависимостиот преморбидной иммунокомпрометированности

Иммунные дисфункции выявлялись у обеих групп детей, и клинически ма-нифестировались инфекционным (ИС) и аллергическим (АС) синдромами. ИСпревалировал во все сроки наблюдения, а АС отмечался только у 16,7–25% ИЗдетей на 2–3 году катамнеза и проявлялся рецидивирующей крапивницей.

Частота инфекционного синдрома у ИК детей была большей по сравнению сИЗ, что вероятно объясняется декомпенсацией преморбидного дефекта, и нараста-ла к 2–3 году наблюдения, снижаясь у ИЗ детей к 5 году (на первом году катамнезау ИК 14,3±6,6%, ИЗ 7,2 ±6,9%; втором 75±10,8% и 16,7±10,8% (рϕ<0,001); третьем60±15,5% и 25±15,3% (рϕ<0,001); четвертом 62,5±17,1% и 25±15,3% ((рϕ<0,05) ипятом 62,5±17,1% и 12,5±11,7% (рϕ<0,001) соответственно). Структура клиничес-ких проявлений инфекционного синдрома у ИК детей была более разнообразной ипроявлялась учащением респираторных инфекций (у 7,1%; 37,5%; 40%; 37,5%; 62,5%детей через 1, 2, 3, 4, 5 лет наблюдения соответственно), рецидивирующими воспа-лительными процессами со стороны ЛОР органов (риносинуситы, отиты) (у 3,6%;25%; 20%; 12,5% детей через 1, 2, 3, 4 года после острого периода КЭ), фурункуле-зом (у 3,6%; 12,5% детей через 1 и 2 года катамнеза), появлением повторных герпе-тических высыпаний (у 12,5% детей в течение 2 и 4 года наблюдения). ИЗ характе-

35

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ризовались меньшим клиническим разнообразием этого синдрома. Частота невро-логических последствий была максимальна в первые 2 года после перенесенногоострого КЭ, иммунные нарушения нарастали к 2–3 году (рис. 5).

Рис. 5. Частота неврологических и иммунных дисфункций в катамнезе КЭ у детейв зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности

Иммунологическое обследование проведено в сроки 6 месяцев, 1, 2, 3, 4 годаи 5 лет после острого периода КЭ. В катамнестический период КЭ у детейформируется не только клинический, но и подтвержденный лабораторно синд-ром иммунных дисфункций. Иммунные расстройства характеризовались изме-нением экспрессии Т-клеточных маркеров (CD7, CD3, CD4, CD8) в сторонуумеренного повышения у ИЗ и снижения у ИК, увеличением активационныхмаркеров, дисиммуноглобулинемией, повышенным образованием ЦИК всех клас-сов, увеличением фагоцитарной активности Нф со снижением их функциональ-ного резерва у ИК.

Исследована дифференциальная информативность параметров иммунного стату-са (информационная мера Кульбака, J), наибольшие значения которой имели ИКдети. Высокоинформативными признаками (J > 3) в первые 3 года после перенесен-ного острого КЭ были: CD7, CD3, CD4, CD8, CD38, HLADR, CD20, CD23, CD11b,IgA, IgM, IgG, низкомолекулярные ЦИК, ФРН; на 4–5 году катамнеза — CD3,CD4, CD8, CD38, CD20, CD11b, IgA, IgM, IgG, низкомолекулярные ЦИК, ФРН.

Для комплексной оценки частоты иммунных расстройств по звеньям иммун-ной системы в динамике катамнестического периода так же применен критерийдифференциальной информативности звена при сравнении с показателями конт-рольной группы. Были выделены — клеточное (дифференцировочные — CD7,CD3, CD4, CD8 и маркеры адгезии, активации — CD50, CD54, CD38, HLADR,CD71); гуморальное (CD20, CD23, IgA, IgM, IgG, ЦИК) и неспецифическоезвенья (CD16, CD11b, Фа, НСТ).

Интегральные показатели подтверждают наличие иммунных расстройств вовсех звеньях иммунной системы с максимальной частотой в первые 3 года послеперенесенного острого КЭ (рис. 6). Наибольшую информативность отличий отпоказателей контрольной группы имело клеточное звено. В динамике у ИЗ де-тей иммунные расстройства к 5 году наблюдения были минимальными, а у ИКсохранялись с высокой информативностью.

Важное значение имеет не только частота, но, прежде всего степень иммун-ных расстройств (СИР), так как не всякое отклонение иммунологического пара-метра, а только СИР 2–3 требует применения иммунокорригирующей терапии.Максимальная частота выявления иммунных расстройств 2–3 степени приходи-лась на первые 3 года наблюдения. Через 4–5 лет у ИЗ детей практически неотмечалось СИР 2–3, а у ИК на первое место выходили расстройства филогене-тически более древних неспецифического и гуморального звеньев.

Три иммунологических параметра с наибольшей СИР, встречающиеся убольшинства детей сформированы в формулы иммунных нарушений (ФИН)(табл. 2). Иммунологические параметры, вошедшие в формулы, представленыпоказателями адгезии (CD11b, CD54), активации клеточного (CD38, HLADR),

36

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

гуморального (Ig, ЦИК) и неспецифического (НСТ, ФРН) звеньев и отлича-лись большей степенью отклонения у ИК детей.

Рис. 6. Дифференциальная информативность интегральных показателей звеньевиммунной системы от нормативных значений в катамнезе КЭ в зависимостиот преморбидной иммунокомпрометированности (1 — ИЗ дети, 2 — ИК дети)

Таблица 2Формулы иммунных нарушений в катамнестический период КЭ у детей

в зависимости от преморбидной иммунокомпрометированности

Срок Формулы иммунных нарушенийкатамнеза ИЗ дети ИК дети

6 мес. CD11b2-40 ФРН3

+42,9 CD202+28.6 HLADR2-3

+57,2CD382-3+50 ЦИК73

+50

1 год CD382-3+66.7 CD11b2-3

-40 CD542-3-40 ФРН2

-62,5 CD382-3+40 CD542-3

-37,5

2 года ЦИК53+60CD382-3

+50 CD11b3-40 CD382-3

+80 НСТ3+66,7 ФРН2-3

-66,7

3 года ЦИК33+66,7ЦИК73

+66,7 НСТ3+50 ЦИК33

+66,7 ЦИК53+66,7 ЦИК72-3

+50

4 года ЦИК52+25ЦИК72

+12,5 IgG1+50 ЦИК33

+66,7ЦИК53+66,7ЦИК73

+66,7

5 лет — CD11b2-3+100НСТ3

+66,7 ФРН2-3-66,7

Примечание. Нижний индекс указывает степень иммунных расстройств, верхний индекс —знак — отклонение параметра от нормативного в сторону повышения илипонижения, цифра — частота встречаемости среди обследованной группыдетей.

Наличие клинических проявлений нарушения общей резистентности орга-низма, сдвиг многих показателей иммунного статуса в катамнезе КЭ у детейобусловлен, вероятно, дисбалансом систем иммунореактивности. В динамикекатамнестического периода КЭ, происходит трансформация иммунной дисфун-кции из фазы компенсированной (на 1-году наблюдения) в фазу субкомпенси-рованной иммунной недостаточности у ИК детей на 2–3 годах. В этих условияхидет присоединение к основному неврологическому симптомокомплексу КЭ син-дромов иммунной недостаточности: инфекционного и аллергического. Особоезначение иммунная дисфункция приобретает у ИК детей, когда стойкий дисба-ланс затрагивает элементы, обеспечивающие естественную резистентность орга-низма с вовлечением механизмов врожденного иммунитета.

Выводы:1. Преморбидный иммунопатологический фон является фактором риска

развития ацикличных и тяжелых форм КЭ у детей. Клиническая картина у ИКдетей характеризуется вялым торпидным течением с более низкой, длительнойлихорадкой, субфебрильными волнами, длительным сохранением симптомов ин-токсикации, менингеального и очагового синдромов.

2. Иммунный ответ у ИЗ детей при КЭ характеризуется как адекватный сфазовой динамикой показателей и восстановлением значений Т-клеточного зве-на иммунитета и сопряженности в системе к фазе исходов.

3. Иммунный ответ при КЭ у ИК детей отличается отсутствием адекватнойреакции, формированием синдрома перенапряжения иммунной системы, удлине-нием фаз адаптационного синдрома, без восстановления дефицита Т-лимфоцитов.

37

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

4. Перенесенный КЭ является фактором, способствующим формированию нетолько стойкой патологии нервной системы, но и иммунных дисфункций, прояв-ляющих себя клинически инфекционным и аллергическим синдромами в отдален-ные сроки, с максимальной частотой через 2–3 года после перенесенного КЭ,которые сохраняются длительнее (до 5 лет) у иммунокомпрометированных.

5. В катамнестический период КЭ у детей выявлены иммунные расстройстваво всех звеньях иммунной системы. В первые 3 года катамнеза преобладает деп-рессия Т-клеточного звена у иммунокомпрометированных, умеренная гиперфунк-ция у иммунологически здоровых, повышение активационных маркеров, дисим-муноглобулинемия, повышенное образование ЦИК, преимущественно низко- исреднемолекулярных, длительно персистирующих в кровеносном русле, что мо-жет вызывать иммунопатологические состояния. К 4–5 году наблюдения иммуно-логически здоровые дети компенсируют все отклонения иммунологических пара-метров, а у иммунокомпрометированных на первое место выходят нарушения состороны филогенетически более древних неспецифических факторов защиты.

6. Учитывая наличие в катамнестический период синдрома иммунных дис-функций, с максимальной частотой манифестации в первые 3 года КЭ, необхо-димо удлинение сроков диспансерного наблюдения за переболевшими КЭ до 3лет (с пролонгацией при необходимости) с участием иммунолога и индивиду-альной иммунологической реабилитацией. Иммунологическое обследование мо-жет включать определение CD3+, CD4+, CD8+, CD20+- лимфоцитов, иммуно-глобуллинов, ЦИК, НСТ с определением функционального резерва нейтрофи-лов. Иммунологический профиль в острый период КЭ у детей в зависимости отпреморбидного состояния иммунной системы.

ЛИТЕРАТУРА1. Ананьева С. А. Поздний период клещевого вирусного энцефалита у детей //

Научный вестник ТМА. 1999. № 3–4. С. 80.2. Баженова О. П., Баженов А. Н., Гришкин И. Г. Особенности клинического

течения клещевого энцефалита у детей // Новые технологии в педиатрии: Мате-риалы конгресса педиатров России. М., 1995. С. 90.

3. Боднянская Н. Н., Баринова Н. Г., Костенко П. А. и др. Катамнез детей иподростков, перенесших клещевой энцефалит // Журн. невропат. и психиатр.1972. № 3. С. 362–365.

4. Валицкая А. В., Катин А. А., Пустовалова В. Я. Некоторые аспекты резкоговозрастания заболеваемости клещевым энцефалитом в Тюменской области //Научный вестник ТМА. 2000. № 4. С. 24.

5. Виксман М. Е., Маянский А. М. Способ оценки функциональной активностинейтрофилов крови человека по реакции восстановления нитросинего тетразоли-на / Методические рекомендации. Казань. 1979. 20 с.

6. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологическихпроцессов. М.: Медицина, 1978. 296 с.

7. Гусева Г. Д., Жукова Н. Г., Обидина О. и др. Особенности эпидемиологии,катамнеза клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза у детей города Томска //Актуальные аспекты природноочаговых болезней: материалы конференции. Омск,2001. С. 25–27.

8. Деконенко Е.П., Уманский К.Г. Последствия различных форм острого периода кле-щевого энцефалита // Журн. невр. и псих. им. Корс. 1984. Т. 84, № 2. С. 202–207.

9. Дроздова Т. Г., Кашуба Э. А., Орлов М. Д. и др. Иммунное здоровье детейсевера Западной Сибири // Современные проблемы аллергологии, клиническойиммунологии и иммунофармакологии. Сборник трудов. М., 1997. С. 548.

10. Ерман Б. А., Тулакина Л. Г., Конев В. П. и др. Ультраструктурная патологиялимфатических узлов при клещевом энцефалите // Архив патологии. 1996. Т.58. № 2. С. 37–41.

11. Земсков А. М., Земсков В. М. Дополнительные методы оценки иммунного стату-са// Клин. лаб. диагностика. 1994. № 3. С. 34–35.

12. Иерусалимский А. П. Клещевой энцефалит. Руководство для врачей. Новоси-бирск, Гос. мед. академия МЗ РФ, 2001. 360 с.

13. Кармышева В. Л., Погодина В. В. Поражение тимуса в патогенезе эксперимен-тального клещевого энцефалита // Вопросы вирусологии. 1990. № 2. С. 140–144.

14. Ковтун О. П. Клинико-патогенетические закономерности, пути оптимизации ле-чения и прогноза клещевого энцефалита и боррелиоза у детей. Автореф. дисс. …докт. мед. наук, Екатеринбург, 1997. 75 с.

15. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Общий синдром иммунологической недостаточ-ности // ВИНИТИ. Актуальные проблемы клинической иммунологии. Сборникнаучных материалов. Т. 22. М., 1988. С. 147–170.

38

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

16. Лейзерон У. Методы проточной цитофлуориметрии и сортировки клеток в иммуно-логии. Пер. с англ. / Под ред. И. Лефковитса, Б. Перниса. М.: Мир, 1988. 530 с.

17. Мамунц А. Х. Клинические проявления и классификация клещевого энцефалитау детей // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 1995. № 1. С. 50–53.

18. Мартыненко И. Н., Лещинская Е. В., Леонтьева И. Я. и др. Исходы острыхвирусных энцефалитов у детей по данным катамнестического наблюдения //Журн. невропатол. и психиатр. 1991. Т. 91. Вып. 2. С. 37–40.

19. Митрохина Л. А. Наблюдение за детьми, перенесшими клещевой энцефалит // Ней-роинфекционные заболевания Западной Сибири. Новосибирск, 1970. С. 102–119.

20. Огурцов А. А., Ситков В. И. Клещевой энцефалит. Проблемы эпидемиологии и про-филактики на современном этапе // Научный вестник ТМА. 1999. № 3–4. С. 106.

21. Онищенко Г. Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Рос-сийской Федерации и меры по их профилактике // Эпидемиология и инфекци-онные болезни. 2000. № 4. С. 3–5.

22. Осипов С. Т., Еремеев В. В. Методы определения ЦИК // Лаб. дело. 1983. №11. С. 3–7.

23. Петров Р. В., Кашуба Э. А., Орадовская И. В. и др. Формирование групп рискапо иммунной недостаточности у детей в регионе Западной Сибири // Иммуноло-гия. 1991. № 5. С. 62–65.

24. Плехова Н. Г., Исачкова Л. М., Леонова Г. Н. и др. Морфофункциональнаяхарактеристика макрофагов зараженных вирусом клещевого энцефалита // Ти-хоокеанский медицинский журнал. 2001. № 2. С. 40–43.

25. Потапова Т. С., Хрустиков B. C., Демидова Н. В. и др. Изучение поглотитель-ной способности нейтрофилов крови с использованием инертных частиц латекса// Проблемы гематологии. 1977. № 9. С. 58–59.

26. Рычков А. А., Конев В. П., Кветкова Э. А., Шиманин В. А. Лимфоидные органыпри остром и хроническом КЭ: выявление вирусной РНК, морфо-функциональ-ная оценка // Сборник науч. трудов. Свердловск, 1990. Ч. 2. С. 42–46.

27. Фомин В. В., Ковтун О. П., Мельников В. Г. Клещевой энцефалит у детей,клиника, исходы, лечение // Доктор Лэндинг. 1996. № 5. С. 39–42.

28. Bryant K. A., Marshall G. S. Clinical manifestations of tick-borne infections inchildren // Clin. Diagn. Lab. Immunol. Jul. 2000. № 4. Р. 523–527.

29. Mancini G., Garbowara A. O., Hereman J. F. Immunochemical guantitation of antigentsby single radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. Vol. 2. Р. 235–236.

39

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РОНКОЛЕЙКИНА®В ЛЕЧЕНИИ МЕНИНГЕАЛЬНЫХ ФОРМКЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА: КЛИНИЧЕСКИЕИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

РОЖДЕСТВЕНСКАЯ Ю. В., ХАНИПОВА Л. В., КАШУБА Э. А.,ДРОЗДОВА Т. Г., КАШУБА Е. В, ОРЛОВ М. Д., КНЯЗЕВА Е. Ф.,ЧЕРЕМНЫХ Л. Г., МИШАКИНА Н. О., КАЛИНИНА Н. В.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, областная инфекционная клиническаябольница, перинатальный центр, г. Тюмень

Клещевой энцефалит (КЭ), как наиболее значимая природно-очаговая ней-роинфекция, регистрируется на 46 территориях РФ, в том числе на 18 Запад-ной Сибири и Дальнего Востока. На данный регион приходится более 60% всехзаболеваний КЭ в Российской Федерации [1, 2, 3]. Заболеваемость КЭ состав-ляет 6,6 на 100 тыс. населения и остается стабильно высокой [1, 2, 4]. Средиклинических форм КЭ преобладают варианты с поражением нервной системы,нередко оставляющие после себя инвалидизирующие последствия. Показательлетальности колеблется по разным регионам от 0,3 до 23% от числа заболевших[1, 2, 4]. Одной из сложных и активно разрабатываемых проблем являетсялечение данной нейроинфекции, направленное на интенсивный поиск средств,повышающих эффективность терапии, влияющих на течение острого периода иисходы болезни. По мнению, как отечественных, так и зарубежных исследова-телей в области инфектологии одними из перспективных средств признаютсярекомбинантные препараты цитокинов [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]. Расширяется прак-тика применения некоторых интерлейкинов в качестве иммунотропных средств.Опыт использования этих лекарственных препаратов показал, что они облада-ют, как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктив-ные эффекты [5, 6, 7, 8, 10, 11]. Эти качества в полной мере характерны длярекомбинантных препаратов интерлейкина-2 (IL-2), в частности, отечественно-го рекомбинантного дрожжевого IL-2 человека — препарата «Ронколейкин®».Рекомбинантный IL-2 — аналог естественного компонента иммунорегуляции,обладает ярко выраженной и многофакторной иммунокоррегирующей активно-стью, может рассматриваться, как средство активной и пассивной иммунотера-пии, так как, помимо заместительных эффектов IL-2 способен избирательноактивировать специфический адаптивный иммунитет по отношению к целевомупатогену [5, 6, 7, 11].

Цель настоящей работы изучить влияние Ронколейкина® на клиническое тече-ние и иммунный ответ больных менингеальной формой клещевого энцефалита.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 58 пациентов в возрас-те от 20 до 81года с острым КЭ (29 мужчин и 29 женщин). У всех больныхпроводили детальный анализ жалоб, сбор анамнеза, объективный осмотр. Былисформированы 2 группы больных: 1-я группа — пациенты с традиционной тера-пией, 2-я группа — пациенты, получавшие наряду с традиционной терапиейпрепарат Ронколейкин® (регистрационный номер 000122/01-2000 от 15.11.2000г., ООО Биотех, г. Санкт-Петербург). Ронколейкин® назначался на 1–2 неделезаболевания в суточной дозе 0,5 мг, подкожно, 3 раза, через 48 часов.

Иммунологическое обследование включало: фенотипирование лимфоцитовпериферической крови с помощью расширенной панели моноклональных анти-тел с определением маркеров клеточного (CD7+ — общий маркер Т-лимфоци-тов — Лф, CD3+- зрелые Т-Лф, CD4+- Т-хелперы, CD8+-Т-цитотоксические),гуморального (CD20+-В-Лф, CD23+- активированные В-Лф), неспецифическо-го (CD16+-НК, CD11b+-молекула комплементарной адгезии на НК) звеньев,показателей адгезии и активации (CD54+-молекулы адгезии, CD38+-тимоциты,активированные Т-Лф, HLА-DR+- маркер активации Т- и В-Лф, CD71+-акти-вированные Лф); определение концентрации сывороточных иммуноглобулиновосновных классов (A, M,G).

Результаты были подвергнуты статистической обработке на персональном ком-пьютере с помощью пакета прикладных программ Miсrosoft Excel, программыStatistica v5.0 (StatSoft Inc., США). Определяли основные статистические харак-теристики: среднее (М), стандартную ошибку среднего (m), относительные вели-чины (P). Проверку гипотезы о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Проводили корреляционный анализ с вычислением парных

Рождественская

Юлия Валерьевна

Зав. приемным отделени!

ем областной инфекцион!

ной больницы, аспирант

кафедры

40

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

коэффицентов корреляции Пирсона, построением корреляционных матриц дляиммунологических показателей. Для выявления общих закономерностей вычис-ляли интегральные характеристики корреляционных матриц: процент достовер-ных связей в изучаемом фрагменте (ПДС), коэффициент тесноты связи (КТС),показатель средней интенсивности связи во фрагменте (СИС) [12, 13].

Результаты и обсуждение. Применение Ронколейкина® не влияло на частотуклинических проявлений менингеальной формы КЭ, поскольку препарат назна-чался на фоне развернутой клинической картины заболевания, но изменяло ихдлительность. У этих больных, выявилась тенденция к снижению продолжитель-ности основных симптомов и синдромов. Так, более быстро купировались обще-инфекционная (лихорадка — 6,7±0,4, против 7,5±0,4; головная боль — 8,0±0,8,против 10,2±0,8; симптомы интоксикации — 10,9±0,9, против 11,2±0,8 дней) именингеальная симтоматика (менингеальный синдром — 7,3±0,6, против 8,6±0,9дней). Выявлены так же достоверные различия в длительности таких симптомов,как нистагм (6,8±1,4 против 11,2±1,6 дней) и мозжечковые нарушения (8,1±0,9,против 13,1±1,3 дней), что говорит о меньшей длительности внутричерепной ги-пертензии у пациентов, получавших Ронколейкин® (рис.).

Фенотип лимфоцитов при клещевом энцефалите в зависимостиот применения Ронколейкина®

Показатель Нормативные Пациенты, Пациенты с традиционнойзначения получившие терапией на 3–4 неделе(n=15), % Ронколейкин (n=27),%

(n=29),%

CD7+ 78,1±1,0 78,1±1,1** 62,1±3,4*CD3+ 66,9±1,1 68,8±0,9** 61,9±1,9CD4+ 40,5±1,0 38,8±1,6 36,6±1,3*CD8+ 23,3±0,5 23,7±1,2 23,9±1,4CD16+ 16,1±0,8 17,3±1,1** 13,9±1,1CD20+ 7,9±0,3 10,1±0,9 8,1±0,6CD23+ 5,7±0,4 4,6±0,4 5,6±0,6HLDR+ 12,3±0,5 23,9±2,5*,** 17,2±1,3*CD11b+ 22,2±0,9 29,9±1,6*,** 19,6±2,0CD54+ 24,1±1,0 45,8±3,1*,** 16,9±2,5*CD38+ 54±0,9 47,9±1,8*,** 38,9±2,5*IgA 175±9,0 254±24,9* 225,9±16,1*IgM 147±9,0 216±12,9* 190,6±13,3*IgG 1423±57,0 1347±75,0 1203,9±62,9*

* Статистически значимые различия при сравнении с нормативными значениями.** Статистически значимые различия при сравнении с контрольной группой.

Представленырезультаты клинико-иммунологическогонаблюдения за 58пациентами в возрасте с20 до 81 года сменингеальной формойклещевого энцефалита.Описаны клинические ииммунологическиеособенности течениязаболевания на фонеприменения препаратаРонколейкин®. ОцененавозможностьиспользованияРонколейкина® вкомплексной терапиименингеальных формклещевого энцефалитау взрослых.

Ключевые слова:клещевой энцефалит,менингеальные формы,лечение, Ронколейкин®,взрослые

0

2

4

6

8

10

12

14

41

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Установлены различия в фенотипе лимфоцитов после применения Ронко-лейкина® по сравнению с контрольной группой (табл.). У пациентов, получав-ших Ронколейкин®, количество лимфоцитов (CD3+, СD4+, CD7+, CD8+) на 3–4 неделе заболевания восстанавливалась до нормативных значений. В это жевремя, у них сохранялась повышенная экспрессия маркеров адгезии и актива-ции (CD54, CD11b, CD38, HLADR) и происходила активная наработка имму-ноглобулинов (IgA, IgM), уровень которых превышал как нормативные значе-ния, так и показатели пациентов контрольной группы. У больных, находящих-ся на традиционной терапии, в аналогичные сроки сохранялась депрессияпоказателей клеточного звена (CD7, CD3, CD4) и маркеров активации (CD38),а так же повышенная экспрессия HLАDR.

Таким образом, Ронколейкин® оказал иммуномодулирующее действие, прояв-ляющееся в стимуляции клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Сово-купность выявляемых статистических зависимостей между иммунологическимипараметрами является важной характеристикой состояния иммунной системыорганизма [12,13]. Анализ межиммунных взаимосвязей показал, что на 1 -2 неде-лях КЭ ПДС составил 13,5%, КТС 0,54, СИС 0,32. В динамике на 3 — 4 неделяхнапряженность в системе снижается (ПДС — 12,8%, КТС 0,44, СИС 0,25), мак-симально после применения Ронколейкина® (ПДС 3%, КТС 0,1, СИС 0,17).

Выводы:1. Применение Ронколейкин® в комплексной терапии менингеальной формы

клещевого энцефалита приводит к укорочению клинических признаков внутриче-репной гипертензии и общеинфекционной симптоматики.

2. Иммунный ответ характеризуется более быстрым восстановлением основ-ных показателей клеточного звена, активным антителообразованием, длитель-ным сохранением экспрессии активационных маркеров и более низкой напря-женностью межиммунных взаимосвязей.

ЛИТЕРАТУРА1. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит // Руководство для врачей. Новоси-

бирск. Гос. Мед. Академия МЗ РФ, 2001. 360 с.2. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Рос-

сийской федерации и меры по их профилактике // Эпидемиология и инфекци-онные болезни. 2000. № 4. С. 3–5.

3. Ястребов И. К. Принципы сравнительной эпидемиологии облигатно-трансмис-сивных природно-очаговых инфекций // Журнал инфекционной патологии. Ир-кутск, 1996. Т. 3. № 4. С. 77–80

4. Борисов В. А., Ющук Н. Д., Малов И. В. и др. Особенности клещевого энцефа-лита в различных регионах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000.№ 2. С. 43–47.

5. Егоров В. Н., Елькин А. В., Журкин А. Т. и др. Коррекция Ронколейкиномиммунной недостаточности при инфекционной патологии. Terra Medca, 2001. №1. С. 7–9.

6. Лобзин Ю. В., Козлов В. К., Журкин А. Т. и др. Ронколейкин: иммунотерапияинфекционных заболеваний // Иммунопатология, аллергология, инфектологи2001. № 2. С. 19–35.

7. Николаева З. К., Егорова В. Н., Козлов В. К. Ронколейкин — рекомбинантныйинтерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность. Пособие дляврачей // СПб.: Изд. СПб ун-та, 2002. 40с.

8. Тотолян Н. А. Иммунологические эффекты Ронколейкина in vivo и vitro //Иммунология. 1998. № 6. С. 45–46.

9. A.G.H. Gearing, R. Thorpe. The international standard for human interleukin-2calibration by international collaborative study // J. Immunol. Methods, 1988.Vol. 114. P. 3–9.

10. Hank J. A., Surfus J., Gan J. et al. Distinct clinical and laboratory activity of tworecombinant interleukin-2 preparations // Clin. Cancer Res. 1999: Vol. 5 (2). Р.281–289.

11. Robb R. J. Interleukin-2: the molecule and its function // Immunol. Today. 1984:Vol. 5. P. 203.

12. Лебедев К. А., Понякина И. Д., Авдеева В. С. Системное представление о спо-койном и активном функционировании иммунной системы // Успехи современ-ной биологии. 1991. Т. 11, вып. 2. С. 229–245.

13. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Иммунограмма в клинической практике. М.:Наука, 1990. 224 с.

42

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

РЫЧКОВА О. А., ПРЯХИНА О. В., КАШУБА Э. А.,ДРОЗДОВА Т. Г., ПЕТРОВ В. Г., ДАНИЛЕНКО О. Е.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, г. Тюмень

Из множества гнойно-септических заболеваний гнойные бактериальные ме-нингиты занимают особое место в связи со сложностью лечения, тяжестью меди-цинских и социальных последствий перенесенного заболевания. Гнойный бакте-риальный менингит (ГБМ) — тяжелое инфекционное заболевание, при которомв инфекционный процесс вовлекаются мягкие мозговые оболочки основанияголовного мозга и верхней части спинного мозга. Локализация очага воспале-ния, а также характерные для этого заболевания тяжелые клинические проявле-ния и генерализация процесса с поражением различных органов и тканей ука-зывают на необходимость быстрого решения вопроса об этиологии заболеванияи назначения адекватной антибактериальной терапии, которая неоднозначна пригнойных менингитах различной этиологии [1, 4].

По данным литературы летальность при гнойных бактериальных менинги-тах достигает 10 до 60% в зависимости от этиологии, около 35–45% больныхнуждаются в интенсивной терапии и проведении реанимационных мероприя-тий, более трети имеют остаточные неврологические нарушения даже в услови-ях адекватной специфической терапии, такие как гидроцефалия, арахноидит,эпилепсия, глухота, атаксия, атрофия зрительного нерва, неврологические ипсихические дефициты различной степени выраженности [4].

ГБМ — полиэтиологичное заболевание. Показано, что практически любоймикроб может быть причиной ГБМ, но основных возбудителей три: менинго-кокки, пневмококки и гемофильные палочки типа b. Учитывая полиэтиологич-ность гнойных менингитов, быстроту развития грозных симптомов и необходи-мость раннего начала этиотропной терапии, необходим анализ, рассчитанныйна максимальный набор возможных возбудителей гнойных бактериальных ме-нингитов. Проблема осложняется тем, что основные возбудители бактериально-го менингита являются трудно культивируемыми бактериями.

Удельная значимость этих микроорганизмов в различных эпидемическихусловиях неодинакова. При высокой (эпидемической) заболеваемости менин-гококковой инфекцией (МИ) на первое место выходит менингококк; при спа-де МИ лидирующее место занимают пневмококк или Н. influenzae.

Этиологические факторы ГБМ неодинаковы в разных возрастных группах.Основная масса ГБМ падает на первый год жизни ребенка с пиком в 6–8 мес.,что объясняют исчезновением материнского иммунитета и отсутствием естествен-ной (приобретенной) невосприимчивости. Потенциальные возбудители ГБМ ши-роко распространены среди населения, передаются капельным путем, и незащи-щенные дети уже в первые месяцы жизни легко инфицируются ими. Гнойныеменингиты, вызванные Н. influenzae, редко встречаются у лиц старше 5 лет, пнев-мококковые поражают людей всех возрастных групп и нередки у пожилых. МИпоражают в основном детей, но дают небольшой «пик» среди лиц 16–22 лет [6].

Эпидемиологическая обстановка в мире по менингококковой инфекции не од-нозначна и носит четко выраженные территориальные различия и особенности.Особенность настоящего периода определяется широкомасштабным внедрением впрактику здравоохранения вакцинных препаратов, защищающих от МИ. Но еслив европейских и азиатских странах, а также на американском континенте приме-нение вакцины cдepживало развитие эпидемий, то в регионе африканского «ме-нингитного пояса» (территория субсахарной Африки, охватывающая более 10стран) эпидемиологическая обстановка остается напряженной и в настоящее вре-мя. Там регистрируются высокие показатели заболеваемости менингококковойинфекцией, достигающие уровня 1000 на 100 тыс. населения в период эпидемий и100 на 100 тыс. населения — в межэпидемический период.

Ежегодная заболеваемость менингококковой инфекцией вне Африки значи-тельно ниже — менее 1–12 на 100 тыс. населения в индустриально развитыхстранах и от 10 до 20 — в развивающихся. В период эпидемии эти показателимогут увеличиваться в 5–10 раз. Заболеваемость в странах Европы в последниегоды не носит эпидемического характера. Она укладывается в интервале заболе-ваемости от 0,5 до 4 на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к снижению.Случаи заболеваний обусловлены в основном менингококками серогруппы В и С.

Рычкова

Ольга Александровна

Кандидат медицинских

наук, доцент.

В 1998 г. защищена

диссертация по теме:

«Клинико!патогенетичес!

кая характеристика и

возможности оптимизации

терапии при эшерихиозе и

шигеллезе у детей».

43

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Доля самых опасных в эпидемиологическом отношении менингококков серогруп-пы А составляет менее 1 %.

В Российской Федерации официально регистрируется только менингококко-вая инфекция. Анализ данных официальной статистики показал, что заболева-емость генерализованными формами менингококковой инфекции в целом поРоссийской Федерации не имеет выраженной тенденции к росту или снижению.Показатели ее стабильны и составляют в последние годы немногим более 2 на100 тыс. населения [5].

Сведения о результативности лабораторных исследований в регионах пока-зали, что обобщенный процент подтверждения диагноза генерализованных формменингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов был невысо-ким и составил 33% (от 12 до 70% в разных регионах). Стоит пояснить — и этосогласуется с общепринятыми требованиями В03, — что диагноз считается эти-ологически подтвержденным только при обнаружении возбудителя или его спе-цифического антигена в стерильных жидкостях организма (ликвор и/или кровь).

На основании проведенных исследований показано, что в России продолжает-ся межэпидемический период в отношении менингококковой инфекции, однакона отдельных территориях наблюдаются признаки эпидемиологического неблаго-получия, а возможно и первые признаки очередного эпидемического подъема за-болеваемости, которого не было уже 30 лет. Поэтому в современных условияхувеличивается необходимость пристального надзора за инфекцией, и, прежде все-го за рядом основных индикаторных ее проявлений, которые включают: показа-тели заболеваемости, серогрупповую характеристику менингококков, возрастныеконтингенты риска. Указанные индикаторные проявления могут быть определе-ны только при максимально эффективной лабораторной диагностике всех случа-ев ГФМИ и ГБМ, предусматривающей комплексное исследование ликвора и кро-ви больных. При выявлении критериев эпидемиологического неблагополучия по-казана немедленная вакцинация адекватными вакцинными препаратами.

Патогенез всех менингитов сходен независимо от этиологического агента, заисключением черепно-мозговых травм. Стадии развития менингита (на примеременингококкового) могут быть представлены следующим образом: I — колони-зация входных ворот — слизистой оболочки носоглотки; II — инвазия возбуди-теля в эпителий и подслизистый слой и возникновение местного воспалительно-го процесса; III — проникновение в кровь, бактериемия, массивное размноже-ние бактерий на клетках крови, эндотелия сосудов, в ЦНС; IIIa —эндотоксинемия. Независимо от этиологии инфекция начинается с колонизациислизистой оболочки в месте входных ворот возбудителя. Далее возможно про-никновение возбудителя в эпителий и подлежащие ткани с образованием мест-ного воспалительного очага (назофарингит, бронхит, пневмония и т. д.), затем— проникновение в кровь (бактериемия), преодоление гематоэнцефалическогобарьера и развитие менингита [6].

Реализация этих стадий зависит от вирулентности возбудителя и защищен-ности от него организма хозяина. Чаще всего процесс ограничивается стадиейколонизации, не проявляющей себя клинически, так как микроорганизм недо-статочно вирулентен, чтобы преодолеть эпителиальный барьер.

Менингит всегда является вторичным осложнением какой-либо острой илихронической инфекции, однако начальные стадии (местный процесс, бактерие-мия) могут пройти незамеченными, и создается впечатление о внезапном воз-никновении менингита среди полного здоровья. В таких случаях говорят о пер-вичных менингитах.

Принимая во внимание, что большинство возбудителей гнойных бактериаль-ных менингитов, за исключением менингококка и гемофильной палочки, отно-сятся к представителям условно-патогенной микрофлоры, данную группу забо-леваний можно трактовать как проявление патологических форм реактивностимакроорганизма.

Основное звено первичной защиты организма от распространения микробовпредставлено нейтрофильными гранулоцитами. Функциональная активностьнейтрофильных лейкоцитов связана с их микробицидной и секреторной дея-тельностью. Широкий спектр функциональных возможностей нейтрофилов вклю-чает в себя фагоцитоз с внутриклеточным киллингом микроорганизмов, цито-токсичность, секрецию биологически активных веществ, участие в межклеточ-ных кооперациях с регулирующим воздействием на функциональную активностьряда клеток. Получая сигналы активации через цитокины макрофагального илиТ-хелперного происхождения, нейтрофильные гранулоциты определяют харак-тер течения инфекционного процесса.

Проведенсравнительныйклинико-эпидемиологическийанализ гнойныхбактериальныхменингитов различнойэтиологии за 2000–2005 гг. в Тюмени.Изучены фагоцитарнаяфункциянейтрофильныхгранулоцитов,иммуноцитохимическийи цитокиновой профильу пациентовс менингитамименингококковойи неменингококковойэтиологии.Комплексноеисследованиекомпонентовмикробициднойсистемы, показателейметаболическойактивностинейтрофилов и уровняцитокинов выявилонесостоятельностьиммунной защиты.

Ключевые слова:гнойные бактериальныеменингиты, цитокины,нейтрофилы,фагоцитоз, цитохимия.

44

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Функциональная активность нейтрофилов определяет эффективность ихучастия в противоинфекционной защите организма. В борьбе с бактериями ос-новное место принадлежит фагоцитозу. При вирусных инфекциях нейтрофилыпроявляют киллерную активность, разрушая инфицированные клетки с после-дующим фагоцитированием вирусов [9]. Для подавления микроорганизмов ней-трофилы используют внутриклеточные антибактериальные системы, которыеподразделяются на ксилородзависимые и кислороднезависимые.

Кислородзависимая антибактериальная система представлена миелоперок-сидазой, перекисью водорода и окисляемыми кофакторами – ионы хлора, йода,брома. В процессе стимуляции оксидазы запускают серию метаболических реак-ций респираторного взрыва. Во время респираторного взрыва активированныенейтрофилы продуцируют активные формы кислорода, которые принимают уча-стие в киллинге захваченных нейтрофилами бактерий, увеличивают синтез ци-токинов и иммунных рецепторов, способствуют миграции клеток в ткани, уби-вают фагоцитированные бактерии, старые и поврежденные клетки.

Кислороднезависимая антибактериальная система нейтрофилов включает в себякатионные белки, которые обладают выраженным антимикробным действием. Ониспособны усиливать фагоцитоз и не вызывать привыкания к себе микробов, уве-личивают проницаемость сосудистой стенки, обладают антикомплементарным дей-ствием, вызывают дегрануляцию тучных клеток. Многие из них имеют свойствамедиатора воспаления, фактора проницаемости, стимулятора метаболических про-цессов, неспецифических опсонинов при фагоцитозе, могут модулировать гемос-таз, стимулировать зависимый от комплемента лизис, адгезию и хемотаксис кле-ток. Действие их не зависит от миелопероксидазы и перекиси водорода. В основеих бактерицидного действия лежит способность разрушать клеточные оболочкиза счет расщепления пептидных связей белков клеточной стенки. Имеются дан-ные, что изменение содержания катионных белков в нейтрофилах крови отража-ет нарушение микроциркуляции и нарастающей гипоксии у больных [9].

Течение и исход инфекционного процесса во многом связаны с функциональ-ным состоянием системы нейтрофильных гранулоцитов. Способность находить,захватывать и впоследствии убивать внедрившиеся микроорганизмы зависит отхемотаксиса, локомоторной функции нейтрофила, фагоцитоза, активации внут-риклеточных бактерицидных систем. Внедрение в организм бактерий и возника-ющие вследствие этого воспаление сопровождаются образованием субстанций,способных активизировать функции нейтрофила. Нейтрофильные лейкоциты всегдапоявляются первыми в очаге повреждения тканей. Они активно стимулируютпоявление там моноцитов, лимфоцитов, эозинофилов. Нейтрофилы являются темключевым звеном в цепи защитных реакций организма, которое во многом опре-деляет возможность локализации возбудителя в месте инвазии.

Антимикробная активность нейтрофилов регулируется моноцитами и лим-фоцитами главным образом через цитокины. Цитокины воспаления – интерлей-кины способны выступать в качестве хемоаттрактанта для нейтрофилов, быст-родействующего активатора нейтрофилов и задерживать нейтрофилы в постка-пиллярных венулах в месте повреждения. Деструкция тканей при воспаленииприводит к появлению пептидов, играющих роль хемоаттрактантов для нейтро-филов. Воздействие бактерий и их токсинов на ткани также вызывает продук-цию клетками цитокинов, стимулирующих воспалительный процесс [8, 9].

В свою очередь нейтрофил выступает в качестве регулирующей клетки вовзаимоотношениях с иммунокомпетентными клетками как путем прямого кон-такта, так и посредством секреции регуляторных факторов. Это позволяет рас-сматривать нейтрофил как секреторную клетку, вырабатывающую высоко- инизкомолекулярные пептиды, участвующие в регуляции иммуногенеза и отвеча-ющие за поддержание постоянства внутренней среды [9].

При фагоцитозе в физиологическом режиме фагоцит активируется, и, начи-ная движение в ткани, крепится участком цитолеммы в точке, откуда началдвижение. Изменение текучести мембран при активации дает возможность цито-лемме вытягиваться, превращаясь в тонкую нить. После завершения фагоцитар-ного акта двигательная активность клетки падает, мембраны стабилизируются имембранная нить, связывающая фагоцит с местом отправления помогает емувернуться обратно в кровеносную систему. При фагоцитозе в условиях инфек-ционно-воспалительного процесса сверхактивация клеток делает их деятельностьавтономной. Фагоциты, исчерпав свой энергетический и структурный потенци-ал полностью на захват и переваривание болезнетворного агента, не возвраща-ются обратно в сосудистое русло, а превращаются в воспалительный детрит.Прекращение воспалительного процесса включает в себя удаление нейтрофиль-

45

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ных лейкоцитов из зоны воспаления, и это удаление осуществляется главнымобразом благодаря апоптозу. Участие апоптоза в патогенезе различных заболе-ваний определяется его ролью в саморегуляции клеточной активации, а такжеподдержании нормального баланса между пролиферацией и программирован-ной смертью эффекторов иммунитета, в том числе эффекторов кроветворения.Особая практическая важность апоптоза обусловлена существованием патоло-гических состояний, при которых клетки отличаются повышенной восприимчи-востью к сигналам, индуцирующим апоптоз, что вызывает их неоправданнуюгибель и усложняет терапию. Кроме того, описан механизм депрессии кроветво-рения при массированной экспансии антигена, например при сепсисе, особеннограмотрицательном. В этом случае при высоком уровне антигена, в частностилипополисахаридов, развивается гиперактивация макрофагов и увеличение син-теза TNF-α, который является индуктором апоптоза. Развивается апоптоз ран-них предшественников кроветворения и синдром лейкопении, который частовидят клиницисты при тяжелых гнойно-септических заболеваниях, особенно со-провождающихся шоком и синдромом полиоргнанной недостаточности (СПОН).В данном случае не анергия, характерная для хронических инфекций, а гипе-рактивация макрофагов приводит к подавлению кроветворения [7, 9].

Клеточные взаимодействия при воспалении координируют цитокины, регули-рующие миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и превращение в эф-фекторные клетки. Дисбаланс в выработке цитокинов на уровне местной инфекцииможет нарушить существующие в системе связи, что приводит к генерализацииинфекции и является одной из ведущих причин летальности у больных с инфекци-онно-воспалительными заболеваниями. Оценка содержания цитокинов в биологи-ческих жидкостях помогает охарактеризовать состояние иммунной системы орга-низма. Изучение уровня цитокинов позволяет получить информацию о функцио-нальной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжестивоспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, так какуровень некоторых цитокинов коррелирует с летальностью при сепсисе; о соотно-шении процессов активации Т-хелперов 1 и 2-го типов, что очень важно при диф-ференциальной диагностике ряда инфекционных и аутоиммунных заболеваний.Оценка уровня цитокинов позволяет по-новому подойти к изучению состоянияиммунной системы организма в клинической практике. Патологические состоянияпри большинстве инфекций, в том числе септических состояниях, связаны с нару-шением иммунорегуляторных процессов на уровне дифференцировки Т-лимфоци-тов, приводящих к нарушению баланса Тh1/Тh2 и анергии клеточных эффекторовиммунитета. Это сопровождается серьезными нарушениями кроветворения – нафоне лейкоцитоза снижается число лимфоцитов (8). Принятая в настоящее времяконцепция механизмов иммунного ответа показывает, что секреция цитокинов IL-2и TNF-α ведет к активации Тh1-типа ответа, оказывающего влияние на клеточныйиммунитет, а секреция IL-4, IL-6, IL-10 обеспечивает Тh2-тип ответа и стимуля-цию гуморального звена иммунитета. Реализация механизмов действия провоспа-лительных цитокинов отличается их синергидным действием на клетку-мишень, всвязи с чем важна комплексная оценка стимулирующих и подавляющих эффектовцитокинов в развитии инфекционного заболевания (3).

Интерлейкин-1 (IL-1) продуцируют большое количество клеток: моноциты,макрофаги, клетки микроглии, астроциты, эндотелиальные клетки и фиброблас-ты. В сыворотке крови здоровых доноров IL-1 определяется в очень низкой кон-центрации или не определяется вообще. Сильнейшими стимулами для продукцииIL-1 являются липополисахариды и TNF-α. IL-1 является основным медиаторомкак местной воспалительной реакции, так и ответа на уровне организма. Он сти-мулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направлен-ных на ограничение распространения инфекции, элиминацию внедрившихся воз-будителей и восстановление поврежденных тканей. Однако нарушение цитокино-вого баланса в сторону гиперпродукции IL-1 сопровождается избыточнымисимптомами воспаления, а порой является центральным звеном патогенеза мно-гих известных заболеваний. Гиперпродукция IL-1 на местном уровне приводит,например, к разрушению костной ткани при ревматоидном артрите, на системномуровне – к нарушению гемодинамики и летальному исходу при бактериальномсептическом шоке. В настоящее время считается, что бактериальный септическийшок развивается потому, что бактериальные эндотоксины индуцируют выработкуIL-1 и TNF-α макрофагами. В подобной ситуации в клинической практике встаетвопрос о применении антицитокиновой терапии. При бактериальных менингитахбыла обнаружена четкая связь между концентрацией IL-1 в спинномозговой жид-кости и степенью менингеального воспаления и исходом заболевания.

46

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Фактор некроза опухолей (TNF-α) – первичный медиатор воспаления, кото-рый вовлечен в патогенез большинства инфекционных и иммунопатологическихзаболеваний. TNF-α приводит к развитию септического состояния с лихорад-кой, лейкопенией, увеличением синтеза печеночных ферментов и коагулопати-ей. TNF-α способен вызывать органные дисфункции, которые имеют место притяжелом сепсисе. Этот цитокин участвует в хемотаксисе нейтрофилов, увеличи-вает их адгезивность к эндотелию капилляров, вызывает их дегрануляцию ивысвобождение лизосомальных ферментов, активирует ферменты респиратор-ного взрыва и метаболизм мембранных фосфолипидов, усиливает фагоцитоз икиллинг покрытых антителами чужеродных клеток, повышает экспрессию по-верхностного рецептора к С3 компоненту комплемента. Подобно IL-1, в сыво-ротке крови здоровых доноров TNF-α определяется в очень низких концентра-циях, однако выделенные из крови мононуклеары способны продуцировать егов больших количествах при индукции. У пациентов с сепсисом TNF-α определя-ется в плазме крови и его концентрация коррелирует с тяжестью и исходомзаболевания. Показано, что 10 из 11 пациентов, которые умерли от менингокок-цемии, имели повышенный уровень TNF-α. Другие исследования показывают,что периодически повышающиеся концентрации TNF-α у пациентов с сепсисомпредвещают плохой прогноз. У пациентов с бактериальными менингитами тя-жесть заболевания коррелирует с концентрацией TNF-α в ликворе [2, 7].

Интерлекин-2 (IL-2) первоначально обозначался как фактор роста Т-лим-фоцитов. В действительности IL-2 способен стимулировать многие клетки.

Интерлекин-8 (IL-8) продуцируется мононуклеарами, нейтрофильными гра-нулоцитами, эндотелиальными клетками в ответ на различные стимулы, включаяэндотоксин, вирусы, IL-1 и TNF-α. Первичная функция IL-8 – активация ипривлечение нейтрофилов к месту воспаления. IL-8 является не только хемоат-трактантом для нейтрофилов, но и может активировать клетки в очаге воспале-ния, усиливая адгезию и дегрануляцию нейтрофилов, активируя выброс суперок-сидных радикалов и фагоцитоз. В сыворотке здоровых людей IL-8 выявляетсякрайне редко. Увеличение уровня IL-8 в биологических жидкостях описано приразличных заболеваниях, сопровождающихся нейтропенией или нейтрофильнойинфильтрацией очага воспаления. Уровень IL-8 в плазме увеличен у пациентов ссепсисом, а его высокие концентрации коррелируют с повышенной смертностью.Однако другие авторы показали, что в отличие от IL-6 и TNF-α, высокие концен-трации IL-8 коррелировали с повышенной выживаемостью [2, 7, 8].

Интерлейкин-4 (IL-4) продуцируется Т-хелперами 2-го типа и тучными клет-ками. IL-4 обладает плейотропным эффектом на клетки-мишени: стимулируетполяризацию Т-хелперов в направлении Тh2, индуцирует переключение синтезаиммуноглобулинов В-лимфоцитами на IgG и IgE классы, активирует пролифера-цию В-лимфоцитов. В крови здоровых людей IL-4 практически не определяется.Дисрегуляция секреции IL-4 является ключевой в развитии аллергопатологии [2].

Интерлейкин-6 (IL-6) обладает плейотропным действием: индуцирует синтезострофазовых белков, экспрессию молекул межклеточной адгезии, стимулируетгепатоциты, моноциты и гранулоциты. Его называют фактором дифференциров-ки В-лимфоцитов, который требуется для секреции антител. Одновременно IL-6обладает определенным противовоспалительным действием, ограничивая выра-ботку цитокинов Тh1-типа ответа.

Интерлейкин-10 (IL-10) — продукт Тh2-клеток, ингибирующий иммунныйответ за счет подавления продукции цитокинов Тh1 и снижения активности мак-рофагов, продуцирующих провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α) [2,8].

Материалы и методы. Для выявления клинико-эпидемиологических особен-ностей бактериальных менингитов различной этиологии проводился анализ пока-зателей заболеваемости, эпидемиологических параметров, а также выявлялисьсравнительные клинические особенности при гнойных менингитах различной эти-ологии за 2000–2005 гг. в Тюмени. С этой целью проанализированы первичнаядокументация ЛПУ «Областной инфекционной больницы» — главный врач проф.,д. м. н. Орлов М. Д., где проходили лечение все больные ГБМ. Проведена стати-стическая обработка 47 историй болезней взрослых пациентов (от 18 до 65 лет) сгнойными менингитами, из которых 21 — менингококковые менингиты, а 26 —гнойные бактериальные менингиты другой этиологии.

Иммуноцитохимические исследования проводились в клинико-диагностичес-ком отделении МСЧ им. Нигинского — зав. отд. к. м. н Курлович Н. А. Объектисследования — периферическая кровь 24 больных с гнойными бактериальны-ми менингитами в возрасте от 18 до 45 лет на 2–7 сутки от начала заболевания.Из них 10 больных менингококковым менингитом (1-я группа) и 14 больных

47

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

гнойными бактериальными менингитами другой этиологии (2-я группа). Втораягруппа имела следующую этиологическую структуру: 3 пневмококковых менин-гита, 3 стафилококковых (St. aureus), 2 менингита, вызванных гемофильнойпалочкой типа b, 1 менингит, вызванный ацинетобактером и 5 не уточненныхбактериальных менингита. Контрольную группу составили здоровые добровольцыв возрасте от 20 до 45 лет в количестве 20 человек. Исследовали фагоцитарнуюфункцию, активность миелопероксидазы (МПО) и содержание катионных бел-ков в нейтрофильных гранулоцитах.

Фагоцитарную функцию нейтрофилов определяли, подсчитывая фагоцитар-ный индекс (отражает количество активных фагоцитирующих нейтрофилов вподсчете на 100 клеток) и фагоцитарное число (среднее число латексных час-тиц, поглощенных одним активным фагоцитом). Использованы методики в мо-дификации И. В. Нестеровой и соавт. (1996).

Для выявления катионных белков в нейтрофилах использован цитохимичес-кий метод с красителем прочным зеленым (метод Пигаревского модифициро-ванный). Цитохимическое определение активности миелопероксидазы осуще-ствляли бензидиновым методом (Sato A.). Количественная характеристика со-держания в клетках продуктов цитохимических реакций выражалась в единицахдисперсионной оптической плотности при сканирующей денситометрии с ис-пользованием лабораторного комплекса «Мекос-Ц1».

Определение концентрации цитокинов (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10,TNF-α) в плазме крови проводили с использованием тест-систем «BCM Diagnostics»(США) на планшетном ридере «Мультискан» (Лабсистем, Финляндия).

Результаты исследования. Структура бактериальных гнойных менингитовза последние 5 лет представлена расшифрованными гнойными бактериальнымименингитами и ГБМ неуточненной этиологии. В этиологии бактериальных ме-нингитов преобладали менингококки. Их удельный вес составил 37%, далее почастоте выделения следовали пневмококки — 15%, гемофильные палочки типа«b» 2% и группа микроорганизмов, так называемые «другие» возбудители, накоторые приходилось 6%. Гноные бактериальные менингиты без этиологичес-кой расшифровки составили 42% (рис. 1).

Рис. 1. Этиологическая структура ГБМ

Выявленное преобладание менингококков в этиологии гнойных бактериаль-ных менингитов наблюдалось за период 2000–2004 гг. Однако отмечено, что ко-личественная их характеристика подвергалась изменениям: доля менингококковповышалась при эпидемическом неблагополучии и снижалась при нормализацииэпидемической обстановки по менингококковой инфекции. В 2005 г. зафиксиро-ваны самые низкие цифры заболеваемости ГБМ, при этом менингококковые ме-нингиты сдали свои лидирующие позиции в пользу ГБМ другой этиологии.

Важным параметром эпидемиологического надзора за менингококковой ин-фекцией является изучение серогрупповой характеристики менингококков. Пообобщенным данным за 2000–2005 гг., в г. Тюмени примерно в равных соотно-шениях встречались менингококки серогруппы В (32%) и С (29%). Удельныйвес менингококков серогруппы А составил 18%.

Неравномерное распространение серогрупп менингококков отмечалось и надругих территориях Российской Федерации: удельный вес менингоокков серог-руппы А составили 38%; В — 36%; С — 24%, а удельный вес редких серогруппменингококков — 0,5% (5,6).

Длительные наблюдения за серогрупповой характеристикой циркулирующихменингококков выявили важные закономерности и показали их эволюционныепреобразования, четко коррелирующие с напряженностью эпидемического про-цесса: период эпидемического благополучия по менингококковой инфекции со-

48

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

впадал с циркуляцией наибольшего числа менингококков серогруппы В, а эпи-демическое неблагополучие и активизация эпидемического процесса происходи-ли при накоплении потенциала менингококков серогруппы А [6].

Следовательно, для оценки напряженности эпидемического процесса в отно-шении менингококковой инфекции и для выявления прогностических признаковэпидемиологического неблагополучия необходим постоянный, пристальный над-зор за циркулирующими в регионе менингококками, выделенными из ликвораили крови больных генерализованными формами менингококковой инфекции.

Распределение больных ГБМ по возрастам наглядно показало, что люди изсоциально активной группы болеют чаще. Общий процент заболевших от 18 до60 лет составил 88%, при этом на лиц до 30 лет приходилось 49%. ГБМ менин-гококковой этиологии преимущественно регистрировался у пациентов до 30 лет.Лица старше 30 лет в 3 раза чаще перенесли ГБМ неменингококковой этиоло-гии. Надзор за возрастом заболевших генерализованными формами менинго-кокковой инфекции позволяет определить контингенты наибольшего риска за-болевания и помогает прогнозировать возможное эпидемическое неблагополу-чие. Многочисленными данными показано, что увеличение среди заболевшихвзрослого населения, особенно подростков и молодых взрослых, является не-благоприятным эпидемиологическим прогностическим признаком в отношениименингококковой инфекции [5, 6].

В анамнезе у пациентов в 32% случаев выявлены хроническая патология ЛОР-органов, черепно-мозговые травмы в 11%, хронические заболевания верхнихдыхательных путей в 32%. В 9% случаев у больных отмечался ранее перенесен-ный менингит: при ГБМ 2 пациента дважды перенесли гнойный менингит, а приМИ 1 пациент перенес менингит 4 раза.

Начальные симптомы менингитов вариабельны по клинике и сходны с ря-дом других инфекционных заболеваний. В клинику пациенты поступали со сле-дующими диагнозами: ОРВИ 38%, МИ 31%, менингит 19%, вирусный менинго-энцефалит 4%, менингеальный герпес, лихорадка неясного генеза, псевдотубер-кулез, энтеровирусная инфекция по 2%. Большинство больных поступили в1–5 день болезни (79%).

При поступлении состояние расценено как средне тяжелое у 27% пациентов,тяжелое у 73%. У 64% сознание при поступлении ясное, у 36% отмечалось нару-шение сознания. Нарушенное сознание в виде оглушенности, сопора и комыпреобладало у больных с ГБМ неменингококковой этиологии.

У большинства пациентов наблюдались общеинфекционный синдром (100%)с лихорадкой от субфебрильной до гиперпиретической, общемозговая симптома-тика в виде тошноты, рвоты, разлитой головной боли, светобоязни (94%), менин-геальный синдром (96%). Очаговая симптоматика имела место в 36% случаев.Судорожный синдром регистрировался у 18% больных и не встречался при МИ.

Ликвор во всех наблюдениях был мутный, имел желтовато-серую или бело-ватую окраску. Плеоцитоз составлял 800 — 10000х106/л, нейтрофилы 90–99%,белок 1,12–3,65 г/л, белково-осадочные реакции были положительные на +++или ++++.

Рис. 2. Сроки купирования менингеальной симптоматики при БГМ разной этиологии

В динамике заболевания у половины больных ГБМ температура оставалась феб-рильной в течение 5–7 дней, затем до 3-х недель сохранялся субфебрилитет, приМИ держалась на субфебрильных цифрах в среднем до 7 дней.

Неврологические нарушения купированы у 6ольшинства пациентов с ГБМ(89%) к концу 2–3 недели лечения. Сравнивая сроки купирования менингеаль-

49

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ных симптомов при ГБМ, выявлено более длительное их сохранение при менин-гитах неменингококковой этиологии (рис.2). Нарушение сознания продолжительнеесохранялось также при ГБМ, чем при МКИ.

Санация ликвора при МКИ в большинстве случаев произошла к 10-му днюантибактериальной терапии (92%). При ГБМ ликвор санировался значительнопозже — в 28% случаев только к концу третей недели.

При обследовании в остром периоде у больных были выявлены изменения наглазном дне, характерные для внутричерепной гипертензии (ангиопатия сетчаткии отек диска зрительного нерва) более чем у половины пациентов с ГБМ — 72%;при МКИ данные симптомы выявлены только у 3-х человек (13%).

Тяжелое и крайне тяжелое течение менингитов обусловлено развитием целогоряда осложнений, являющихся причиной летальных исходов и резидуальныхявлений, нередко приводящих к инвалидизации. По нашим наблюдениям острыецеребральные осложнения в виде отека и набухания головного мозга отмечалисьчаще при ГБМ (34%), чем при ГФМИ (15%). Поздние осложнения и резидуаль-ные явления- абсцесс правой лобной доли, неврит слухового нерва, ликворея,несахарный диабет — наблюдались в единичных случаях только после перенесен-ного ГБМ (рис. 3).

Рис. 3. Структура церебральных осложнений при ГБМ и МИ

В комплексном лечении больных использовали антибактериальную терапию,направленную на устранение этиологической причины ГБМ. Необходимым ус-ловием выбора антибиотика для терапии бактериального менингита являетсяпроницаемость гематоэнцефалического барьера для препарата.

Рациональная антибиотикотерапия предполагает также установление этио-логии заболевания и определение чувствительности выделенной культуры воз-будителя к антибактериальным препаратам. Бактериологические методы позво-ляют идентифицировать возбудителя по истечению 48–72 ч от момента забораматериала, а результаты определения чувствительности культуры возбудителя кантибиотикам еще через 24–36 ч. Экспресс-методы (реакция латекс-агглютина-ции) не всегда доступны и имеют недостаточную чувствительность. Все изло-женное является убедительным основанием для назначения стартовой эмпири-ческой антибитикотерапии, основанной на анализе конкретной клинико-анамне-стической ситуации.

У пациентов с МКИ в качестве стартовых антибиотиков использовались пе-нициллин или цефалоспорины 3 поколения: цефотаксим, новосеф (Eczaciba≡i).Частота использования цефалоспоринов 3 поколения для лечения менингокок-кового менингита в последние годы связана с учащением случаев устойчивостиили слабой чувствительности выделенных возбудителей к пенициллину, а такжеменьшей кратностью введения из-за более длительного выведения из организма(новосеф вводится 1-кратно в сутки), относительно хорошей переносимостьюэтих препаратов и более редкими побочными явлениями (по сравнению с пени-циллинами). 14% больных получали стероидную терапию для лечения отека-набухания головного мозга.

При ГБМ в качестве стартовых антибиотиков использовались цефалоспори-ны 3 поколения (цефотаксим, новосеф) – 48%, пенициллины 46%, карбапенемы(6%). Сочетание беталактамов с аминогликозидами (амикацин, гентамицин) былов 48% случаев. Отмечено, что чаще всего в схеме лечения использовались парал-лельно 2 антибиотика, причем до 2002 г. — пенициллины + аминогликозиды, ас 2003 г. преимущественно — цефалоспорины 3 поколения + амногликозиды.Средняя продолжительность 2-компонентной антибактериальной терапии 10 дней.Второй курс антибактериальной терапии получали 32% пациентов. Гормоноте-рапия была проведена 42% пациентов в связи с нарастающим отеком мозга иугрозой дислокации.

54%34%

12%

85%

15%

50

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Результаты иммунологического и цитохимического исследования при бакте-риальных менингитах показали значительные изменения функциональных свойствнейтрофилов и цитокинового статуса. При бактериальных инфекциях нейтро-филы участвуют не только в антимикробной защите, являясь фагоцитирующи-ми клетками, но и продуцируют биологически активные вещества с регулятор-ными свойствами. Это способствует тому, что бактерии гибнут не только внутрифагосом нейтрофила, но и за пределами клеток, в очаге воспаления. Анализи-руя данные, можно сказать, что гнойный бактериальный и менингококковыйменингиты являются генерализованной бактериальной инфекцией, сопровожда-ющейся выраженным повышением количества клеток, способных к фагоцитозупри высокой их поглотительной способности (табл. 1, рис. 4). При этом значи-тельное повышение ФИ и ФЧ отмечается в обеих группах обследуемых боль-ных по сравнению с контрольной группой и незначительно отличается в груп-пах сравнения больных менингитами различной этиологии.

Таблица 1Сравнительная оценка фагоцитоза и цитохимического профиля

нейтрофилов при гнойных менингитах различной этиологии

Норма 1-я группа 2-я группа

Фагоцитарный индекс, % 45 65,3±8,2* 64,5±8,8*Фагоцитарное число 2,8 26,6±3,2* 29±6,2*Миелопероксидаза,ср. актив., усл. ед. 0,254±0,027 0,08±0,01* 0,1±0,005*Катионные белки,ср. содерж., усл. ед. 1,58±0,1 0,09±0,003* 0,08±0,005*

* p<0,05 по сравнению с нормой.

Рис. 4. Фагоцитарная активность нейтрофилов

Повышение таких фагоцитарных функций нейтрофила, как захват и поглоще-ние в сочетании со снижением их метаболической активности может свидетель-ствовать о незавершенности фагоцитоза, что способствует генерализации инфек-ционного процесса и пролонгации воспаления. Снижение катионного белка в ней-трофилах характерно для острого воспалительного процесса и наблюдается вразгаре различных инфекционных заболеваний бактериальной и вирусной этио-логии. Период выздоровления сопровождается нормализацией показателя. По дан-ным литературы, изменения содержания катионного белка коррелируют со степе-нью тяжести заболевания. Полученные нами результаты также выявили сниже-ние катионного белка в нейтрофилах. Эти изменения носили однонаправленныйхарактер в обеих группах пациентов с гнойными менингитами (рис. 5).

У больных гнойными бактериальными и менингококковыми менингитамиотмечалось значительное изменение уровня цитокинов в сыворотке крови посравнению с группой контроля (рис. 6, табл. 2). Концентрация провоспалитель-ных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF-α) была значительно повышена. При этом от-мечается более выраженное повышение IL-6 при гнойных бактериальных ме-нингитах (более чем в 40 раз по сравнению с контрольной группой), чем применингококковом менингите. Уровень IL-8 также был более высоким во 2-ойгруппе сравнения, чем в первой. Высокая концентрация этих цитокинов в сыво-ротке крови больных свидетельствует об активации макрофагального звена им-мунной системы, более выраженном при бактериальных менингитах не менин-гококковой этиологии. Наиболее сильным индуктором IL-8 является бактери-альный липополисахарид, что, по-видимому, определяет зависимостьконцентрации этого цитокина от уровня бактериальной нагрузки при различ-

51

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ных по тяжести формах инфекции. Кроме того, гиперпродукция IL-8 можетбыть связана с развитием выраженной местной воспалительной реакции в мяг-кой мозговой оболочке, поскольку доказана стимуляция синтеза IL-8 как клет-ками воспалительного очага, так и внутрисосудистым свертыванием крови вобласти повреждения тканей (8). Полученные нами результаты показывают, чтовысокий уровень IL-8 сопровождается повышением фагоцитарной активностинейтрофильных фагоцитов периферической крови. Видимо, более высокая кон-центрация этого цитокина при бактериальных гнойных менингитах неменинго-кокковой этиологии связана с более выраженной местной реакцией в мягкихмозговых оболочках при данной нозологической форме, чем при менингококко-вом менингите.

Рис. 5. Содержание катионных белков и МПО в нейтрофилах при различных бакте�риальных менингитах

Рис. 6. Изменения цитокинового статуса при гнойных менингитах

В то же время практически не отличается от группы сравнения концентра-ция основного провоспалительного цитокина — IL -1, что может обусловливатьнизкий уровень реализации противоинфекционной защиты и способствует гене-рализации процесса с поражением мягких мозговых оболочек.

Таблица 2Показатели цитокинового статуса

Цитокин Норма 1-я группа 2-я группа

IL-1 1,4±0,24 2,2±0,8 1,0±0,4TNF-α 24,7±6,4 28,4±8,5 32,6±7,9IL-2 17,2±3,6 37,2±4,8* 47,1±10,9*IL-4 0,17±0,02 0,17±0,5 5,0±3,0*IL-6 0 4,6±1,6* 43,4±11,7*IL-8 0 1,2±0,3 7,6±1,2*IL-10 1,8±0,1 0,9±0,5 1,7±0,9

* p<0,05 по сравнению с нормой.

В обеих группах наблюдается увеличение концентрации лимфокинов, выра-батываемых Тh1-лимфоцитами (IL-2), также более выраженное при бактериаль-

52

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ных гнойных менингитах (в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой), чтосвидетельствует о стимуляции клеточного звена иммунитета в этой группе паци-ентов. Концентрация цитокинов, вырабатываемых Тh2-лимфоцитами (IL-4, IL-10) характеризуется разнонаправленными изменениями. Концентрации IL-10во 2-й группе не отличается от таковой в контрольной группе, а в 1-й группедаже несколько снижена по сравнению с контролем. Можно предположить, чтонизкая концентрация основного противовоспалительного цитокина при менин-гококковой инфекции может быть причиной тяжелого течения этого заболева-ния с развитием шока и полиорганной недостаточности, в основе которых лежитгиперпродукция таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α. Концентра-ция IL-4 в 1-й группе не отличается от таковой в контрольной и значительноповышена (в 3 раза) во 2-й группе.

Выводы:1. За период с 2000 по 2005 г. в городе Тюмени отмечается изменение струк-

туры заболеваемости ГБМ среди взрослого населения: до 2003 г. лидирующуюпозицию занимала МИ, а с 2004 г. отмечается рост удельного веса ГБМ другойэтиологии. При этом этиологическая расшифровка ГБМ составляет 58%. Доми-нирование ГБМ неменингококковй этиологии сопровождается ростом тяжелыхи осложненных форм болезни.

2. За последние 5 лет изменилась тактика назначения антибактериальнойтерапии — на первый план выходят цефалоспорины 3 поколения, что, с однойстороны, связано со сменой возбудителей ГБМ и повышением пенициллинус-тойчивых штаммов менингококков, а с другой с удобством применения и режевстречающимися побочными эффектами в этой группе препаратов.

3. Комплексное исследование компонентов микробицидной системы и пока-зателей метаболической активности нейтрофилов выявило однонаправленныйхарактер изменения при гнойных бактериальных менингитах различной этиоло-гии, свидетельствующий о незавершенности фагоцитоза.

4. Выявлено значительное повышение провоспалительных цитокинов (IL-6,IL-8, TNF-α) в сыворотке крови были значительнее в группе пациентов с гной-ными бактериальными менингитами неменингококковой этиологии, возможно,за счет более выраженной местной реакции в мягкой мозговой оболочке приэтой нозологии.

5. Низкая концентрация основного провоспалительного цитокина – IL-1 –может быть причиной несостоятельности иммунной защиты, что способствует ге-нерализации инфекционного процесса с развитием гнойного менингита. Иммун-ный ответ в остром периоде ГБМ имеет смешанную Тh1 и Тh2 направленность.

ЛИТЕРАТУРА1. Белошицкий Г. В., Королева И. С., Чистякова Г. Г. Эпидемиологические особен-

ности менингитов, обусловленных S. pneumoniae //Эпидемиология и инфекци-онные болезни. 2005. № 3. С. 28–30.

2. Демьянов А. В., Котов А. Ю., Симбирцев А. С. Диагностическая ценность иссле-дования уровней цитокинов в клинической практике //Цитокины и воспаление.2003. Т. 2. № 3. С. 20–36.

3. Козлова С. Н., Топорищев Ю. А. Иммунофенотипирование лимфоцитов и уро-вень цитокинов сыворотки у беременных с вирусным гепатитом С // Цитокиныи воспаление. 2004. Т. 3. № 3. С. 10–17.

4. Королева И. С., Белошицкий Г. В., Лыткина И. Н. и др. Этиология и лабора-торная диагностика гнойных бактериальных менингитов //Эпидемиология и ин-фекционные болезни. 2005. № 3. С. 5–9.

5. Королева И. С., Белошицкий Г. В. и др. Эпидемиологические особенности гной-ных бактериальных менингитов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004.№ 3. (16). С. 8–14.

6. Костюкова Н. Н. Этиологическая структура острых гнойных менингитов и мето-ды их микробиологической диагностики // Клиническая лабораторная диагнос-тика. 2001. № 8. С. 25–32.

7. Кузнецов В. П., Маркелова В. П., Лазанович В. А., Колесникова Н. В. Дисба-ланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и имму-нокоррегирующие эффекты ликинферона // Медицинская иммунология. 2002.Т. 4. № 1. С. 11–20.

8. Симбирцев А. С. Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология. 1999. № 4.С. 9–14.

9. Долгушин И. И., Бухарин О. В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: На-ука, 2001. 280 с.

53

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ОСОБЕННОСТИ ОБЩЕГО АДАПТАЦИОННОГО СИНДРОМАПРИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗЕ У ДЕТЕЙ

КОЛЕСНИКОВА М. В., ДРОЗДОВА Т. Г., БЕРТРАМ Л. И.,КАШУБА Э. А., ЛЮБИМЦЕВА О. А., БУЛАВИН Д. В.,СМЕТАНИН А. Л., ЧЕРЕМНЫХ Л. Г., ОГОШКОВА Н. В.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, г. Тюмень

В последние годы у детей отмечается резкое снижение уровня здоровья,связанное с ухудшением экологической обстановки, применением в большихколичествах сильнодействующих фармакологических препаратов, а также уве-личением доли патологических реакций, в частности стресса. Стресс-реакция —это ответ организма на действие стимулов, угрожающих сохранению гомеоста-за, что в полной мере относится к внедрению патогенов вирусной или бактери-альной природы, в дозе, вызывающей острый инфекционный процесс [3]. Со-держание стресс-реакции организма зависит от сложности организации живогосущества. Г. Селье описал явление стресса применительно к млекопитающим ичеловеку. Он охарактеризовал стресс как «процесс, закономерно протекающийв трех стадиях, последовательно переходящих друг в друга, проявление кото-рых не зависит от природы повреждающего агента», определив основной триа-дой стрессового состояния повышение активности коры надпочечников, угнете-ние тимико-лимфатической системы и изъязвление слизистой желудка (Selye,1936). Описание трех стадий стресс-реакции является классическим. Перваястадия тревоги, которая в отечественной литературе называется стадией моби-лизации. Вторая стадия — резистентности, третья — стадия истощения. Опре-деляя стресс-реакцию как «общий адаптационный синдром», Г. Селье предста-вил стресс как явление, «проявляющееся специфическим синдромом, котороевключает в себя все неспецифически вызванные изменения в биологической си-стеме». Иными словами, стресс по своему характеру является специфическим,так как всегда проявляется специфическими симптомами (реакцией тимуса, над-почечников, селезенки, печени, лимфатических узлов, пищеварительного трак-та) и одновременно неспецифическим по своему происхождению, так как онвозникает при действии на организм различных стрессоров — «механического,физического, биологического, химического характера» (Selye, 1959).

Изменения со стороны системы крови при общем адаптационном синдроме имеханизмы их развития описаны в фундаментальных исследованиях П. Д. Го-ризонтова и сотр. (1996–1998). Установлено, что наиболее характерными изме-нениями на стадии мобилизации общего адаптационного синдрома (по Селье)являются: в периферической крови — нейтрофиллез, лимфопения, эозинопе-ния; в костном мозге — лимфоидный пик и снижение количества зрелых грану-лоцитов; в лимфоидных органах — уменьшение количества клеток. Уменьше-ние количества зрелых гранулоцитов в костном мозге и клеток в лимфоидныхорганах обусловлено их быстрым выходом в периферическую кровь, то естьстрессорной мобилизацией костно-мозгового резерва гранулоцитов и резерва лим-фоидных клеток селезенки и тимуса, что главным образом и обеспечивает по-полнение клеточного состава периферической крови, в том числе и перифери-ческий нейтрофиллез. Позже, в стадии резистентности развивается гиперплазиякостно-мозгового кроветворения, при этом компенсаторно стимулируется грану-лоцитопоэз. Мобилизация системы крови в ходе стресс-реакции направлена нареализацию комплексной адаптивной реакции организма и прежде всего на ак-тивацию иммунной системы [2, 3, 4].

Анализируя качество иммунного ответа в условиях инфекционной патоло-гии, необходимо определить, обусловлена ли та или иная несостоятельностьиммунной системы самой инфекцией или преморбидными состояниями — час-тыми вирусными, бактериальными инфекциями, имеющейся аллергией. При этоминфекционное заболевание развивается на фоне более или менее выраженнойнеполноценности иммунной системы — возможно врожденной, или обусловлен-ной окружающей средой.

Целью исследования было определить критерии общего адаптационного синд-рома, взаимосвязь эндокринной и иммунной систем при псевдотуберкулезе у детей.

Материал и методы. Под нашим наблюдением находилось 70 пациентов спсевдотуберкулезом в возрасте от 7 до 15 лет. Тяжесть течения болезни в 91,4%случаев была средне тяжелой, а в 8,6% тяжелой. Осложнения зарегистрирова-ны у 3 (4,3%) детей в виде кардита, панкреатита, пневмонии Диагностика псев-

Колесникова Милена

Владимировна

Кандидат медицинских

наук, ассистент кафедры

инфекционных болезней.

В 2001 г. защищена

диссертация по теме:

«Клинико!иммунологичес!

кие нарушения в динамике

псевдотуберкулеза у детей

и возможности их коррек!

ции».

54

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

дотуберкулеза основывалась на комплексе клинико-эпидемиологических и ла-бораторных данных. Серологически диагноз подтвержден у 74,3% больных, а в25,7% выставлен клинико-эпидемиологически, так как эти дети были из уста-новленных очагов инфекции и заболевание у них не вызывало сомнения.

Специальные методы исследования.1. Выявление признаков преморбидной иммунокомпрометированности (ИК)

проводилось с использованием «Карты выявления иммунной недостаточности удетей при иммуно-эпидемических исследованиях», предложенной Институтом Им-мунологии МЗ РФ. Были сформированы две группы детей: 1 — иммунологичес-ки здоровые дети (ИЗ). В нее вошли пациенты без признаков преморбидной им-мунокомпрометированности. 2 — иммунокомпрометированные дети (ИК), у ко-торых выявлены проявления инфекционного и аллергического синдромов.

2. Лабораторные методы обследования. Более простые в микромодификацииметодики выполнялись до 13 дня болезни и далее каждые 3–4 дня до выписки. Онивключали определение общего количества нейтрофилов, лимфоцитов, Т и В лим-фоцитов, кортизола. В сроки, соответствующие выделенным нами фазам иммунно-го реагирования, проводилось фенотипирование лимфоцитов периферической кро-ви с помощью расширенной панели моноклональных антител (МАТ) на лазерномцитометре «Facskan Becton Dickinson». Изучали антигенный ландшафт лимфоци-тов в следующей панели МАТ: СД3, СД4, СД8, СД16, СД20, СД7, СД23, СД38,СД50, СД54, СД11b, СД71, HLADR. Уровни основных классов иммуноглобули-нов определяли по Манчини (А, М, G). Кортизол определяли методом ИФА. Кон-трольную группу составили 16 здоровых детей сопоставимого возраста.

3. Статистическую обработку полученных результатов проводили на персо-нальном компьютере IBM Pentium 11 с использованием пакета прикладных про-грамм «Microsoft Exel 97». Определялись: среднее (М), стандартная ошибкасреднего (m), вычисление относительных величин (Р). Сравнение двух среднихпроводилось с помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение. Анализ количественного распределения больныхпсевдотуберкулезом по группам «иммунного здоровья» (рис. 1) показал, что здо-ровые составили 31,4 %, детей с проявлениями инфекционного синдрома в анам-незе было 51,6%, а аллергического 17%, то есть иммунокомпрометированные пре-обладали и составили 68,6%. При анализе клинического течения псевдотуберку-леза (рис. 2) у «иммунологически» здоровых установлено в большинстве случаевтипичное течение заболевания, соответствующее преимущественно скарлатинопо-добной форме. У пациентов с наличием признаков преморбидной иммунокомпро-метированности чаще отмечено наличие катаральных явлений, поражение слизи-стой ротовой полости, регионарных лимфатических узлов, что может быть объяс-нено исходной дефектностью местных факторов защиты. В данной группе припсевдотуберкулезе у детей установлены более выраженные явления интоксика-ции, чаще регистрировались боли в животе, поражение печени, артралгии, пете-хиальная сыпь, определялись элементы узловатой эритемы. Пятнисто-папулезнаясыпь, выраженный аллергический компонент, рассчесы на теле при наличии вы-сыпаний регистрировались наиболее часто у детей с преморбидной иммунокомп-рометированностью, особенно у пациентов с наличием различных аллергическихпроявлений в анамнезе. Все случаи осложнений зарегистрированы у иммуноком-прометированных.

Для псевдотуберкулеза не характерно раннее антителообразование. Но присравнении доля серопозитивных в группе иммунологически здоровых оказаласьвыше как в фазе резистентности (72% против 48%), так и в фазе исходов (92%

Рис. 1. Распределение больных псевдотуберкулезом по группам «иммунного здо�ровья»

В работе представленырезультаты клинико-иммунологическихнаблюдений за детьмис 7 до 15 летс диагнозомпсевдотуберкулез.Установлено, чтопсевдотуберкулезпротекает по типустресс — реакциис закономернымчередованием фазмобилизации (1–3 деньболезни),резистентности(4–6 день болезни)и исходов (7–10 деньболезни). Описаныособенности теченияпсевдотуберкулеза уиммунокомпрометиро-ванных детей.Установлены срокиконтрольногоимммунологическогообследования с цельюопределенияадекватности иммунногоответа.

Ключевые слова:псевдотуберкулез,дети, стресс, динамикаиммунологическихпоказателей, клиника.

55

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

против 82%). Изменения со стороны крови при псевдотуберкулезе у детей пред-ставлены на рис. 3. В группе иммунологически здоровых, нами установленалимфопения (20,25±3,14%), нейтрофиллез (71,28±4,15) в первые 3 дня болез-ни. Это характерно для фазы мобилизации общего адаптационного синдрома.На 4–6 день болезни зарегистрировано восстановление числа нейтрофилов илимфоцитов («нейтрофильно-лимфоцитарный перекрест»). В последующем до21 дня болезни соотношение данных показателей не изменялось. У иммуноком-прометированных пациентов в первые дни болезни также отмечены лимфопения(23,14±2,16%), нейтрофиллез (67,46±4,28%), которые сохранялись дольше, чему иммунологически здоровых, до 6 дня болезни. То есть фаза мобилизации вданной группе была более длительной. Нормализация и стабилизация лимфоци-тов и нейтрофилов происходила на 7–10 день болезни. «Лимфоцитарно-нейтро-фильный перекрест» у иммунологически здоровых происходит на 4–6 день бо-лезни, а у иммунокомпрометированных на 7–10, что соответствует фазе резис-тентности. Изменения со стороны системы крови, происходящие после фазырезистентности, во многом зависят от дальнейшего течения болезни, развитияобострений, рецидивов. При гладком течении заболевания отмечается стабили-зация показателей крови. Поэтому данный период (классически по Селье фазаистощения) соответствует фазе исходов.

Рис. 2. Клиническая картина псевдотуберкулеза у детей в зависимости от премор�бидной иммунокомпрометированности

Следовательно, процентное содержание нейтрофилов и лимфоцитов перифе-рической крови при псевдотуберкулезе является отражением фазности стрессо-вого адаптационного синдрома и объективным критерием оценки состояния па-циента в ходе заболевания.

Рассматривая заболевание псевдотуберкулезом как стресс-реакцию, мы изучи-ли динамику индекса иммунодефицитности (ЛТИ — отношение общего количествалейкоцитов к абсолютному числу Т-лимфоцитов) по дням болезни (рис. 4). Выяв-лены максимально высокие значения ЛТИ у иммунологически здоровых в первые3 дня болезни (17,53±2,14 у.е.) — фаза мобилизации. С 4 дня болезни происходи-ло его снижение (до 3,72±0,13 у.е.) и до 6 дня значения данного показателя былиминимальными — фаза резистентности. С 7 дня болезни ЛТИ увеличивался (до4,82), что свидетельствовало о переходе фазы резистентности в фазу исходов. Да-лее индекс иммунодефицитности значимо не изменялся. У иммунокомпрометиро-ванных детей отмечены более низкие, по сравнению с иммунологически здоровы-ми, значения ЛТИ (до 12,42±3,05 у.е.), а снижение индекса иммунодефицитностипроисходило к 7 дню болезни (4,21±0,23 у.е.) и сохранялось на данном уровне до10 дня болезни (7–10 день болезни у иммунокомпрометированных соответствуетфазе резистентности). После 11 дня болезни значения данного показателя опреде-лялись течением заболевания.

В реализации общего адаптационного синдрома проявляется единство не-рвной, эндокринной и иммунной систем. Структуры центральной нервной сис-темы, обеспечивающие его осуществление (гипоталамус, играющий главную роль,гипофиз, непосредственно реализующий влияния гипоталамуса, ядра стволамозга, синтезирующие катехоламины) составляют центральный отдел «системыстресса». Периферическую часть этой системы образуют симпатическая нервнаясистема и надпочечники. В целом эти две части составляют стресс-систему [1].

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

лихорадка

катарносоглотки

налетына

миндалинах

диарея

скарлатиноподобная

экзантема

геморрагическая

экзантема

лимфаденопатия

боли

вживоте

желтуха

рецидивы

%

ИЗ детиИК дети

56

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Рис. 3. Динамика относительного числа лимфоцитов и нейтрофилов при псевдоту�беркулезе у детей в зависимости от наличия ИК в преморбиде

Рис. 4. Динамика индекса иммунодефицитности в зависимости от наличия ИК впреморбиде

При изучении уровня кортизола в крови больных псевдотуберкулезом выяв-лены закономерности, представленные на рис. 5. В первые три дня болезни отме-чалось резкое, почти в два раза увеличение кортизола, видимо связанное с егоактивной секрецией корой надпочечников в ответ на раздражитель (фаза мобили-зации). На 4–6 день болезни (фаза резистентности) отмечалось снижение корти-зола до нормативных значений. В дальнейшем, начиная с 7 дня болезни его уров-ни у иммунологически здоровых значимо не отличались от нормативных значе-ний (фаза исходов). В группе иммунокомпрометированных выявлены повышениякортизола в фазу исходов (р<0,05, р1<0,05). После нормализации к 11-му днюболезни значения уровня кортизола определялись течением болезни.

57

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Рис. 5. Динамика кортизола при псевдотуберкулезе у детей в зависимости от нали�чия преморбидной иммунокомпрометированности

Таким образом, возбудитель псевдотуберкулеза в ходе инфекции приводит вдействие механизм стресса. Фазы общего адаптационного синдрома определя-ются не только свойствами раздражителя, но и особенностями реактивностиорганизма человека и являются более продолжительными у иммунокомпромети-рованных.

Функционирование иммунной системы теснейшим образом связано с гормо-нальной регуляцией. Однако механизмы этих взаимоотношений при различныхсостояниях являются недостаточно изученными.

Анализ иммунограмм пациентов периода мобилизации (рис. 6) определилналичие изменений в содержании основных популяций лимфоцитов. У больныхобеих групп оказались сниженными общее количество Т-лимфоцитов, СД3+(р<0,05), Т-хелперов-индукторов (СД4+), естественных киллеров (СД16+). Им-мунорегуляторный индекс был выше у ИЗ (р1<0,05), за счет более высокихпоказателей СД4+ лимфоцитов. Об активации в данные сроки свидетельствова-ло повышение СД71+клеток (р<0,05), более выраженное у иммунологическиздоровых. Отличия в иммунологических показателях в сравниваемых группахвыявлены со стороны ряда активационных маркеров. Так в фазу мобилизации уИЗ выявлено снижение содержания HLA-DR+лимфоцитов, экспресии рецепто-ров адгезии (СД11в+), СД54+лимфоцитов (активированные Т и В лимфоциты).У ИК значения данных показателей не отличались от уровней нормативныхпоказателей. Возможно, это может быть связано с наличием у денных детейфоновой антигенной стимуляции. Значения В-лимфоцитов (СД20+) были повы-шенными у ИЗ (р<0,05), что определялось нарастанием СД20+ лимфоцитов у80% детей в группе ИЗ и только у 33% ИК. У ИЗ СД20+лимфоциты быливыше, по сравнению с ИК (р<0,05). В фазу мобилизации при псевдотуберкуле-зе у детей повышались значения IgA. Молекулы IgA антител проходят черезэпителиальные клетки, обогащаясь секреторным компонентом, в результате чегоIgA антитела «работают» на уровне слизистых оболочек. Их стимуляция опре-деляется патогенетическими звеньями псевдотуберкулеза, заболевания, котороепервоначально является локализованной инфекцией.

Рис. 6. Иммунологический профиль при псевдотуберкулезе у детей в фазу мобили�зации

58

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

В фазу резистентности (рис. 7) происходила нормализация общего количестваТ-лимфоцитов, их основных субпопуляций. СД16+ клетки у ИЗ в фазу резистен-тности повышались, по сравнению с фазой мобилизации, достигая нормативныхзначений (р2<0,05). А у ИК СД16+ лимфоциты во вторую фазу были еще пони-женными (р<0,05). Причем значения NK клеток почти у половины больных дан-ной группы в фазу резистентности были низкими. Значимо повышались в дина-мике уровни активированных Т и В лимфоцитов в популяции СД54+ (р3<0,05).У ИЗ определялось повышение СД11в+лимфоцитов и DR антигенов HLA(р2<0,05), что может свидетельствовать об активном запуске иммунного ответа уданных больных. Уровни СД38+клеток повышались, по сравнению с фазой мо-билизации в обеих группах. У ИЗ были выше В-лимфоциты в популяции СД20+кле-ток (р1<0,05), активированные В-лимфоциты (СД23+), р1<0,05. В обеих груп-пах нарастали значения иммуноглобулинов класса М. Следовательно, в фазурезистентности при псевдотуберкулезе у детей подключаются механизмы адап-тивного иммунного ответа.

Рис. 7. Иммунологический профиль при псевдотуберкулезе у детей в фазу резис�тентности

Рис. 8. Иммунологический профиль при псевдотуберкулезе у детей в фазу исходов

В фазу исходов (рис. 8) уровни СД3+, СД4+, СД8+, СД16+, СД20+ лимфоци-тов не отличались от нормативных данных. В динамике снижались значения акти-вированных В-лимфоцитов (СД23+), что может быть связано с наработкой анти-тел. У всех больных были повышены значения IgA, IgM, а у ИЗ нарастали IgG. Убольных псевдотуберкулезом в обеих группах в фазу исходов отмечалось повыше-ние экспрессии рецепторов адгезии, а в группе ИЗ повышенными были СД71+лим-фоциты и нарастали в динамике HLA-DR+клетки (р2<0,05). У ИК реакции DR-антигенов HLA в изучаемые сроки псевдотуберкулеза не отмечалось. При этом,необходимо отметить, что DR — это один из основных локусов в классе 2 системыHLA. Системе HLA принадлежат такие важные физиологические функции, каквзаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своихи чужеродных, в том числе измененных собственных клеток, то есть обеспечениевыживания человека в различных условиях. То есть в данном периоде имели местоактивная наработка антител и иммунорегуляторный дисбаланс, свидетельствую-

59

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

щий о незавершенности инфекционного процесса. При этом на сегодняшний деньне определена судьба генома разрушенных бактерий. Утилизируется ли он, рас-щепляясь до нуклеотидов или, в виде отдельных генов сохраняется в клетках орга-низма, имея возможности встраиваться в их геном и модифицировать их функции.Клинически фаза исходов в большинстве случаев соответствует срокам купирова-ния основных проявлений болезни. А с учетом анализа иммунологических показа-телей, можно говорить лишь о достижении равновесия во взаимоотношениях мик-роорганизм — организм человека. Исход данного равновесия (развитие рецидивовили формирование в дальнейшем иммунопатологических состояний) во многомопределяется иммунной системой.

Выводы:1. В патогенезе псевдотуберкулеза имеет место развитие общего адаптаци-

онного синдрома с чередованием фаз мобилизации, резистентности, исходов.2. Стресс-реакция, остро развивающаяся в организме, в частности при псев-

дотуберкулезной инфекции, включает в себя изменения со стороны иммуноло-гических показателей и кортизола.

3. Для оценки адекватности иммунного ответа при псевдотуберкулезе необ-ходимо проведение иммунологического обследования на 11 день заболевания сопределением уровня СД3+, СД 4+, СД 8+, СД16+, СД 20+.

4. При проведении диспансеризации больных псевдотуберкулезом необхо-дим контроль иммунного статуса.

ЛИТЕРАТУРА1. Вогралик М. В. Нейрогормональная и метаболическая регуляция системы имму-

нитета // Межвузовский сб. науч. трудов «Проблемы нейрогормональной мета-болической регуляции иммунной системы в клинике». Горький, 1988. С. 18–27.

2. Гаркова Л. Х., Квакина Е. Б., Кузьменко Т. С. Сигнальные показатели анти-стрессорных адаптационных реакций и стресса у детей // Педиатрия. 1996.№ 5. С. 107–109.

3. Горизонтов П. Д. Гомеостаз. М.: Медицина, 1998. С. 548–551.4. Першин С. Б. Стресс и иммунитет. М.: Крон-пресс, 1996. 160 с.

60

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ПРИМЕНЕНИЕ ВОБЭНЗИМА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИПРИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗЕ У ДЕТЕЙ

ЛЮБИМЦЕВА О. А., БЕРТРАМ Л. И., КАШУБА Э. А., ДРОЗДОВА Т. Г.,ОГОШКОВА Н. В., КЕЧЕРУКОВА Л. М., КОЛЕСНИКОВА М. В.,БУЛАВИН Д. В.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, областная инфекционная клиническаябольница, г. Тюмень

Псевдотуберкулез, или экстраинтестинальный иерсиниоз, относится к числушироко распространенных заболеваний в Сибири и Дальнем Востоке и характе-ризуется существенными различиями в интенсивности проявления эпидемичес-кого процесса на разных территориях — от спорадических случаев до эпидеми-ческих вспышек [1, 10]. В последние десятилетия значительные успехи достиг-нуты в изучении этиологии, эпидемиологии, клиники, лабораторной диагностикии лечения псевдотуберкулеза, однако появляются новые, ранее не известныефакты. До настоящего времени в терапии псевдотуберкулеза остаются нерешен-ными вопросы о необходимости и рациональном использовании антибиотиков ииммунокорректоров. Традиционно применяемая терапия недостаточно эффек-тивна, что связано с особенностями возбудителя Yersinia pseudotuberculosis. Онможет существовать как вне клетки, так и внутри нее, оказывать иммуносупрес-сивное действие, сохранять жизнеспособность в фагоцитирующих клетках, вос-палительных гранулемах, циркулирующих иммунных комплексах, с последую-щей возможностью генерализации. Успех лечения также зависит от индивиду-альной иммунореактивности пациента — генетически обусловленных особенностейиммунного ответа на различные антигены возбудителя.

В последние годы в комплексном лечении многих заболеваний вместе с анти-бактериальными средствами используется иммуноориентированная и иные видыпатогенетической терапии, включая системную энзимотерапию (СЭТ) вобэнзи-мом [6, 7, 11]. Этот полиферментный препарат, повышает эффективность анти-бактериальных средств, снижает их токсичность и уменьшает побочные эффек-ты (дисбактериоз), в связи с чем системная энзимотарпия может рассматривать-ся как важный компонент бустер-терапии («терапии усиления») и сервис-терапии(«терапии обеспечения»). Влияние энзимов на воспаление является многосто-ронним: они выводят поврежденные клетки, некротический материал, а инакти-вируя медиаторы и токсические продукты, ограничивают отек и уменьшают боль;усиливая фибринолиз, они замедляют процесс возникновения микротромбов,что вместе с понижением вязкости крови улучшает ее реологические свойства.Происходит нормализация компонентов цитокиновой сети, расщепление иммун-ных комплексов (ИК), и возрастает фагоцитарная активность. Энзимы не по-давляют воспаление, а оптимизируют его течение и препятствуют переходу его вхроническую форму, ускоряя естественные процессы заживления [2, 8, 9].

Главным действующим началом СЭТ является нормализация иммунного го-меостаза, что в значительной степени объясняет столь широкий интерес к дан-ному лечебному методу, поскольку именно иммунной системе принадлежит крайневажная роль в осуществлении защитно-приспособительных реакций организмас участием клеточных и гуморальных механизмов (системы Т- и В-лимфоцитов,процессов связанных с реакциями антиген-антитело, циркулирующих и фикси-рованных в тканях иммунных комплексов, а также системы моноцитарных фа-гоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов). Вобэнзим оказывает положитель-ное воздействие на ход воспалительного процесса, ограничивает патологическиепроявления аутоиммунных и иммунокомплексных процессов, положительновлияет на показатели иммунологической реактивности организма: осуществляетстимуляцию и регуляцию уровня функциональной активности моноцитов-мак-рофагов, естественных киллерных клеток, стимулирует противоопухолевыйиммунитет, цитотоксические Т-лимфоциты, фагоцитарную активность клеток, атакже регулирует механизмы неспецифической защиты (выработка интерферо-нов), тем самым, проявляя противовирусное и противомикробное действие.Отмечено иммуномодулирующее действие препаратов СЭТ, в первую очередь,за счет увеличения количества и активации Т-лимфоцитов и NK-клеток, стиму-ляции процессов бактерицидности, восстановления интерферон-продуцирующейфункции лейкоцитов. СЭТ также влияет на аутоиммунные процессы благодарявоздействию на систему CD 4+ лимфоцитов и увеличению порога активации Т-лейкоцитов, способствует подавлению вирусной и микробной инфекции (значи-

Любимцева

Оксана Анатольевна

Ассистент кафедры

инфекционных болезней,

аспирант.

61

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

тельно усиливая действие антибиотиков). Механизмы воздействия СЭТ на та-кие физиологические параметры, как коагуляция, фибринолиз, вязкость крови,и течение воспалительных процессов уже описаны во многих клинических ис-следованиях [17]. Энзимы корректируют уровень адгезивных молекул черезрецепторы или макрофаги путем снижения активности эндотелиальных клетокотносительно экспрессии молекул адгезии [14]. Возможно, увеличение количе-ства комплексов α2-М — протеиназа дает сигнал к переходу воспалительногопроцесса в завершающую стадию.

Влияние протеолитических энзимов, входящих в состав препаратов системнойэнзимотерапии, на концентрации, и в конечном итоге — на клиническую эффек-тивность различных антибактериальных препаратов, следует признать как неспе-цифическое действие, опосредованное влиянием на процессы всасывания и, воз-можно, транспорта антибиотиков, через улучшение состояния микроциркуляторно-го русла в очаге воспаления [2, 13, 16].

Все эти факторы также способствуют повышению эффективности терапии ан-тибактериальными средствами инфекционных заболеваний [7, 15].

Лечение воспаления редко обходится без антибиотиков. Но даже наиболееэффективные из них иногда с трудом проникают в очаг воспаления. Способностьэнзимов повышать концентрацию антибиотиков в крови, облегчать их проникно-вение в ткани, улучшать микроциркуляцию и реологию крови и, возможно, транс-порт антибиотиков [2, 6, 8], тем самым, повышая эффективность лечения, былаиспользована нами в комбинированной терапии псевдотуберкулеза.

Особенности клинических проявлений и течения псевдотуберкулезной ин-фекции у каждого больного требует индивидуализированного подхода при вы-боре медикаментозных препаратов.

Цель работы — исследование клинико-иммунологической эффективностиразличных антибиотиков при внекишечном иерсиниозе (псевдотуберкулезе) удетей и возможности потенцирования их действия препаратом системной энзи-мотерапии — вобэнзимом.

Материал и методы. Под наблюдением находилось 90 детей в возрасте от5 до 14 лет в остром периоде псевдотуберкулеза (52 мальчика и 38 девочек).Средний возраст пациентов составил 9,4±0,2 года. Диагноз был поставленклинико-эпидемиологически и подтвержден серологическими методами у всехпациентов. Среди наблюдаемых детей скарлатиноподобная форма заболева-ния составила 64 случая, смешанная — у 21 ребенка, абдоминальная — 6,артралгическая — 2. Из них рецидивирующее течение псевдотуберкулезаимело место у 21 ребенка. Заболевание регистрировалось у детей в течениевсего года, но наибольшее число случаев отмечалось с января по май. Убольшинства детей, в эпиданамнезе было указание на употребление терми-чески необработанных салатов из овощей. Больные были разделены на 4группы: I группа — дети, получавшие ампициллин (n=31); II группа — по-лучавшие левомицетин (n=41); III группа — получавшие левомицетин с во-бэнзимом (n=8); IV группа — дети, получавшие ампициллин с вобэнзимом(n=10). Вобэнзим применяли, в суточной дозе 1 таблетка на 10 кг массытела, за 30–40 минут до еды. Рекомендовалось не разжевывать таблетки изапивать их большим количеством воды (около 250 мл). Длительность при-ема препарата (одновременно с антибиотиком) составила 10 дней.

Обследование иммунного статуса детей проводилось в сроки до и после на-значения антибиотиков, изолированно и в сочетании с вобэнзимом. Иммуноло-гическое обследование включало: фенотипирование лимфоцитов периферичес-кой крови с помощью расширенной панели моноклональных антител с опреде-лением маркеров клеточного (CD7+ (общий маркер Т-Лф), CD3+ (зрелые Т-Лф),СD4+ (Т-хелперы), СD8+ (Т-цитотоксические)), гуморального (CD20+ (В-Лф),CD23+ (активированные В-Лф)), неспецифического звеньев (CD16+ (НК),CD11b+ (молекула комплементарной адгезии на НК)), показателей адгезии,активации (CD54+ (молекулы адгезии)), CD38+ (тимоциты, активированные Т-Лф), HLADR+ (маркер активации В- и Т-Лф), CD71+ (активированные проли-ферирующие Лф)) [3]; определение концентрации сывороточных иммуногло-буллинов основных классов (IgG, IgM, IgA) [12]; определение уровня циркули-рующих иммунных комплексов (ЦИК 3,5% ПЭГ — крупно-, ЦИК 5% ПЭГ —средне- и ЦИК 7% ПЭГ низкомолекулярные) [5]; общий анализ крови с лейко-цитарной формулой. Контрольную группу составили 16 здоровых детей сопос-тавимого возраста.

Методы математической статистики. Результаты были подвергнуты статис-тической обработке на персональном компьютере IBM Pentium IV с помощью

На примере 90 больныхпредставлен анализэффективностиатибактериальнойтерапии в моновариантеи при сочетании её ссистемнойэнзимотерапиейвобэнзимом. Всебольные былиразделены на 4 группы:пролеченныеампициллином,левомицетином,комплексомлевомицетин +вобэнзим и ампициллин+ вобэнзим. Наиболееэффективнымвариантомантибактериальнойтерапии средиизученных, как вклиническом, так ииммунологическомаспекте, являетсякомплекс ампициллинав сочетании с короткимкурсом вобэнзима.Особенно показателенэффект вобэнзима впрофилактикерецидивирующеготеченияпсевдотуберкулеза.

Ключевые слова:псевдотуберкулез,ампициллин,левомицетин,иммунологическиепоказатели, вобэнзим.

62

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

пакета прикладных программ «Microsoft Excel», программы STATISTICA v.5.0(StatSoft Inc, USA), БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03. Определялисьосновные статистические характеристики: среднее (M), стандартная ошибкасреднего (m), вычисление относительных величин (Р). Проверка гипотезы оравенстве двух средних проводилась с помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение. При сравнении клинического течения псевдо-туберкулеза у детей на фоне монотерапии различными антибиотиками получе-ны следующие результаты (табл.).

Эффективность применения антибактериальных препаратову детей с псевдотуберкулезом

Симптомы Длительность в днях при лечении ДостоверностьАмпициллин, n=18 Левомицетин, n=26 различий, р

Интоксикация 9,1 ± 0,3 7,6 ± 0,4 < 0,05Лихорадка 5,4 ± 0,1 4,8 ± 0,2 < 0,05Экзантема 4,5 ± 0,3 5,2 ± 0,4 > 0,05

У детей, получавших ампициллин (n=18), длительность интоксикации соста-вила 9,1±0,3 дня, а лихорадочного периода — 5,4±0,1. Токсико-аллергическийкомпонент в виде сыпи регистрировался у 98% детей и сохранялся 4,5±0,3 дня.Респираторный синдром проявлялся насморком в 44%, кашлем — в 57% случа-ев. Тонзиллярный синдром с болью в горле отмечен у 50% и сопровождалсяналетами на миндалинах у 44% пациентов. Диспепсический синдром протекал стошнотой в 44%, рвотой — 31%, болью в животе — 25%, диареей в 19% случаев.На боли в суставах дети жаловались 25% детей. Желтуха в этой группе больныхрегистрировалась редко (6%). Рецидивирующее течение псевдотуберкулеза сре-ди детей, получавших ампициллин, имело место в 25% случаев.

У детей, получавших левомицетин (n=26), по сравнению с группой, лечив-шихся ампициллином, отмечено сокращение длительности интоксикации до7,6±0,4 дней (р<0,05) и лихорадочного периода до 4,8±0,2 дней (р < 0,05).Сыпь регистрировалась в 100% случаев с длительностью 5,2±0,4 дня. Респира-торный синдром наблюдался реже, чем в группе больных, получавших ампи-циллин: насморк и кашель отмечены в 17% случаев. Тонзиллярный синдромпроявлялся: болью в горле у 57%, налетами на миндалинах у 30% пациентов.Диспепсический синдром регистрировался в 2 раза реже, чем в группе, получав-шей ампициллин и проявлялся тошнотой — у 22%, рвотой — у 13% детей, втоже время боль в животе отмечалась в 2 раза чаще (52%), диарея в 1,5 разачаще (30% случаев). В этой группе меньшее число пациентов предъявляли жа-лобы на боли в суставах (17% случаев против 25% у получавших ампициллин).Желтуха наблюдалась в 9% случаев. Рецидивирующее течение, в этой групперегистрировалось в 2,6 раза чаще, чем в первой, и составило 66% случаев.

Таким образом, в группе лиц, получавших левомицетин, в отличие от детей,лечившихся ампициллином, наблюдалось более быстрое купирование интокси-кации и лихорадки, реже отмечались диспепсические явления. В то же время уэтих больных дольше сохранялась экзантема, и чаще регистрировались рециди-вы заболевания. Следовательно, можно сделать вывод что, несмотря на боль-шую длительность сохранения симптомов интоксикации и лихорадки, ампицил-лин, применяемый у детей более эффективен, чем левомицетин, в плане профи-лактики рецидивирующего течения псевдотуберкулеза.

Динамика основных клинических проявлений при лечении Вобэнзимом пред-ставлена на рис. 1. Наиболее ранними и частыми синдромами, у детей III груп-пы (получавших левомицетин с вобэнзимом), были общеинфекционный синд-ром и экзантема. Острое начало заболевания отмечалось у 88,2% пациентов.Лихорадка появлялась в 1 день болезни, у 53% пациентов регистрироваласьтемпература выше 39,1 °С. Длительность лихорадочного периода у пациентовсоставила 4,5±0,3 дня. Одновременно с лихорадкой появлялись симптомы ин-токсикации. Интоксикационный период длился 6,5±0,4 дней.

Экзантема появлялась на 1,9±0,1 день болезни и сохранялась в среднем 5,6±0,3дней болезни. Мелкоточечная сыпь регистрировалась у 12 детей (70,6%), пятнис-то — папулезная у 5 (29,4%) детей, без кожного зуда. Шелушение отмечалось у41,2% детей. Респираторный синдром наблюдался в виде ринита у 5 детей (29,4%),кашля у 2 детей (12%). Тонзиллярный синдром с болью в горле встречался в35,3%, с налетами в 23,5% случаев. Увеличение лимфатических узлов отмечалосьу 59% пациентов.

63

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Среди симптомов поражения желудочно-кишечного тракта, имевшего местоу 58,8% пациентов, регистрировались: тошнота в 12%, рвота в 29,4%, боли вживоте в 59%, диарея в 35,3% случаев. Малиновый язык с приобретением сосоч-кового вида отмечен у 88,2% детей. Число больных с увеличением печени соста-вило 94% и с увеличением селезенки — 23,5%. Желтухи среди пациентов этойгруппы зарегистрировано не было. Боли в суставах наблюдались у 23,5% детей,и сохранялись 3,7±0,1 дня. Рецидивирующее течение псевдотуберкулеза в IIIгруппе было зарегистрировано в 11,8% случаев (2 человека).

Таким образом, при сравнении клинической эффективности левомицетина вкачестве монотерапии и левомицетина с вобэнзимом отмечалось сокращениедлительности лихорадочного периода с 4,8±0,2 до 4,5±0,3 дней, а периода ин-токсикации с 7,6±0,4 до 6,5±0,4 дней (рис. 1), и значительное сокращение час-тоты рецидивов (11,8% против 66%).

У детей IV группы (получавших ампициллин с вобэнзимом) также наблюда-лись общеинфекционный синдром и экзантема. Острое начало заболевания от-мечалось у 93,8% пациентов. Лихорадка появлялась в 1 день болезни, у 37,5%пациентов регистрировалась температура выше 39,1 °С. Длительность лихора-дочного периода у пациентов составила 3,5±0,4 дня. Одновременно с лихорад-кой появлялись симптомы интоксикации. Длительность интоксикационного пе-риода составила 5,1±0,3 дня. Экзантема появлялась на 2,2±0,1 день болезни исохранялась в среднем 3,5±0,2 дня болезни. Мелкоточечная сыпь регистрирова-лась у 13 детей (92,8%), пятнисто — папулезная у 1 ребенка (7,1%). Высыпаниясопровождались кожным зудом у 5 детей (35,7%). Шелушение отмечалось у37,5% детей. Респираторный синдром наблюдался в виде ринита у 7 детей (43,7%),кашля у 4 детей (25%). Тонзиллярный синдром с болью в горле встречался в25%, налетами в 37,5% случаев. Увеличение лимфатических узлов также отме-чалось у 37,5% пациентов.

Поражение желудочно-кишечного тракта в IV группе, регистрировалось у50% больных, и было представлено: тошнотой в 12,5%, рвотой и болью в животев 50%, диареей в 37,5% случаев. Малиновый язык с приобретением сосочковоговида отмечался у 87,5% детей. Число больных с увеличением печени составило94% и 19% с увеличением селезенки. Желтуха в этой группе детей отмечалась в6,2% случаев. Боли в суставах регистрировались у 6,2% детей, и сохранялись2,0 дня. Процент рецидивирующего течения псевдотуберкулеза в IV группе сре-ди детей, получавших ампициллин и вобэнзим, составил 12,5% (2 человека), чтоне отличается от III группы.

Таким образом, при сравнении эффективности ампициллина в качестве мо-нотерапии и ампициллина с вобэнзимом отмечалось сокращение длительностилихорадочного периода с 5,4±0,1 до 3,5±0,4 дней, периода интоксикации с 9,1±0,3до 5,1±0,3 дней (рис. 1), и частоты рецидивов в 2 раза (12,5% против 25%).

Рис. 1. Эффективность антибактериальной терапии при псевдотуберкулезе у детей(длительность основных проявлений)

В итоге сравнения клинической эффективности антибиотикотерапии (ампи-циллин и левомицетин) при псевдотуберкулезе у детей в моноварианте и в соче-тании с коротким курсом вобэнзима, можно сделать вывод, что наилучшие ре-зультаты имели место в группе больных, лечившихся комплексом ампициллин +вобэнзим. Особенно показателен эффект вобэнзима в профилактике рецидиви-рующего течения заболевания.

При анализе данных иммунологического обследования получены следующиерезультаты. До начала антибиотикотерапии (на 2-5 дни болезни) иммунный ста-тус детей, больных псевдотуберкулезом, характеризовался лейкоцитозом, уме-

64

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ренной лимфопенией, дефицитом основных популяций: CD3+ (Т-лимфоцитов),CD4+ (хелперы/индукторы), CD16+ (натуральные киллеры), возможно обус-ловленных инфекционным стрессом с развитием фазы мобилизации. Со сторо-ны гуморального иммунитета имела место тенденция к повышению В-лимфоци-тов (CD20+, CD23+) и небольшое усиление синтеза IgM. Отмечалось повыше-ние экспрессии активационных маркеров лимфоцитов CD71+ (пролиферирующиеклетки) и HLA-DR+ (активированные В- и частично Т-лимфоциты, NK). В тоже время в этот период заболевания уровень клеток, несущих рецепторы адге-зии и межклеточного взаимодействия (CD11b+, CD54+) и дифференцировки(CD7+) не отличались от нормативных показателей. Такие изменения можнорасценивать как начальные признаки активации иммунной системы в ответ надействие инфекционного патогена.

При анализе данных иммунологического обследования больных после моно-терапии ампициллином (I группа) (рис. 2) было обнаружено снижение количе-ства лейкоцитов, и повышение лимфоцитов в обоих случаях до уровня верхнейграницы нормы.

При изучении фенотипа лимфоцитов у детей после лечения ампициллиномпоказатели CD3+ и CD4+ лимфоцитов не отличались от нормативных, установле-но повышение цитотоксических лимфоцитов CD8+ (р < 0,002) относительно кон-трольной группы здоровых. Кроме того, сохранялись достоверно повышеннымиклетки, экспрессирующие активационные маркеры CD71+ и HLA-DR+, хотя ихколичество имело тенденцию к снижению по сравнению с исходными показателя-ми до назначения ампициллина. После лечения ампициллином увеличилось числоклеток, экспрессирующих рецепторы CD11b+, выполняющих функцию компле-ментарной адгезии, межклеточного взаимодействия и натуральных киллеров.Сохранялось неизмененным (в пределах нормы) содержание в периферическойкрови лимфоцитов с активационными маркерами CD7+, CD38+, CD54+.

Рис. 2. Иммунологические показатели при антибактериальной монотерапии ампи�циллином и в комплексе с вобэнзимом

При исследовании гуморального звена иммунитета выявлено, что количествоклеток, экспрессирующих CD20+ (общий маркер В-лимфоцитов) и рецептор IgE-CD23+ (зрелые активированные В-лимфоциты), значительно превышали, какнормативные показатели (р1<0,05, р<0,007 соответственно), так и показатели доантибиотикотерапии. Активация гуморального иммунитета проявлялось не толь-ко в повышении В-лимфоцитов, но и в выраженной стимуляции наработки Ig Ми ЦИК различной плотности (ЦИК 3,5%, ЦИК 5%, ЦИК 7,5%), участвующих вэлиминации антигена, в сочетании лишь с тенденцией к повышению Ig А и Ig G.Вышеперечисленные изменения иммунного статуса типичны для первичного им-мунного ответа, соответствующего разгару инфекционного процесса с активациейряда показателей клеточного и гуморального иммунитета.

При анализе результатов исследования детей, получавших левомицетин (II груп-па), выявлено значительное сходство их иммунологического профиля (рис. 3) сданными пациентов, лечившихся ампициллином (рис. 2).

Отличия заключались в основном в степени изменений отдельных иммуноло-гических показателей. Имели место нормальное количество лейкоцитов и лимфо-

65

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

цитов, близкие к норме показатели Т-лимфоцитов (CD3+) и их основных популя-ций (CD4+, CD8+, CD16+) и соответственно этому — нормальная величина им-мунорегуляторного индекса (ИРИ). Следует отметить меньшую степень экспрес-сии активационных маркеров CD11b+, HLA-DR+, CD23+. Изменения остальныхпоказателей гуморального звена иммунитета были идентичны в группах больных,получавших монотерапию различными антибиотиками.

У детей, пролеченных левомицетином с вобэнзимом (III группа) (рис. 3) имеет-ся тенденция к снижению количества лейкоцитов и лимфопения, наиболее выра-женная по сравнению с другими группами в аналогичные сроки болезни. Относи-тельные, процентные показатели CD3+, CD4+ -лимфоцитов были нормальными, аCD8+ и CD16+ — сниженными. Изменения субпопуляционных соотношений Т-лимфоцитов (CD4+/CD8+) привели к существенному повышению ИРИ.

У детей, получавших комплексную терапию левомицетин + вобэнзим, отли-чается от других групп спектр активационных маркеров: значительно повышеноколичество клеток с рецепторами адгезии и межклеточного взаимодействияCD11b+ (р < 0,001), CD54+ (р < 0,001), клеток экспрессирующих HLA?DR+,а экспрессия маркера пролиферации CD71+ была снижена как относительноконтроля (р < 0,001), так и показателя в группе, получавших монотерапиюлевомицетином. Имеется тенденция к повышению активированных Т-лимфоци-тов, имеющих рецепторы дифференцировки, CD7+ клеток.

В гуморальном звене у детей этой группы отмечалась тенденция к снижениюВ-клеток с маркером CD20+, тенденция к повышению активированных, зрелыхВ-лимфоцитов (CD23+), увеличение иммуноглобулинов первичного иммунногоответа (Ig А и Ig М) при нормальных показателях Ig G, ЦИК 3,5% и 7,5%.

У пациентов, после комбинированной терапии ампициллин + вобэнзим (IVгруппа) (рис. 2) выявлена тенденция к лейкопении и повышению количествалимфоцитов, как относительно здоровых (р < 0,002), так и относительно паци-ентов, лечившихся одним ампициллином. Лимфоцитоз, приходящий на сменулейкопении, при классическом течении острого инфекционного заболевания иливоспалительного процесса, является предвестником клинического выздоровле-ния, началом репаративной фазы процесса, о завершении которого, может сви-детельствовать лишь нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов [4].

У детей после проведения курса лечения ампициллином с вобэнзимом нормали-зовалось количество CD3+ лимфоцитов и CD8+ цитотоксических клеток, наблюда-лось снижение хелперной (CD4+) и килерной (CD16+) активности, а также акти-вационных маркеров CD71+, CD11b+, CD38+ и CD54+ относительно нормы. Зна-чения HLA–DR+ хотя и оставались повышенными относительно нормы (р < 0,002),были ниже, чем у детей, получавших монотерапию ампициллином.

Со стороны гуморального звена после курса сочетанной терапии также отме-чалось снижение активности. Количество В-лимфоцитов (CD20+, CD23+) коле-балось в пределах нормы, концентрации Ig М и Ig А были повышенными, но

Рис. 3. Иммунологические показатели при антибактериальной монотерапии лево�мицетином и в комплексе с вобэнзимом

66

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

показатели Ig М были ниже, чем у детей, получавших только ампициллин. Сни-жалось до нормы содержание ЦИК 3,5% и 7,5%, а количество ЦИК 5% было в2,2 раза ниже, чем у пациентов находящихся на монотерпии ампициллином.

Таким образом, у детей, пролечившихся комплексом ампициллин + вобэн-зим, наряду с наилучшими клиническими показателями эффективности тера-пии, были минимальными признаки активации иммунной системы среди всехизученных групп больных, набольшее число иммунологических показателейоказались близки к норме. Это указывает на тенденцию к завершению инфекци-онного процесса без неблагоприятных последствий.

В заключение следует отметить, что наиболее эффективным вариантом анти-бактериальной терапии среди изученных, как в клиническом, так и иммуноло-гическом аспекте, является комплекс ампициллина в сочетании с коротким кур-сом вобэнзима. Полученные нами результаты подтверждают эффективность во-бэнзима в комплексном лечении больных и открывают новые перспективыиспользования короткого (10 дней) курса препарата системной энзимотерапии влечении псевдотуберкулезной инфекции у детей, что наиболее приемлемо в эко-номическом плане.

ЛИТЕРАТУРА1. Белов Т. Ф., Яшанин А. А., Сницарь Б. Л. Проблемы инфекционной патологии

в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера // Материалы науч.конф., 10–11 апреля 1998 г. — Новосибирск, 1998. С. 26.

2. Вальд М., Гонзикова М., Масиновский З., Олеар Т. Системная энзимотерапия влечении инфекционных заболеваний. Практическое руководство для врачей. СПб.,2000. С. 47.

3. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Общий синдром иммунологической недостаточ-ности // ВИНИТИ. Актуальные проблемы клинической иммунологии. Сб. науч.материалов. Т. 22. М., 1988. С. 147—170.

4. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Иммунная недостаточность. М., 2003. 443 с.5. Петров Р. В., Кашуба Э. А., Орадовская И. В. и др. Формирование групп риска

по иммунной недостаточности у детей в регионе Западной Сибири // Иммуноло-гия. 1991. № 5. С. 62—65.

6. Ремезов А. П., Кнорринг Г. Ю. Системная энзимотерапия как способ потенциро-вания эффекта антибактериальных средств // Антибиотики и химиотерапия.2003. Т. 48. № 3. С. 30—33.

7. Ремезов А. П. Системная энзимотерапия хронической хламидийной урогениталь-ной инфекции и простого герпеса с преимущественно генитальными поражения-ми // Мир медицины. 2001. № 11–12. С. 20—22.

8. Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы. СПб., 1999.31 с.

9. Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического примене-ния / Под ред. К. Н. Веремеенко, В.Н. Коволенко. Киев, 2000.

10. Сомов Г. П., Беседнова Н. Н. Открытие и основные итоги изучения дальневос-точной скарлатиноподобной лихорадки (эпидемического псевдотуберкулеза) наДальнем Востоке // Тихоокеанский медицинский журнал. 1998. № 1. С. 19—24.

11. Menzel E. J., Runge S. Enzyme als Immunomodulatoren. Allgemeinmedizin. 1990;19: 1: 140-143.

12. Mancini G., Garbowara A.O., Hereman J.F. Immunochemical guantitation ofantigents by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. Vol. 2. Р.235–236.

13. Kleine M. W., van Schaik W. Pharmacokinetic investigations — change of hydrolyticserum activity after oral applicacion of an enzyme combination. J. Infect ImmunolDis 1996, 1: 30–43.

14. Thomson A. W., Satoh S., Nessler A.K. et al. //Clin. Exp. Immunol. Vol. 95. P.83–90.

15. Trevanil A. S., Andonegui G. A., Istariz M. A. et al. Effect of proteolytic enzymeson neutrophil FcRII activity // Immunology. 1994; 82: 632–637.

16. Vogler W., Streichhan P. Oral enzimes in the treatment of urinary tract infections,prostatitis and cystitis // Int J. of Feto-Maternal Med. 1993; 6: 3: 37–41.

17. Marshall M. Praktische phlebologie. Shringer — Verlag, 1987. 103 ff.

67

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ГЕМОФИЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА,ПРОФИЛАКТИКА (СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ НАБЛЮДЕНИЯВ ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ)

ЮШКОВА И. Ю., ФИЛАТОВА И. Н., КОНЕВА Л. Н., КОСТИНОВ М. П.,ПОДДУБИКОВ А. В., ВАНЕЕВА Н. П.

Областная инфекционная клиническая больница, областная клиническаябольница № 1, специализированный дом ребенка,г. Тюмень, ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова, г. Москва

Гемофильная инфекция — это антропоноз с преимущественно воздушно-капельным путем передачи. В настоящее время накопленные фактические дан-ные свидетельствуют о том, что инфекция, вызванная H. influenzae типа b (Hib-инфекция), имеет широкое распространение на территории России, поражает, восновном, детей в возрасте до 5 лет, особенно с неблагоприятным преморбид-ным фоном, и является актуальной проблемой здравоохранения (1,2). Возбуди-тель Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнцы, палочка Пфейффера) — фа-культативный анаэроб, представляет собой мелкую коккобациллу и относится кроду гемофилюсов, поскольку для роста в аэробных условиях ей требуютсягемин (фактор X) и НАД (фактор V), содержащиеся в эритроцитах. Часть вы-деленных палочек инфлюэнцы имеют капсулу, которая способствует адгезии набокаловидных клетках слизистых с последующим проникновением в кровь идалее, в мозговые оболочки и другие органы. На основании антигенных свойствкапсульных полисахаридов различают шесть серотипов H.influenzae, обознача-емых от a до f. Наибольшее значение в патологии человека имеет Haemophilusinfluenzae типа b, которая может вызывать системную инфекцию и гематоген-ным путем достигать мозговых оболочек, костей, суставов. Полисахариднаякапсула является важным фактором вирулентности, так как позволяет этим бак-териям избежать опсонизации. Определенную роль играет также изменение са-мого возбудителя — его антигенных свойств, способности вырабатывать в-лак-тамазу, что приводит к росту антибиотикорезистентности, формированию тяже-лых осложнений, хронизации и затрудняет процесс лечения [11].

Наиболее тяжело протекают такие клинические формы Hib-инфекции какгнойный бактериальный менингит (менингоэнцефалит), септицемия, эпиглот-тит, флегмона с преимущественным поражением тканей лица и шеи, пневмония,особенно у грудных детей (3). Не менее тяжело протекают, но гораздо режевстречаются, остеомиелит, гнойный артрит, перикардит, флегмона глазницы,абсцессы, вызванные гемофильной палочкой. Кроме того, существуют бескап-сульные штаммы, которые называют нетипируемыми. Нетипируемые штаммыпоражают слизистые, являются также вирулентными и имеют значение в клини-ческом отношении, поскольку в последнее время они помимо инфекций дыха-тельных путей стали способны вызывать и системные инфекции [3, 11].

Таким образом, клинические формы Hib-инфекции разнообразны и не име-ют четких патогномоничных признаков. Постановка диагноза затруднительнабез бактериологического и(или) серологического подтверждения, но особые тре-бования к микробиологическим методам обнаружения не позволяют широкодиагностировать и идентифицировать возбудитель данного заболевания [3, 5].Самый надежный метод диагностики инфекции, вызванной H. influenzae типаb, — посев. Обнаружение возбудителя в биологических жидкостях, в норме несодержащих микроорганизмов (спинно-мозговая жидкость, кровь, синовиаль-ная жидкость, плевральный, перикардиальный, субдуральные выпоты), под-тверждает этиологию гемофильной инфекции. В последнее время большое рас-пространение получили методы иммуноэлектрофореза, латекс-агглютинации, ко-агглютинации и ИФА по определению капсульного полисахарида гемофильнойпалочки. В тоже время обнаружение нетипируемых штаммов Haemophilusinfluenzae, которые входят в состав нормальной микрофлоры ротоглотки, непозволяют с большой уверенностью указывать на них в качестве этиологическо-го фактора развития инфекций дыхательных путей [11].

Гемофильная инфекция до недавнего времени в нашей стране не дооценива-лась, в результате того, что она не была включена в список регистрируемыхзаболеваний [1]. При подобных обстоятельствах, об эпидемиологических аспек-тах данной инфекции можно судить по разрозненным исследованиям, проведен-ным в последнее время на отдельных территориях России [2, 4]. Тем не менее,по оценке ВОЗ, гемофильная инфекция типа b обуславливает в мире 3 млн.

Юшкова

Ирина Юрьевна

Главный внештатный

детский инфекционист

департамента здравохра!

нения Тюменской

области, зав. отделением

оппортунистических

инфекций областной

инфекционной больницы,

кандидат медицинских

наук.

В 1993 г. защищена

диссертация по теме:

«Течение и исходы

генерализованных форм

менингококковой инфек!

ции у детей в зависимости

от иммунного статуса и

способов иммунокоррек!

ции».

68

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

тяжелых заболеваний в год, из них около 700 тыс. заканчивается летально. Вразвитых странах летальность вследствие Hib-инфекции составляет 2–6%, а вразвивающихся достигает 40–50%. Кроме того, Hib-инфекция в 10–20% случа-ев может приводить к развитию стойкой инвалидности [1].

Гемофильная инфекция занимает одно из ведущих мест в этиологической струк-туре инфекционной патологии у детей раннего возраста, поскольку именно наэтот возраст приходится большинство «критических» периодов становления сис-темы иммунитета. Особенностями формирования иммунного ответа у детей ран-него возраста признано считать функциональный дисбаланс Т-лимфоцитов, несо-ответствие эпитопов CD супрессорной или хелперной функции клеток, подвер-женность иммунной системы сильным супрессорным влияниям наряду с пассивнымматеринским гуморальным иммунитетом, снижение процессинга антигенов в силуфункциональной слабости фагоцитов, низкая активность естественных киллеровв сочетании с ограниченным синтезом г-интерферона, недостаточность системыместного иммунитета [12]. Для этого возрастного периода характерны низкаярезистентность по отношению к условно-патогенной флоре, склонность к генера-лизации микробно-воспалительных процессов, отсутствие или слабая индукциягуморального иммунитета на полисахаридные антигены, каким являетсяH.influenzae тип b. Поэтому, палочка инфлюэнцы, особенно, находит благопри-ятную почву для развития инвазивных (генерализованных) форм среди детейвосприимчивых возрастов и лиц, имеющих врожденные или приобретенные де-фекты системы иммунитета (больные с агаммаглобулинемией, лимфогранулома-тозом, серповидно-клеточной анемией, онко- и гематологическими заболеваниямина фоне химиотерапии и в состоянии после спленэктомии).

Считается, что среди детей раннего возраста на долю ОРВИ, вызванных H.influenzae, приходится 19% от общего числа случаев респираторных заболеваний.В качестве этиологического фактора H. influenzae рассматривается в 45% от об-щего числа обструктивных бронхитов, в 15% — острых внебольничных пневмо-ний, в 76% — эпиглоттитов, в 15% — острых синуситов, в 38% — острых гнойныхсредних отитов, в 39% — гнойных бактериальных менингитов, в 17% — острыхпиелонефритов и в 27% инфекций моче-выводящих путей [3, 5].

В последние годы было отмечено увеличение числа генерализованных формгемофильной инфекции среди детей раннего возраста и на территории Тюменс-кой области. Гемофильная инфекция в наблюдаемых случаях протекала в видесептицемии, гнойного бактериального менингита, целлюлита и была подтверж-дена бактериологическим выделением Haemophilus influenzae из крови и(или)ликвора. Особенностями течения заболеваний у детей в возрасте до 1 года,вызванного Hib, по данным областной инфекционной клинической больницыг.Тюмени, явились достаточно острое начало, тяжелое течение в результате раз-вившихся осложнений (инфекционно-токсический шок, отек вещества головно-го мозга, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, ДВС-синдром),длительность санации ликвора (до 4–6 недель), наличие длительного субфеб-риллитета и формирование остаточных неврологических дисфункций. Лишь уодного ребенка в возрасте 8 лет течение гемофильного менингита оценивалоськак относительно благоприятное. Необходимо отметить, что, начиная с 1997года в отдельных регионах Российской Федерации (РФ) наблюдается увеличе-ние числа заболевших Hib-менингитами более, чем в 3 раза, по сравнению спредыдущими годами. В качестве этиологического фактора развития гнойныхменингитов у детей гемофильная палочка стала занимать второе место послеменингококковой инфекции [2, 5].

Проведенные ранее исследования на отдельных территориях РФ показалиэтиологическое значение Hib и при развитии болезней органов дыхания у детей схарактерным тяжелым течением в результате частого формирования деструкциибронхо-легочных тканей, абсцедирования и плеврального выпота [2, 4, 5]. Поданным детского отделения областной клинической больницы № 1 г. Тюмени, вструктуре бронхо-легочной патологии у детей в возрасте до 5 лет превалировалопоражение бронхов (74,9%), из них 70,8% случаев — с выделением гемофильнойпалочки. При этом особенностями клинической картины бронхитов Hib этиоло-гии явились затяжное течение заболевания (58,3% случаев), обструктивный ха-рактер поражения (41,6%) и тенденция к рецидивированию (около 1/3 детей).Морфологическая картина бронхитов по результатам бронхоскопического иссле-дования в 70% случаев от обследованных детей была представлена проявлениямигнойного эндобронхита. У 8,3% детей было отмечено сочетание затяжного харак-тера бронхита с явлениями конъюнктивита и гнойного отита. В тоже время, ана-лиз показал, что доля детей, у которых была выделена гемофильная палочка с

69

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

верхних отделов дыхательной трубки, с клинической картиной пневмонии былаотносительно не высока (16,6%). Тем не менее пневмония у этих детей принималаили затяжной характер, или имела хроническое течение. Изучение преморбидно-го фона детей, перенесших генерализованные формы гемофильной инфекции изаболевания органов дыхания с выделением Hib, показало, что 83,3% из числазаболевших относились к группе ЧДБ (часто длительно болеющих). Среди изме-нений в иммунном статусе у этих детей были выявлены снижение показателейклеточного звена (15,4%), снижение уровня иммуноглобулинов класса А (46,2%),класса G (23,1%), нарушение фагоцитарной активности (15,4%), снижение уров-ня лизоцима слюны (30,8%) и общего титра комплемента (23,1%).

Кроме того, по данным областной медицинской статистики заболеваемостьболезнями органов дыхания, в том числе пневмониями, на территории Тюменс-кой области среди детей в возрасте до 1 года значительно превышает общерос-сийские показатели (1337,6–1357,1 на 1000 детей). Если учитывать опублико-ванные данные исследований в других регионах РФ по распространенностигемофильной инфекции, не исключено, что 1/4 зарегистрированных случаевболезней органов дыхания в данной возрастной группе имеет Hib этиологию.Заболеваемость болезнями органов дыхания среди воспитанников детских уч-реждений закрытого типа (детские дома) аналогичного возраста оказалась в 2–2,5 раза выше даже областных показателей.

На сегодняшний день единственным надежным методом борьбы с Hib-ин-фекцией является вакцинопрофилактика, вопрос о проведении которой в масш-табе страны находится в стадии изучения (5). Вакцинация против гемофильнойинфекции не входит в Национальный календарь прививок. Тем не менее, вРоссии зарегистрирована вакцина «Act-Hib» производства компании «АвентисПастер» (Франция) (6,7). «Act-Hib» является лиофилизированной вакциной 2-го поколения, которая содержит высокоочищенный капсульный полисахаридHib (PRP), конвалентно конъюгированный со столбнячным (тетанус) анатокси-ном. В одной дозе вакцины содержится 10 мкг полисахарида с адъювантом, атакже 0,6 мг трометамола и 42,5 мг сахарозы. Следует помнить, что введение«Act-Hib» не вызывает образования противостолбнячных антител, и, следова-тельно, не защищает ребенка от столбняка (13).

При введении вакцины стимулированные Т-лимфоциты активируют В-лим-фоциты посредством медиаторов иммунитета (лимфокинов), что, в конечномсчете, индуцирует выработку специфических к PRP антител класса IgG. Приповторных инъекциях наблюдается ярко выраженный бустерный эффект, чтоявляется подтверждением формирования иммунологической памяти в результа-те первичной вакцинации. Интенсивность иммунного ответа и его длительностьдостаточны для защиты детей в течение всего опасного периода (до возраста 5лет). Доказано, что прививка «Act-Hib» не влияет на иммуногенность вакциныдля профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (7).Основной причиной,ведущей к росту заболеваемости гемофильной инфекции, является высокий уро-вень носительства данного микроорганизма среди здоровых лиц (10–40% —Hib-носителей от общей популяции и 48–90% — носителей нетипируемых штам-мов). Такое носительство представляет собой динамический процесс, в которомштаммы периодически сменяют друг друга, поскольку H. influenzae передаетсявоздушно-капельным путем, а также при контактах с выделениями больных ипредметами обихода (11). Поэтому частота носительства бывает наиболее высо-кой в детских организованных коллективах, особенно закрытого типа.

В связи с этим в специализированном детском доме г. Тюмень было проведе-но микробиологическое обследование детей раннего возраста на наличие назо-фарингеального носительства H.influenzae типа b с последующей одномомент-ной вакцинацией «Act-Hib » всех воспитанников детского дома. В результатепроведенного обследования оказалось, что уровень назофарингеального носи-тельства Hib среди воспитанников детского дома составил 18,8% от общего чис-ла обследуемых. В последующем целью настоящей работы явилось изучениенапряженности специфического гуморального иммунитета после вакцинации «Act-Hib» в группах здоровых и часто длительно болеющих — воспитанников специ-ализированного детского дома закрытого типа. Для достижения поставленнойцели были решены следующие задачи:

1. Определение уровня назофарингеального носительства Hib среди воспи-танников детского учреждения закрытого типа в зависимости от принадлежнос-ти к группам относительно здоровых детей и ЧДБ.

2. Изучение состояния заболеваемости в анамнезе жизни среди Hib-носите-лей в детском учреждении закрытого типа в зависимости от принадлежности кгруппам относительно здоровых детей и ЧДБ.

70

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

3. Изучение влияния иммунизации вакциной «1Act-Hib » на состояние забо-леваемости среди воспитанников детского учреждения закрытого типа в целом исостояние здоровья детей группы ЧДБ.

4. Изучение напряженности гуморального поствакцинального Hib-иммуни-тета в группе здоровых и у часто длительно болеющих в зависимости от давно-сти проведения вакцинации «Act-Hib».

5. Изучение напряженности гуморального поствакцинального Hib-иммуни-тета в группе здоровых и у часто длительно болеющих в зависимости от количе-ства полученных доз «Act-Hib» вакцины.

Материал и методы. Изучение назофарингеального носительства Hib средивоспитанников детского дома осуществляли с помощью микробиологическихтестов 102 образцов секрета слизистой носоглотки с использованием селектив-ной среды производства фирмы «БиоМерье» (Франция) до прививки и через 1месяц после проведения вакцинации «Act-Hib» (производство Aventis Pasteur,Франция). Иммунизацию детей детского дома проводили вакциной «Act-Hib»согласно рекомендациям ВОЗ и в соответствии с рекомендациями МЗ РФ «Опрофилактике гемофильной инфекции» (письмо МЗ РФ от 30.12.97 № 2510/100099-97-32). Одномоментно было привито 100 детей с последующей вакцина-цией вновь прибывших. Кроме того, было проведено иммунологическое обсле-дование 40 детей, получивших вакцину «Act-Hib» в различные сроки от момен-та иммунизации: через 12, 18 и 24 месяца после вакцинации. Для изучениясостояния поствакцинального иммунитета определялось содержание антителклассов IgM и IgG к PRP-Hib методом ИФА с использованием тест-систем,разработанных в НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН.

Заболеваемость воспитанников детского дома оценивалась по индивидуаль-ным картам развития и журналам общей заболеваемости детского дома на протя-жении 2 лет после вакцинации и аналогичного отрезка времени в довакциналь-ный период. Возрастной состав обследованных детей определялся от 1 месяцажизни до 3 лет (на этапе микробиологического исследования) и от 2 до 4 лет (наэтапе иммунологического исследования).

Группа ЧДБ (дети с эпизодами ОРВИ > 4 раз в год, рецидивами бронхи-тов, пневмоний, отитов) на этапе проведения микробиологического исследова-ния составила 50 человек, на этапе иммунологического исследования — 35человек. Группа относительно здоровых детей на этапе проведения микробио-логического исследования составила 52 человека, на этапе иммунологическогоисследования — 5 человек. Количество детей, у которых последняя инъекциявакцины была введена 12 месяцев назад, оказалось 11 человек, через 18 меся-цев после вакцинации — 8 человек, через 24 месяца — 21 человек. Количестводетей, вакцинированных «Act-Hib» однократно, обследовано 31 человек; де-тей, получивших 2 инъекции вакцины, — 4 человека; детей, получивших 3инъекции вакцины, — 5 человек.

Обсуждение результатов. В результате проведенного бактериологическогоисследования определено, что уровень назофарингеального носительства Hibсреди воспитанников специализированного детского дома закрытого типа соста-вил 18,8%. Анализируя состояние здоровья детей в сравниваемых группах па-раллельно с частотой выявленного бактерионосительства Hib было установле-но, что 24,3% детей — носителей гемофильной палочки относились к группеЧДБ. В тоже время доля Hib-носителей в группе относительно здоровых детейсоставила 13,5%, что оказалось в 1,8 раз ниже, чем в группе ЧДБ.

Для изучении заболеваемости детей в детском коллективе закрытого типабыли выбраны 3 «индикаторные» клинические формы, присущие Hib-инфек-ции: бронхит, пневмония, отит. Используя подобный клинический подход присравнении анамнеза перенесших заболеваний среди носителей гемофильной па-лочки оказалось, что дети из группы ЧДБ в возрасте до 1 года — в 4,1 раз чащеболели бронхитами (27,3% против 6,7%), в 1,8 раз чаще — пневмониями (18,2%против 9,9%) и в 4,6 раз чаще — отитами (18,2% против 4,3%), чем их относи-тельно здоровые сверстники. Состояние здоровья в сравниваемых группах удетей с Hib-носительством не изменялось и после года жизни: дети ЧДБ с носи-тельством Hib в 6,2 раза чаще страдали бронхитами (27,3% против 4,7%) и в 1,2раза чаще — пневмониями (9,1% против 7,7%).

Наличие достаточно высокого уровня циркуляции Hib среди детей — воспи-танников детского дома, особенно в группе ЧДБ, обусловило необходимостьпроведения вакцинации против гемофильной инфекции в первую очередь средиданного контингента. Организация одномоментной иммунизации вакциной «Act-

71

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Hib» в детском учреждении закрытого типа позволила уже через месяц снизитьуровень назофарингеального носительства с 18,8% до 4,1%, то есть в 4,6 раз.Снижение уровня Hib-носительства через 1 месяц после вакцинации коррелиро-вало со снижением общей заболеваемости среди воспитанников детского дома вцелом уже через полгода. Сравнивая заболеваемость ОРВИ в детском доме,оказалось, что до вакцинации «Act-Hib» этот показатель на 1000 детей составил560,9, тогда как после вакцинации уже через 3 месяца произошло его снижениедо 425,0. Несмотря на сезонный подъем ОРВИ и гриппа, через 6-9 месяцевпосле иммунизации сохранялась некоторая стабилизация показателей, но наболее низком уровне (489,2 и 447,5 соответственно), чем в аналогичный сезон вдопрививочный период.

После проведения вакцинации в детском доме значительно снизилась забо-леваемость бронхитами, но не ранее, чем через год. Если в довакцинальныйпериод показатель заболеваемости бронхитами в осенне-зимний период состав-лял 229,0 на 1000 детей, то через 12 месяцев после иммунизации произошлоснижение этого показателя до 61,6, а через 16 месяцев после прививки присравнении аналогичных показателей — с 93,0 до 27,7. Положительная динами-ка снижения показателей заболеваемости пневмониями после вакцинации «Act-Hib» у детей детского дома отмечалась гораздо раньше: через 3 месяца показа-тель снизился с 65,0 до 16,6, через 6 месяцев — он составил 21,5, через 9месяцев — 48,9.

Аналогичная ситуация наблюдалась в отношении заболеваемости острымиотитами. Если до вакцинации показатель отитами среди детей детского дома оп-ределялся на уровне 16,3 на 1000 детей, то через 3 месяца после вакцинации этотпоказатель снизился до 8,3, через 9 месяцев — 13,9. Несмотря на колебанияпоказателей заболеваемости вышеуказанными нозологиями в различные сезоныгода на протяжении 2 лет после вакцинации «Act-Hib» тенденция к их снижениюпрослеживается отчетливо: заболеваемость ОРВИ за год снизилась в 1,5 раз,пневмониями в 1,5-2 раза, бронхитами в 2,8 раз, острыми отитами в 4,7 раз.

Кроме достигнутого положительного эффекта снижения заболеваемости средивоспитанников детского дома в целом в результате проведенной иммунизациипротив гемофильной инфекции, было обнаружено, что 2/3 детей, входящие вгруппу ЧБД, перестали болеть вообще или стали болеть ОРВИ не чаще 1–2 разв год, таким образом, перешли в группу относительно здоровых. Полученныеданные позволяют оценить иммунокоррегирующее действие вакцины противгемофильной инфекции.

Изучение специфического поствакцинального гуморального иммунитета по-казало, что через год после проведения вакцинации у 97,5% детей определялсявысокий защитный уровень анти-Hib-IgM и анти-Hib-IgG, а 2,5% детей имелиусловно защитный титр. При этом защитный титр основного класса антител,обеспечивающий невосприимчивость к Hib, анти-PRP-Hib-IgG составлял 15 мкг/мл. Таким образом, в результате иммунологического тестирования после имму-низации не выявлено ни одного ребенка с серонегативным ответом на прививку.Более того, высокие уровни специфических поствакцинальных антител основ-ных классов отмечались в целом как в группе относительно здоровых детей(анти-Hib-IgM 224,84+31,4 УЕ/мл, анти-Hib-IgG 38,7+4,14 мкг/мл), так и вгруппе ЧДБ (анти-Hib-IgM 169,6+15,62 УЕ/мл, анти-Hib-IgG 62,75+9,43 мкг/мл). Также было обнаружено, что у детей в группе ЧДБ через 1,5-2 года послевведения вакцины «Act-Hib» уровень антител против Hib класса М оказалсянесколько ниже (179,74 УЕ/мл против 237,35 УЕ/мл), а антител класса Gнесколько выше (54,3 мкг/мл против 29,35 мкг/мл), чем в группе относительноздоровых. Вероятно, у детей в группе ЧДБ до вакцинации уже имелся опреде-ленный уровень защитных Hib-антител в результате длительного Hib-носитель-ства, таким образом проведенная иммунизация «Act-Hib» в данной группе фор-мировала поствакцинальный иммунитет как вторичный. Доказано, что показа-тели поствакцинального гуморального иммунитета сохранялись в высоких титрахна протяжении 2-х лет после иммунизации, а выявленные некоторые различия вуровнях анти-Hib-IgM и анти-Hib-IgG на протяжении всего периода наблюде-ния в группах относительно здоровых детей и ЧДБ оказались недостоверными.Таким образом, независимо от состояния преморбидного фона детей вакцина-ция против гемофильной инфекции сопровождалась формированием активногопоствакцинального иммунитета, достаточного для обеспечения защиты от этойинфекции на длительный срок.

В зависимости от возраста, с которого начата вакцинация против гемофиль-ной инфекции, дети получали от 1 до 3 инъекций «Act-Hib». Поэтому было

72

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

изучено состояние поствакцинального иммунитета в зависимости от количествавведенных доз вакцины. Оказалось, что уровень анти-Hib-IgG после однократ-ного введения вакцины «Act-Hib» составил 56,18+4,5 мкг/мл, после двукратно-го введения — 91,98+10,7 мкг/мл, после трехкратного введения — 73,5+6,7мкг/мл. Таким образом, несмотря на закономерное повышение титров анти-Hib-IgG при повторных введениях вакцины (бустерный эффект), было установ-лено, что даже однократная вакцинация вполне обеспечивает защитный имму-нитет против гемофильной инфекции.

Выводы:1. Группу часто длительно болеющих детей можно рассматривать в качестве

индикаторной в отношении активной циркуляции гемофильной палочки, осо-бенно в детских коллективах закрытого типа.

2. Независимо от принадлежности к группе здоровья (в частности ЧДБ) и отсрока, прошедшего после прививки (в течение 2 лет) происходит формированиеи сохранение высокого уровня поствакцинального иммунитета, защищающегоот инвазивных форм гемофильной инфекции и обеспечивающего здоровье кон-кретного ребенка на длительный срок.

3. Формирование высокого защитного уровня поствакцинального иммуните-та при использовании вакцины «Act-Hib» у детей не зависит от количества вве-денных доз препарата.

4. Вакцинация против Hib-инфекции является высоко специфическим мето-дом защиты против гемофильной инфекции. Вакцина «Act-Hib» позволяет зна-чительно снизить уровень назофарингеального носительства.

5. Вакцину «Act-Hib» можно классифицировать как эффективное специфи-ческое средство иммунокоррекции, так как наряду со снижением Hib-носитель-ства иммунизация позволяет добиться снижение заболеваемости ОРВИ, брон-хитами, пневмониями, отитами, в том числе в группе ЧДБ, особенно в детскихучреждениях закрытого типа.

ЛИТЕРАТУРА1. Покровский В. И., Таточенко В. К. Гемофильная инфекция тип b // Новости

вакцинопрофилактики. Информационный бюллетень. 2003. № 2/26. С. 2.2. Спирихина Л. В., Мартынов Ю. В., Грачева А. М. и др. Антитела к гемофильной

палочке типа b у населения различных регионов России // Эпидемиол. и инф.болезни. 1996. № 3. С. 45–48.

3. Демина А. А. Эпидемиология инвазивных форм заболеваний, обусловленныхH.influenzae тип b // Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагности-ки и профилактики инфекции, вызываемой H. influenzae тип b: Сб. тр. науч.-практич. конф. М., 1998. С. 5–11.

4. Демина А. А., Покровский В. И., Самсонова И. М. и др. Заболеваемость, обус-ловленная H. influenzae тип b, и вакцинопрофилактика этой инфекции. ЖМЭИ.1996. № 5. С. 99–103.

5. Спирихина Л. В., Королева И. С., Белошицский Г. В., Садовникова В. Н. Hib-инфекция и ее актуальность для здравоохранения РФ // Инфекционные болез-ни. № 1. 2003. С. 6.

6. Горбунов С. Г., Горелов А. В., Покровский В. И. и др. Клиника, диагностика и лечениеинвазивных форм Hib-инфекции у детей (пособие для врачей). М., 2002. 16 с.

7. Горбунов С. Г., Горелов А. В., Демина А. А., Орлова Е. В. Иммунопрофилактеикагемофильной инфекции у детей (методические рекомендации). М., 2003. 20 с.

8. Горбунов С. Г., Орлова Е. В., Захарова Н. И. и др. Результаты динамическогонаблюдения за детьми раннего возраста в закрытом коллективе, иммунизирован-ными вакциной «Act-Hib» // Информ. бюлл. Вакцинация. 2003. № 2/26. С. 6–7.

9. Таточенко В. К., Озерецковский Н. А., Федоров А. М. и др. Иммунопрофилакти-ка-2001: Справочник. Под ред. Таточенко В. К. и Озерецковского Н. А. М.:Остоженка-инвест, 2001. 168 с.

10. Костинов М. П., Малеев В. В. Hib-инфекция: вопросы вакцинопрофилактики.М.: Медицина для всех, 1998. 90 с.

11. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. М.: Практика, 2002. С. 1124–1130.12. Стефани Д. В., Вельтищев Ю. Е. Иммунология и иммунопатология детского

возраста. М.: Медицина, 1996. С. 67–88.13. Рекомендации МЗ РФ «О профилактике гемофильной инфекции». Метод. пись-

мо МЗ РФ от 30.12.97 № 2510/100099-97-32.

73

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÀßÊËÈÍÈ×ÅÑÊÀßÊËÈÍÈ×ÅÑÊÀßÊËÈÍÈ×ÅÑÊÀßÊËÈÍÈ×ÅÑÊÀßÈÌÌÓÍÎËÎÃÈßÈÌÌÓÍÎËÎÃÈßÈÌÌÓÍÎËÎÃÈßÈÌÌÓÍÎËÎÃÈßÈÌÌÓÍÎËÎÃÈßÈ ÀËËÅÐÃÎËÎÃÈßÈ ÀËËÅÐÃÎËÎÃÈßÈ ÀËËÅÐÃÎËÎÃÈßÈ ÀËËÅÐÃÎËÎÃÈßÈ ÀËËÅÐÃÎËÎÃÈß

ОФТАЛЬМОХЛАМИДИОЗ С ПОЗИЦИЙ ИММУНОЛОГИИ

ЧЕРНЕЦОВА Л. Ф., КАШУБА Э. А., МЕЛКОВА И. Б. ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, г. Тюмень

Современное медицинское направление иммуноофтальмология, формируяпредставление о состоянии иммунореактивности глаза, вскрывает проблему им-мунодефицитов. Вторичные иммунодефицитные состояния (ИДС) могут бытьвызваны разнообразными причинами — стресс, пожилой возраст, патологичес-кими процессами инфекционной и неинфекционной этиологии, экологически-ми, социальными и другими факторами. Частота вторичных ИДС по даннымразных авторов колеблется от 30 до 80% [5], что заслуживает к себе пристально-го внимания, поскольку иммунологическая недостаточность является фоновымили сопутствующим состоянием, способным изменить течение и прогноз какинфекционного так и неинфекционного заболевания. Решение данной пробле-мы связано с реализацией ключевых направлений прикладной иммунологии:иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунореабилитации. Всё это вполной мере относится и к иммуноофтальмологии. По данным литературы, глаз-ные болезни сопровождаются формированием вторичных ИДС при увеитах,патологии сетчатки [6], глаукоме, близорукости и ряде других заболеваний, чтонаходит отражение в комплексных подходах к лечению с использованием имму-нофармакологических средств [1,2,3,4].

Материал и методы. Клинический материал составили 137 больных офталь-мохламидиозом в возрасте от 18 до 65 лет; из них женщины — 103, мужчины —34. Диагноз хламидиоза был установлен в результате офтальмологического об-следования, которое включало визометрию, осмотр глаз при естественном осве-щении, биомикроскопию конъюнктивы и роговицы с помощью щелевой лампы,прямую и обратную офтальмоскопию, исследование глазного дна, а также ре-зультатов лабораторно обследования. Выявление Chlamydia trachomatis мето-дом ПЦР (наборы фирмы «Литех») в соскобе из уретры, цервикального канала,слёзной жидкости и обнаружении специфических антител (IgG, IgM) в перифе-рической крови методом ИФА (диагностическая тест-система SeroELISA). Дляопределения генитальных микроорганизмов использовались и традиционныебактериоскопические, бактериологические методы, а также цитологический ана-лиз мазков со слизистой уретры, цервикального канала и конъюнктивы глаза.Иммунологический профиль включал определение экспрессии поверхностныхантигенов на лимфоцитах периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+,CD56+, CD7+, CD38+, CD71+, CD23+, CD54+, HLA-DR+) методом проточнойлазерной иммуноцитофлюорометрии на проточном цитометре FacScan наборами(ТОО «Сорбент»), концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM,IgG) — методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, общий IgE (методИФА), уровень ЦИК, а также функциональную активность нейтрофилов в ла-тексовых тестах и тесте восстановления нитросинего тетразолия.

Результаты и обсуждение. В результате офтальмологического обследова-ния были выявлены изменения конъюнктивы глаза в 100% случаев. У частипациентов — 30,0% наблюдалась острая форма хламидийного конъюнктивита, у37,9% — подострое течение заболевания и у 32,1% — хроническое течение. Упациентов с острым течением конъюнктивита наблюдались выраженный отёквек, обильное слизисто-гнойное отделяемое из конъюнктивального мешка, гипе-ремия, отёк и инфильтрация конъюнктивы обоих век, а также диффузная ин-фильтрация и отёк в области лимба. У 13 пациентов на фоне инфильтрацииконъюнктивы нижнего века выявлялась сосочковая гипертрофия. Более чем вполовине случаев (68,3%) были обнаружены крупные фолликулы на нижнемвеке (табл).

Чернецова

Лилия Федоровна

Зав. курсом иммунологии

и аллергологии, доктор

медицинских наук, доцент

В 2006 г защищена

диссертация по теме:

«Принципы иммунокорри!

гирующей терапии при

хирургическом лечении

опухолевых заболева!

ний».

Под руководством Лилии

Федоровны на кафедре

ведется работа по

проблеме иммунитета при

опухолевых заболевани!

ях, изучаются возможнос!

ти превентивной терапии

в хирургии.

74

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Клиника офтальмохламидиоза (n=137)

Клинический Больные конъюнктивитом (n=137)

признак Острое Р Подострое Р1 Хроническое Р2течение течение течение(n=41) (n=52) (n=44)Абс. % Абс. % Абс. %

Отёк век 41 100,0 >0,05 52 100,0 <0,05 17 38,6 <0,05Патологическоеотделяемоеиз конъюнкти-вального мешка 41 100,0 >0,05 52 100,0 >0,05 37 84,1 >0,05Зуд глаз 41 100,0 >0,05 52 100,0 <0,05 17 38,6 <0,05Светобоязнь 37 90,2 <0,05 11 21,1 <0,05 — — <0,05Предушнаялимфаденопатия 34 82,9 <0,05 8 15,3 >0,05 2 4,5 <0,05Гиперемияконъюнктивы 41 100,0 >0,05 52 100,0 >0,05 44 100,0 >0,05Отёк конъюнк-тивы век 41 100,0 >0,05 52 100,0 >0,05 44 100,0 >0,05Инфильтрацияконъюнктивы век 41 100,0 >0,05 52 100,0 >0,05 44 100,0 >0,05Инфильтрацияи отёк в областилимба 41 100,0 <0,05 — — — — — <0,05Сосочковаягипертрофияконъюнктивы 13 31,7 >0,05 8 15,4 <0,05 — — <0,05Пролиферативныеизмененияконъюнктивыс образованиемфолликул 28 68,3 >0,05 35 67,3 >0,05 27 61,4 >0,05Признакимикрорубцеванияконъюнктивы — — — — — <0,05 16 36,7 <0,05

Примечания. Р — достоверность различия показателей больных с острым и подострымтечением конъюнктивита, Р1 — достоверность различия показателей боль-ных с подострым и хроническим течением конъюнктивита, Р2 — достовер-ность различия показателей больных с острым и хроническим течением конъ-юнктивита.

У больных с подострым течением хламидийного конъюнктивита при офталь-мологическом обследовании выявлялся умеренный отёк век, гиперемия и инфиль-трация конъюнктивы век. У каждого второго пациента отмечались пролифера-тивные изменения конъюнктивы век с образованием фолликул. Патологическоеотделяемое из глаз имело серозно-слизистый характер, и было выражено умерен-но или незначительно. Пациенты с хроническим течением хламидийного конъюн-ктивита отмечали эпизодическое появление незначительного отёка век, серозно-слизистое отделяемое из глаз, склеивание ресниц по утрам и ощущение инородно-го тела «песок в глазах». При офтальмологическом обследовании у 38,6%отмечались признаки обострения конъюнктивита. Объективно пролиферативныеизменения конъюнктивы были выявлены у всех пациентов с хроническим течени-ем заболевания, при этом у большей части — 61,4% пролиферативные измененияконъюнктивы сопровождались образованием фолликул, а у каждого третьего изних (36,7%) имелись признаки микрорубцевания конъюнктивы.

В целом, офтальмологическое обследование показало, на фоне острого конъ-юнктивита у 1/3 наблюдалась папиллярная форма конъюнктивита — 31,7%, у68,3% — фолликулярная. При подостром течении конъюнктивита у 17,3% от-мечалась инфильтративная форма с диффузной пролиферацией эпителия конъ-юнктивы, у 15,4% — папиллярная и у 67,3% — фолликулярная. При хрони-ческом конъюнктивите преимущественно выявлялась фолликулярная форма— 61,4% и смешанная инфильтративно-фолликулярная — у 38,6%.

Результаты анамнестического исследования показали, у пациентов, страдаю-щих конъюнктивитом, ЗППП наблюдались в 57,7% случаев. Помимо перенесён-ных инфекций передающихся преимущественно половым путём патология уро-генитального тракта отмечалась у 44,5% больных. Результаты цитологического

Проводилоськомплексноеобследованиебольныххламидийнымконъюнктивитом сцелью обоснования иоптимального подбораиммунофармакотерапии.При всех формахофтальмохламидиозаотмечалисьспецифическиепролиферативныеизмененияконъюнктивы, а приостром и подостромтечении заболеваниянейтрофильная иэозинофильнаяинфильтрацияслизистойконъюнктивы.Клинико-анамнестическое илабораторноеиммунологическоеобследованиебольных хламидиозомвыявило тот факт, чтопри хроническихформах хламидийнойинфекции убольшинствапациентов имеютсяфоновые иммунныенарушения (ИДС).Иммунопатогенезхламидийнойинфекции и фоновыйиммунодефицитобусловливаютпреимущественнуюактивацию Th-2-опосредованногогуморального ответа сгиперпродукциейсывороточныхиммуноглобулинов инакоплением ЦИК.При этом общейзакономерностьюявляетсясущественноеповышениеактивированных В-лимфоцитов (CD23+)и связанная с нимиусиленная продукцияIgE.

Ключевые слова:хламидийныйконъюнктивит,иммунодефицит,иммунный статус.

75

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

исследования соскоба со слизистой конъюнктивы выявили достоверное увеличе-ние по сравнению с контролем числа эозинофилов и нейтрофилов (Р<0,05) приострой и подострой формах офтальмохламидиоза.

По данным урологического и гинекологического обследования у 76,5% муж-чин и 17,5% женщин отмечались признаки острого уретрита и цервицита. Цитоло-гическое исследование соскоба из цервикального канала и уретры выявило хла-мидийные цитоплазматические включения у 20,6% мужчин и 25,2% женщин. Порезультатам серологической диагностики (ИФА крови) хроническая хламидий-ная инфекция была диагностирована у 59,8% из них в 23,4% случаев обнаружива-лись признаки активного воспаления (реактивация). Первичная инфекция — у20,4% и локальная форма (конъюнктивит) без признаков общей инфицированно-сти организма — у 19,7% больных. По результатам антигенной диагностики (ДНК-ПЦР) хламидии в слёзной жидкости обнаруживались в 100% случаев, в урогени-тальном тракте — у 80,3% пациентов. Учитывая, что у большинства пациентовотмечалась общая инфицированность организма хламидийной инфекцией (80,3%),при этом более чем в половине случаев (59,2%) она протекала в хроническойформе, программа исследования включала клинико-лабораторную оценку иммун-ного статуса. По результатам клинико-анамнестического исследования инфекци-онный иммунопатологический синдром (ИПС) в целом по группе составил —56,9%, аллергический — 9,5%, при этом в большинстве случаев — 5,1% у пациен-тов диагностировалась холодовая аллергия.

Учитывая эпидемиологические, анамнестические и клинико-лабораторные ре-зультаты обследования, при планировании лабораторного иммунологическогоисследования пациенты были распределены по подгруппам. В 1-ю подгруппувошли больные с локальной формой — хламидийный конъюнктивит (n=27), во2-ю — с первичной хламидийной инфекцией (n=28), в 3-ю — с реактивациейхламидиоза (n=32) и 4-ю — с хроническим хламидиозом вне обострения (n=50).При этом распределение пациентов с клиническими признаками ИПС было следу-ющим. В 1-й подгруппе — иммунологически здоровые (ИЗ) — 92,6% и 7,4% — саллергопатологией; во 2-й подгруппе — 64,7% ИЗ, 28,6% — с инфекционнымИПС и 7,1% — с аллергическим ИПС. В 3-й подгруппе основу составили паци-енты с фоновым ИДС — 87,5%, 9,4% с аллергопатологией и 3,1% — ИЗ. В 4-йподгруппе наблюдалась такая же картина: 84,0% — пациенты с ИДС, 12,0% саллергопатологией и 4,0% ИЗ. Распределение больных по подгруппам в зависи-мости от характера течения офтальмохламидиоза оказалось следующим. В 1-йподгруппе — 100,0% острая форма; во 2-й — 50,0% острая и 50,0% подострая; в3-й — 100,0% подострая; в 4-й — 12,0% подострая и 88,0% хроническая.

В иммунном статусе пациентов 1-й подгруппы отмечалось количественноеснижение Т-лимфоцитов и их субпопуляций, напряжение гуморального имму-нитета с преимущественным увеличением сывороточного IgA, (Р<0,05), мелко-дисперсных ЦИК, (Р<0,05) и тенденцией к увеличению IgM, IgG, IgE. В дина-мике активационных маркёров отмечалось достоверное увеличение СD54+, CD7+,CD38+, (Р<0,05), а также тенденции к увеличению HLA-DR+, CD23+; в неспеци-фическом звене иммунитета отмечалось снижение (в 1,3 раза) индуцибельнойпереваривающей способности нейтрофилов.

У пациентов 2-й подгруппы отмечались однонаправленные изменения Т-кле-точного иммунитета с пациентами 1-й подгруппы, более выраженная динамикаактивационных маркёров — достоверное увеличение CD54+, CD23+, CD71+, HLA-DR+, (Р < 0,05) и более существенное напряжение гуморального иммунитета:достоверное увеличение сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgE, мелкодис-персных ЦИК, (Р < 0,05); повышение уровня IgG, IgM. В неспецифическомклеточном иммунитете резервный цитотоксический потенциал нейтрофилов умень-шился в 2,5 раза.

Для пациентов 3-й подгруппы отмечалось достоверное снижение числа лимфо-цитов, общего пула T-лимфоцитов (CD7+), числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+),Т-хелперов (CD4+), NK-клеток (CD56+), (Р < 0,05), наметилась тенденция к сни-жению ИР (CD4+/CD8+). В гуморальном звене достоверно увеличилось числоактивированных В-лимфоцитов (CD23+), концентрация сывороточных IgA, IgE иуровень ЦИК, (Р < 0,05). В период реактивации хламидиоза отмечалось досто-верное увеличение клеток, экспрессирующих МНС II класса (HLA-DR+) и моле-кулы адгезии (CD54+), (Р < 0,05). В неспецифическом иммунитете были выявле-ны признаки угнетения поглотительной и киллинговой функции нейтрофилов.

У пациентов 4-й подгруппы наблюдались признаки существенного угнетенияТ-клеточного звена иммунитета и нейтрофильного фагоцитоза; вместе с тем име-лись признаки антигенной стимуляции и напряжения гуморального иммунитета

76

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

в виде накопления в периферической крови преимущественно крупно- и средне-дисперсных ЦИК, (Р < 0,05), а также продукции сывороточных иммуноглобу-линов IgA, IgE, (Р < 0,05), тенденции к увеличению IgM. Кроме того, отмеча-лось достоверное увеличение CD23+ и CD54+, (Р < 0,05).

Таким образом, комплексное обследование больных хламидиозом выявилотот факт, что при хронических формах хламидийной инфекции у большинствапациентов имеются фоновые иммунные нарушения (ИДС). Иммунопатогенезхламидийной инфекции и фоновый иммунодефицит обусловливают преимуще-ственную активацию Th-2-опосредованного гуморального ответа с гиперпродук-цией сывороточных иммуноглобулинов и накоплением ЦИК. При этом общейзакономерностью является существенное повышение активированных В-лимфо-цитов (CD23+) и связанная с ними усиленная продукция IgE. Эти признаки всочетании с эозинофильной инфильтрацией слизистой конъюнктивы при остройи подострой формах хламидийного конъюнктивита, а также частота развитиясопутствующей холодовой аллергии на фоне хламидиоза являются указаниемна возможный аллергический компонент в иммунопатогенезе хламидийной ин-фекции, в частности офтальмохламидиоза. Данное положение находит подтвер-ждение в терапевтических подходах — локальном применении дексаметазона,начиная с 3-й недели лечения хламидийного конъюнктивита, а также местномиспользовании антигистаминных средств и стабилизаторов мембран клеток.

ЛИТЕРАТУРА1. Бездетко П. А. Иммунокоррекция постоперационного стрессиндуцированного

иммунодефицита у больных с экстракцией старческой катаракты // Офтальмо-логический журнал. 1996. № 4. С. 234–238.

2. Ганковская Л. В. Комплекс цитокинов в регуляции постожоговой регенерациироговицы в эксперименте // Russan Journal of Immunology. 1998. V. 3. С. 53–56.

3. Крайнова Т. А. Лимфокинотерапия проникающих ранений роговицы // Тез.докл. I съезда иммунологов России. Новосибирск, 23–25 июня 1992. Новоси-бирск, 1992. С. 249.

4. Крайнова Т. А. Регуляция раневого процесса в роговице естественным комплек-сом цитокинов // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1994. 26 с.

5. Першин Б. Б. Антигеннеспецифическая иммунопрофилактика, иммунокоррек-ция и иммунореабилитация вторичных иммунодефицитных состояний // Int. J.Immunorheabilitation. 1997. № 6. С. 41–46.

6. Теплинская Л. Е. Клиническая долабораторная диагностика иммунологическойнедостаточности при заболеваниях сосудистой оболочки и сетчатки // Вестникофтальмологии. 1996. № 1. С. 23–25.

77

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИФЕНОЛОМ И ФОРМАЛЬДЕГИДОМНА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС

ГРОМОВА Е. Н.

Филиал ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в ХМАО-ЮГРА»,г. Нижневартовск

Учитывая тот факт, что человек 80% своего времени проводит в жилых поме-щениях, задачами профилактической медицины являются мониторинг жилыхпомещений, как среды обитания человека. Для городов территории СреднегоПриобья с наличием значительного фонда временного, экологически неблагоп-риятного жилья данная задача имеет одно из первостепенных значений. Сани-тарно-гигиеническая экспертиза строительных материалов, в частности сборно-щитовых конструкций, используемых при строительстве временного жилья в г.Нижневартовске, регламентирует сроки пребывания жильцов в условиях повы-шенной фенол-формальдегидной нагрузки. По ряду социально-экономическихпричин, сложившихся на территориях Западно-Сибирского нефтеперерабаты-вающего комплекса, сроки пребывания жильцов в условиях экологически не-благоприятного по химической нагрузке временного жилья значительно превы-шают санитарно-гигиенический регламент, что создаёт дополнительный рискздоровью населения северных территорий.

Материал и методы. В соответствие с задачами работы в исследование быловключено 1103 человек в возрасте от 21 до 59 лет, средний возраст составил 40,7±11,9лет. Из них мужчин — 607 человек (55,0%) и женщин 496 (45,0%). Общее количе-ство жилых домов г. Нижневартовска, относящихся к разряду экологически небла-гоприятного жилья и включённых в настоящее исследование составило 106. Пристроительстве данного жилья использовались сборно-щитовые конструкции (Ново-Вятский завод), в составе утеплителя и клея которых имелись фенол-формальде-гидные смолы. В соответствии с химическим составом сборно-щитовых конструк-ций данных домов исследовалось содержание вредных веществ в воздухе жилыхпомещений: фенола, формальдегида и их производного — аммиака. Химическиеисследования по определению содержания фенола, формальдегида и аммиака ввоздухе жилых помещений проводились в Государственном Федеральном Учреж-дении здравоохранения «Центр государственного санитарно-эпидемиологическогонадзора» в г. Нижневартовске и Нижневартовском районе. Экспертная оценка со-держания вредных и опасных факторов воздуха жилых помещений проводилась впериод с 2000 по 2003 г., в среднем, спустя 20,1±3,3 г. после ввода в эксплуатацию.

Протокол исследование включал анализ санитарно-гигиенических условийпроживания наблюдаемого контингента и клинико-анамнестическую оценку со-стояния здоровья. Исследование проводилось путём анкетирования и анализамедицинской документации. Стандартизация данных осуществлялась путём за-полнения индивидуальных карт, которые включали сведения о санитарно-гиги-енических условиях проживания, жалобах, клинических признаках заболева-ний, иммунных нарушениях и верифицированных диагнозах.

Оценка санитарно-гигиенических условий была направлена на выявлениедругих вредных факторов (помимо химической нагрузки фенолом и формальде-гидом), влияющих на состояние здоровья, в том числе развитие аллергическихзаболеваний. Оценка состояния здоровья включала анамнестические данные,выявление жалоб и клинические симптомы заболеваний на момент проведенияисследования. Протокол исследования включал оценку состояния сердечно-со-судистой, дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта, эндокринной ииммунной систем.

У части обследуемого контингента лиц проводилась лабораторная оценкаиммунного статуса (n=139). Из них лица, проживающие в условиях токсичес-кой химической нагрузки до 10 лет, составили 63 человека и более 10 лет — 79человек. Группу сравнения составили 45 человек — жителей г. Нижневартовс-ка, того же возраста, проживающие в экологически благоприятных условиях.Исследование иммунного статуса включало определение общего числа лейкоци-тов, лимфоцитов и их субпопуляций. Иммунофенотипирование популяций исубпопуляций лимфоцитов периферической крови осуществлялось методом мо-ноклональной диагностики с использованием моноклональных антител (ТОО«Сорбент, Москва) для определения: СD14+ (моноциты), CD7+ — (общее содер-жание Т-лимфоцитов), CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+

На сегодня проблемойздоровья населениясеверных городовЗападно-Сибирскогонефтедобывающегокомплекса являютсяне толькоинфекционные болезни,но и так называемыеболезни цивилизации —онкологическиезаболевания,аллергопатология.Основныминструментом снижениязаболеваемостинаселения опухолевымии аллергическимизаболеваниямиявляется ихсвоевременнаяи адекватнаяпрофилактика.

Ключевые слова:респираторнаяаллергия, иммунныйстатус,иммунодефицит,фенол, формальдегид

78

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

(Т-цитотоксические/супрессоры), CD20+ (В-лимфоциты), CD23+ (активирован-ные В-лимфоциты), CD56+ (NK-клетки). Иммунофенотипирование клеток пе-риферической крови осуществлялось методом проточной лазерной цитофлюо-риметрии (FACScan, Becton Dickinson); рассчитывался хелперно/супрессор-ный коэффициент (CD4+/CD8+) — иммунорегуляторный индекс (ИР).Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) определяли ме-тодом радиальной иммунодиффузии в агарозном геле по G. Manchini (1965 г.)с использованием наборов моноспецифических антисывороток к иммуноглобу-линам разных классов. Методом ИФА определяли уровень IgE в плазме крови.Уровень крупно-, средне- и мелкомолекулярных циркулирующих иммунных ком-плексов определяли на спектрофотометре при длине волны 450 нм после преци-питации 3,5%, 5,0% и 7,8% раствором полиэтиленгликоля.

В качестве контрольных значений использовались нормативные показатели, по-лученные в лаборатории клинической иммунологии Тюменского областного центраклинической иммунологии при обследовании возрастных групп здорового населе-ния г. Тюмени и рекомендованные в качестве региональной нормы (1998 г.).

Измерение вредных факторов жилых помещений проводилось в соответствиис нормативными документами ГОСТ 17.2.3.01-86 «Атмосфера. Правила контро-ля качества воздуха населённых пунктов», САНИиН 2.1.2.1.002-00, РД 52.04.186-89, с соблюдением условий отбора проб воздуха. Для определения концентра-ции формальдегида в воздухе использовался метод с ацетилацетоном. Опреде-ление концентрации фенола проводилась с отбором проб в барботеры (метод спаранитроанилином).

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персо-нальном компьютере IBM Pentium IV (пакет прикладных программ SPSS Inc.,версия 10,0; «Microsoft Exel 97», БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03.).

Результаты и обсуждение. По результатом санитарно-гигиенической оценкивременного жилого фонда (93 дома) (средний срок эксплуатации 23,3±3,2 г. исредний процент износа 32,1±8,9%) было выяснено, что средняя температурав жилых помещениях в зимний период составляет 24,2±4,2 °С, в летнее время— 20,4±2,9 °С, наличие постороннего неприятного запаха (подвальной сырос-ти и канализации) имеется в 85,7% квартир, наличие табачного дыма — в33,3%, повышенная влажность и плесневые грибы на стенах — в 23,8% квар-тир, наличие домашних животных — в 28,6% квартир, тараканы — в 40,8 %квартир, мыши — 3,3% квартир. Среднее количество жилой площади на 1человека примерно составляет 16,8±4,9 м2.

В целом анализ санитарно-гигиенических условий проживания в домах вре-менного фонда выявил наличие факторов, которые могут оказывать неблагоп-риятное влияние на здоровье. Так, присутствие в квартире тараканов (40,8%),повышенной влажности (26,8%) с появлением плесневых грибов (23,8%) можетспособствовать сенсибилизации организма и развитию аллергических заболева-ний. Другим фактором риска является наличие домашних животных (28,6%).

По результатам химической экспертизы в воздухе квартир временного жилогофонда было обнаружено повышенное содержание вредных химических веществфенола и формальдегида. Сопоставление значений выявленных концентраций хи-мических веществ проводилось с показателями предельно допустимых уровней(ПДУ) фенола и формальдегида. ПДУ фенола составляет 0,01 мг/м3, ПДУ дляформальдегида 0,035 мг/м3.

Исследование показало, значения концентрации фенола в воздухе квартирнаходятся в диапазоне от 0,011 до 0,051 мг/м3, в среднем 0,016±0,005 мг/м3,что превышает ПДУ фенола в 1,10 — 5,10 раза, в среднем 1,53±0,40 раза.Концентрация формальдегида — от 0,036 до 0,040 мг/м3, в среднем 0,038±0,001мг/м3, что превышает ПДУ формальдегида в 1,03 — 1,14 раза, в среднем1,08±0,04 раза.

Учитывая, что средний возраст временного жилья составляет 23,3±3,2 г., экс-пертная химическая оценка проводилась в среднем через 20,1±3,3 г. после сдачив эксплуатацию домов, а средний период проживания жильцов составляет 18,1±5,6лет (минимально от 7 и максимально до 24 лет), то можно с уверенностью гово-рить о хроническом влиянии вредных химических веществ фенола и формальде-гида на организм человека в дозах, значительно превышающих их предельнодопустимый уровень, так как остаточная концентрация данных веществ, спустя20 лет (20,1±3,3 г.), сохраняется повышенной.

79

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Таблица 1Клиническая характеристика лиц, проживающих в условиях

хронической химической нагрузки

№ Клинический признак У обследуемых лиц (n = 1103)

Абс. %

1 Головная боль 802 72,72 Утомляемость 752 68,23 Повышенная сонливость 698 63,34 Ощущение нехватки воздуха 698 63,35 Сухость и шелушение кожи 692 62,76 Затруднённое носовое дыхание 645 58,57 Слабость 618 56,08 Раздражительность 589 53,49 Заложенность носа 563 51,010 Высыпания на коже 539 48,911 Зуд кожи 537 48,712 Повышение артериального давления 511 46,313 Кашель 478 43,314 Дискомфорт 454 41,215 Боль в сердце 453 41,116 Першение в горле 431 39,117 Затруднённое дыхание 403 36,518 Зуд в носу 347 31,519 Нарушение стула 346 31,420 Частое чихание 296 26,821 Повышенное слизеотделение 268 24,322 Боли в животе 243 22,023 Метеоризм 243 22,024 Тяжесть в правом подреберье 214 19,425 Увеличение размеров печени 212 19,226 Выделение мокроты 189 17,127 Вздутие живота 188 17,028 Ринорея 161 14,6

Принимая во внимание тот факт, что человек в своём жилище проводит 80,0%своего времени, представляет значительный научно-практический интерес изуче-ние хронического влияния химических веществ фенола и формальдегида на орга-низм человека и возможности развития резистентности организма человека к ихтоксическому воздействию. В соответствии с протоколом клинико-анамнестичес-кого обследования лиц, включённых в исследование, приводим структуру наибо-лее типичных жалоб, которые предъявляли жители временного жилого фонда(табл. 1). Сроки появления жалоб у анализируемого контингента составили ми-нимально от 1 года и максимально до 14 лет, в среднем 5,9±1,8 года. Анализпредъявляемых жалоб выявил их значительное разнообразие, что указывает навовлечённость в патологический процесс сразу нескольких систем организма. Об-ращает на себя внимание высокий процент астенического синдрома различнойстепени выраженности — у 68, 2% лиц.

Повышение артериального давления — у 46,3% и боли в сердце — у 41,1%обследуемых лиц, респираторные нарушения: заложенность носа — у 51,0%,кашель — у 43,3%, першение в горле — у 39,1%, затруднённое дыхание — у36,5%, выделение мокроты — у 17,1%. У 31,5% лиц отмечался зуд в носу, у26,8% — частое чихание, у 14,6% — ринорея. Частой общей жалобой быликлинические признаки: ощущения нехватки воздуха — у 63,3% и повышен-ная сонливость — у 63,3%. Отмечались также частые жалобы со стороныЖКТ: нарушение стула, преимущественно запоры — у 31,4%, боли в животе— у 22,0%, метеоризм — у 22,0% лиц. Нарушения со стороны гепато-билиар-ной системы определялись у 19,4% лиц в виде тяжести в правом подреберье,у 19,2% лиц наблюдалось увеличение размеров печени. Частой предъявляе-мой жалобой были сухость и шелушение кожи — у 62,7%, эпизодическиевысыпания на коже отмечали 48,9% и зуд кожи — 48,7% лиц.

Таким образом, анализ выявленных жалоб у лиц, проживающих в условияххронической химической нагрузки фенолом и формальдегидом, показал, что ос-новные нарушения отмечаются со стороны респираторного тракта, системы кро-вообращения и желудочно-кишечного тракта. При этом респираторные наруше-ния имеют ярко выраженный аллергический характер. Так по данным клинико-анамнестического исследования клинические признаки аллергического ринита быливыявлены у 39,0%. На аллергический компонент указывают также изменения со

80

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

стороны кожи — сухость, шелушение, высыпания и зуд. Однако на состояниекожи оказывает влияние комплекс факторов, в том числе наличие кишечногодисбактериоза. Так, по клиническим признакам, дисбактериоз кишечника былвыявлен у 34,1%. По результатам клинико-анамнестического обследования 92,7%обследуемых лиц (1022 человек) отмечали улучшение самочувствия и устраненияряда клинических признаков при смене места жительства во время отпуска идлительных командировок. Приводим структуру верифицированных диагнозов уобследуемого контингента по данным медицинской документации (табл. 2).

Таблица 2Структура заболеваний у лиц, проживающих в условиях хронической

химической нагрузки фенолом и формальдегидом (n=1103)

№ Заболевание Обследуемые лица

Абс. %

1 Гипертоническая болезнь 323 29,32 Хронический гастрит/гастродуоденит 269 24,43 Язвенная болезнь желудка, ДПК 242 22,04 Хронический холецистит/

холецистохолангит 189 17,15 Дисбактериоз 188/376* (564) 17,0/34,1* (51,1)6 Варикозное расширение вен 135 12,27 Остеохондроз 108 9,88 Хронический гепатит 108 9,89 Железодефицитная анемия 108 9,810 Хронический панкреатит 54 4,911 Атеросклероз сосудов сердца 53 4,812 Тромбофлебит 29 2,613 Хронический описторхоз 27 2,414 Хронический колит 26 2,315 Ишемическая болезнь сердца 25 2,316 Геморроидальная болезнь 16 1,417 Сахарный диабет 9 0,818 Ревматоидный артрит 4 0,3

* Клинически выявленный дисбактериоз.

Структура верифицированных диагнозов соматической патологии показалавысокий процент заболеваемости гипертонической болезнью — 29,3%. Атероскле-роз сосудов сердца — у 4,8%, ишемическая болезнь сердца — у 2,3%. Несмотряна наличие большого числа жалоб на периодическую боль и неприятные ощуще-ния в области сердца (41,1%), нозологических форм заболеваний сердца выявле-но незначительно. Причиной такого расхождения является необращаемость (порезультатам клинико-анамнестического анализа) пациентов за врачебной помо-щью по поводу жалоб со стороны сердца и колебаний артериального давления.Жалобы на повышение артериального давления предъявляли — 46,3% лиц. Об-ращает на себя внимание значительный процент установленных диагнозов забо-леваний ЖКТ и гепатобилиарной системы: хронический гастрит/гастродуоденит— у 24,4% лиц, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки — у22,0%, хронический холецистит/ холецистохолангит — у 17,1%, хроническийгепатит — у 9,8. Дисбактериоз кишечника наблюдался у 17,0%. Однако, клини-чески выраженный дисбактериоз в ходе клинико-анамнестического исследованиядополнительно был выявлен у 34,1%. Общее количество лиц с дисбиотическимсостоянием составило — 51,1% . В целом, сопоставительный анализ жалоб иструктуры соматических заболеваний выявил ведущее значение патологии систе-мы кровообращения и органов ЖКТ и гепатобилиарной системы.

Для сравнительного анализа структуры заболеваний лиц, проживающих вэкологически неблагоприятных условиях, приводим данные о структуре заболе-ваемости взрослого населения г. Нижневартовска (по данным социального пас-порта численность населения составляет 240,067 тыс. человек, из них в возрастестарше 18 лет — 183,7 тыс.).

Первое место среди заболеваний (см. табл. 33) занимают острые инфекции ипаразитарные болезни — 17,4%, второе место занимают болезни органов дыхания иЛОР-органов — 16,1% , на третьем месте — болезни системы кровообращения —9,4%, на четвёртом месте — болезни органов пищеварения — 5,4%, на пятомместе — болезни кожи и подкожной клетчатки — 4,9%.

У анализируемого контингента (n=1103) доминируют болезни ЛОР-органов иреспираторного тракта, болезни системы кровообращения, желудочно-кишечного

81

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

тракта и гепатобилиарной системы. Обращает на себя внимание тот факт, чточастота заболеваний у анализируемого контингента лиц (n=1103) во много разпревышает частоту встречаемости отдельных нозологий среди взрослого населе-ния г. Нижневартовск, что, безусловно, характеризует состояние здоровья лиц,проживающих в условиях химической нагрузки, и объективно подтверждает опас-ность действия химических веществ фенола и формальдегида на организм челове-ка. Кроме того, сравнительный анализ заболеваемости отдельными нозологичес-кими формами жителей г. Нижневартовска и контингента лиц, проживающих вусловиях хронической химической нагрузки, убедительно свидетельствует о на-личии существенных иммунологических нарушений у анализируемого контин-гента (n=1103). Так количество лиц, страдающих частыми ангинами, хроничес-ким тонзиллитом превышает количество больных данной патологией среди жите-лей г. Нижневартовска в 52,3 раза, хроническим бронхитом — в 15,5 раза,аллергическим ринитом — в 85,5 раза, хроническим гастритом — в 18,8 раз,язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки — в 15,7 раза (табл. 4).Характер заболеваний свидетельствуют о поражении мукозального иммунитетареспираторного и желудочно-кишечного трактов, снижению сопротивляемости ин-фекционным агентам, формированию и поддержания аллергического воспаления,в первую очередь респираторного тракта.

Для анализа влияния хронической химической нагрузки фенолом и фор-мальдегидом на иммунную систему, как одну из интегративных систем, участву-ющих в реализации адаптации организма к воздействию вредных факторов,нами проводилась клиническая оценка иммунных нарушений. С этой целью уобследуемых лиц регистрировались клинические маркёры иммунной недоста-точности и наличие инфекционного иммунопатологического синдрома. В табл. 5представлены клинические признаки инфекционного иммунопатологическогосиндрома.

Изучение структуры клинических признаков инфекционного иммунопатоло-гического синдрома у лиц, длительно пребывающих в условиях хроническойхимической нагрузки фенолом и формальдегидом выявило подверженность ча-стым ОРВИ — у 63,4%. Средняя кратность ОРВИ в течение одного года соста-вила 7,8±2,2 эпизодов заболеваний. Для сравнения заболеваемость ОРВИ в об-щем у обследованных без признаков инфекционного иммунопатологического

Таблица 3Данные о структуре заболеваний взрослого населения

г. Нижневартовска на 2005 г.

№ Наименование классов болезней Зарегистрировано больныхи отдельных нозологий с данным диагнозом

Абс. %

I Инфекционные и паразитарные болезни 31913 17,4II Болезни органов дыхания и ЛОР-органов 29660 16,11 Хронический ринит/риносинусит 3591 2,02 Бронхиальная астма 1417 0,73 Хронический тонзиллит 1231 0,74 Хронический бронхит 1108 0,65 Хронический отит 595 0,36 Аллергический ринит 286 0,2III Болезни крови и системы кровообращения 17332 9,47 Гипертоническая болезнь 7605 4,18 Ишемическая болезнь сердца 3095 1,79 Цереброваскулярные заболевания 1502 0,810 Железодефицитная анемия 453 0,2IV Болезни органов пищеварения 9911 5,411 Язвенная болезнь желудка, ДПК 2628 1,412 Хронический гастрит/гастродуоденит 2413 1,313 Хронический холецистит/холецистохолангит 2421 1,314 Хронический панкреатит 272 0,113 Болезни печени 213 0,1V Болезни кожи и подкожной клетчатки 9085 4,914 Контактный дерматит 2908 1,615 Атопический дерматит 258 0,4VI Болезни эндокринной системы

и нарушения обмена веществ 5461 3,016 Сахарный диабет 3188 1,7VII Системные аутоиммунные болезни:

ревматоидный артрит 224 0,1а 3

82

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

синдрома составила 4,8±1,4 раз в течение года, что отличается от нормы, со-ставляющего для взрослого не более 3-4 раз в течение одного года. Частые забо-левания ангиной — у 36,6%, рецидивы хронического отита — у 9,8%, бронхита— 9,3% и хронического гайморита — 4,8%. Из других заболеваний — это гриб-ковые и вирусные инфекции кожи и слизистых — кожный кандидоз — у 9,6%и рецидивирующая герпинфекция — у 4,9%.

Таблица 4Относительные показатели заболеваемости

отдельными нозологическими формами у жителей г. Нижневартовска и контингента лиц, проживающих в условиях хронической химической

нагрузки фенолом и формальдегидом

Заболевание Больных с данным диагнозом Соотношениежители наблюдаемый (кратность

г. Нижне- контингент увеличения)вартовска, % (n = 1103), %

Хронический ринит/риносинусит 2,0 2,4 1,2 ↑Бронхиальная астма 0,7 7,3 10,4 ↑Хронический тонзиллит 0,7 36,6 52,3 ↑Хронический бронхит 0,6 9,3 15,5 ↑Хронический отит 0,3 9,8 32,7 ↑Аллергический ринит 0,2 17,1 85,5 ↑Гипертоническая болезнь 4,1 29,3 7,1 ↑Ишемическая болезнь сердца 1,7 2,3 1,3 ↑Железодефицитная анемия 0,2 9,8 49,0 ↑Язвенная болезнь желудка, ДПК 1,4 22,0 15,7 ↑Хронический гастрит/гастродуоденит 1,3 24,4 18,8 ↑Хронический холецистит/холецистохолангит 1,3 17,1 13,1 ↑Хронический панкреатит 0,1 4,9 49,0 ↑Контактный дерматит 1,6 7,1 4,4 ↑Ревматоидный артрит 0,1 0,3 3,0 ↑

Таблица 5Клинические признаки инфекционного иммунопатологического

синдрома у лиц, проживающих в условиях химической нагрузкифенолом и формальдегидом (n = 1103)

№ Заболевание У обследуемых лиц

Абс. %

1 Частые ОРВИ 699 63,42 Частые ангины/обострения тонзиллита 404 36,63 Рецидивирующий отит 108 9,84 Кандидоз кожи 106 9,65 Хронический рецидивирующий бронхит 103 9,36 Рецидивирующая герпинфекция 54 4,97 Рецидивирующий хронический гайморит 53 4,88 Частый синусит/риносинусит 26 2,4

Таким образом, анализ структуры инфекционного иммунопатологическогосиндрома выявил преимущественно респираторные инфекционно-воспалитель-ные заболевания и анатомически, связанные с респираторным трактом инфек-ции ЛОР-органов. Всего инфекционный иммунопатологический синдром былвыявлен у 65,9% обследованных лиц (у 727 человек). Учитывая значительныйпроцент аллергический заболеваний, нами тщательно анализировалась структу-ра аллергопатологии у обследуемого контингента лиц, проживающих в экологи-чески неблагоприятных условиях (табл. 6).

В структуре аллергических заболеваний у обследуемого контингента ведущееместо занимала респираторная аллергия — у 17,1% лиц был выставлен диагнозаллергический ринит. По результатам клинико-анамнестического анализа ещё у39,0% ранее не обследованных у аллерголога лиц были выявлены клиническиепризнаки аллергического ринита: частое чихание, зуд в носу, затруднённое носо-

83

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

вое дыхание, заложенность носа, ринорея с прозрачным асептическим отделяе-мым белого цвета, которые наблюдались постоянно или эпизодически в тёплоевремя года. Таким образом, у 56,1% больных выявлялись клинические признакиреспираторной аллергии, при этом у 11,5% лиц наблюдался рино-конъюнктиваль-ный синдром. Верифицированный диагноз бронхиальная астма наблюдался у 7,3%больных. Лекарственная аллергия отмечалась у 19,5% лиц. Аллергические пора-жения кожи в виде рецидивирующей крапивницы / отёка Квинке и аллергичес-кого дерматита наблюдались у 12,2% и 7,1% лиц.

Таблица 6Структура аллергических заболеваний у лиц, проживающих

в условиях химической нагрузки фенолом и формальдегидом (n = 1103)

№ Заболевание У обследуемых лиц

Абс. %

1 Аллергический ринит 189/430* (619) 17,1/39,0* (56,1%)2 Лекарственная аллергия 215 19,53 Крапивница и/или отёк Квинке 135 12,24 Аллергический конъюнктивит 133 12,15 Бронхиальная астма 81 7,36 Аллергический дерматит 78 7,1

* Диагноз выставлен клинически: чихание, зуд в носу, першение в горле (±), затруднён-ное носовое дыхание, ринорея (прозрачное, слизистое отделяемое), заложенность носа.

В целом, можно заключить, что хроническое воздействие фенолом и фор-мальдегидом оказывает значительное влияние на слизистую респираторного трак-та, снижая противоинфекционную резистентность и способствуя развитию ал-лергических заболеваний, в первую очередь респираторной аллергии.

Таким образом, совершенно очевидно, что ведущее значение в иммунопатоло-гии имеют аллергические заболевания. Изолированный инфекционный синдромвстречается только у 16,2% лиц, у 49,7% инфекционный синдром сочетается саллергопатологией и у 25,9% лиц наблюдается изолированный аллергический син-дром. В целом аллергопатология была выявлена у 75,6% лиц. Если говорить оналичии иммунопатологии вообще, включая инфекционный синдром и наличиеаллергических заболеваний, то общее число оставило — 1013 человек — 91,8%.

Для сравнения приводим данные показателей групп риска по иммунной не-достаточности, полученные во время ранее проводимых иммуноэпидемиологи-ческих исследований: г. Ангарск — 64,9% (Л.Л. Кошельская, 1992), ЮжныйУрал — 67,1% (А.В. Аклеев, С.Л. Матвиенко, 1990), Киров — 73,7% (Н.С.Фе-доровская, 1995). Данные регионы относятся к экологически неблагоприятным,и сопровождаются более высоким риском развития иммунопатологии среди на-селения. В нашем исследовании мы получили ещё более высокие показателириска развития иммунных нарушений, у контингента лиц, которые испытываютдлительную хроническую химическую нагрузку фенолом и формальдегидом,проводя в условиях химической нагрузки 80% своего времени, так как речьидёт о химической нагрузке в воздухе жилых помещений.

Оценивая результаты клинико-анамнестического этапа исследования можносказать, что хроническая химическая нагрузка фенолом и формальдегидом ввоздухе жилых помещений оказывает неблагоприятное влияние на здоровьеорганизма человека и сопровождается иммунологической перестройкой с высо-ким риском развития респираторной аллергии и снижением противоинфекцион-ной резистентности.

В целом клинико-анамнестическое обследование контингента лиц, прожива-ющих в условиях хронической химической нагрузки фенолом и формальдеги-дом, показало, что иммунологические нарушения с реализацией клиническихпроявлений инфекционного иммунопатологического синдрома и аллергическихзаболеваний начинают формироваться в период до 10 лет. Средний период про-живания в сроке до 10 лет обследуемых лиц составил 6,6±1,8 лет. К этомувремени у обследуемых уже сформировалась аллергопатология и инфекцион-ный синдром, что вполне соответствует среднему временному показателю фор-мирования жалоб 5,9±1,8 лет.

Под влиянием химической нагрузки в ранние сроки в течение первых 5 летпроживания происходит иммунологическая перестройка со снижением резистент-ности к инфекционных агентам и создаются предпосылки для формирования ал-лергических заболеваний. Учитывая высокий процент аллергических заболеванийможно предположить, что химическая нагрузка в первую очередь сопровождается

84

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

риском развития аллергопатологии, в частности респираторной аллергии. Такимобразом, эффективной профилактикой развития аллергических заболеваний, сни-жения противоинфекционного иммунитета, развития хронической патологии ЖКТ,печени и органов кровообращения является ограничение сроков пребывания вовременном экологически неблагоприятном жилье до 3-х лет. В сроке проживаниядо 5 лет, имеется риск возникновения заболеваний.

В соответствии с задачами исследования нами проводилась лабораторная оценкаиммунного статуса у лиц, проживающих в экологически неблагоприятных усло-виях. Целью лабораторного иммунологического исследования являлось углуб-ленное изучение хронического токсического влияния фенола и формальдегида наорганизм человека по результатам оценки иммунного статуса. Учитывая стоимостьиммунологического исследования, одинаковый характер токсического влияния(фенол и формальдегид) и однородность клинического материала, лабораторноеиммунологическое исследование проводилось у части больных. Для возможностиизучения влияния фенола и формальдегида на иммунный статус в зависимости отсроков токсической нагрузки нами проводилось лабораторное исследование у лиц,проживающих в экологически неблагоприятных условиях до 10 лет (в среднем6,6±1,8 лет) (n=63) и более 10 лет (18,1±5,6 лет) (n=79). Группу сравнения соста-вили лица того же возраста, проживающие в экологически благоприятных усло-виях г. Нижневартовска (n=45).

В целом иммунный статус лиц группы сравнения, проживающих в экологи-чески благоприятных условиях, характеризовался изменениями, характернымидля пришлого населения ЯНАО, (Мурузюк Н.Н., 2005). Выявленное повышен-ное содержание общего IgE в сыворотке крови по сравнению с контролем непревышает значений верхней границы нормы для данного показателя и связанос возможной паразитарной инвазией и/или неблагоприятной экологической си-туацией в целом, способствующей аллергизации организма.

Иммунный статус лиц, проживающих в условиях хронической химическойнагрузки фенолом и формальдегидом в сроке до 10 лет, в сопоставлении с груп-пой сравнения характеризовался более низким содержания CD4+ на 16,9%, CD8+

— на 18,2%, (р<0,05), CD14+ — на 28,6%, более низкой концентрацией сыворо-точных иммуноглобулинов IgA — на 15,5%, IgM — на 16,5% и более низкойфункциональной активностью нейтрофильных фагоцитов ФИ ниже — на 9,6%. Атакже достоверно более высоким содержанием IgE в сыворотке крови — в 2,9раза, (р<0,05) и циркулирующих иммунных комплексов: мелкомолекулярных ЦИК— в 1,4 раза, (р < 0,05), среднемолекулярных ЦИК — в 2,1 раза и крупномоле-кулярных ЦИК — 1,7 раза, (р < 0,05).

Данные изменения свидетельствуют о наличии недостаточности неспецифи-ческого и специфического клеточного иммунитета, дефицита гуморальных фак-торов, антигенной нагрузке и усиленной сенсибилизации организма.

Иммунный статус лиц, проживающих в условиях хронической химичес-кой нагрузки фенолом и формальдегидом в сроке более 10 лет, в сопоставле-нии с группой сравнения характеризовался снижением количества Т-лимфо-цитов (CD7+) — на 28,6%, (р<0,05), зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) — на30,5%, (р<0,05), Т-хелперов (CD4+) — на 28,1%, (р<0,05), Т-цитотоксичес-ких/супрессоров (CD8+) — на 25,5%, (р<0,05), NK-клеток (CD56+) — на47,4 %, (р<0,05), (CD14+) — на 42,9%, (р<0,05). Снижением концентрациисывороточных иммуноглобулинов IgA — на 43,3%, (р<0,05), IgM — на 23,5%и функциональной активности нейтрофильных фагоцитов ФИ ниже — на17,6%, (р<0,05). А также достоверно более высоким содержанием IgE в сы-воротке крови — в 2,4 раза, (р<0,05) и циркулирующих иммунных комплек-сов: мелкомолекулярных ЦИК — в 1,3 раза, (р<0,05), среднемолекулярныхЦИК — в 1,6 раза, (р<0,05) и крупномолекулярных ЦИК — 1,4 раза.

Выявленные изменения свидетельствуют о наличии выраженного комбини-рованного клеточного (специфического и неспецифического) и гуморальногоиммунодефицита, антигенной нагрузке и аллергической сенсибилизации орга-низма.

Для выяснения зависимости системных иммунологических изменений от време-ни экспозиции химических веществ фенола и формальдегида проводилась сравни-тельная оценка показателей иммунного статуса лиц, проживающих в условиях хро-нической химической нагрузки до 10 и более 10 лет. Иммунный статус лиц, прожи-вающих в условиях хронической химической нагрузки фенолом и формальдегидомв сроке более 10 лет, в сопоставлении с группой лиц, проживающих в аналогичныхусловиях до 10 лет характеризовался снижением количества Т-лимфоцитов (CD7+)— на 25,0%, (р<0,05), зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) — на 22,8%, (р<0,05), Т-

85

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

хелперов (CD4+) — на 17,6%, (р<0,05), Т-цитотоксических/супрессоров (CD8+) —на 11,4%, NK-клеток (CD56+) — на 46,0 %, (р<0,05), (CD14+) — на 20,0%. Сниже-нием концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA — на 21,1%, (р<0,05),IgM — на 8,3%, IgE — на 17,3% и функциональной активности нейтрофильныхфагоцитов ФИ ниже — на 8,8%, (р<0,05), (р<0,05).

Выявленные различия в иммунном статусе сравниваемых групп лиц показа-ли, что время экспозиции химических веществ фенола и формальдегида влияетна иммунологические показатели. С течением времени в условиях хроническойтоксической нагрузки фенолом и формальдегидом формируется более глубокийкомбинированный иммунодефицит, характеризующийся снижением противови-русной, противобактериальной и противоопухолевой резистентности, сохраня-ется аллергическая предрасположенность организма с реализацией не толькоIgE-зависимого реагинового (I-го типа), но и других механизмов аллергическихреакций.

Заключение. На наш взгляд, полученные результаты лабораторного имму-нологического исследования полностью совпадают с результатами клинико-анам-нестического исследования. Иммунологическими особенностями хроническоговлияния фенола и формальдегида является постепенный характер формирова-ния иммунологических нарушений с развитием на первых порах адаптивно-ком-пенсаторных механизмов, которые частично нивелируют инфекционный синд-ром. В этой связи на первый план выступает химическая сенсибилизация орга-низма и реализация аллергопатологии, а также заболевания, обусловленныенепосредственным токсическим влиянием фенола и формальдегида на органы-мишени (кожа, слизистые, сосуды, печень). Этим обусловлено своеобразие кли-ники лиц, проживающих в экологически неблагоприятных условиях, и их отли-чие от классического течения иммунодефицита с выраженным превалированиеминфекционного синдрома. Кроме того, высокий процент патологии ЖКТ и не-гативное влияние химических агентов на состояние мукозального иммунитетаслизистых верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта приво-дит к высокой частоте дисбактериоза и, как следствие усиливает аллергическийкомпонент за счёт псевдоаллергии.

Учитывая наличие исходных особенностей иммунного статуса у пришлогонаселения ЯНАО, хроническая химическая нагрузка фенолом и формальдеги-дом приводит к более глубоким иммунологическим изменениям и сопровождает-ся формированием комбинированного клеточно-гуморального иммунодефици-та, что является крайне неблагоприятным для здоровья человека. Результатыиммунологического исследования подтверждают ранее сделанный вывод о необ-ходимости в условиях Крайнего Севера строгоУчитывая наличие исходных осо-бенностей иммунного статуса у пришлого населения ЯНАО, хроническая хими-ческая нагрузка фенолом и формальдегидом приводит к более глубоким имму-нологическим изменениям и сопровождается формированием комбинированногоклеточно-гуморального иммунодефицита, что является крайне неблагоприятнымдля здоровья человека. Результаты иммунологического исследования подтверж-дают ранее сделанный вывод о необходимости в условиях Крайнего Севера стро-гого ограничения проживания лиц во временном экологически неблагоприятномжилье.

ЛИТЕРАТУРА1. Голдовская Л. Ф. К проблеме химического загрязнения окружающей среды. Выход

один: сделать экономику экологичной // Экология человека. 2000. № 3. С. 70.2. Климатоэкологические факторы риска острого инфаркта миокарда в условиях

Крайнего Севера / В. Н. Катюхин [и др.] / Кардиология. 2004. № 2. С. 61–64.3. Методические указания «Санитарно-гигиеническая оценка стройматериалов с до-

бавлением промотходов» / МУ 2.1.674-97. 22 с.4. Мурузюк Н. Н. Физиологические параметры иммунного статуса пришлого насе-

ления трудоспособного возраста г. Надыма Ямало-Ненецкого Автономного Ок-руга: автореф. дис. … канд. мед. наук / Н. Н. Мурузюк. Тюмень, 2005. 26 с.

5. Предельно допустимые концентрации (ПДК) загрязняющих веществ в атмосфер-ном воздухе населённых мест // ГН 2.1.6.13.1338-03. Постановление Главногогосударственного санитарного врача РФ от 30 мая 2003 г. № 114.

6. Соловьёв В. С. Экологическая и социальная физиология человека в условияхсеверного города / В. С. Соловьёв, В. Г. Мироненко, Н. Н. Гребнёва // ТрудыИнститута природопользования (NDJ). Вып. 1. Нижневартовск: ИПП «Уральс-кий рабочий». 1995. С. 86–88.

86

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ХРОНИЧЕСКИЙ ОПИСТОРХОЗ С ПОЗИЦИЙ МИКСТ-ПАТОЛОГИИ: ВИЧ/СПИД И ОПИСТОРХОЗ

ПАЛЬГОВА Г. А.

МУГБ № 3 Нижневартовска, г. Нижневартовск

На формирование микст-патологии у ВИЧ-инфицированных [2, 4] определён-ное влияние оказывает географический фактор, в частности, природно-очаговыйхарактер ряда инфекционных заболеваний [1, 5, 6]. К таким заболеваниям отно-сится один из самых распространённых природно-очаговых гельминтозов на тер-ритории РФ — описторхоз [5, 6]. Описторхоз — биогельминтоз, поражающийпреимущественно гепатобилиарную систему и поджелудочную железу, отличаю-щийся длительным течением, протекающий с частыми обострениями, способству-ющий возникновению первичного рака печени и поджелудочной железы. Какпоказывают эпидемиологические наблюдения, отмечается значительный процентмикст-патологии ВИЧ/СПИД-инфекция и описторхоз в одном из самых круп-ных природных очагов описторхоза — Обь-Иртышском бассейне, в частности натерритории Тюменской области. Учитывая возможность дегельминтизации опис-торхозной инвазии [3], встаёт вопрос о целесообразности лечения ВИЧ-инфици-рованных в эндемичных по данному гельминтозу регионах.

Материал и методы. В исследование было включено 163 больных в возрастеот 18 до 47 лет, из них 127 — больных ВИЧ/СПИД, которые находились надиспансерном наблюдении в МУ «Центр по профилактике и борьбе со СПИДоми инфекционными заболеваниями» в г. Нижневартовске, и 36 — больных хро-ническим описторхозом. В группе больных ВИЧ/СПИД (n=127) у 84 больныхимелась сочетанная инфекционная патология ВИЧ/СПИД и хронический опи-сторхоз и у 43 больных ВИЧ/СПИД без фоновой описторхозной инвазии. Висследование вошли ВИЧ-инфицированные с бессимптомным и латентным тече-нием ВИЧ/СПИД-инфекции, что соответствует 2А-3 стадии заболевания (клас-сификация Покровского В. И., 2001). Продолжительность ВИЧ/СПИД-инфек-ции с момента обнаружения специфических антител к ВИЧ и постановки надиспансерный учёт составила от 6 месяцев до 5 лет. Продолжительность хрони-ческой описторхозной инвазии составила от 5 до 10 лет.

Согласно протоколу исследования при комплексном обследовании больныхвыяснялся путь заражения ВИЧ, социальный статус, употребление наркотиков.Оценивались факторы риска прогрессии ВИЧ: наличие сопутствующей инфекци-онной патологии, алиментарный фактор, психический статус больного. Анализиро-вались клинико-лабораторные результаты обследования больных ВИЧ-инфекциейпри постановке на диспансерный учёт и в динамике, показания и проведение кур-сов антиретровирусной терапии, выяснялись жалобы и самочувствие больного.

Клиническая диагностика иммунных нарушений на долабораторном этапе осу-ществлялась путём анамнестического выявления основных иммунопатологичес-ких синдромов (ИПС) — инфекционного, аллергического, аутоиммунного, лим-фопролиферативного на основании регистрации клинических признаков ИПС уобследуемых пациентов в соответствии с методическими рекомендациями Инсти-тута иммунологии МЗ РФ (1992 г.).

Верификация диагноза описторхозной инвазии была установлена наличиемположительного эпидемиологического анамнеза, результатами паразитологичес-кого исследования — копроовоскопии и/или микроскопии дуоденального со-держимого, а также обнаружением специфических антител к Opistorchis filineus.Для исключения инфекции другой этиологии у больных ВИЧ/СПИД, проводи-лась лабораторная диагностика ряда инфекционных заболеваний. Серологичес-кое исследование методом ИФА (аппарат «Униплан», Россия) включало опре-деление специфических антител классов М, G в периферической крови кToxoplasma gondii, Opistorchis filineus, Lamblia intestinalis, Toxocara canis,Chlamidia trachomatis. Для исключения вирусного гепатита HBV в перифери-ческой крови определяли HBsAg и HCV — специфические anti-HCV. При про-ведении мониторинга активности ВИЧ определяли анти-ВИЧ антитела и коли-чественное исследование РНК ВИЧ (кол-во копий/мл) методом ПЦР. Для кон-троля активации оппортунистической инфекции определялись титрыспецифических антител к герпесвирусам 1, 2 типа и ЦМВ. Для ИФА использо-вались тест-системы «ВекторБест», г. Новосибирск.

Биохимический профиль периферической крови включал определение уровняглюкозы (ммоль/л), белки и белковые фракции (г/л); показатели пигментного

В настоящее времяинфекционные болезнисохраняют своёзначение в структурепатологии человека.Преоритетнымиявляются вирусныегепатиты и ВИЧ/СПИД-инфекцияУчитывая скромныеуспехи в борьбе свирусомиммунодефицитачеловека, важнонаправить усилия напредотвращениераннегопрогрессированияВИЧ-инфекции ипрофилактику развитияСПИДа. В этой связиособое значение имееткоинфекция, какфактор, модулирующийиммунологическиемеханизмы тем самым,влияя на течениеВИЧ/СПИД-инфекции.

Ключевые слова:хроническийописторхоз, ВИЧ/СПИД-инфекция,иммунодефицит,дегельминтизация

87

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

обмена: уровень общего билирубина (мкм/л), прямой билирубин (мкмоль/л),непрямой билирубин (мкмоль/л); ферменты печени: аспартатаминотрансфераза(АСТ, МЕ/л), аланинаминотрансфераза (АЛТ, МЕ/л), щелочная фосфатаза (МЕ/л), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП) (МЕ\мл); амилазу (МЕ/мл) и пока-затели плазменного гемостаза: общий фибриноген (г/л) и протромбиновый ин-декс (ПТИ, %). Определение биохимических показателей проводилось по стан-дартным методикам на автоматическом биохимическом анализаторе Vitalab FlexorE с диапазоном длин волн 340–620 нм с использованием наборов производителяфирмы «Витал Диагностикс СПб».

Исследование иммунного статуса больных ВИЧ/СПИД и описторхозом вклю-чало определение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций.Иммунофенотипирование популяций и субпопуляций лимфоцитов перифери-ческой крови осуществлялось методом моноклональной диагностики с использо-ванием моноклональных антител (ТОО «Сорбент, Москва) для определения:CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ (В-лимфоциты), CD56+, CD38+, CD54+, HLA-DR+,CD25+, CD95+. Иммунофенотипирование клеток периферической крови осуще-ствлялось методом проточной лазерной цитофлюориметрии (FACScan, BectonDickinson). Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) оп-ределяли методом радиальной иммунодиффузии в агарозном геле по G. Manchini(1965) с использованием наборов моноспецифических антисывороток к иммуно-глобулинам разных классов. Уровень крупно-, средне- и мелкомолекулярныхциркулирующих иммунных комплексов определяли на спектрофотометре придлине волны 450 нм после преципитации 3,5%, 5,0% и 7,8% раствором ПЭГ.Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали с помощью частиц латекса.Цитотоксическая функция нейтрофилов оценивалась в тесте восстановления кра-сителя нитросинего тетразолия. Для определения уровня цитокинов ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-4 (пг/мл) применяли тест-системы («Протеиновый контур» СПб) — методиммуноферментного анализа (ИФА «Униплан»), учёт результатов проводился спек-трофотометрически при длине волны 450 нм. В качестве контрольных значенийиспользовались нормативные показатели, полученные в лаборатории клиническойиммунологии Тюменского областного центра клинической иммунологии при обсле-довании возрастных групп здорового населения г. Тюмень и рекомендованные вкачестве региональной нормы (1998 г.).

В соответствии с задачами исследования больные с микст-патологией ВИЧ/СПИД и хронический описторхоз (n=84) составили основную группу. На этапеклинико-лабораторного мониторинга для решения вопроса о целесообразностилечения хронической описторхозной инвазии у ВИЧ-инфицированных больныеосновной группы были распределены на две подгруппы в зависимости от лечеб-ной тактики. Больным 1-й подгруппы (n=40) проводилась дегельминтизацияописторхозной инвазии; больные 2-й подгруппы (n=44) противопаразитарноелечение на этапе динамического наблюдения не получали. Учитывая наличиемикст-патологии у больных основной группы, было сформировано 2 группысравнения: первую группу сравнения (n=43) составили ВИЧ-инфицированныес той же длительностью заболевания без фоновой описторхозной инвазии и вто-рую группу сравнения составили больные хроническим описторхозом без ВИЧ/СПИД-инфекции (n=36).

Объем терапии у больных хроническим описторхозом 1-й подгруппы основ-ной группы и 2-й группы сравнения (n=36) включал 3 этапа: подготовительный,дегельминтизации и реабилитации. На первом этапе назначалась базисная патоге-нетическая терапия: диета с исключением алкоголя, ограничением приёма копчё-ностей, жареной и жирной пищи, сбор желчегонный №3 гепатофальк планта по 2капсулы х 3 раза/сутки; мезим форте по 1 таблетке перед едой; ципрофлоксацинпо 1 т (500 мг) х 2 раза /сутки — 5 дней; кларитин по 1т (10,0) однократно 5дней, с целью дезинтоксикации назначался аминосол-КЕ по 250 мл перорально втечение 5 дней. Пероральный приём аминосола-КЕ для купирования симптомовинтоксикации назначался в соответствии с методическими рекомендациями «При-менение препаратов растворов аминокислот (аминосол-КЕ, гепасол А) в леченииинфекционных заболеваний (острые кишечные инфекции, вирусные гепатиты)»,(Тюмень, 2002 г.). Специфическая противопаразитарная терапия (2-й этап) про-водилась празиквантелем (билтрицид) (600 мг) по схеме: 60 мг/кг в 3 приёма синтервалом 4 часа в течение суток. В раннем восстановительном периоде (3-йэтап) назначались тюбажи с минеральной водой, сорбитом, сернокислым магни-ем, ксилитом для эвакуации описторхисов, больные продолжали принимать кла-ритин, гепатофальк планта по 1 капсуле х 3 раза/сутки в течение месяца, желче-

88

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

гонный сбор, назначалась пероральная детоксикация аминосолом КЕ (в том жережиме), при необходимости назначалась симптоматическая терапия (слабитель-ные средства, спазмолитики). На этапе поздней реабилитации (через 2 неделипосле дегельминтизации) проводилась коррекция дисбактериоза и восстановле-ние мукозального иммунитета кишечной трубки.

Контроль эффективности лечения проводился не ранее, чем через 3 месяцапосле лечения: 3-х кратная копроовоскопия, однократное дуоденальное зонди-рование и динамика специфических антител (ИФА) в сыворотке крови. Стати-стическую обработку результатов исследования проводили на персональномкомпьютере IBM Pentium IV (пакет прикладных программ SPSS Inc., версия10,0; «Microsoft Exel 97», БИОСТАТИСТИКА для Windows v.4.03.).

Результаты и обсуждение. При сопоставлении результатов обследованиябольных ВИЧ/СПИД-инфекцией основной группы (n=84) с группой сравне-ния (больные ВИЧ/СПИД без описторхозной инвазии) (n=43) учитывалисьанамнестические данные. В обеих сравниваемых группах преобладал паренте-ральный путь заражения. Употребление наркотиков в анамнезе отмечали абсо-лютное большинство больных ВИЧ/СПИД-инфекцией — 76,2% в основной груп-пе и 69,8% в группе сравнения, ранее систематически употребляли наркотики восновной группе — 36,9% и 39,5 — в группе сравнения. Социально адаптиро-ванный контингент больных ВИЧ/СПИД-инфекцией составили абсолютноебольшинство. Учитывая, что алиментарный фактор влияет на темпы прогрессииВИЧ/СПИД, оценивался характер питания больных. У 61,9% больных основ-ной группы и 72,1% группы сравнения был выявлен полноценный характерпитания по содержанию белков, витаминов.

Оценка психического статуса больных выявила наличие депрессивного син-дрома у 22,6% больных основной группы и 16,3% больных группы сравнения.Эмоциональная неустойчивость наблюдалась у 30,9% и 20,9% больных и пони-женное настроение у 29,8% и 13,9% больных соответственно. Общее число боль-ных с нарушениями психического статуса разной степени выраженности в ос-новной группе у больных с микстовой вирусно-паразитарной патологией былодостоверно выше — 83,3%, в группе сравнения — 51,1%.

При клинико-анамнестическом обследовании активно жалобы на самочув-ствие предъявляло большинство больных основной группы — 73,8%, (р<0,05),в группе сравнения — 46,5% (табл. 1). Клинические признаки характеризова-лись неспецифичностью и полиморфизмом и достоверно чаще наблюдались убольных ВИЧ/СПИД с сочетанной вирусно-паразитарной патологией. Патоге-нетически данный клинический полиморфизм связан с наличием антигеннойнагрузки и дизрегуляцией нейроиммунных механизмов.

Таблица 1Клиническая характеристика больных ВИЧ/СПИД-инфекцией

сравниваемых групп

Клинический признак Основная гр. Группы сравнения, (%)

(n=84), (%) 1-я гр. (n=43) 2-я гр. (n=36)

Быстрая утомляемость 86,9*, ** 58,1 13,9Общая слабость 41,7*, ** 20,9 -Периодическая головная боль 44,0*, ** 23,2 8,3Нарушение аппетита 78,6*, ** 25,6 63,9Боли в правом подреберье 72,6* 11,6 66,7Субфебрильная температура 53,6*, ** 27,9 13,9Потливость 29,8*, ** 13,9 8,3Мышечная слабость 22,6 ** 11,6 -Миалгии 32,1*, ** 13,9 -Артралгии 42,9*, ** 20,9 5,6Аллергические реакции 27,4* 7,0 16,7Увеличение лимф. узлов 28,6 ** 11,6 5,6Болезненность лимф. узлов 23,8*, ** 7,0 -Нейропсихические расстройства— снижение памяти 19,1 ** 14,0 -— раздражительность 56,0*, ** 30,2 8,3— расстройство сна 47,6*, ** 25,6 2,8

* (р<0,05) — достоверность различия у больных основной группы и больных ВИЧ/СПИДгруппы сравнения.

**(р<0,05) — достоверность различия у больных основной группы и больных описторхо-зом группы сравнения.

89

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Достоверные различия наблюдались также с больными хроническим опис-торхозом группы сравнения (n=36) Так, у больных хроническим описторхозомгруппы сравнения отсутствовали жалобы на общую и мышечную слабость, бо-лезненность отдельных групп мышц и болезненность лимфатических узлов. Вгруппе сравнения минимально были представлены нейропсихологические рас-стройства. В меньшей степени был выражен астено-вегетативный синдром. Об-щность клинической картины у больных сравниваемых групп проявлялась вналичии диспептического — снижение аппетита 63,9% и болевого синдромов —у 66,7% больных, а также в симптомах аллергических реакций — у 16,7%, (табл.1). При объективном обследовании в обеих группах отмечались признаки пора-жения билиарной системы: болезненность при пальпации в точке желчного пу-зыря, положительные симптомы Кера, Мерфи, Ортнера — у 70,2% больных восновной группе и 75,0% больных в группе сравнения. Кроме того, у 75,0%основной группы и 69,4% больных группы сравнения отмечались клиническиепризнаки компенсированного дисбактериоза. По результатам УЗИ желчного пу-зыря воспалительные и дискинетические изменения билиарной системы выяв-лялись у 77,4% больных основной группы и 83,3% больных группы сравнения.

Анализ клиники у больных с микстовой вирусно-паразитарной патологией— хронический описторхоз и ВИЧ/СПИД-инфекция в сопоставлении с течени-ем ВИЧ/СПИД и хронического описторхоза в виде моноинфекции выявилинеспецифичность и полиморфизм клинических признаков в группе больных смикст-инфекцией и достоверным различием в количестве и разнообразии при-знаков с больными сравниваемых групп. Кроме того, клиническая картина боль-ных с микст-патологией имела большое сходство с клиническими проявлениямисиндрома хронической усталости и иммунной дисфункции. Полученные данныепозволили сделать вывод, что микст-патология, в частности, сочетанное течениехронического описторхоза и ВИЧ/СПИД-инфекции приводит к более выра-женной нейроиммунной дизрегуляции вследствие потенцированного иммуносуп-рессивного влияния. Результатом сочетанного вирусно-паразитарного воздей-ствия является постепенное растормаживание эндогенной инфекции уже в ста-дию первичных проявлений ВИЧ-инфекции и, особенно, в период латенциивируса иммунодефицита человека. Наибольший клинический полиморфизм от-мечался у ВИЧ-инфицированных с 3-й стадией заболевания.

Клинико-анамнестическая оценка инфекционной заболеваемости, как крите-рия манифестации инфекционного иммунопатологического синдрома показала,что, несмотря на отсутствие частых и непрерывно рецидивирующих форм ин-фекционной патологии, у больных основной группы инфекционная нагрузкабыла достоверно выше. В целом, можно констатировать у больных основнойгруппы наличие компенсированного инфекционного иммунопатологическогосиндрома. По результатам лабораторного обследования анализируемых боль-ных с описторхозной инвазией в общем анализе крови отмечались эозинофилияи моноцитопения. У больных ВИЧ/СПИД основной группы и группы сравне-ния наблюдался лимфоцитоз.

Таблица 2 Результаты микробиологического исследования желчи

у больных описторхозом

Микроорганизм Больные хроническим описторхозомосновная группа группа сравнения(n=84), (%) (n=36), (%)

Lactobacillus acidophilus 26,2 27,8Echerichia coli 30,9* 11,1Enterococcus faecalis 10,7 8,3Enterococcus faecium 15,5 13,9Staphilococcus epidermidis 17,9 13,9Staphilococcus aureus 14,3 5,6Enterobacter cloacae 5,9 -Candida albicans 10,7 11,1Прочие бактерии 11,9 13,9

*(р<0,05) — достоверность различий показателей с группой сравнения.

При бактериологическом исследовании желчи (у больных описторхозом) наналичие микрофлоры была выявлена значительная микробная контаминация: у79,8% больных основной группы и 72,2% больных группы сравнения, при этом

90

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ассоциативный характер микрофлоры достоверно чаще отмечался у больных ссочетанной вирусно-паразитарной патологией (табл. 2). В целом микробиологи-ческое исследование выявило значительную контаминацию микроорганизмамижелчи больных хроническим описторхозом и необходимость этиотропной анти-бактериальной терапии в комплексном лечении хронического описторхоза.

Результаты биохимического обследования в сопоставлении с контролем вы-явили наличие достоверных различий с контрольными значениями во всех ана-лизируемых группах. Наибольшее число достоверных различий с контролемнаблюдалось в основной группе: концентрация общего билирубина — 24,2±4,1мкмоль/мл, (р<0,05); активность АСТ — 36,4±4,1 МЕ/л, (р<0,05); активностьАЛТ — 55,3±11,8 МЕ/л, (р<0,05); коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ)0,69±0,11, (р<0,05). Изменения биохимического профиля периферической кро-ви преимущественно выявлялись в показателях пигментного обмена и активно-сти ферментов. В целом, биохимическое исследование выявило изменения био-химического профиля, характерные для хронической патологии гепатобилиар-ной системы. Однако максимальные изменения наблюдались у больныхвирусно-паразитарной микст-патологией, что подтверждает неблагоприятное вли-яние ассоциативного инфекционного процесса. Учитывая, что определённые из-менения (активность АЛТ, снижение коэффициента де Ритиса) наблюдалось и убольных группы сравнения ВИЧ/СПИД, можно предположить резидуальныеизменения вследствие употребления наркотиков у части ВИЧ-инфицированных(39,5%), а также влияние эндогенной инфекции, в частности ЦМВ, в латентнуюстадию течения ВИЧ. С этих позиций вполне объяснимы более существенныебиохимические сдвиги у больных сочетанной инфекцией ВИЧ/СПИД и опис-торхоз в сравнении с показателями больных хроническим описторхозом.

Комплекс лабораторных методов исследования включал иммунологическоеобследование больных основной группы и групп сравнения. По результатамлабораторного иммунологического обследования достоверные изменения с кон-тролем наблюдались в обеих группах ВИЧ-инфицированных. Однако, измене-ния в иммунном статусе больных вирусно-паразитарной инфекцией носили бо-лее существенный характер, что подтверждает наличие достоверных различий убольных ВИЧ/СПИД основной группы и группы сравнения в показателях CD3+

(1,17±0,13, 109/л)↓, (р<0,05), CD25+ (0,18±0,04, 109/л)↓, (р<0,05), CD95+/CD25+

(2,0±0,3)↑, (р<0,05), HLA-DR+ (0,19±0,04, 109/л)↓, (р<0,05), концентрации IgA(3,7±0,7, г/л)↑, (р<0,05), ЦИК мелко- (280,0±25,4, опт. ед.)↑ (р<0,05), средне-(54,0±10,5 опт. ед.)↑ (р<0,05) и крупнодисперсных (14,9±2,2 опт. ед.)↑ (р<0,05),уровнях ИЛ-2 (2,4±0,5 пг/мл), ↓ (р<0,05), ИЛ-6 (16,8±3,2, пг/мл) ↑ (р<0,05) ипоказателях нейтрофильного фагоцитоза: ФИ (70,8±5,2, %)↓ (р<0,05), стимулиро-ванный-НСТ (22,5±4,6, %)↓ (р<0,05), ИРП (1,5±0,3)↓ (р<0,05).

В целом, можно заключить, что иммунный статус больных ВИЧ/СПИД ос-новной группы характеризовался количественным снижением субпопуляций Т-лимфоцитов, преимущественно Т-хелперов, компенсаторным напряжением гу-морального звена иммунитета, снижением поглотительной и биоцидной актив-ности нейтрофильных фагоцитов. Кроме того, в иммунном статусе отмечалисьпризнаки существенной антигенной нагрузки и ответной иммунологической ак-тивации. Однако процессы иммунологической активации сопровождались при-знаками дисфункции, провоспалительной нагрузки, существенным ограничени-ем клеточного защитного потенциала и преимущественно гуморальным типомиммунного ответа. В прогностическом плане выявленные изменения в иммун-ном статусе больных ВИЧ/СПИД свидетельствуют о наличии клеточного имму-нодефицита, являются неблагоприятными в плане прогрессии вирусной инфек-ции и присоединения вторичной инфекции. В иммунном статусе больных ВИЧ/СПИД группы сравнения также наблюдались признаки антигенной и провоспа-лительной нагрузки, ответной иммунологической активации. При этом актива-ционные механизмы не сопровождались признаками иммунологической дисфун-кции, снижением клеточного защитного потенциала и превалированием гумо-рального иммунного ответа. В иммунном статусе больных ВИЧ/СПИД группысравнения отсутствовали явные признаки глубокой иммунологической дисфун-кции, вторичного иммунодефицита и быстрой прогрессии ВИЧ/СПИД.

Учитывая различия в иммунном статусе ВИЧ-инфицированных больных ос-новной группы и группы сравнения, можно сделать вывод о том, что вирусно-паразитарная микст-инфекция оказывает существенное влияние на иммунопато-генез ВИЧ-инфекции, сопровождается формированием иммунодефицитного со-стояния в более ранние сроки и способствует прогрессии ВИЧ/СПИД. В этой

91

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

связи фоновую описторхозную инвазию можно рассматривать, как неблагопри-ятный фактор быстро прогрессирующего течения ВИЧ/СПИД.

Это подтвердили данные лабораторного иммунологического обследования боль-ных хроническим описторхозом группы сравнения. Иммунный статус больныххроническим описторхозом характеризовался дисбалансом субпопуляций Т-лим-фоцитов, уменьшением числа Т-хелперов, повышением Т-супрессоров/цитоток-сических, снижением иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), увеличениемконцентрации сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счёт IgA, атакже всех фракций ЦИК, преимущественно за счёт мелко- и среднедисперсных,отсутствием признаков иммунологической активации в ответ на хроническую па-разитарную инвазию и угнетением неспецифического клеточного иммунитета.

Выявленные иммунологические особенности больных хроническим опистор-хозом позволяют сделать заключение о развитии клеточной иммуносупрессии нафоне многолетней паразитарной инвазии и значительном уменьшении активаци-онного потенциала, возможно, в результате развития толерантности организма кантигенам паразита. Однако, установившийся иммунологический баланс взаимо-отношений в системе «хозяин-паразит» является неблагоприятной основой длятечения ВИЧ-инфекции.

Для решения вопроса о целесообразности лечения хронической описторхоз-ной инвазии у больных ВИЧ/СПИД с длительным течением хронического опи-сторхоза, нами осуществлялся клинико-иммунологический мониторинг и катам-нестическое наблюдение за больными ВИЧ/СПИД с хронической описторхоз-ной инвазией в период после дегельминтизации. Клинико-лабораторная оценкасоматического статуса больных ВИЧ/СПИД основной группы и группы срав-нения осуществлялась на этапе ранней реабилитации — на 3–5-е сутки послеспецифического противопаразитарного лечения.

В целом, клинический анализ показал, что на фоне специфического противо-паразитарного лечения и в период ранней реабилитации наблюдалось ухудше-ние самочувствия больных хроническим описторхозом обеих групп. Периодранней реабилитации после дегельминтизации у больных основной группы про-текал тяжелее. Достоверная разница отсутствовала преимущественно в явлени-ях диспепсии. Степень выраженности, частота проявлений и продолжительностьинтоксикации, болевого синдрома, воспаления и аллергических реакций досто-верно больше были в основной группе (табл. 3).

Таблица 3Клиническая динамика у больных хроническим описторхозом

после дегельминтизации в раннем и позднем периодах реабилитации

Клинический признак 1-я подгруппа основной группа сравнениягруппы (n=40), (%) (n=36), (%)кол-во ранняя поздняя кол-во ранняя поздняясуток1 реаби- реаби- суток1 реаби- реаби-M±m лита- лита- M±m лита- лита-

ция ция ция ция

Общая слабость 4,0±0,8** 65,0** 12,5* 2,0±0,4 19,4 -*Головная боль 4,2±0,6 72,5** 17,5*,# 2,8±0,5 30,6 -*Нарушение аппетита 4,2±0,5 87,5 17,5*,# 3,5±0,7 75,0 -*Изжога 3,0±0,7 37,5** -* 2,2±0,3 11,1 -Метеоризм 3,0±0,6 20,0 -* 2,6±0,4 11,1 -Тошнота 2,8±0,5 30,0 -* 2,0±0,5 13,9 -Боль/тяжестьв правом подреберье 4,5±0,5 92,5** 37,5* 3,5±0,7 72,2 25,0*Повышение Т° 4,5±0,6** 85,0** 22,5*,# 2,5±0,5 22,2 -*Кожный зуд 3,6±0,7 42,5** 7,5* 2,8±0,6 16,7 5,6Крапивница 4,5±0,5** 17,5 -* 3,0±0,3 8,3 -Кожные высыпания 4,4±0,5** 7,5 - 2,8±0,3 5,6 -Боль в суставах 3,5±0,6** 35,0** 7,5* 2,2±0,3 11,1 -Боль в мышцах 3,6±0,6** 27,5 5,0* 2,0±0,5 8,3 -Раздражительность 4,3±0,7** 77,5** 15,0*,# 2,5±0,4 16,7 -*Сред. кол-во суток 3,9±0,6** 2,6±0,5

1 Средняя продолжительность признака в период ранней реабилитации.* (р<0,05) — достоверность различий показателей больных в динамике.** (р<0,05) — достоверность различий показателей больных сравниваемых групп в ран-

нем периоде реабилитации.# (р<0,05) — достоверность различий показателей больных сравниваемых групп в по-

зднем периоде реабилитации.

92

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Через месяц после дегельминтизации описторхозной инвазии в обеих груп-пах больных отмечалась положительная клиническая динамика, что выража-лось в достоверном уменьшении клинических симптомов, обусловленных хро-ническим описторхозом. Достоверные различия в сравниваемых группах боль-ных по ряду клинических признаков: головная боль, нарушение аппетита,субфебрильная температура, повышенная раздражительность (табл. 3) были обус-ловлены инфекционной нагрузкой в группе ВИЧ-инфицированных.

Положительная клиническая динамика сопровождалась нормализацией биохи-мических показателей в периферической крови. В биохимическом профиле боль-ных 1-й подгруппы основной группы достоверные различия с контролем отмеча-лись только в значении коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ) (АСТ/АЛТ) 0,89±0,09↓,(р<0,05) за счёт сохраняющейся повышенной активности ферментов АСТ (33,6±5,0,МЕ/л)↑, АЛТ (40,6±7,4, МЕ/л)↑. В целом, после завершения лечения описторхоз-ной инвазии в обеих сравниваемых группах отмечалась нормализация биохимичес-ких показателей периферической крови. Лабораторное иммунологическое обследо-вание больных ВИЧ/СПИД проводилось на 3-5-е сутки после дегельминтизации сцелью изучения влияния на течение ВИЧ/СПИД специфического противопарази-тарного лечения и антигенной нагрузки вследствие гибели паразитов в раннем пе-риоде реабилитации. По результатам лабораторного иммунологического обследова-ния можно сказать, что дегельминтизация хронического описторхоза у больныхВИЧ/СПИД-инфекцией сопровождается выраженными изменениями в иммунномстатусе с признаками активационной и воспалительной реакции, а также значи-тельными колебаниями в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов и угнетениемфункциональной активности нейтрофильных фагоцитов.

Лабораторное иммунологическое обследование в динамике (через месяц) послезавершения полного курса лечения хронического описторхоза выявило положи-тельные изменения в иммунном статусе, обусловленные уменьшением антиген-ной и токсической нагрузки, стиханием воспаления и активности эффекторныхмеханизмов иммунной системы. В то же время в иммунном статусе больныхотмечались резидуальные явления в виде нарушений специфического и неспе-цифического клеточного иммунитета. У больных группы сравнения вторичныеизменения в иммунном статусе были менее выражены и характеризовались ин-дивидуальным разбросом значений иммунологических параметров. У ВИЧ-ин-фицированных нарушения клеточного иммунитета носили более выраженныйхарактер и, вероятно, обусловлены течением ВИЧ-инфекции.

С целью оценки эффективности лечения и уточнения необходимости дегель-минтизации хронической описторхозной инвазии у ВИЧ-инфицированных намипроводился клинико-лабораторный мониторинг в период катамнестического на-блюдения в течение одного года.

Паразитологическое и специфическое серологическое исследование у боль-ных после лечения хронического описторхоза выполнялось спустя 3 месяца пос-ле проведения дегельминтизации. Лечение хронического описторхоза было эф-фективным у 90,0% больных 1-й подгруппы основной группы и 97,2% больныхгруппы сравнения. Клиническая картина в динамике через год у больных ВИЧ-инфекцией выявила прогрессирование клинических симптомов во 2-й подгруп-пе больных ВИЧ/СПИД с хроническим описторхозом. У больных ВИЧ/СПИД-инфекцией 1-й подгруппы после комплексного лечения хронического опистор-хоза отмечалась положительная динамика с частичной регрессией признаковинфекционной нагрузки и воспаления.

По результатам лабораторного иммунологического обследования достовер-ные различия с контролем были выявлены у больных ВИЧ/СПИД всех анали-зируемых групп. Но при этом максимально выраженные изменения иммуноло-гических показателей наблюдались у больных 2-й подгруппы основной группыс фоновым хроническим описторхозом. У больных 2-й подгруппы с длительнымтечением микстовой вирусно-паразитарной патологии отмечались максимальновыраженные нарушения Т-клеточного: CD3+ (1,10±0,10 х 109/л)↓, CD4+

(0,63±0,13 х 109/л)↓, (р<0,05), CD4+/CD8+ (1,15±0,15) и фагоцитарного звень-ев иммунитета: ФИ (68,9±5,0, %)↓, (р<0,05), ФЧ (5,3±1,1)↓, (р<0,05), ИРП(1,8±0,3)↓, (р<0,05). Максимально выраженная провоспалительная активность:CD54+ (0,89±0,12 х 109/л)↑, (р<0,05), ФНО-a (15,8±3,3 пг/мл), (р<0,05), ИЛ-6 (18,0±4,2 пг/мл)↑, (р<0,05), напряжение гуморального иммунитета: IgA(3,8±0,4, г/л)↑, (р<0,05), IgM (2,3±0,3, г/л)↑, (р<0,05) и всех фракций ЦИКмелкомолекулярные (230,0±30,4 опт. ед.)↑, (р<0,05), среднемолекулярные(60,0±12,5 опт. ед.)↑, (р<0,05) и крупномолекулярные ЦИК (20,4±4,2 опт. ед.)↑,

93

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

(р<0,05) и наибольший процент клеток с маркёрами апоптоза CD95+ (0,48±0,10х 109/л)↑, (р<0,05). Данные изменения свидетельствуют о наличии клеточногоиммунодефицита и неблагоприятных иммунологических признаках быстрой про-грессии ВИЧ/СПИД.

Изменения в иммунном статусе соответствуют клинической картине теченияВИЧ/СПИД у больных 2-й подгруппы — манифестации у части больных вто-ричных заболеваний. Так, во 2-й подгруппе больных ВИЧ-инфекцией с хрони-ческим описторхозом наблюдалось наибольшее число больных с манифестнымипризнаками синдрома приобретённого иммунодефицита. У 8 больных 2-й под-группы основной группы — 18,2%, (р<0,05) больных через год от начала на-блюдения отмечалось прогрессирование ВИЧ и переход в 4-ю стадию течениязаболевания. У 4-х больных ВИЧ-инфекцией 1-й подгруппы — 11,4 % последегельминтизации описторхоза появились признаки СПИДа. Однако данныеклинические проявления имели транзиторный характер и сопровождались адек-ватным ответом на лечение. Чётких клинических признаков перехода в 4-ю ста-дию ВИЧ/СПИД-инфекции в 1-й подгруппе больных не отмечалось. В группесравнения у одного больного — 2,3% наблюдалось прогрессирование ВИЧ/СПИД-инфекции и переход в 4-ю стадию заболевания (табл. 4).

Таблица 4Вторичные заболевания у больных ВИЧ/СПИД-инфекцией

Клинический признак Основная группа (%) Гр. сравнения1-я п/группа 2-я п/группа (n=43), (%)

Герпинфекция (ВПГ1,2) 8,9 9,3 4,6Герпес вирус зостер - 4,5 2,3ЦМВ-ретинит - 4,5 -Орофарингеальныйкандидоз 2,9 4,5 -Пневмония 2,9 4,5 -Туберкулёз - 4,5 2,3

По результатам катамнестического наблюдения можно заключить, что хро-нический описторхоз оказывает неблагоприятное влияние на течение ВИЧ/СПИД-инфекции. Микстовая вирусно-паразитарная патология сопровождаетсявыраженными клинико-иммунологическими изменениями и является факторомриска по переходу в быстропрогрессирующую форму течения ВИЧ/СПИД.Лечение хронической описторхоза на ранних стадиях течения ВИЧ/СПИД при-водит к снижению антигенной нагрузки и иммуносупрессирующего влияния хро-нической паразитарной инвазии. Временное ухудшение клинического состоя-ния ВИЧ-инфицированных в период дегельминтизации и ранней реабилитацииносит обратимый характер. В целом, клиническая динамика у больных миксто-вой вирусно-паразитарной патологией после лечения хронического описторхозаявляется положительной и характеризуется регрессией ряда неспецифическихпризнаков, обусловленных антигенной, воспалительной нагрузкой и прогресси-рующими иммунными нарушениями.

ЛИТЕРАТУРА1. Калинин А. В. Медико-экономическое обоснование системной профилактики и

терапии природно-очаговых инфекций (на модели Приморского края): Автореф.дис. … д-ра. мед. наук / А. В. Калинина. СПб., 2001. 18 с.

2. Крылов Г. Г. Клинические особенности и структурно-функциональное состояниепечени при хроническом вирусном гепатите В в сочетании с суперинвазионнымописторхозом / Г. Г. Крылов, С. А. Соколов // Вопросы вирусологии. 2005. №4. С. 42–44.

3. Озерецковская Н. Н. подходы отечественной школы паразитологов-иммунологовк терапии паразитарных болезней / Н. Н. Озерецковская // Мед. паразитоло-гия. 1998. № 2. С. 12–15.

4. Покровский В. В. Патогенез и этиотропная терапия ВИЧ-инфекции / В. В. По-кровский // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. № 5. С. 53–59.

5. Степанова Т. Ф. Системный подход в организации оздоровительных работ приописторхозе / Т. Ф. Степанова // Актуальные аспекты природноочаговых болез-ней. 2000. С. 225–226.

6. Степанова Т. Ф. Паразитоценотические аспекты инвазионно-инфекционной пато-логии (описторхоз и туберкулёз) / Т. Ф. Степанова, Л. Ф. Подклётнова. Тюмень:ТГУ, 2002. 111 с.

94

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÎÅÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÎÅÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÎÅÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÎÅÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÎÅÂÎÑÏÀËÅÍÈÅ:ÂÎÑÏÀËÅÍÈÅ:ÂÎÑÏÀËÅÍÈÅ:ÂÎÑÏÀËÅÍÈÅ:ÂÎÑÏÀËÅÍÈÅ:ÔÓÍÄÀÌÅÍÒÀËÜÍÛÅÔÓÍÄÀÌÅÍÒÀËÜÍÛÅÔÓÍÄÀÌÅÍÒÀËÜÍÛÅÔÓÍÄÀÌÅÍÒÀËÜÍÛÅÔÓÍÄÀÌÅÍÒÀËÜÍÛÅÈ ÏÐÈÊËÀÄÍÛÅ ÀÑÏÅÊÒÛÈ ÏÐÈÊËÀÄÍÛÅ ÀÑÏÅÊÒÛÈ ÏÐÈÊËÀÄÍÛÅ ÀÑÏÅÊÒÛÈ ÏÐÈÊËÀÄÍÛÅ ÀÑÏÅÊÒÛÈ ÏÐÈÊËÀÄÍÛÅ ÀÑÏÅÊÒÛ

АДАПТИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ STAPHYLOCOCCUS AUREUSПРИ ГОСПИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

ТИМОХИНА Т. Х., ВАРНИЦЫНА В. В., ПАРОМОВА Я. И.,КУРЛОВИЧ Н. А., КАШУБА Э. А., НИКОЛЕНКО М. В.,ХОХЛЯВИНА Р. М., ИВАНОВА Г. Н.

ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, областная клиническая больница № 1,областная инфекционная клиническая больница, г. Тюмень

На современном этапе стафилококковые заболевания продолжают оставатьсяодной из серьезных проблем для медицинской науки и здравоохранения практи-чески всех стран мира [7, 14]. Известно, что Staphylococcus aureus является наи-более частым возбудителем инфекций практически любой локализации [1, 15].Особую важность представляет собой увеличение частоты выделения госпиталь-ных штаммов, адаптированных к обитанию в больничных условиях. Традицион-но госпитальные штаммы S. aureus характеризуются резистентностью ко всем в-лактамным антибиотикам и высокой частотой ассоциированной устойчивости каминогликозидам, макролидам, тетрациклинам, линкозамидам [11, 12], снижен-ной чувствительностью к антисептикам и дезинфектантам, бактериофагам, болеевысокой вирулентностью, антагонистической активностью, внутрипопуляционнойизменчивостью, спецификой биохимических свойств [2, 4, 6, 13].

Несмотря на активное изучение госпитальных штаммов и использование раз-личных критериев для их оценки, проблема формирования госпитальных штам-мов остается актуальной. Поэтому наше внимание привлек биоритмологическийметод как наиболее информативный для оценки адаптивных возможностей мик-робов. С позиции биоритмологии правильнее говорить не о гомеостатическом по-стоянстве, а о гомеостатической динамике, которая создает стабильность и устой-чивость [3]. Биоритмы хорошо описаны у эукариот, однако, ритмы прокариотизучены недостаточно. Есть единичные сведения о цирканнуальных и циркадиан-ных ритмах у золотистого стафилококка, кишечной палочки и цианобактерий [5,9, 10, 17]. Данных об исследовании хроноинфраструктуры госпитальных штам-мов микроорганизмов мы не встретили. В связи с вышесказанным, целью иссле-дований явилось изучение биологических свойств S. aureus с позиции хронобио-логии. Нами были поставлены следующие задачи: 1) изучить пролиферативнуюактивность и биохимические свойства музейных и госпитальных штаммов S. аureusв суточной динамике; 2) влияние антимикробных препаратов на биологическиесвойства S. аureus в суточном аспекте.

Материалы и методы. Материалом для исследования служили музейные (эта-лонные) и госпитальные штаммы S. aureus. Музейные штаммы были полученыиз американской коллекции типовых культур (АТСС): S. aureus 25923 и изГосударственного НИИ стандартизации и контроля медицинских биологичес-ких препаратов имени Л. А. Тарасевича: S. aureus 209-М, а также штамм S.aureus, выделенный от больного, обладавший чувствительностью к антибиоти-кам (в дальнейшем именуемый как негоспитальный).

Выбор изучаемых госпитальных штаммов обоснован тем, что высеваемость S.aureus из биоматериала всех отделений ОКБ № 1 составляет 18,5%. Наибольшийпроцент высеваемости (29,0%) приходится на ожоговый центр. Результаты анализаматериала бактериологической лаборатории ОКБ № 1 показали, что в монокульХ-ре высевается 30% S. аureus, в ассоциациях с другими микроорганизмами – 70%.Антибиотикорезистентных штаммов в монокультуре и в ассоциациях соответствен-но 80% и 70%. Госпитальные штаммы были выделены из раневого отделяемого

Тимохина Татьяна

Харитоновна

Зав. кафедрой микробио!

логии, кандидат биологи!

ческих наук, доцент.

95

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

больных ожогового центра ОКБ № 1 г. Тюмени. Штаммы S. aureus 2305, 2888,2891 выделены в монокультуре и идентифицированы общепринятыми методами.

Таблица 1Идентификационные тесты S. aureus

Критерии Штаммы S. aureus

оценки 25923 209-М 2305 2888 2891

Глюкоза +/+ +/+ +/+ +/+ +/+Лактоза +/+ -/- +/+ -/- -/-Маннит +/+ +/+ +/+ +/- +/-Сахароза +/+ +/+ +/+ +/+ +/+Лецитиназа + + - - -Гемолизин + + - - -Плазмокоагулаза + + + + +Фибринолизин - - - - -Уреаза + + + + +Пигмент - + + + +Гентамицин S S R R RОксациллин S S R R RЛинкомицин S S R R RВанкомицин S S S S SЦипрофлоксацин S S R R RАмикацин S S R R RНорфлоксацин S S R R R

В работе использованы культуры S. aureus, выращенные на питательномагаре в течение 24-х часов (традиционное время инкубации). Параллельно висследования включены 12-ти часовые агаровые культуры, так как эксперимен-тально нами было выявлено, что данное время инкубации соответствует стацио-нарной фазе роста S. aureus.

Биоритмы пролиферативной активности микроорганизмов изучали по ориги-нальной методике, разработанной авторами (решение на выдачу патента на изобре-тение «Способ диагностики госпитальных штаммов» от 2 декабря 2005 г.). Рабочуюконцентрацию микробной взвеси, полученную из исходной (0,5 ед Мак-Фарлан-да), высевали на плотный питательный агар. Через сутки инкубации посевов притемпературе 370С подсчитывали количество колониеобразующих единиц на 1 мл(КОЕ/мл). Все исследования выполняли в течение суток с 3-х часовым интерва-лом. Всего было проведено 45 суточных экспериментов, выполнено 1800 измере-ний. Результаты статистически обработаны по методу наименьших квадратов [16].

Для выявления влияния гентамицина и дезинфектанта — пероксимеда на био-ритмы бактерий в 2 пробирки с рабочей концентрацией микробной взвеси вноси-ли 2 бумажных диска с гентамицином (10 мкг/мл) и 0,1 мл 0,5% раствора перок-симеда соответственно. Через 2 мин инкубации культуры с гентамицином и 5 минс пероксимедом из каждой пробирки микробную взвесь в количестве 0,1 мл вно-сили на поверхность питательного агара 5-и чашек Петри. Вторая пробирка срабочей концентрацией микробов служила контролем. Репродуктивную актив-ность бактерий определяли через каждые 3 часа в течение суток по количествувыросших колоний. Концентрация гентамицина, пероксимеда и время экспози-ции были определены экспериментально.

Ферментативную активность исследуемых культур и определяли на бактери-ологическом анализаторе «AutoScan-4» фирмы «Baxter» с использованием диаг-ностических сухих панелей для идентификации Гр+ микроорганизмов фирмы«Dade Behring» (USA). Влияние пероксимеда на биохимические свойства S.aureus изучали с использованием методики по ускоренному определению чув-ствительности микробов к антисептикам и дезинфектантам [8].

Определение активности плазмокоагулазы музейных и госпитальных штам-мов S. aureus проводили по стандартной методике (пробирочный тест), исполь-зуя цитратную кроличью плазму. Результат учитывали в течение суток. Дляизучения влияния дезинфектанта на плазмокоагулазную активность S. aureusкультуры инкубировали с различными концентрациями пероксимеда (3%, 1,5%,0,75%, 0,38%, 0,19%) в цветной питательной среде [8]. Через 15, 30, 60, 120 мининкубации из каждой пробирки делали высев по 0,1 мл в разведенную физиоло-гическим раствором цитратную кроличью плазму (1:5), а также на питательнуюсреду для контроля жизнеспособности культуры. Результаты исследований ста-тистически обработаны по Стъюденту.

Результаты и обсуждение. Достоверные отличия активности роста в тече-ние суток были выявлены у всех изучаемых штаммов микроорганизмов, как

96

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

музейных, так и госпитальных. Спектральный состав биоритмов пролифератив-ной активности представлен на рис. 1.

Рис. 1. Спектральный состав биоритмов пролиферативной активности S. аureus. Пооси абсцисс — музейные штаммы: 25923, 209; госпитальные: 2305, 2888,2891; по оси ординат — вклад ритмов (в %). Здесь и на рис. 2–4: темная частьстолбца — 24�х часовой ритм, светлая — 12�ти часовой ритм

Для обоих музейных штаммов S. aureus 209-М и 25923 характерен достоверныйциркадианный ритм с 12-ти часовой гармоникой (вклад циркадианного ритма —38,40% и 36,40% соответственно, Р<0,001; амплитуда 37,90+7,96 и 31,00+6,80 соот-ветственно; вклад ультрадианного ритма - 43,10% и 20,00% соответственно, Р<0,001).Максимальное значение пролиферативной активности наблюдалось в вечернее вре-мя – 17.00 часов. Минимум пролиферативной активности отмечался в утреннеевремя – 11.00 часов.

Все изученные госпитальные штаммы S. aureus имели отличный от музейныхштаммов спектральный состав ритмов, причем преобладание того или иного рит-ма явно выражено (рис. 1). Так, для штамма 2305 достоверно выражен 12-тичасовой ритм (44,00%, Р<0,001), с максимумами роста в 8.00, и 20.00 часов иминимумами в 5.00 и 14.00 часов. Напротив, у штамма 2891 отчетливо прослежи-вался единственный ритм – циркадианный (85,10%, Р<0,001) с максимумом вночное время – 23.00 часа и минимумом в утреннее и дневное время (8.00, 14.00часов). Госпитальный штамм S. aureus 2888, в отличие от предыдущих характери-зовался преобладанием в спектре ритма, близкого к 8-ми часовому (74,60%,Р<0,001), с максимумами пролиферативной активности в 5.00, 14.00 и 23.00 часа,и минимумами — в 2.00, 11.00 и 20.00 часов.

Определение хроноинфраструктуры ритма проводили по средним показате-лям процентного отношения циркадианного ритма к ультрадианным гармоникампо формуле: Xi = [Σ (A24r/A12r + A24r/A8r)]/2, где Xi – интегральный показательхроноструктуры штамма; A24r – процентное отношение амплитуды к мезору при24 ритме; A12r — процентное отношение амплитуды к мезору при 12 ритме; A8r —процентное отношение амплитуды к мезору при 8 ритме. Амплитуда рассчитыва-ется по формуле: Anr = Ajх 100%/М, где Ajx — амплитуда в определенный периодгармоники; М – мезор.

Пример. Музейные штаммы S. aureus имели следующие параметры ритмов:24-х часовой (мезор — 199,08+5,22 КОЕ/мл; амплитуда 34,41+7,40), 12-ти ча-совой (мезор — 198,08+5,71 КОЕ/мл; амплитуда 25,24+8,10), 8-ми часовой(мезор – 198,08+5,36 КОЕ/мл; амплитуда — 30,18+7,60). Рассчитанный интег-ральный показатель хроноинфраструктуры ритма составил 1,27+0,31 (удельноесоотношение суточного ритма к ультрадианным гармоникам).

От больных ожогового отделения из раны выделены культуры S. aureus 2888и 2891. Определены параметры их ритмов:

1) штамм 2888: 24-х часовой (мезор – 157,25+12,07 КОЕ/мл; амплитуда27,59+17,07), 12-ти часовой (мезор — 157,24+11,56 КОЕ/мл; амплитуда40,96+16,34), 8-ми часовой (мезор – 157,22+6,33 КОЕ/мл; амплитуда — 92,67+8,96);

2) штамм 2891: 24-х часовой (мезор – 172,23+2,52 КОЕ/мл; амплитуда50,65+3,55), 12-ти часовой (мезор — 172,23+6,28 КОЕ/мл; амплитуда 10,66+8,88),8-ми часовой (мезор – 172,22+6,38 КОЕ/мл; амплитуда – 4,99+9,02).

Рассчитанный интегральный показатель хроноинфраструктуры ритма штамма2888 при доверительном интервале 95% составил 0,49+0,04, штамма 2891 —

97

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

7,45+1,66. Эти штаммы можно отнести к госпитальным, так как хроноинфраст-руктура не совпадает с музейными штаммами.

Таким образом, в серии экспериментов обнаружена суточная динамика проли-феративной активности у музейных и госпитальных штаммов S. aureus. При оценкеих временных параметров установлены статистически значимые циркадианные иультрадианные биоритмы со стабильными положениями акрофаз. Интерес пред-ставляет то, что у S. aureus в целом ведущим ритмом являлся циркадианный. Длягоспитальных штаммов микроорганизмов характерна гетерогенность биоритмовпролиферативной активности, а также смещение акрофаз от соответствующихпараметров музейных штаммов. Госпитальные штаммы S. aureus имели совершен-но различный спектральный состав ритмов, причем преобладание того или иногоритма явно выражено и, можно сказать, является типовым признаком в хроност-руктуре изученных временных рядов пролиферативной активности данных штам-мов. На этом основании предложено изобретение дифференциации госпитальныхштаммов стафилококка, согласно которому госпитальный штамм диагностируютпо отсутствию совпадения хроноинфраструктуры биоритмов с эталонными (му-зейными) биоритмами бактерий.

Под действием гентамицина у музейного штамма S. aureus достоверно (Р<0,05)изменялся среднесуточный показатель активности роста (контроль – 280 КОЕ/0,1 мл; опыт – 40 КОЕ/0,1 мл), время минимальной и максимальной активно-сти роста, амплитуда, профиль биоритма, а также значения интегрального пока-зателя хроноинфраструктуры штамма. По нашим данным активность роста гос-питального штамма под влиянием гентамицина практически не отличалась отактивности роста этого же штамма без влияния гентамицина. Отмечено тольконезначительное снижение мезора. Различия интегральных показателей хроно-инфраструктуры штамма до и после обработки гентамицином не существенны(р>0,05, при доверительном интервале 95%). Следовательно, гентамицин не вли-яет на суточную пролиферативную активность этого штамма (рис. 2.)

Рис. 2. Спектральный состав биоритмов пролиферативной активности музейных игоспитальных штаммов S. aureus после воздействия гентамицином. По осиабсцисс — музейный штамм — 25923 и госпитальный штамм — 2891 до ипосле воздействия гентамицином; по оси ординат — вклад ритмов (в %)

Нами предложен способ индикации госпитальных штаммов S. aureus на ос-нове генетически обусловленной стабильности биоритмов у госпитальных штам-мов (решение на выдачу патента от 2 декабря 2005 года).

Пример 1. На фоне введения гентамицина у негоспитального штамма АТСС25923 произошло снижение показателя мезора и изменился биоритм. Установ-лено, что различия в значениях интегрального показателя хроноинфраструкту-ры штамма до и после обработки гентамицином существенны (Р<0,05, при дове-рительном интервале 95%). Амплитуды репродуктивной активности штамма дои после обработки гентамицином существенно отличались по циркадианной иультрадианной гармоникам. Следовательно, данный штамм бактерий – негос-питальный.

Пример 2. От больного областной клинической больницы (ОКБ) г. Тюменивыделена культура S. aureus, идентифицированная в бактериологической лабо-ратории как госпитальный штамм. После обработки гентамицином отмечено не-значительное снижение мезора, амплитуда не изменилась. Различия в значени-ях интегрального показателя хроноинфраструктуры штамма до и после обра-ботки гентамицином не существенны (Р>0,05, при доверительном интервале 95%).Следовательно, данный штамм – госпитальный.

98

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Под действием дезинфектанта достоверно снижалось среднесуточное значе-ние активности роста музейных штаммов S. aureus. У S. aureus 25923 количе-ство колониеобразующих единиц снижалось с 141,28+2,07 в контроле до67,65+2,25 в опыте; у S. aureus 209 с 149,38+2,93 в контроле до 47,45+2,13 вопыте.

Рис. 3. Спектральный состав биоритмов пролиферативной активности музейныхштаммов S. aureus после воздействия пероксимедом. По оси абсцисс — му�зейные штаммы: 25923, 209 до и после воздействия пероксимедом; по осиординат — вклад ритмов (в %)

Суточная динамика у штамма 25923 характеризовалась исчезновением уль-традианного ритма, сдвигом акрофазы с 17.00 на 14.00 часов, появлением мак-симума роста в 8 часов, в вечерние и ночные часы (17.00–2.00 часа) наблюда-лась минимальная пролиферативная активность. У штамма 209 исчезал цирка-дианный ритм и становился более выраженным ультрадианный ритм (вклад29,5%, Р < 0,002). Максимум активности роста в 5.00 и 17.00 часов, минимум —в 8.00 и 14.00 часов. Вклад ритмов музейных штаммов S. aureus до и послевоздействия пероксимедом представлены на рис. 3.

Госпитальные штаммы S. aureus 2891 и 2888 также реагировали на действиепероксимеда снижением среднесуточной активности роста. Уменьшался вкладциркадианного ритма штамма S. aureus 2891 (85,1% - контроль, Р < 0,001; 19,7%— опыт, Р < 0,019), увеличивался вклад ультрадианного ритма (10,8% — кон-троль, Р > 0,05; 32,4% — опыт, Р < 0,001). Ритм госпитального штамма S.aureus 2888 характеризовался снижением амплитуды более чем в 3 раза, появле-нием достоверного циркадианного (вклад 17,3%, Р < 0,033) и ультрадианногоритма (41,9%, Р < 0,001) в отличие от 8-ми часового ритма контрольного штам-ма. Вклад ритмов госпитальных штаммов S. aureus до и после воздействия пе-роксимедом представлены на рис. 4.

Рис. 4. Спектральный состав биоритмов пролиферативной активности госпиталь�ных штаммов S. aureus после воздействия пероксимедом. По оси абсцисс —госпитальные штаммы: 2888, 2891 до и после воздействия пероксимедом;по оси ординат — вклад ритмов (в %)

Таким образом, нами установлено, что биоритмы пролиферативной активно-сти госпитальных штаммов S. aureus более чувствительны к действию дезинфек-танта — пероксимеда, чем к гентамицину. Ферментативная активность как важ-

99

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

нейший биологический признак изучалась на максимуме и минимуме пролифе-ративной активности тест-штаммов. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2Суточная динамика биохимической активности музейных

и госпитальных штаммов S. aureus

Идентифика- S. aureus S. aureus S. aureus S. aureusционные субстраты муз. муз. госп. госп.

11 часов↓ 23 часа↑ 11 часов↓ 14 часов↑

Нитрат (NIT) + - + +индоксилфосфатаза (IDX) - - + +Фогес-Проскауэр (VP) + - + +Фосфатаза (PHO) + + + +Пируват (PYR) - - + -Аргинин (ARG) + + + +бета-нафтиламид - - + +Уреаза (URE) - + + +Раффиноза (RAF) - - - -Лактоза (LAC) - - + +Трегалоза (TRE) - - + +Манноза (MNS) - - + +

Примечание. ↓ — минимальная пролиферативная активность; ↑ — максимальная пролифе-ративная активность; «-» — отсутствие признака; «+» — наличие признака.

Рис. 5. Биохимическая активность музейного штамма S. аureus под влиянием пе�роксимеда. По оси абсцисс — идентификационные субстраты; по оси орди�нат — биохимическая активность музейного штамма S. aureus (в %). Здесь ина рис. 6–8: светлый столбик — ферментация субстратов на минимуме про�лиферативной активности; заштрихованный столбик — ферментация суб�стратов на максимуме пролиферативной активности

Отмечены отличия биохимической активности исследуемых микроорганиз-мов в течение суток. Обнаружено, что у музейного штамма на пике пролифера-тивной активности появлялся фермент уреаза, отсутствующий на минимуме про-лиферативной активности. Одновременно с появлением уреазы исчезала спо-собность восстанавливать нитраты и ферментировать глюкозу. Музейный игоспитальный штаммы S. aureus более биохимически активны в период спадапролиферативной активности.

При изучении влияния пероксимеда на биохимическую активность музейно-го штамма S. aureus выявили, что изменения биохимической активности на ми-нимуме пролиферативной активности S. aureus (11.00 часов) связаны с утратойспособности восстанавливать нитраты, дегидрировать аргинин, утилизироватьглюкозу в реакции Фогеса-Проскауэра. На максимуме пролиферативной актив-ности (23.00 часа) под действием пероксимеда изменения биохимических свойствмузейного штамма S. aureus были незначительны и связаны в основном с поте-рей способности ферментировать глюкозу. Биохимическая активность музейно-го штамма после воздействия пероксимедом на максимуме и минимуме пролифе-ративной активности представлена на рис. 5, 6.

Музейные штаммы после длительной инкубации с малыми концентрациямипероксимеда не восстанавливали свои первоначальные свойства, характерныедля контроля.

100

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Рис. 6. Изменения биохимической активности музейного штамма S. аureus под вли�янием пероксимеда. Примечание. По оси абсцисс — идентификационныесубстраты; по оси ординат — изменения биохимической активности музей�ного штамма S. aureus (в %).

Госпитальный штамм S. aureus, как на минимуме пролиферативной активнос-ти (11.00 часов), так и на максимуме – (14.00 часов) под действием пероксимедомстановился биохимически менее активным уже после 15 мин инкубации. Приминимальной пролиферативной активности S. aureus был способен продуциро-вать уреазу, дегидрировать аргинин, восстанавливать нитраты, гидролизоватьиндоксил-фосфат, ферментировать глюкозу. На максимуме активности госпиталь-ный штамм сохранял только лишь способность продуцировать щелочную фосфа-тазу, уреазу и дегидрировать аргинин. Однако, следует отметить, что утраченныесвойства после длительной инкубации с малыми концентрациями пероксимедагоспитальный штамм восстанавливал. Причем на максимуме активности роста этопроисходило раньше, чем на минимуме. Биохимическая активность госпитально-го штамма после воздействия пероксимедом на максимуме и минимуме пролифе-ративной активности представлена на рис. 7, 8.

Рис. 7. Биохимическая активность госпитального штамма S. аureus под влияниемпероксимеда. По оси абсцисс — идентификационные субстраты; по оси ор�динат — биохимическая активность госпитального штамма S. aureus (в %).

Рис. 8. Изменения биохимической активности госпитального штамма S. аureus подвлиянием пероксимеда. По оси абсцисс — идентификационные субстраты;по оси ординат – изменения биохимической активности госпитального штам�ма S. aureus (в %)

101

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

По результатам исследований отмечено, что музейный штамм S. aureus менеебиохимически активен по сравнению с госпитальным. Музейный и госпиталь-ный штаммы биохимически более активны на минимуме пролиферативной ак-тивности. Под влиянием пероксимеда биохимическая активность изменялась вбольшей степени на минимуме пролиферативной активности. Госпитальный штаммS. aureus под действием низких концентраций пероксимеда, утрачивая способ-ность ферментировать определенные углеводы и аминокислоты, становился не-требовательным к субстрату, адаптируясь к новым условиям окружающей сре-ды. Однако, при длительной экспозиции с малыми концентрациями пероксиме-да этот штамм полностью восстанавливал утраченные свойства и становилсяаналогичным контролю. Музейный штамм не восстанавливал свои свойства.

Результаты исследований биохимической активности в отношении ферментаагрессии – плазмокоагулазы показывают, что госпитальные штаммы S. aureusболее активно коагулировали плазму по сравнению с музейным и негоспиталь-ным (рис. 9).

Рис. 9. Сравнительная оценка времени коагуляции плазмы музейными и госпиталь�ными штаммами S. аureus. По оси абсцисс — 12�ти и 24�х часовые штаммыS. aureus; по оси ординат — время коагуляции плазмы (в мин). Темные стол�бцы — музейные штаммы; светлые столбцы — госпитальные штаммы; зашт�рихованные столбцы — негоспитальные штаммы.

Так, музейный штамм S. aureus коагулировал плазму через 62,8 + 0,6 минпосле внесения, госпитальные штаммы: 2888 – через 43,7 + 0,5 мин; 2891 – через44,6 + 0,5 мин; 2305 – через 45,2 + 0,7 мин; негоспитальный штамм — через 81,6+ 0,3 мин. Отличие времени коагуляции плазмы госпитальными штаммами отмузейного и негоспитального было достоверным (p<0,05). Таким образом, отра-ботанные оптимальные условия оценки активности плазмокоагулазы штаммов S.aureus позволяют дать оценку исследуемым штаммам в отношении их патогенно-сти и дифференцировать госпитальные штаммы (решени1е на выдачу патента от4.08.2006 г.).

При сравнении полученных результатов у 12-ти и 24-х часовых культур му-зейного, госпитальных и негоспитального штаммов S. aureus отмечено, времякоагуляции плазмы 24-х часовыми культурами несколько увеличивается по срав-нению с 12-ти часовыми, но характер проявления активности фермента сохра-няется (рис. 9). При исследовании суточной динамики плазмокоагулазной ак-тивности S. aureus выявили, что скорость коагуляции плазмы музейными и гос-питальными штаммами варьировала в течение суток. Музейные штаммы S. aureus(209-М и 25923) проявляли наибольшую плазмокоагулазную активность в ут-ренние часы – 5.00 и 11.00, что соответствовало 58,6±0,4 мин и 60,4±0,2 мин;минимальную - в вечерние и ночные часы – 17.00 и 23.00 часа, что соответство-вало 65,4±0,4 мин и 69,6+0,2 мин. Госпитальные штаммы S. aureus 2305 и 2888имели каждый свою индивидуальную суточную динамику активности плазмоко-агулазы. Максимальные значения активности плазмокоагулазы госпитальногоштамма S. aureus 2305 приходились на ранний утренний и дневной период –5.00 и 14.00 часов и равнялись 37,6±0,4 мин и 40,4±0,2 мин; минимальные наутренний – 8.00–11.00 часов и равнялись 47,6±0,2 мин и 48,6±0,2 мин. Госпи-тальный штамм S. aureus 2888 обладал наибольшей плазмокоагулазной актив-ностью в 2.00, 11.00 и 20.00 часов, что соответствовало 35,8±0,4; 40,4±0,5 и41,0±0,3 мин минимальной в 5.00, 14.00 и 23.00 часа, что соответствовало45,0±0,3; 44,4±0,2 и 45,8±0,2 мин. На наш взгляд, выявленная суточная дина-мика активности плазмокоагулазы и у музейных, и у госпитальных штаммов S.aureus, может отражать степень их патогенности в разное время суток.

102

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Изучение влияние различных концентраций пероксимеда на плазмокоагу-лазную активность S. aureus проводили в 11.00 часов, что совпадает с макси-мальной активностью данного фермента у изучаемых штаммов. Результаты ис-следований представлены в табл. 3.

Таблица 3Время коагуляции плазмы музейным и госпитальным штаммами

S. aureus после инкубации с различными концентрациями пероксимеда

Время Концентрация пероксимеда, % Кинкубациис пероксиме-дом, мин 3,0 1,5 0,75 0,38 0,19

Время коагуляции плазмы музейным штаммом, мин15 - - 178,2±1,7 96,0±0,6 72,2±0,6 58,2±0,430 - - 255,4±1,5 109,6±0,7 82,2±0,5 57,2±0,660 - - + 134,2±0,9 81,4±0,5 57,2±0,7120 - - + 130,6±0,4 73,2±0,4 57,3±0,6Время коагуляции плазмы госпитальным штаммом, мин15 - - 123,4+0,5 77,4+0,6 57,6+0,5 41,0+0,330 - - 163,8+0,6 93,8+0,7 64,0+0,5 42,4+0,560 - - 235,4+1,8 115,4+0,8 64,6+0,6 42,3+0,7120 - - + 105,2+0,6 55,6+0,4 40,8+0,4

Примечание. «+» — коагуляция плазмы произошла позже 300 мин от момента высева вплазму, и обнаружена через 24 часа; «-» — коагуляции плазмы не наблюдалось;К – контроль (время коагуляции плазмы без воздействия пероксимедом).

Как видно из таблицы, после экспозиции культуры S. aureus с 3,0 и 1,5%концентрацией пероксимеда не наблюдалось коагуляции плазмы. Одновремен-но с высевом в цитратную плазму производился высев на сектора питательногоагара. Массивный рост наблюдался во всех секторах кроме тех, на которые былсделан высев из пробирок с культурой и 3% раствором пероксимеда. Рост еди-ничных колоний наблюдался только на секторе с культурой госпитального штаммапосле 15 и 30 мин экспозиции с 3% пероксимедом. Несмотря на то, что музей-ный и госпитальный штаммы S. aureus оказались жизнеспособными после инку-бации с 1,5% раствором пероксимеда, коагуляции плазмы ими не произошло,видимо эта концентрация явилась мощным стрессовым фактором, который при-вел к утрате способности культуры коагулировать плазму. Те культуры, кото-рые не коагулировали плазму, были пересеяны на свежий агар. После инкуба-ции в термостате эти культуры были вновь посеяны в цитратную кроличьюплазму. Госпитальные штаммы коагулировали плазму через 60,8±0,32 мин, му-зейные – через 77,1±0,45 мин. Следовательно, потеря основного фактора пато-генности – плазмокоагулазы оказалась временной, так как после пересева спо-собность S. aureus коагулировать плазму восстанавливалось, хотя и не до уров-ня исходной культуры.

Концентрации пероксимеда 0,19%, 0,38%, 0,75% достоверно снижали (p<0,05)активность плазмокоагулазы и у музейного, и у госпитального штаммов. Отме-чено, что при 15-ти, 30-ти и 60-ти минутной инкубации культур время коагуля-ции плазмы возрастало и в зависимости от увеличения концентрации перокси-меда и при увеличении времени экспозиции с ним (табл. 3).

Однако при длительной экспозиции с низкими концентрациями пероксимеданаблюдалось некоторое уменьшение времени коагуляции плазмы музейным игоспитальным штаммами S. aureus. Так, после 120 мин экспозиции с 0,19% пе-роксимедом время коагуляции плазмы уменьшилось по сравнению с 60 мин эк-спозицией и перестало достоверно отличаться от времени коагуляции плазмыпосле 15 мин экспозиции с пероксимедом (p > 0,05). После 120 мин экспозициис 0,38% пероксимедом время коагуляции плазмы стало меньше по сравнению с60 мин экспозиции, хотя и достоверно больше, чем после 15 мин экспозиции(p<0,05). Вероятно, S. aureus восстанавливал свою плазмокоагулазную актив-ность, если экспозиция проводилась с низкими концентрациями пероксимеда,не приводящими к гибели микроорганизма. Пероксимед в меньшей степени ока-зывал влияние на госпитальный штамм, так как время коагуляции плазмы гос-питальным штаммом после воздействия антисептика в меньшей степени отлича-лось от контроля, чем у музейного штамма. Особенно это проявляется при ин-кубации с 0,75% пероксимедом в течение 15, 30 и 60 минут (табл. 3).

Таким образом, штаммы S. aureus имеют высокий адаптивный потенциал,который может указывать на их патогенные свойства, и в большей степени, он

103

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

проявляется у госпитальных штаммов. Все вышесказанное позволяет сделатьследующие выводы:

— Суточная динамика пролиферативной активности S. aureus является важ-ным биологическим свойством музейных и госпитальных штаммов.

— Под действием гентамицина госпитальные штаммы S. aureus сохраняютпрофиль суточного ритма, в отличие от музейных штаммов.

—Под действием дезинфектанта — пероксимеда и у госпитального и у музей-ного штаммов S. aureus меняется суточный ритм пролиферативной активности.

— Биохимическая активность изучаемых штаммов микроорганизмов различ-ная и изменяется в зависимости от времени суток и влияния дезинфектанта —пероксимеда.

— На основании изучения пролиферативной и биохимической активности S.aureus выявлено, что госпитальные штаммы обладают более выраженным адап-тивным потенциалом по сравнению с музейными, что определяет их агрессив-ность и выживаемость в неблагоприятных условиях.

ЛИТЕРАТУРА1. Белобородов В. Б., Митрохин С. Д. Стафилококковые инфекции // Инфекции

и антимикробная терапия. 2003. Т. 5. № 1. С. 12–18.2. Гудкова Е. И. и соавт. Формирование устойчивости к антисептикам и дезинфек-

тантам возбудителей внутрибольничных инфекций и ее микробиологический мо-ниторинг / БМЖ 3(5)/2003 http:www.msmi.minsk.by/bmm/03.2003/13.html

3. Дильман В. М. Большие биологические часы. М.: Знание, 1986. 256 с.4. Дмитренко О. А., Сидоренко С. В., Жуховицкий В. Г. Сравнительная эффек-

тивность типирования тремя коллекциями бактериофагов штаммов метициллин-резистентных Staphylococcus аureus , выделенных в стационарах г. Москвы //Журн. микробиол. 2003. № 1. С. 3–9.

5. Капитанов Е. А., Жмакин А. И. Действие дексаметазона на циркадианные био-ритмы бактерий // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.1992. № 5. С. 71.

6. Красильников А. П. Этиология госпитальных инфекций. Здравоохранение Бе-лоруссии. 1987. № 2 С. 59–66.

7. Меньшиков Д. Д., Астафьева Р. Ф., Курилин Л. Б. Мониторинг возбудителейгнойно-септических заболеваний в стационаре скорой медицинской помощи //Журнал микробиологии. 2003. № 1. С. 10–13.

8. Методические рекомендации по ускоренному определению устойчивости бактерийк дезинфекционным средствам. Утверждены 10.01.2000 г. за № 1100-26-0-117.

9. Павлович Н. В., Павлович С. А., Галлиулин Ю. И. Биомагнитные ритмы. Минск:Университетское, 1991. 186 с.

10. Поликарпов Н. А. О связи показателей солнечно-геомагнитной активности и ав-токолебаний биологических свойств у субкультур Staphylococcus aureus 209 invitro// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1996. № 1.С. 27–30.

11. Страчунский Л.С., Белькова, Ю.А., Дехнич А.В. Внебольничные MRSA – но-вая проблема антибиотикорезистентности. Клиническая микробиология и анти-микробная химиотерапия. М., 2005. Т. 7. № 1. С. 32–46.

12. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. и др. Нозокомиальнаяпневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению ипрофилактике (пособие для врачей) // Клин. Микробиология и антимикробнаяхимиотерапия. 2005. Т. 7. № 1. С. 4–31.

13. Яфаев Р. Х., Зуева Л. П. Эпидемиология внутрибольничной инфекций. Л.: Ме-дицина, 1989. 168 с.

14. Al-Sharfat M., Mahafza S., Ababneh B. Bacteriological screening of the hospitalenvironment // European clinical laboratory. 2003. V. 22, №. 1. C. 10–14.

15. Fein A, Grossman R., Ost D. et al. Diagnosis and management of pneumonia andother respiratory infections. Professional Communications, Inc., USA, 1999; 288.

16. Methods for cosinorrhymometry / W. Nelson, Y.L. Tong, J.K. Lee et al. //Chronobiologia. 1979. Vol. 6, № 4. P. 305–323.

17. Zordan M., Costa R., Macino G. Circadian clocks: what makes them tick? /Chronobiology international / V. 17, № 4. 2000. C. 433–436.

104

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÅÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИБОЛЬНЫХ ЭНДЕМИЧЕСКИМ ЗОБОМВ УСЛОВИЯХ ЛЕГКОГО ЙОДДЕФИЦИТА

НЕЛАЕВА А. А., ТАСКАЕВА Н. М., СУХОВЕЙ Ю. Г.

ММ ЛПУ «Эндокринологический диспансер», Тюменский филиал НИИклинической иммунологии Сибирского отделения РАМН, г. Тюмень

Йоддефицитные заболевания являются одними из наиболее распространен-ных неинфекционных заболеваний человека [6, 24, 26]. Исследования после-дних лет показали, что территория практически всей России является йоддефи-цитной [5, 7–10, 16–18, 20, 21]. Тюменская область также является эндемичнойпо зобу, а жители города Тюмени проживают в условиях йоддефицита легкойстепени [14, 15, 18]. Дефицит йода, даже при легкой степени выраженности,служит пусковым механизмом многих болезней ЩЖ, прежде всего эндемичес-кого зоба. Эндемический зоб — патология молодых людей. У женщин зоб раз-вивается в 2–3 раза чаще, чем у мужчин, при этом, как правило, в периоды,соответствующие повышенной потребности в йоде — в период полового созре-вания, беременности и лактации [4]. Эндемический зоб является благодатнойпочвой для развития более тяжелых заболеваний щитовидной железы — узло-вого и смешанного зоба, повышает риск злокачественного перерождения ее тка-ни [6]. Роль недостатка йода в развитии ЙДЗ достаточно хорошо изучена [1, 4].В формировании эндемического зоба, наряду с дефицитом йода, могут участво-вать и другие факторы. Это — дисбаланс микроэлементов, недостаточное по-требление белка, витаминов, избыточное поступление в организм так называе-мых зобогенных веществ, генетические факторы [2, 3, 11, 22, 25]. Известно, чтоЩЖ является одним из эндокринных органов, тесно связанных с состояниемиммунореактивности организма. Имеется ряд работ по изучению состояния им-мунной системы у больных с патологией ЩЖ, в том числе с эндемическимзобом [13, 21]. Таким образом, представляет интерес изучение особенностейтиреоидного статуса у женщин детородного возраста с эндемическим зобом приналичии вторичного иммунодефицитного состояния.

Материал и методы. В исследование были включены женщины в возрастеот 18 до 40 лет с эндемическим зобом, проживающие в городе Тюмени в течениепоследних 10 лет. Выделены следующие клинические группы: 1 группа — боль-ные эндемическим зобом с клиническими признаками вторичного иммунодефицит-ного состояния (ВИДС) (n=30). Больные данной группы страдали острыми респи-раторными вирусными заболеваниями (ОРВИ) более 3–4 раз в год с затяжнымтечением и длительными остаточными явлениями. Повышенная частота возникно-вения ОРВИ была использована в качестве одного из клинических маркеров ВИДС[12, 19, 23]. Во время исследования больные находились в состоянии ремиссии. 2группа — больные эндемическим зобом без признаков ВИДС (n=30). Контрольнаягруппа — условно здоровые женщины (n=30). Клинические группы были сопоста-вимы по возрасту и длительности анамнеза (табл. 1). Проводились следующиеисследования:

1. Основным клиническим методом исследования ЩЖ явилась пальпация сиспользованием классификации зоба, предложенной ВОЗ (2001).

2. Ультразвуковое исследование ЩЖ с определением ее размеров, объема иструктуры при помощи аппарата УЗИ Aloka 1700 датчиком 7,5 МГц. Объемщитовидной железы рассчитывали по формуле J. Brunn. Зобом считали увели-чение объема щитовидной железы более 18 мл.

3. Определение уровня ТТГ (норма 0, 23-3,4 мкМЕ/мл), сТ4 (норма 10,0–25,0 пмоль/л), оТ3 (норма 1,0–0,8 нмоль/л ), АТ-ТПО (норма 0–30 ЕД/мл ) всыворотке больных методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исполь-зованы наборы реагентов производства ЗАО «Алкор Био», г. Санкт-Петербург.

Нелаева

Алсу Асатовна

Зав. курсом эндокриноло!

гии кафедры госпиталь!

ной терапии, главный врач

эндокринологического

центра. Доктор медицинс!

ких наук, профессор.

В 1990 г. защищена

кандидатская диссертация

под руководством

Кашубы Э. А. по теме:

«Структурно!функцио!

нальные нарушения

клеточных мембран

лимфоцитов в больных

инсулинозависимым

сахарным диабетом».

105

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

4. Исследование экскреции йода с мочой церий-арсенитовым методом (лабора-тория клинической биохимии ЭНЦ РАМН, д. м. н. Мищенко Б. П.). Результатывыражали в мкг/л.

5. Иммунологическое исследование, включающее заполнение карт иммуно-эпидемиологического обследования и лабораторное иммунологическое исследо-вание. Идентификацию иммуноцитов проводили методом непрямой иммунофлу-оресценции с использованием моноклональных антител производства НПЦ «Мед-биоспектр» г. Москва (CD — 3+, 4+, 8+, 16+, 22+, 25+, 38+, 71+, 95+, DR+).Определяли уровень Ig A, M, G и циркулирующих иммунных комплексов сполиэтиленгликолем [ПЭГ] 3,5% и 7,0 %. Исследовали фагоцитоз нейтрофилови его интенсивность через 30 и 120 минут. Функцию моноцитов изучали в обо-гащенном монослое, оценивали ЕА-РОМ, ЕА-фагоцитоз, NST-редукцию.

6. Статистический анализ проводился с использованием программных паке-тов «SPSS 11,5 for Windows» (SPSS Inc.) и «BIOSTATISTICA 4.03» [S.A. Glantz,McGraw Hill, перевод на русский язык «Практика», 1998]. Данные в тексте итаблицах представлены в виде M ± SD, где M — выборочное среднее, SD —стандартное отклонение или Ме [25; 75] — медиана, 1-й и 3-й квартили. Срав-нение нескольких групп по количественным параметрам проведено при помощиоднофакторного дисперсионного анализа (F). При обнаружении статистическизначимых различий между группами для попарного сравнения использован кри-терий Ньюмена — Кейлса (q), для анализа показателей йодурии — его непара-метрический вариант. Для сравнения двух групп использован критерий Стью-дента (t). Сравнение групп по качественным признакам проводилось с исполь-зованием критерия хи-квадрат (χ2). Для корреляционного анализа использованкоэффициент Пирсона (r). Критический уровень значимости (p) при проверкестатистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

Результаты и их обсуждение. В ходе исследования выявлены статистичес-ки значимые отличия клинических параметров (табл. 1) у больных эндемичес-ким зобом с ВИДС — 1 группа. Больные 1 группы в 100% случаев предъявлялижалобы на слабость (p<0,001), в 53% случаев на дискомфорт при глотании (p =0,034). У 80 % больных 1-й группы выявлена герпетическая инфекция (p =0,002), у 27% — грибковое поражение слизистых (p = 0,03). В 1 группе припальпации ЩЖ зоб II степени выявлен у 70% больных (p = 0,02) в отличие от2 группы, где зоб II степени встречался у 37% больных.

Таблица 1Клиническая характеристика пациентов (М±SD)

Анализируемый признак Больные эндемическим зобом Контрольнаяс признаками без признаков группа

ВИДС ВИДС здоровых(1 группа; (2 группа; (n=30)n=30) n=30)

Возраст (годы) 27,8±6,56 26,7±7,13 28,9±6,51Длительность анамнеза (годы) 2,9±2,55 2,6±2,04 -Жалобы на повышеннуюутомляемость 30/30* 11/30 0/30Отличия между группами χ2= 24,955, df =1; p<0,001Дискомфорт при глотании 16/30* 7/30 0/30Отличия между группами χ2= 4,512, df =1; p = 0,034Герпетическая инфекция 24/30** 11/30 0/30Отличия между группами χ2= 9,87, df =1; p = 0,002Грибковое поражение слизистых 8/30** 1/30 0/30Отличия между группами χ2= 4,7, df =1; p = 0,03Зоб I степени 9/30* 19/30 0/30Зоб II степени 21/30* 11/30 0/30Отличия между группами χ2= 5,424, df =1; p = 0,02

* Статистически значимые отличия (p<0,05) в отношении контрольной группы.** Статистически значимые отличия (p<0,05) в отношении 2-й группы.

У больных эндемическим зобом с признаками ВИДС выявлены статистичес-ки значимые отличия тиреоидного статуса (табл. 2). Так, по данным УЗИ объемщитовидной железы у больных 1-й группы на 25% превышал объем щитовиднойжелезы больных 2-й группы (q = 12,073; p<0,05). При этом в сыворотке кровибольных эндемическим зобом с признаками ВИДС выявлен повышение уровняТТГ (q = 16,596; p <0,05) и АТ-ТПО (t = 4,759; p<0,001), а также снижение

106

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

уровня сТ4 (q = 13,441; p<0,05) в пределах референтных значений. Медианаэкскреции йода с мочой у больных эндемическим зобом с признаками ВИДСниже, чем в группе больных эндемическим зобом без признаков ВИДС (q =5,217; p<0,05).

Таблица 2Тиреоидный статус пациентов с эндемическим зобом

(М±SD или Ме [25; 75])

Параметры Больные эндемическим зобом Контрольнаяс признаками без признаков группаВИДС ВИДС здоровых(1 группа; (2 группа; (n=30)n=30) n=30)

Объем ЩЖ (мл) 23,88 ± 2,37** 19,12 ± 0,87* 10,79 ± 2,76ТТГ (мкМЕ/мл) 2,71 ± 0,45** 1,17 ± 0,53 1,25 ± 0,54оТ3 (нмоль/л) 1,32 ± 0,31 1,43 ± 0,43 1,56 ± 0,45сТ4 (пмоль/л) 13,8 ± 2,07** 18,77 ± 0,54 18,3 ± 2,78АТ-ТПО (ЕД/мл ) 28,37 ± 19,75** 9,8 ± 8,17 0Экскреция йода с мочой,мкг/л 64,05** 90,2* 108,3[48,8; 81,2] [75,47; 160] [78,9; 161,75]

* Статистически значимые отличия (p<0,05) в отношении контрольной группы.** Статистически значимые отличия (p<0,05) в отношении 2-й группы.

В исследованиях, проведенных Утениной В. В. [1998, 1999] в Оренбургс-кой области (зона умеренного йодного дефицита), у детей с диффузным неток-сическим зобом наблюдались иммунологические нарушения, характеризующие-ся угнетением клеточного и стимуляцией гуморального звена иммунитета. Кон-дратьева Е. И. и соавт. [2004] выявили признаки ВИДС у 69% подростков сэндемическим зобом в сочетании с хроническим фаринготонзиллитом.

Результаты иммунологического обследования, полученные нами (табл. 3), не про-тиворечат результатам выше указанных исследований. У больных эндемическимзобом с ВИДС отмечается статистически значимое увеличение количества активи-рованных лимфоцитов — CD-38+ (q = 7,784; p<0,05), количества носителей рецеп-торов интерлейкина-2 — CD-25+ (q = 3,812; p<0,05) и носителей DR-рецепторов— CD-DR+ (q = 3,444; p<0,05), при снижении количества носителей трансферри-новых рецепторов — CD-71+ (q = 3,778; p<0,05). Анализ гуморальных показате-лей выявил повышение уровня иммуноглобулинов класса М (q = 2,862; p<0,05).Среди показателей фагоцитарного звена отмечено снижение интенсивности фаго-цитоза нейтрофилов через 30 (q = 6,572; p<0,05) и 120 минут (q = 4,689; p<0,05).Статистически значимых отличий по остальным показателям не получено.

Таблица 3Иммунный статус пациентов с эндемическим зобом (М ± SD)

Параметры Больные эндемическим зобом Контроль1 группа, 2 группа, (n=30)n=30 n=30

CD-38+,% 21,73 ± 3,92** 16,57 ± 3,6 15,23 ± 3,35CD-71+,% 1,78 ± 1,38** 3,24 ± 2,63 2,54 ± 2,15CD-25+,% 3,45 ± 1,29** 2,44 ± 1,89 2,21 ± 1,04Ig М, г/л 2,03 ± 0,43** 1,78 ± 0,53 1,61 ± 0,47Интенсивность фаго-цитоза нейтрофиловчерез 30', абс.ед. 1,98 ± 0,26** 2,77 ± 0,77 3,01 ± 0,8Интенсивностьфагоцитоза нейтро-филов через 120',абс.ед. 2,49 ± 0,38 ** 3,11 ± 0,87 3,17 ± 0,82

* Статистически значимые отличия (p<0,05) в отношении контрольной группы.** Статистически значимые отличия (p<0,05) в отношении 2-й группы.

Полученные данные свидетельствуют о повышении ряда маркеров, характери-зующих активационные процессы в системе лимфоцитов у больных эндемическимзобом с ВИДС в стадии ремиссии, что, по-видимому, является фактором, истощаю-щим резервные возможности иммунной системы.

107

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Таблица 4Характеристика статистически значимых корреляционных взаимосвязей

тиреоидного и иммунного статуса

Параметры Длительностьанамнеза ТТГ АТ-ТПО Йодурия

Лейкоциты - - - r = 0,376;p = 0,041

Палочкоядерные - - - r = 0,496;нейтрофилы p = 0,005Сегментоядерные - - - r = 0,385;нейтрофилы p = 0,036Лимфоциты - - - r = -0,632;

p<0,001CD-4+ - - - r = -0,381;

p = 0,038CD-16+ - - r = 0,373; r = 0,412;

p = 0,042 p = 0,024CD-22+ - - - r = -0,388;

p = 0,034CD-95+ r = 0,378; - - r = 0,435;

p = 0,039 - - p = 0,016ЦИК с ПЭГ 7% - - - r = -0,363;

p = 0,049NST-тест спонтанный - r = -0,38; - -

p = 0,038NST-тестстимулированный - r = -0,362; - -

p = 0,049ЕА-фагоцитарная - - - r = 0,415;активность моноцитов p = 0,023

При корреляционном анализе выявлен ряд статистически значимых взаимо-связей показателей тиреоидного и иммунного статуса. Так, имеется отрицатель-ная взаимосвязь уровня ТТГ и NST-теста спонтанного (r = -0,38; p=0,038) истимулированного (r = -0,362; p = 0,049), характеризующего функциональнуюактивность моноцитов; положительная взаимосвязь уровня экскреции йода смочой и показателей функциональной активности фагоцитарной системы (CD-16+, интенсивность фагоцитоза нейтрофилов).

Выводы1. У больных эндемическим зобом с признаками ВИДС имеются статисти-

чески значимые отличия тиреоидного статуса: больший объем щитовидной же-лезы по данным УЗИ, более высокие по сравнению с группой больных эндеми-ческим зобом без ВИДС уровни ТТГ и АТ-ТПО и более низкие уровни сТ4 иэкскреции йода с мочой.

2. Иммунологические показатели у больных эндемическим зобом с ВИДС встадии ремиссии свидетельствуют о повышении ряда маркеров, характеризую-щих активационные процессы в системе лимфоцитов.

ЛИТЕРАТУРА1. Балаболкин М. И. Решенные и нерешенные вопросы эндемического зоба и йод-

дефицитных состояний // Проблемы эндокринологии. 2005. № 4. С. 31–37.2. Велданова М. В. Проблемы дефицита йода с позиций врача // Проблемы эндок-

ринологии. 2001. № 5. С. 10–13.3. Гайтан Е. Зобогенные факторы окружающей среды // Болезни щитовидной желе-

зы / Под ред. Л. И. Бравермана; Пер. с англ. М.: Медицина, 2000. С. 359–377.4. Герасимов Г. А., Фадеев В. В., Свириденко Н. Ю., Мельниченко Г. А., Дедов И.

И. Йододефицитные заболевания в России. Простое решение сложной пробле-мы. М.: Адамантъ, 2002.

5. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. и др. Результаты эпидемиологических исследо-ваний йоддефицитных заболеваний в рамках проекта «Тиромобиль» // Пробле-мы эндокринологии. 2005. № 5. С. 32–36.

6. Дедов И. И., Герасимов Г. А., Свириденко Н. Ю. Йоддефицитные заболевания вРоссийской Федерации: Методическое пособие. М., 1999.

7. Дедов И. И., Свириденко Н. Ю. и др. Оценка йодной недостаточности в отдель-ных регионах России // Проблемы эндокринологии. 2000. № 6. С. 3–7.

8. Дрюцкая С. М., Рябкова В. А. Гигиеническая оценка йодной недостаточности натерритории Хабаровского края // Гигиена и санитария. 2004. № 4. С. 15–18.

108

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

9. Зинчук С. Ф., Парменова Е. В. Характеристика зобной эндемии в Кузбассе //Гигиена и санитария.2001. № 1. С. 57–60.

10. Ибрагимова Е. В. распространенность зоба и состояние йодной обеспеченностидетей школьного возраста Удмуртской Республики: Автореф. дис. … канд. мед.наук. М., 1999.

11. Касаткина Э. П. Диффузный нетоксический зоб // Проблемы эндокринологии.2001. № 4. С. 3–6.

12. Колесников А. П., Хабаров А. С., Козлов В. А. Диагностика и лечение вторич-ных иммунодефицитов // Терапевтический архив. 2001. № 4. С. 55–59.

13. Кондратьева Е. И., Степаненко Н. П. и др. Состояние иммунитета при патоло-гии щитовидной железы у детей Сибирского региона // Актуальные проблемыдиагностики и лечения узлового зоба: Тезисы докл. 3-го Российского тиреоидо-логического конгресса. М., 2004. С. 172.

14. Лузина И. Г., Суплотова Л. А. Сравнительный анализ существующих критериевоценки йоддефицитных состояний у жителей Крайнего Севера // Клиническаямедицина. 1999. № 6. С. 37–40.

15. Некрасова М. Р., Суплотова Л. А., Шарафилова Н. Р. Эпидемиология йоддефи-цитных заболеваний в Среднем Приобье // Терапевтический архив. 1998. № 10.С. 26–28.

16. Никитина И. Л., Седов В. Ю., Бишарова Г. И. Влияние йоддефицитного зоба насостояние здоровья беременных и их потомства в Забайкальском регионе //Новости науки и техн. Сер. Клиническая эндокринология / ВИНИТИ. 2002.№5. С. 1–5.

17. Поздняк А. О. Роль некоторых факторов окружающей среды в развитии эндеми-ческого зоба (обзор) // Гигиена и санитария. 2002. № 4. С. 13–15.

18. Суплотова Л. А. Эпидемиология йоддефицитных заболеваний в различных клима-тогеографических районах Западной Сибири: Дис. … д-ра мед. наук. Тюмень, 1997.

19. Суховей Ю. Г. Функциональное состояние иммунной системы при воспалитель-ных заболеваниях часто и длительно болеющих лиц // Дис. … д-ра мед. наук.Новосибирск, 1998.

20. Тарасов Ю. И., Зубеев П. С. и др. Состояние обеспеченности йодом и распрос-траненность зоба в Нижегородской области // Клиническая и эксперименталь-ная тиреоидология. 2005. Т. 1 № 1. С. 24–28.

21. Утенина В. В. Диффузный нетоксический зоб у детей (проблема и решение):Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Оренбург, 1999.

22. Фадеев В. В., Абрамова Н. А. Генетические факторы в патогенезе йоддефицит-ного зоба // Проблемы эндокринологии. 2004. № 1. С. 51–55.

23. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагности-ка, лечение // Иммунология. 1999. № 1. С. 14–17.

24. Delange F. Requirements of iodine in humans. In: Delange F., Dunn J. T., GlinoerD., eds. Iodine Deficiency in Europe. A Continuing Concern. Plenum. New York,1993. Р. 5–13.

25. Gaitan E. Goitrogens in food and water// Annu Rev Nutr. 1990. Vol. 10. P. 21–39.26. Gaitan E., Dunn J.T. Epidemiology of iodine deficiency // Trends endocrinol.

Metab. 1992. Vol. 3. P. 170–175.

109

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ЧАСТЫЕ ОРВИ КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ПРИЗНАКАВТОРИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА У ПРАКТИЧЕСКИЗДОРОВЫХ И ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ДИФФУЗНОЙПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

ЧЕСНОКОВ Е. В., ОРЛОВА Т. В.

ТФ ГУ НИИКИ СО РАМН, г. Тюмень

Одной из проблем современной медицины является распространенность ре-цидивирующих воспалительных процессов, поражающих преимущественно тру-доспособный возраст [2, 13, 15, 20, 19, 22, 25, 26]. По данным ВОЗ, среди«практически здоровых» лиц данного возраста наиболее распространены ОРВИ,которые поражают каждого взрослого человека в среднем дважды в год. Не-смотря на достижения современной медицины, уровень ОРВИ не только неснижается, но и продолжает расти [1, 8]. Респираторные вирусные инфекции,воздействуя на иммунную систему больных, формируют вторичные иммуноде-фициты, в результате не только создается угроза развития бактериальной супе-ринфекции, но и достаточно долго сохраняются условия для развития частыхОРВИ, гриппа и других инфекционных и неинфекционных заболеваний, воз-никающих на фоне нарушения иммунного гомеостаза [3, 5, 6, 12, 14, 25, 31].Именно поэтому существует определенный контингент пациентов, переносящихОРВИ более 3 раз в год [9, 20]. Повторные репираторно-вирусные заболеванияэтих лиц имеют определенные особенности, такие, как более длительное и тяже-лое течение, отсутствие эффекта от проводимой адекватной терапии, сохране-ние после выздоровления остаточных явлений в виде выраженной слабости,повышенной утомляемости, снижения работоспособности. Случаи повторныхвоспалительных процессов различной этиологии и локализации, основываясьна классификационных критериях конкретной патологии, нельзя отнести к хро-ническим заболеваниям. В период отсутствия явлений острого воспалительногопроцесса пациенты, входящие в указанную группу, считаются здоровыми. «Счи-таются», так как повторяющиеся инфекции — это признак нарушений, в пер-вую очередь, в системе иммунитета [4, 7, 11]. По результатам ряда научныхработ [21, 23], пациенты, страдающие длительно текущими ОРВИ, возникаю-щими более 3 раз в год, относятся к группе часто и длительно болеющих (ЧДБ).Большая группа пациентов с признаками ЧДБ сформирована из лиц, имеющихеще и какое-либо хроническое заболевание. В литературе большое вниманиеуделено изучению сочетания частого возникновения ОРВИ у пациентов с псо-риазом, хроническим обструктивным бронхитом, папиломавирусной инфекциейи т.д. Более 10 лет, нами проводятся разноплановые исследования в отношениихронических диффузных заболеваний печени[17, 27, 28]. Это связано с тем, чтоданная группа заболеваний широко распространена у лиц молодого трудоспо-собного возраста [16, 18], вызывает высокую смертность и инвалидизацию [27,29], ведет к огромным экономическим и социальным потерям [28, 29, 30] не-смотря на успехи в профилактической и лечебной медицине. Оценка состоянияиммунной системы не относится к числу неотложных мероприятий при хрони-ческом гепатите и циррозе печени, однако недооценка важности развития и про-грессирования вторичных иммунодефицитных состояний может влиять на ухуд-шение течения патологического процесса.

Поэтому нами проведен анализ распространения признаков ЧДБ, как прояв-ления вторичных иммунодефицитных состояний, среди практически здоровыхлиц и пациентов с хроническим гепатитом и циррозом печени в стадии компен-сации, изучение и оценка характера изменений показателей иммунного статуса,вызванного наличием признаков ЧДБ у данной категории больных.

Материалы и методы. Контрольную группу составили практически здоровыежители г. Тюмени, у которых при клинико-анамнестическом обследовании не быловыявлено признаков ЧДБ и отсутствовали хронические заболевания (n=42). Средигруппы трудоспособных лиц, которые считали себя практически здоровыми, но наосновании клинико-анамнестического обследования имели признаки ЧДБ в отсут-ствие хронической патологии, (n=38) сформировали 1 группу изучения. Средипациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени в стадии компенса-ции сформировали для изучения 2 группы: лица с хроническим гепатитом в стадиикомпенсации, имеющие признаки ЧДБ (n=48) и лица с циррозом печени в стадиикомпенсации, имеющие признаки ЧДБ (n=56). Исследуемые лица во всех группахбыли сопоставимы по возрасту, полу и социальному статусу.

Чесноков Евгений

Викторович

Руководитель клиническо!

го отдела Тюменского

филиала ГУ «Научно!

исследовательского

института клинической

иммунологии» СО РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор. В 1999 г.

защищена диссертация

под руководством

профессора Кашубы Э. А.

по теме «Интерфероноте!

рапия циррозов печени

вирусной этиологии».

110

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Всем пациентам проводилось клинико-анамнестическое обследование с ис-пользованием разработанной сотрудниками НИИКИ СО РАМН унифициро-ванной методики обработки данных с использованием «Карт иммуноэпидемио-логическорго обследования». Важными критериями объективной и субъектив-ной оценки для всех пациентов считали состояние окружающей стрессовойситуации, образ жизни, вредные привычки, частоту возникновения и тяжестьОРВИ и гриппа, наличие хронических заболеваний и явления их обострений,аллергии, режим питания и т. д. На основании полученных данных была сфор-мирована группа лиц, имеющих клинико-анамнестические признаки ЧДБ и стра-дающих частыми респираторными заболеваниями. Обязательным критериемотбора пациентов явилось отсутствие острой респираторной патологии на мо-мент осмотра и проведения лабораторных исследований.

Подбор методов лабораторного иммунологического обследования осуществ-лялся с учетом основных задач исследования, при этом учитывалась необходи-мость изучения не только количественных параметров различных звеньев иммун-ной системы, но и их функциональных характеристик. Использовали венознуюгепаринизированную кровь из которой методом центрифугирования выделяли сы-воротку и помещали ее в пробирки типа «Эппендорф» для дальнейшего исследо-вания. Пробирки с плазмой замораживали при температуре минус 50 °С. Изуче-ние лимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы проводилось методом не-прямой иммунофлуоресценции для определения фенотипа лимфоцитовпозволяющих идентифицировать субпопуляции лимфоцитов по наличию диффе-ренцировочных антигенов с помощью моноклональных антител [21] CD 8+, CD4+, CD 3+, CD 16+ с расчетом иммунорегуляторного индекса. Результаты реак-ции поверхностной иммунофлуоресценции оценивали методом флуоресцентноймикроскопии. Фагоцитарная активность нейтрофилов оценивалась методом фа-гоцитоза пекарских дрожжей [24]. Уровень иммуноглобулинов классов А, М, G всыворотке крови определялся методом радиальной иммунодиффузии (РИД) вгеле по Манчини [33]. Для количественного определения циркулирующих им-мунных комплексов (ЦИК) использовался метод преципитации раствором поли-этиленгликоля (ПЭГ 6000) с концентрацией 3,5 % [10]. Статистическую оценкурезультатов проводили с использованием методов вариационной статистики.

Результаты и обсуждение. При анализе распространенности группы ЧДБсреди больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП) быливыявлены иммуноэпидемиологические особенности. Установлено, что среди боль-ных хроническим гепатитом частота встречаемости пациентов с признаками ЧДБбольше, чем среди практически здоровых лиц. При прогрессировании хрони-ческого диффузного заболевания печени и переходе его в цирроз печени, отме-чено достоверное увеличение группы пациентов с клиническими признакамиЧДБ (клинические проявления ЧДБ у больных циррозом печени встречаются в2 раза чаще, по сравнению с группой лиц, у которых отсутствует заболеваниепечени). Если среди практически здоровых лиц распространенность ЧДБ со-ставляла 16,9%±1,68, то у пациентов с хроническим гепатитом отмечен ростэтой группы до 24,26%±6,19, а у пациентов с циррозом печени — до 33,33%±6,3*(p<0,05, по сравнению с практически здоровыми жителями г. Тюмени).

Таблица 1Исходное состояние лимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы

в группах сравнения (М±m)

Показатели Ед. Контрольная Лица Лица с признаками ЧДБизм. группа с признаками и хрониче- и циррозом

ЧДБ (n=38) ским гепа- печенититом печени(n=48) (n=42)

CD 8+ % 23,05+0,74 26,13+0,58 27,5+3,06 27,25+2,03Абс. 591,75+29,86 575,07+ 9,52 763,05+75,02 575,25+56,88

CD 4+ % 34,31+0,76 33,42+0,68 37,0+0,57 33,0+3,29*Абс. 901,47+59,41 736,50+34,01* 1075,22+62,2* 651,42+64,29

СD4/СD8 1,48+0,98 1,28+ 1,34+0,16 1,21+0,13CD 3+ % 55,69+0,93 56,19+1,00 34+3,39

Абс. 1440,59+79,46 1161,52+72,28 906,39+89,12CD 16+ % 14,74+0,87 15,43+0,92 4+0,21

Абс. 378,66+27,86 329,88+25,69 68,4+5,19

* р < 0,05 (по сравнению с контролем).

111

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Анализируя состояние лимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы,во всех группах были выявлены некоторые закономерные изменения, проде-монстрированные в табл. 1.

Выявлено, что по сравнению с контрольной группой во всех группах имеетсяснижение иммунорегуляторного индекса, обусловленное, однако различнымимоментами. В группе ЧДБ достоверно снижено абсолютное число клеток несу-щих маркеры и CD-4 и CD-8. Результаты сравнительного исследования лимфо-цитарно-клеточного звена иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом, име-ющих признаки ЧДБ и контрольной группы, указывают на некоторое повышениеуровней клеток, несущих маркеры CD-4 (p<0.05 у абсолютного показателя), но всторону увеличения изменен и маркер CD-8. В группе лиц с циррозом печени ипризнаками ЧДБ, достоверно снижено относительное количество клеток, несу-щих маркер CD-4 (p<0,05), в отношении клеток несущих маркеры CD-8 отмече-но их увеличение, но данные носят не достоверный характер.

Таким образом, выявлены тенденции к повышению абсолютного содержа-ния CD-8 у всех пациентов с признаками ЧДБ по мере появления и прогресси-рования диффузного заболевания в печени по сравнению с контрольной груп-пой и тенденции к снижению иммунорегуляторного индекса у всех пациентов спризнаками ЧДБ в основном за счет снижения хелперно-индукторной субпопу-ляции Т-лимфоцитов (CD-4) и повышения супрессорно-цитотоксической субпо-пуляции Т-лимфоцитов (CD-8). Даже достоверно подтвержденный, всплеск ак-тивности хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов (CD-4) при хро-ническом гепатите, не смог изменить эту ситуацию.

Таблица 2 Исходное состояние гуморального звена иммунной системы

в группах сравнения (М±m)

Группы сравнения Иммуноглобулины, г/л ЦИК с конц. ПЭГ, усл. ед.

А М G 3,5 %

Контрольная группа(n=42) 2,24±0,11 1,41±0,08 10,81+0,36 26,52±2,07ЧДБ (n=38) 2,16±0,12 1,92±0,08*** 12,14±0,22*** 24,09±2,12Лица с признакамиЧДБ и хроническимгепатитом (n=48) 1,76±0,13 1,95±0,21 10,50±0,46* 4,50±0,34*Лица с признакамиЧДБ и циррозомпечени (n=56) 1,47±0,14* 2,02±0,20 12,74±1,2 15,58±3,08

* р < 0,05 (по сравнению с контролем).*** р < 0,001 (по сравнению с контролем).

Сравнительная оценка показателей гуморального звена иммунной системы(табл. 2) установила повышенное содержание в группе ЧДБ сывороточных им-муноглобулинов класса М (p<0,001) и G (p<0,001) по сравнению с контролем.Выявлены закономерные изменения, касающиеся гуморального звена иммун-ной системы. Отмечена тенденция неуклонного прогрессивного снижения им-муноглобулинов класса А и повышения уровня иммуноглобулинов класса М помере появления и углубления патологических процессов в печени. Характерис-тика изменений иммуноглобулинов класса G различна в группах сравнения, ноотчетливо прослеживается их достоверное снижение (р < 0,05) на фоне комби-нированной патологии — хронический гепатит и наличие признаков ЧДБ. Од-ной из причин такого явления может быть нарушение белково-синтетическойфункции печени, изменениями в выработке г-глобулинов, которые и формиру-ют пул иммуноглобулинов разных классов. Характеристики фагоцитарной ак-тивности нейтрофилов (табл. 3) у лиц с ЧДБ отличает достоверное снижение ифагоцитарного индекса и фагоцитарного числа через 30 минут от начала фаго-цитоза (p<0,001) по сравнению с контролем.

В группе лиц с признаками ЧДБ и наличием хронического гепатита фагоци-тарный индекс через 30 минут после начала фагоцитоза значительно повышен(достоверность различия p< 0,05), но это происходит на фоне практически не-измененного фагоцитарного числа в различное время после начала фагоцитоза.

Таким образом, изучение особенностей иммунофизиологического статусапериода клинической ремиссии у лиц с изолированными повторяющимися ост-рыми воспалительными заболеваниями и признаками ЧДБ и при наличии со-

112

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

путствующей хронической диффузной патологии печени позволяет выявить со-стояние активации иммунофизиологических параметров, что необходимо учи-тывать в практической деятельности врачей различных специальностей (тера-певты, хирурги, инфекционисты, дерматологи и др.), поскольку пациенты ука-занных групп нуждаются в проведении профилактических противорецидивныхмероприятий.

Таблица 3Исходное состояние нейтрофильного звена иммунной системы

в группах сравнения (М±m)

Группы Фагоцитарное число, % Фагоцитарный индекс, ед.сравнения Время от начала фагоцитоза в минутах

30 90 30 90

Контрольная группа(n=42) 78,03±1,44 88,47±1,24 2,72±0,11 3,22±0,08ЧДБ (n=38) 75,55±1,00** 88,18±0,85 2,16±0,06** 3,06±0,08Лица с признакамиЧДБ и хроническимгепатитом (n=48) 88,28±3,75 88,43±4,65 4,17±0,48* 5,11±0,46Лица с признакамиЧДБ и циррозомпечени (n=56) 79,33±5,61 82,67±6,55 3,57±0,27 4,32±0,37

*p<0,05 (по сравнению с контролем).**р < 0,001 (по сравнению с контролем).

Заболеваемость хроническим гепатитом и циррозом печени сопряжена с уве-личением распространенности группы ЧДБ. Наличие признаков ЧДБ, в томчисле у лиц с хроническим гепатитом и циррозом печени, влияет на параметрылимфоцитарно-клеточного звена иммунной системы, что проявляется в досто-верном снижении хелперно-индукторной субпопуляции Т-лимфоцитов (CD4+)и повышении супрессорно-цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов (CD8+)и характеризуется снижениием иммунорегуляторного индекса в 2 раза.

Наличие признаков ЧДБ у лиц с хроническим гепатитом и циррозом печениоказывает влияние на гуморальное звено иммунной системы, что характеризует-ся достоверным снижением показателей гуморального звена иммунной системы,таких как IG-М и IG-G. Учитывая распространенность среди пациентов с ХДЗПлиц, подверженных частым ОРВИ, а также негативное влияние этих признаковЧДБ на течение основного заболевания, необходимо уделять должное вниманиепрофилактическим мероприятиям среди лиц с хроническим гепатитом и цирро-зом печени.

ЛИТЕРАТУРА1. Богомолов Б. П. Дифференциальная диагностика острых респираторных заболе-

ваний // Клинический вестник. 1995. Апрель-июнь. С. 56–63.2. Борисова А. М. Иммунодиагностика и иммунотерапия хронических неспецифи-

ческих заболеваний легких // Тер. Архив. 1985. № 3. С. 62–66.3. Драник Г. Н., Гиневич Ю. А., Дизик Г. М.// Иммунотропные препараты. Киев:

Здоровья, 1994.4. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина, 1990.5. Карпухин Г. И. Влияние социальных, природных и биологических факторов на

развитие эпидемического процесса // Острые не гриппозные респираторные ин-фекции. СПб. 1996. С. 63–68.

6. Кирпичникова Г. И., Неверов В. А., Ремезов А. П. Иммунитет, иммунодефици-ты, иммуноориентированная терапия. М., 1997. 25 с.

7. Колесников А. П., Хабаров А. С. Диагностика и лечение иммунопатологическихзаболеваний. Барнаул, 2000.

8. Коломиец А. Г., Коломиец Н. Д., Ловицкий В. П. Этиологическая структурареспираторных вирусных заболеваний и современные возможности терапии.//Клиническая медицина. 1997. № 2. С. 6–12.

9. Кошельская Л. Л. Иммунный статус взрослого населения промышленного Вос-точно-Сибирского региона// Автореф. дис. … канд. мед. наук. 1993 25 с.

10. Лакин Г. Ф. Биометрия. 1990. 352 с.11. Лебедев К. А., Понякина И. Д., Авдеева В. С. Иммунный статус человека. Необходи-

мость системного подхода // Физиология человека. 1989. Т. 15. № 1. С. 131–142.

113

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

12. Лесков В. П., Чередеев А. Н. и соавт. Клиническая иммунология для врачей.М., 1997.

13. Лесков В. П. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 4. С. 45–47.14. Лусс Л. В., Некрасов А. В. с соавт. Роль иммунокоррекции в общеклинической

практике // Int. J. Immunoreabilitation. № 1. Vol. 2. P. 138–144. 2000.15. Маянский Д. Н. Проблемы иммунитета в общей патологии. Методические аспек-

ты общей патологии. Новосибирск: Наука, 1991.16. Огарков П. И. Эпидемиологические аспекты хронических вирусных болезней

печени.// Военно-медицинский журнал. № 7. 1995. С. 36–44.17. Орлова Т. В. Критерии риска хирургического лечения цирроза печени стимуляцией

репаративной регенерации: Дис. … канд. мед. Наук / ТМА. Тюмень, 1996. 165 с.18. Подымова С. Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и

доп. М.: Медицина, 1998. 704 с.19. Сидоренко Г. И., Захарченко И. П., Морозов В. Г. Экологогигиенические про-

блемы исследования иммунного статуса человека и популяции. М., 1992.20. Старостина Н. М., Ширинский В. С. Вторичные иммунодефициты и возмож-

ность их коррекции на крупных промышленных предприятиях // Иммуноло-гия. 1994. № 3. С. 49–50.

21. Суховей Ю. Г. Функциональное состояние иммунной системы при воспалитель-ных заболеваниях часто и длительно болеющих лиц // Автореф. дис. … д. м. н.ИКИ СО РАМН. 1998. 42 с.

22. Трунов А. Н. Методология оценки функционального состояния иммунной систе-мы при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Новосибирск, 1997.

23. Унгер И. Г. Патогенетически значимые иммунобиохимические критерии вероят-ности рецидивирования острых воспалительных заболеваний в стадии ремиссии.Дис. … к. м. н. ИКИ СО РАМН. 2001. 126 с.

24. Фримель Г. Иммунологические методы исследования. М.: Медицина, 1987.25. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Вторичные иммунодефициты. Клиника, диагности-

ка, лечение // Иммунология. 1999. № 1. С. 14–17.26. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В Современные иммуномодуляторы: Основные прин-

ципы их применения // Иммунология. 2000. № 5. С. 4–7.27. Чесноков Е. В. Хронические диффузные заболевания печени. Тюмень, 1996. 178 с.28. Чесноков Е. В. Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии /

Кашуба Э. А. // Тюмень, 2000. 288 с.29. Шахгильдян И. В. Современные особенности эпидемиологии гепатитов В и С в

Российской Федерации // Гепатит В, С и D — проблемы диагностики, лечения ипрофилактики: Тез. докл. 4 Российской науч.-практ. конф. М., 2001. С. 381–384.

30. Шахнина И. Л. Вирусные гепатиты в 2000 году: распространенность и экономи-ческие потери / Радуто О. И. // Материалы 8 съезда Всероссийского обществаэпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002. Т. 3. С. 85–86.

31. Glezen W. P., Paredes A., Taber L.H. Influenza in children. Relationship to otherrespiratory agents // J. Amer.Med/ Assoc. 1980. Vol. 243. № 13. P. 1345–1349.

32. Hadden J. W. Immunostimulans // Immunol. Today. 1993. Vol. 14. Р. 275–280.33. Mancini G., Carbonara A. O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of

antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. Vol. 2–3.235–245 p.

114

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

К ВОПРОСУ О ТЕМПЕРАТУРНОЙ РЕГУЛЯЦИИЭНАНТИОСТАЗА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. ДОЗИРОВАННОЕВОЗДЕЙСТВИЕ ГИПОТЕРМИИВ ЭКСПЕРИМЕНТЕ

СУХОВЕЙ Ю. Г.**, КАЛЁНОВА Л. Ф.***, ФИШЕР Т. А.*, УНГЕР И.Г.**, КОСТОЛОМОВА Е. Г.**

*НИИ общей и прикладной криологии ТГНГУ и ТНЦ СО РАН, **ТФ ГУНИИ клинической иммунологии СО РАМН, ***Институт криосферыЗемли СО РАН, г. Тюмень

Постепенное охлаждение земной коры и циклические изменения климатапривели к тому, что около 60 миллионов лет назад в эволюции живых организ-мов произошел качественный скачок — сформировалась новая физиологичес-кая система терморегуляции. Имея специфические рецепторы-афференты и центртерморегуляции, и не имея собственных эффекторных органов, система термо-регуляции для поддержания постоянства внутренней температуры может ис-пользовать эффекторные механизмы других физиологических систем.

В последние годы значительно возрос интерес к изучению влияния темпера-турного фактора, главным образом гипотермии, на иммунную систему. Получа-емые при этом результаты часто противоречивы. Одними авторами отмеченоположительное влияние периодического воздействия гипотермии на ее функци-ональную активность. Выявлено, что у «моржей» через год после периодическо-го воздействия гипотермии наблюдается снижение уровня высокомолекулярныхЦИК и повышение уровня зрелых СD3+ Т-лимфоцитов, увеличивается экспрес-сия на клеточной мембране мононуклеаров маркеров активации СD25, HLA-DRи СD95 (Крючкова и др., 2004). Другими авторами отмечено супрессирующеевлияние гипотермии на функциональную активность иммунной системы. В час-тности установлено, что через 5-10 лет «моржевания» отмечается снижение чис-ла Т-лимфоцитов в периферической крови (Ветрова и др., 2000; Суховей и др.,2003), в основе которого может лежать механизм негативной регуляции эффек-торной стадии иммунного ответа, приводящий к апоптозу активированных кле-ток (Суховей и др., 2003).

Экспериментальными исследованиями установлено, что экспозиция лабора-торных мышей при температуре воздуха +7…+8 °С в течение 30 минут не оказы-вает значимого влияния на клеточный и гуморальный иммунитет, а в течение 3-х часов — вызывает достоверное снижение их активности (Аржакова, 1996).Гипотермическое воздействие оказывает значимое влияние на уровень цитоки-нов в периферической крови лабораторных мышей. После однократной экспо-зиции животных в течение 3-х минут при температуре воздуха -20 °С отмеченоснижение концентрации ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5 и ИЛ-10, а после 10-кратной —повышение их уровня до контрольного (Трунова и др., 2003).

Приведенные литературные данные свидетельствуют, что при изучении вли-яния гипотермии на иммунную систему теплокровного организма необходимоучитывать, во-первых, интенсивность и длительность температурного воздей-ствия, во-вторых — структурную и функциональную составляющие иммуннойсистемы. Последнее обусловлено тем, что иммуногенез в целом и иммунныйответ в частности — процессы сложные и динамичные, и температурное воздей-ствие может оказывать неоднозначное влияние на их развитие.

Собственные исследования, проведенные нами ранее, показали, что воздей-ствие температурного фактора на функциональную активность иммунной систе-мы проявляется на всех уровнях ее организации — молекулярном, клеточном иорганизменном. Установлена зависимость эффектов крупных иммуноактивныхмолекул от предварительного температурного воздействия, в частности опреде-лен режим предварительного охлаждения рекомбинантного ИЛ-2, который при-водит к усилению его митогенной активности в реакции БТЛ. Установлено вли-яние температурного фактора in vitro на функциональную активность иммуно-компетентных клеток, определены режимы предварительной температурнойобработки мононуклеаров периферической крови человека, которые могут спо-собствовать селективной активации Th1- или Th2-зависимых механизмов, опре-деляемых по уровню секреции ИФН-г и ИЛ-4 в РБТЛ, изменению поглотитель-ной и метаболической активности моноцитов. Установлено, что криовоздействиев определенных режимах обладает митогенным эффектом на лимфоциты in vitro.

Суховей

Юрий Геннадьевич

Заместитель председателя

президиума Тюменского

научного центра СО РАН,

директор Тюменского

филиала ГУ «Научно!

исследовательского

института клинической

иммунологии» СО РАМН,

директор «Научно!

исследовательского

института Общей и

прикладной криологии»

ТюмГНГУ. Доктор

медицинских наук,

профессор.

В 1992 г. защищена

кандидатская диссертация

под руководством

профессора Кашубы Э. А.

по теме: «Роль некоторых

иммунорегуляторных

механизмов в патогенезе,

клинике и исходах

описторхозной инвазии».

115

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Определены температурные режимы, способствующие селективной активацииклеточного и/или гуморального иммунитета in vivo. На основании анализа соб-ственных и литературных данных нами разработана теория температурной ре-гуляции энантиостаза иммунной системы (Суховей, 2006). Настоящее исследо-вание отражает одну из ее сторон.

Цель — изучить влияние дозированных гипотермических воздействий наструктурные параметры и функциональную активность иммунной системы вэксперименте.

Материалы и методы. Эксперимент проведен на 272 лабораторных мышахмассой 18–20 г, которые содержались в стандартных условиях вивария. В каче-стве гипотермического воздействия использовалась холодная вода, в связи стем, что теплоемкость воды в 4, а теплопроводность в 28 раз выше, чем у возду-ха. Это способствует быстрому повышению или понижению температуры обо-лочки тела и, соответственно, активации холодовых рецепторов. В проведенномнами эксперименте в качестве гипотермического воздействия использоваласьхолодная вода +7…+9 °С, а контрольного — вода индифферентной температуры+33...+35 °С.

В зависимости от длительности экспозиции в ванне с холодной водой опыт-ные животные были разделены на 3 группы: 1 — в течение 5 секунд («Гипотер-мия 5 секунд»), 2-я — 15 секунд («Гипотермия 15 секунд») и 3-я — 30 секунд(«Гипотермия 30 секунд»). Контрольных животных экспонировали в воде ин-дифферентной температуры +33…+35 °С в течение 15 секунд (контроль водногостресса, группа «Контроль»). Температура и длительность воздействия подо-браны с учетом тепловой инерции оболочки тела животных, при которой охлаж-дается преимущественно тонкий поверхностный слой кожи, в котором располо-жены холодовые рецепторы. Предварительное и последующее измерение рек-тальной температуры животных термометром AMDT-10 (Япония) показало, чтов данных режимах гипотермического воздействия температура ядра тела живот-ных не изменяется. Все манипуляции с животными проводились индивидуальноодин раз в день в течение 5 дней. Отсчет времени пребывания животного в водепроводился по секундомеру. После водной процедуры животное обтиралось сухойветошью и возвращалось в клетку постоянного содержания. Эвтаназия живот-ных проводилась методом дислокации шейных позвонков.

Структурные параметры иммунной системы оценивались по индексу тимусаи селезенки (отношение веса органа к весу тела в процентах), клеточному соста-ву костного мозга (в мазках-отпечатках на 1000 клеток) и периферической кро-ви (лейкоциты, эритроциты, ретикулоциты, формула крови). Дополнительноопределялся индекс надпочечников.

Функциональная активность неспецифических факторов иммунной системыоценивалась по способности селезеночных макрофагов поглощать инактивиро-ванные дрожжевые клетки (ФП, %) и образовывать радикалы кислорода (спон-танный вариант НСТ-теста, %).

Специфические реакции иммунной системы определялись по способностилимфоцитов формировать клеточный и гуморальный иммунный ответ на гетеро-логичный антиген (эритроциты барана — ЭБ). Иммунизация животных ЭБпроводилась после воздействия гипотермии. При таком способе введения анти-гена оценивается влияние гипотермии на антигеннезависимую часть иммунногоответа. Для оценки влияния гипотермии на антигензависимую часть иммунногоответа проведено дополнительное исследование, в котором ЭБ вводились жи-вотным перед экспозицией в воде с температурой +33…+35 °С в течение 15 се-кунд и +7…+9 °С в течение 5 секунд.

Активность клеточного иммунитета оценивалась в реакции гиперчувствитель-ности замедленного типа (ГЗТ) по Crowle (1975). Сенсибилизация лимфоцитовпроводилась внутрибрюшинным введением 0,25% взвеси ЭБ в 0,5 мл физиоло-гического раствора. На 6-е сутки мышам вводилась разрешающая доза 50% взвесиЭБ в объеме 50 мкл в подушечку правой задней лапки («опытная»), в сублате-ральную лапку («контрольная») вводился физиологический раствор. Учет реак-ции проводился через 24 часа после введения разрешающей дозы ЭБ измерени-ем толщины подушечки «опытной» и «контрольной» лапки штангенциркулем ирасчетом процента «прироста» толщины правой лапки относительно левой (ГЗТ,%). Активность гуморального иммунитета оценивалась методом Cunningham(1968). Определялось число ядросодержащих (ЯСКх106) и антителообразую-щих клеток в 1х106 ЯСК (АОК/106) и во всей селезенке (АОК/сел) на 5-есутки после внутривенной иммунизации животных ЭБ в дозе 4х108. Достовер-

Экспериментальноустановлено, чтовоздействие гипотермиина оболочку теламлекопитающегооказывает значимоевлияние на структурно-функциональныепараметры иммуннойсистемы на всехуровнях ееорганизации, начинаяот дифференцировкииммунокомпетентныхклеток в костном мозгеи тимусе доэффекторной стадиииммунного ответа наантиген. Изменениедлительностивоздействия гипотермииприводит к изменениювекторафункциональнойактивности иммуннойсистемы.

Ключевые слова:Дозированноевоздействиегипотермии,функциональнаяактивность клеточногои гуморальногоиммунитета.

116

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ность различий между группами оценивали по t критерию Стьюдента в програм-ме «SPSS 11,5 for Windows».

Результаты исследования. Гипотермия оказывает влияние на морфофизио-логические параметры тимуса, селезенки и надпочечников (рис. 1). Причемморфофизиологическая активность тимуса и надпочечников изменяется в про-тивоположном направлении в зависимости от длительности экспозиции живот-ных в холодной воде.

Рис. 1. Морфофизиологические параметры тимуса, селезенки и надпочечников

Воздействие гипотермии в течение 5 секунд способствует снижению индексанадпочечников (p<0,01) и реципрокному повышению индекса тимуса (p<0,05),а 30 секунд — повышению индексов надпочечников (p<0,05) и селезенки(p<0,05), снижению индекса тимуса (p<0,05). Воздействие гипотермии на обо-лочку тела животного в течение 15 секунд не оказывает выраженного влиянияна морфофизиологические параметры органов тимико-адреналовой системы.

Полученные данные свидетельствуют, что охлаждение оболочки тела в тече-ние 5-секунд стимулирует морфофункциональную активность первичного орга-на иммунной системы — тимуса, а в течение 30 секунд — органа эндокриннойсистемы — надпочечников.

Гипотермия оказывает значимое влияние на клеточный состав первичногооргана иммунной системы — костного мозга (рис. 2, а, б, в).

Воздействие гипотермии в течение 5 секунд сопровождается уменьшением чис-ла недифференцированных бластов (p<0,05), миелобластов (p<0,05), мегакарио-цитов (p<0,01), базофилов (p<0,01) и эозинофилов (p<0,01), увеличением долилимфоцитов (p<0,01) в костном мозге. Воздействие гипотермии в течение 15 секундспособствует снижению числа унипотентных кроветворных клеток — миелоблас-

Рис. 2. Уровень гемопоэтических клеток в костном мозге

117

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

тов (p<0,05) и эритробластов (p<0,01), а 30 секунд — увеличению числа зрелыхклеток — базофилов (p<0,05) и эозинофилов (p<0,01) в миелограмме. Получен-ные данные могут свидетельствовать о том, что в зависимости от длительностиохлаждения оболочки тела теплокровного организма может понижаться или повы-шаться активность дифференцировки гемопоэтических клеток, в частности проли-феративная активность полипотентных стволовых кроветворных клеток и унипо-тентных предшественников миелоидного и эритроидного ростков кроветворения.Гипотермическое воздействие оказывает значимое влияние на клеточный составпериферической крови (рис. 3).

Рис. 3. Уровень лейкоцитов и эритроидных клеток в периферической крови

Пятисекундное охлаждение животного способствует снижению уровня лей-коцитов (p<0,05), эритроцитов (p<0,05) и повышению числа ретикулоцитов(p<0,05). 15-секундное воздействие гипотермии способствует увеличению числалейкоцитов (p<0,01) и снижению числа ретикулоцитов (p<0,01), а 30-секундное— повышению уровня эритроцитов (p<0,05) и ретикулоцитов (p<0,01) в сис-темной циркуляции. При этом снижение числа лейкоцитов обусловлено одно-временным снижением, а повышение — преимущественным повышением числанейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов, в то время как уровень моноцитовснижен независимо от длительности воздействия гипотермического фактора. Всвязи с тем, что между уровнем лейкоцитов и ретикулоцитов установлена отри-цательная коррелятивная связь (r = -0,684; p<0,01), можно считать, что измене-ние длительности воздействия гипотермии на организм млекопитающего приво-дит к селективному изменению уровня лейкоцитов или предшественников зре-лых эритроцитов — ретикулоцитов.

Гипотермия оказывает влияние на функциональную активность факторов не-специфического (рис. 4) и специфического (рис. 5 и 6) иммунитета.

Рис. 4. Функциональная активность селезеночных макрофагов

Кратковременное воздействие гипотермии (5-секунд) оказывает супресси-рующее влияние на поглотительную (ФП, p<0,01) и активирующее на метабо-лическую (НСТ, p<0,01) активность селезеночных макрофагов, 15-секундное— активирующее влияние на метаболическую (p<0,01), а 30-секундное — на ихпоглотительную активность (p<0,01).

Рис. 5. Функциональная активность клеточного и гуморального иммунитета при воз�действии гипотермии на антигеннезависимую часть иммунного ответа

118

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Гипотермическое воздействие оказывает выраженное влияние на антигеннеза-висимую часть иммунного ответа (рис. 5). Активность специфического клеточно-го иммунного ответа (ГЗТ) на введение гетерологичного антигена (ЭБ) находитсяв зависимости от длительности воздействия гипотермического фактора. Предва-рительное воздействие гипотермии в течение 5 секунд способствует повышению(p<0,01), в течение 30 секунд — снижению (p<0,05) активности формированияспецифического клеточного иммунного ответа. Наличие положительной корреля-тивной связи между уровнем ГЗТ и индексом тимуса (r=0,763, p<0,01) свидетель-ствует о том, что воздействие гипотермического фактора оказывает стимулирую-щее влияние на структурно-функциональные параметры клеточного иммунитета.5-секундное воздействие гипотермического фактора не оказывает значимого вли-яния на активность гуморального иммунитета (АОК/106 — функциональная со-ставляющая), при этом отмечается значительное снижение числа спленоцитов(ЯСК/сел — структурная составляющая, p<0,05), что в конечном итоге приво-дит к уменьшению числа антителообразующих клеток во всей селезенке (АОК/сел, p<0,01).

Рис. 6. Функциональная активность клеточного и гуморального иммунитета при воз�действии гипотермии в течение 5 секунд на антигензависимую часть иммун�ного ответа

При увеличении длительности пребывания животного в условиях гипотер-мии до 30 секунд отмечается умеренное снижение функциональной активностигуморального иммунитета (АОК/106, p<0,05) и значительное увеличение ее струк-турного компонента (ЯСК/сел, p<0,01), что приводит к увеличению активнос-ти гуморального иммунитета в целом (АОК/сел, p<0,01). При длительностивоздействия гипотермического фактора в течение 15 секунд функциональнаяактивность специфического клеточного и гуморального иммунного ответа на ЭБдостоверно не изменяется.

Полученные результаты свидетельствуют, что предварительное дозирован-ное охлаждение оболочки тела млекопитающего может оказывать как неспеци-фическое (через структурную составляющую), так и специфическое влияние(через функциональную составляющую) на формирование иммунного ответа наантиген. При изучении влияния гипотермии на антигензависимую часть иммун-ного ответа получены следующие результаты (рис. 6).

Воздействие гипотермии в течение 5 секунд после антигенной стимуляции неоказывает влияния на уровень ГЗТ (p > 0,05) и число АОК в 1 миллионе спле-ноцитов (АОК/млн ЯСК, p > 0,05), в то же время достоверно увеличиваетсячисло спленоцитов (ЯСК/сел, p<0,05) и, соответственно, число АОК во всейселезенке (АОК/сел, p<0,05).

Эти данные свидетельствуют, что на фоне антигенной стимуляции дополни-тельное воздействие гипотермии не оказывает влияния на специфическую со-ставляющую клеточного и гуморального иммунного ответа, но через увеличениеструктурной составляющей в конечном итоге повышает активность гуморально-го звена иммунной системы.

Заключение. Получены новые экспериментальные данные, подтверждающиетеорию температурной регуляции энантиостаза иммунной системы [Суховей,2006]. Установлено, что дозированное воздействие гипотермии на оболочку теламлекопитающего может оказывать значимое влияние на структурные параметрыи функциональную активность иммунной системы на всех уровнях ее организа-ции, начиная от дифференцировки иммунокомпетентных клеток в первичныхорганах (костный мозг и тимус) до формирования иммунного ответа на антиген.

Интервал холодовой экспозиции является одним из весомых факторов, влия-ющих на функциональное состояние иммунной системы. Так, при дозированном

119

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

воздействии гипотермии в течение 5 секунд отмечается повышение активностиклеточного звена иммунной системы — увеличивается морфофизиологическаяактивность тимуса, число лимфоцитов в костном мозге и уровень функциональ-ной активности Т-лимфоцитов в реакции ГЗТ. При увеличении длительности эк-спозиции животных в условиях гипотермии до 30 секунд отмечается повышениеактивности гуморального звена иммунной системы — увеличивается морфофизи-ологическая активность селезенки, число спленоцитов и уровень функциональ-ной активности В-лимфоцитов. Следовательно, изменяя время экспозиции тепло-кровного организма в условиях гипотермии, мы получаем реальную возможностьуправлять функциональным состоянием его иммунной системы.

ЛИТЕРАТУРА1. Ветрова Ю. В. Неспецифические (синтоксические и катотоксические) механиз-

мы адаптации к длительному воздействию холодового раздражителя / Ю. В.Ветрова, О. В. Гуськова-Алексеева, В. Н. Морозов, А. А. Хадарцев // Вестникновых медицинских технологий. 2000. № 3. С. 100–105.

2. Крючкова Ю. А. Характеристика иммунного статуса у лиц, занимающихся зим-ним плаванием / Ю. А. Крючкова, Ю. Г. Суховей, Т. В. Орлова, С. А. Петров]// В кн. Санкт-Петербургская ассамблея. СПб.: ФАРМиндекс, 2004. С. 50.

3. Суховей Ю. Г. Влияние гипотермического воздействия ледяной воды на иммун-ные характеристики / Ю. Г. Суховей, А. В. Попов, Е. Г. Костоломова // Имму-нология Урала. Материалы III конференции иммунологов Урала. Челябинск,2003. № 1(3). С. 62–63.

4. Суховей Ю. Г. К вопросу о температурной регуляции энантиостаза иммунной систе-мы / Теория и практика оценки состояния криосферы Земли и прогноз ее измене-ний. Материалы Междунар. конф. Т. 2. Тюмень: ТюмГНГУ, 2006. С. 368–369.

5. Аржакова Л. И. Влияние адаптогенов на функциональную активность клеток им-мунной и кроветворной систем при холодовом воздействии // Автореф. дис. …канд. биол. наук. Новосибирск, 2000. 23 с.

6. Сравнительная оценка продукции цитокинов спленоцитами мышей линий C57BL/6 и BALB/C при холодовом воздействии / Г. В. Трунова, О. В. Макарова, С. Н.Серебряков, М. Е. Диатроптов // International j. on immunorehabilitation. Фи-зиология и патология иммунной системы. 2003. Т. 5, № 2. С. 160–161.

120

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ДИНАМИКЕ ФОРМИРОВАНИЯСИСТЕМЫ «ПАРАЗИТ-ХОЗЯИН»НА МОДЕЛИ ОПИСТОРХОЗНОЙ ИНВАЗИИ

КАЛЁНОВА Л. Ф.

Институт криосферы Земли СО РАН, г. Тюмень

Вопросы о роли паразитизма в биологическом прогрессе всегда вызывали при-стальный интерес ученых. Мечников И.И. (1874) в своей работе «Общий очеркпаразитической жизни» указывает, что «…в природе параллельно происходят двапроцесса: во-первых, усложнение морфофизиологической организации живых орга-низмов и сокращение численности потомства; во-вторых, упрощение организацииради усиления репродуктивной функции и выносливости, что сопровождаетсяувеличением численности видов-паразитов». По мнению С. А. Беэра и В. А. Рой-тмана (2001), «…паразитизм можно рассматривать как явление планетарного мас-штаба, соизмеримое с историей формирования жизни на Земле и как факторбиологического прогресса и «катализатора» темпов эволюции млекопитающих».

Возможность формирования новой биологической системы «паразит-хозя-ин» объясняется главным образом наличием разнообразных адаптационных ме-ханизмов у гельминтов и несовершенством реакций иммунной системы хозяина.По образному выражению Б. А. Астафьева (1986) «…существование одного мно-гоклеточного организма в другом, чуждом ему в антигенном отношении, являет-ся иммунологическим парадоксом». Тем не менее, длительность функциониро-вания системы «паразит-хозяин» в условиях «иммунологического парадокса»часто соизмерима с продолжительностью жизни хозяина. В этой связи возника-ет ряд вопросов о закономерностях формирования системы «паразит-хозяин» ифункционирования иммунной системы в условиях длительной персистенции чу-жеродных антигенов во внутренней среде организма.

В связи с тем, что система «паразит-хозяин» представляет собой сложнуюбиологическую структуру, состоящую из организмов находящихся на разныхполюсах эволюционного развития, в данной работе используется системно-адап-тационный методологический подход. Сутью его является анализ механизмов адап-тации иммунной системы, специфически ответственной за адаптацию организма кдлительной персистенции чужеродных антигенов, с учетом эволюционно детер-минированных программ адаптации гомойотермных (хозяин) и пойкилотермных(паразит) организмов.

Процесс адаптации развивается по программе, в рамках которой выделеныдве стадии — «срочной» и «долговременной» адаптации (Меерсон, 1993). Длягомойотермных (теплокровных) организмов характерен кататоксический тип сроч-ной адаптации, при котором наблюдается, в том числе активация процессов ката-болизма и иммуногенеза (Судаков, 2002). После первоначальной активации ката-токсической программы, организм адаптируется и оказывает сопротивление посинтоксическому типу. Адаптация по синтоксическому пути заключается в акти-вации холинореактивных структур мозга с повышением антиокислительного ипротивосвертывающего потенциала крови при явлениях иммуносупрессии (Мо-розов, Хадарцев, 1998).

У пойкилотермных организмов реакции адаптации идут по своему «сцена-рию». Реакции «срочной» адаптации у них развиваются по синтоксическому, адолговременной — по кататоксическому пути. При активации срочной синток-сической программы адаптации у пойкилотермных организмов наблюдается, втом числе активация процессов анаболизма и супрессия иммуногенеза (Ветроваи др., 2000). В этой связи можно предположить, что гельминты, как пойкило-термные организмы, через экскрецию нейропептидов и гормоноподобных ве-ществ во внутреннюю среду гомойотермного организма хозяина могут оказы-вать влияние на механизмы его адаптации.

Данная работа представляет собой одно из направлений научной школы про-фессора Э. А. Кашубы, более четверти века занимающейся изучением адаптаци-онного синдрома и особенностей реакций иммунной системы при инфекционно-паразитарной патологии.

Цель исследования: изучить закономерности формирования системы «пара-зит-хозяин» и функционирования иммунной системы в условиях длительнойбиологической агрессии на модели описторхозной инвазии.

Материалы и методы. Исследования выполнены на базах ТНИИКИП, ТГМАи ТФ ГУ «НИИ КИ» СО РАМН. В эксперименте использовались сирийские

Каленова

Людмила Федоровна

Ведущий научный сотруд!

ник Института криосферы

Земли СО РАМН, доктор

биологических наук. В

2001 г . под руководством

Э. А. Кашубы

защищена кандидатская

диссертация по теме:

«Хозяино!паразитарные

отношения при опистор!

хозе под влиянием

суперинвазии и других

дополнительных воздей!

ствий». В 2005 г. защище!

на докторская диссерта!

ция.

121

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

хомяки и лабораторные мыши. Сирийских хомяков (n=540) заражали per os 50метацеркариями Opisthorchis felines, Rivolta. Наблюдение за инвазированнымиживотными проводилось в течение 380 суток (54-х недель). Контрольную груп-пу (n=530) составили животные аналогичного возраста, пола и веса. Взятиекрови из яремной вены и эвтаназия сирийских хомяков проводились под глубо-ким эфирным наркозом. Эвтаназия мышей проводилась методом цервикальнойдислокации.

Метацеркарии описторхисов выделялись из язей методом пептического пере-варивания с проверкой их жизнеспособности в 0,5% растворе трипсина. Выде-ление описторхисов из гепатобилиарной системы инвазированных животных про-водилось под бинокулярной лупой. Яйца описторхисов выделялись химико-се-диментационным методом. Индивидуальная репродукция гельминтовопределялась пересчетом числа яиц в 1 г фекалий на число описторхисов. Экзо-метаболиты описторхисов готовились по методу Г.В. Кондинского (1984). Фа-гоцитарная активность нейтрофилов периферической крови и макрофагов селе-зенки оценивалась в реакции с 1% суспензией дрожжевых клеток. Метаболичес-кая активность фагоцитов оценивалась в НСТ-тесте. Активность гуморальногоиммунитета оценивалась методом АОК по Ierne (1963), а клеточного — методомGrowl (1974). Уровень ЦИК в сыворотке крови определялся в реакции преци-питации с 7% ПЭГ-6000 (усл.ед). Активность специфического иммунного ответаоценивалась по титрам антител в РНГА. Морфофизиологическая активностьвнутренних органов, участвующих в метаболизме и иммуногенезе определяласьпо индексам тимуса, селезенки, надпочечников и печени в процентах от весатела животного. Патоморфологическое исследование печени проводилось послеокрашивания препаратов гематоксилином и эозином, на соединительную тканьпикрофуксином по Ван-Гизону.

Полученные результаты обработаны статистически в программе «SPSS 11,5for Windows».

Результаты исследования и их обсуждение. Структурно-временнойалгоритм адаптации гемипопуляции описторхисов к существованиюв системе «паразит-хозяин». Процесс адаптации гельминтов состоит из трехосновных периодов (рис. 1). Первый период приходится на 1–3 недели инвазиии отражает процесс полового созревания и характеризуется отсутствием яиц.Второй период (4–16 недели инвазии) отражает максимум биологической ак-тивности гельминтов — стабильное число гельминтов в гепатобилиарной систе-ме хозяина (в среднем 33,2±1,6 марит) и высокий уровень индивидуальной су-точной репродуктивной активности с максимумом на 10 неделе (108±16 яиц наодного гельминта). Третий период начинается после 18-й недели инвазии и ха-рактеризуется стабильным снижением репродуктивной активности (в среднемпо 2,0±1,1 яйца на одного гельминта) и числа гельминтов на 43,8% к концусрока наблюдения (54-й неделе).

Максимум биологической активности гельминтов, проявляющейся активациейполового созревания и размножения с 3 по 18 недели инвазии, соответствует стадиисрочной (синтоксической) адаптации пойкилотермных организмов, а период ихминимальной активности с 22 по 34 недели — стадии долговременной (кататокси-ческой) адаптации, направленной на «переживание» неблагоприятных внешнихусловий. Снижение численности гемипопуляции гельминтов после 34 недели инва-зии свидетельствует об истощении их биологического потенциала и наступлениистадии истощения.

Рис. 1. Динамика численности и репродуктивной активности описторхисов

Известно, что срочная адаптация пойкилотермных организмов сопровожда-ется активацией процессов анаболизма и супрессией иммуногенеза (Морозов,Хадарцев, 1998; Ветрова и др., 2000). В связи с паразитическим образом жизнигельминты могут реализовать свою биологическую программу только через орга-низм хозяина. В этой связи нами определено влияние экзометаболитов опистор-хисов на процессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры адап-тационного ответа млекопитающего в эксперименте (табл.).

На моделиописторхозной инвазииустановлены новыезакономерности ивыделены три основныестадии формированиясистемы «паразит-хозяин». Предложенатеорияонтогенетическойкоадаптациигомойотермных(хозяин) ипойкилотермных(паразит) организмовпри формированииединой биологическойсистемы.Закономерностифункционированияиммунной системы вусловиях длительнойбиологической агрессииявляютсяфизиологическимимеханизмами адаптациисистемы организма,специфическиответственной заданный вид адаптации.Характернаяцикличность измененияактивности иммуннойсистемы,сопровождаемаяформированиемстабильногоиммуносупрессивногоисхода, легла в основунаучной концепции обадаптационномсиндроме иммуннойсистемы (АСИС) придлительной циркуляциипаразитарныхантигенов. Выделенысемь фаз АСИС, длякоторых установленыадаптивные типыиммунного статуса.

Ключевые слова:Система «паразит-хозяин»,описторхознаяинвазия,адаптационныйсиндром иммуннойсистемы, адаптивныетипы иммунногостатуса.

122

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Влияние экзометаболитов описторхисов на индексы органов тимико-адреналовой системы и иммунореактивность лабораторных мышей

Доза экзомета- Индекс Индекс Число Уровеньболитов (мкг) тимуса надпочечников АОК/106 ГЗТ, %

Контроль(физ.р-р) 0,072±0,005 0,035±0,001 284±33 25,4±1,50,001 0,094±0,007* 0,040±0,002* 217±39 31,1±2,50,01 0,118±0,010** 0,045±0,002** 64±25** 37,1±2,2**0,1 0,100±0,009** 0,044±0,002** 191±63 29,2±2,11,0 0,047±0,006** 0,029±0,001** 109±20** 16,8±1,7**10,0 0,085±0,008 0,036±0,002 210±66 29,8±2,1100 0,089±0,009 0,036±0,002 209±29 27,8±1,91000 0,095±0,007* 0,039±0,002 201±41 27,7±2,2

Примечание: Достоверность отличия от контроля * — p<0,05; ** — p<0,01.

Под влиянием экзометаболитов в организме млекопитающего развивается до-зозависимая (доза 1,0 мкг/мышь) супрессия активности клеточного (ГЗТ, p<0,01)и гуморального (АОК/106, р<0,01) иммунитета, снижение индексов тимуса(p<0,01) и надпочечников (p<0,01). Под влиянием низких доз экзометаболитов(0,01 мкг/мышь) отмечается одновременное повышение индексов тимуса и над-почечников, активация клеточного (ГЗТ, %) и снижение активности гумораль-ного (АОК/106) иммунитета.

Комплекс полученных данных свидетельствует, что гельминты, имеющие своюнервную и эндокринную системы (Голубев, Малютина, 2001), через экскрециюрегуляторных метаболитов могут оказывать влияние на процессы иммуногенезаи структурно-функциональные параметры адаптационного ответа в гомойотерм-ном организме. Активация в организме хозяина синтоксической направленнос-ти адаптационного ответа создает максимально комфортные условия для поло-вого созревания и репродуктивной активности гельминтов. Академиком К. И.Скрябиным еще в 1932 году было высказано предположение о возможном вли-янии гельминтов на центральную нервную систему, а Г. В. Кондинским (1985)экспериментально установлено, что метаболиты описторхисов имеют повышен-ную тропность к органам иммунной и репродуктивной систем.

Таким образом, физиологические механизмы адаптации описторхисов к су-ществованию в организме хозяина соответствуют биологическим закономернос-тям адаптации пойкилотермных организмов с чередованием стадий с синтокси-ческой и кататоксической направленностью адаптационного ответа. В то же вре-мя выявлено отличие, которое заключаются в способности гельминтов влиять напроцессы иммуногенеза и структурно-функциональные параметры адаптацион-ного ответа в организме хозяина через экскрецию регуляторных метаболитов.

Структурно-временной алгоритм адаптации млекопитающего ксуществованию в системе «паразит-хозяин». На основании изучения ди-намики изменения морфофизиологических параметров у хозяина при опистор-хозной инвазии можно выделить три основные стадии его адаптации к суще-ствованию в условиях системы «паразит-хозяин» (рис. 2 и 3).

Рис. 2. Динамика изменения массы тела, индексов надпочечников и тимуса

Первая стадия (0–6 недели) характеризуется повышением индексов надпо-чечников (p<0,001 для 3-й недели), тимуса (p<0,01) и печени (p<0,01 на 3-йнеделе), но снижением веса тела животных на 14,8% к 3-й неделе инвазии (p<0,05).Вторая стадия адаптации (8-18 недели) характеризуется снижением индексов над-почечников (p<0,001 на 14-й неделе), тимуса (p<0,05) и печени (p<0,05 на 10-йнеделе), но увеличением индекса селезенки (p<0,01 на 8-й неделе) и веса тела на24,9% (p<0,01 на 10-й неделе инвазии). Третья стадия (22-46 недели) — макси-мальным повышением индексов надпочечников (p<0,001 с 26-й по 46-ю неделиинвазии), селезенки (p<0,001 для 18-46 недели) и массы тела (p<0,01 для 34недели), но снижением индекса тимуса (p<0,01 для 34–50 недели).

123

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Рис. 3. Динамика изменения индексов селезенки и печени

Известно, что смещение кривой структурно-функциональных параметров вверхозначает напряжение эрготропных механизмов (симпатическая, или катаболичес-кая фаза), вниз — активацию трофотропных механизмов (вагусная, или анаболи-ческая фаза) адаптационного ответа (Власов, 1994; Laborit, 1995). Весь спектризученных структурно-функциональных параметров адаптационного ответа внут-ренних органов, участвующих в процессах метаболизма и иммуногенеза, свиде-тельствует об активации на 1-6 неделях инвазии срочной адаптации с кататоток-сической направленностью адаптационного ответа, а на 8–18 неделях — об акти-вации долговременной адаптации с синтоксической направленностьюадаптационного ответа.

Стадия синтоксической адаптации состоит из двух фаз. В первую фазу (на8–10 неделях инвазии) отмечается одновременное снижение индексов надпо-чечников и тимуса и повышение биологической активности гельминтов, что яв-ляется свидетельством активации программы срочной синтоксической адапта-ции гельминтов. Во вторую фазу (на 12–18 неделях инвазии) отмечается одно-временное увеличение индексов тимуса (p<0,01) и селезенки (p<0,001), снижениебиологической активности гельминтов, что свидетельствует о развитии фазы«суперкомпенсации» иммунной системы и активации программы долговремен-ной синтоксической адаптации млекопитающего.

Активация срочной (кататоксической) и долговременной (синтоксической)программы адаптации хозяина к длительной биологической агрессии не приво-дит к элиминации гельминтов. Известно, что когда полноценная адаптация необеспечивается специфическими механизмами, включаются неспецифическиемеханизмы, направленные на сопереживание с патогеном, ради сохранения струк-турного гомеостаза организма. В этой связи значительное увеличение индексанадпочечников и веса тела животных на 22–46 неделях инвазии может свиде-тельствовать об активации неспецифических механизмов адаптации, в основекоторой может лежать изменение нейроэндокринной регуляции обмена веществ(Панин, 1987; Зайчик и др., 1995). Данная стадия адаптации названа нами ста-дией неспецифической адаптации.

В связи с тем, что для многих хронических заболеваний вирусной, бактери-альной и паразитарной природы характерно повышение активности липидногообмена, в последние годы активно разрабатывается «липидологическая» теорияпаразитизма (Разумнюк, Даниленко, 2001). Известно, что липидный тип обменавеществ способствует сохранению энергетического и структурного потенциалаорганизма при длительном воздействии раздражителя (Панин, 1987; Атаджа-нов, 1995). Снижение активности углеводного и активация липидного обменаявляется характерной чертой хронического описторхоза [Яблоков, 1979; Не-помнящих и др., 2001; Орлов и др., 2001; Бакштановская и др., 2002]. В стадиюнеспецифической адаптации восстанавливается структурный гомеостаз (увели-чение веса тела животных) и повышается устойчивость к раздражителю — отме-чается снижение числа и репродуктивной активности гельминтов. В основе сни-жения биологической активности гельминтов может лежать их зависимость отуглеводного обмена [Звягина, 1994; Бибик, 1995; Беэр, 2005].

Длительное напряжение адаптационных возможностей организма приводитк истощению управляющих механизмов структурного и энергетического потен-циала организма и развитию стадии истощения после 50-й недели инвазии. Приописторхозной инвазии она характеризуется относительной «нормализацией»индексов тимуса, селезенки и надпочечников, но снижением веса тела живот-ных на 32,8%.

Таким образом, физиологические механизмы адаптации млекопитающего ксуществованию в системе «паразит-хозяин» соответствуют биологическим законо-мерностям адаптации гомойотермных организмов с чередованием стадий с ката-токсической или синтоксической направленностью адаптационного ответа. В тоже время выявлены два отличия. Первое заключается в инициации в организмехозяина синтоксической направленности адаптационного ответа экзометаболита-

124

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ми описторхисов. Второе — в развитии стадии неспецифической адаптации, всвязи с чем, описторхоз можно считать «болезнью нарушенной адаптации».

Структурно-временной алгоритм специфических и неспецифическихреакций иммунной системы в динамике формирования системы «пара-зит-хозяин». Известно. что адекватность приспособительных реакций организ-ма обеспечивается за счет их специфических компонентов, которые соответству-ют характеристикам действующих факторов (Власов, 1994). Специфически от-ветственной за адаптацию к инфекционным антигенам является иммунная система(ИС), в связи с чем, изучена активность ее специфических и неспецифическихреакций в разные стадии адаптации (рис. 4–9) с учетом их зависимости от анти-генов жизненного цикла гельминтов и в коррелятивной связи со структурно-фун-кциональными показателями адаптационного ответа животного.

Рис. 4. Динамика изменения функциональной активности нейтрофилов

Рис. 5. Динамика изменения числа лимфоцитов

Рис. 6. Динамика изменения числа эозинофилов

Рис. 7. Динамика изменения титра антител

Рис. 8. Динамика изменения уровня ЦИК

Рис. 9. Динамика изменения клеточного (ГЗТ) и гуморального ( АОК) иммунитета

Стадия кататоксической адаптации. В ответ на антигены личинок опистор-хисов на 1–3 неделях инвазии повышается активность клеточного иммунитета

125

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

(ГЗТ). Специфическая составляющая иммунного ответа представлена АЗКЦлейкоцитов — повышение титров антител, активности нейтрофилов (p<0,01) имакрофагов (p<0,01), а неспецифическая — повышением активности клеточно-го (ГЗТ, p<0,01 на 1 неделе), но снижением активности гуморального иммуни-тета (АОК, p<0,001) иммунитета. Провоспалительная фаза.

Активность клеточного иммунитета (ГЗТ) в провоспалительную фазу нахо-дится в положительной коррелятивной связи с массой тимуса (r=0,713; p<0,001),индексами надпочечников (r=0,527; p<0,001) и печени (r=0,653; p<0,01), в от-рицательной — с массой тела (r=-0,383, p<0,05) и индексом селезенки (r=0,321,p<0,05). Корреляционные связи свидетельствуют, что повышение активностиклеточного иммунитета обеспечивается повышением активности эрготропныхмеханизмов с кататоксической направленностью адаптационного ответа, что со-провождается элиминацией 33,6% гельминтов. В то же время значительная частьгельминтов (66,4%) приживается, а патоморфологические данные свидетельствуюто значительных изменениях в структурном гомеостазе — развитии воспалитель-ного процесса в эпителии кровеносных сосудов и паренхиме печени.

При появлении антигенов половозрелых гельминтов на 4–6 неделях инва-зии отмечается повышение активности гуморального иммунитета. При этом спе-цифическая составляющая иммунного ответа представлена АЗКЦ эозинофилов— повышение уровня ЦИК (p<0,001) и числа эозинофилов (p<0,001). Неспе-цифическая составляющая иммунного ответа представлена повышением числаАОК в селезенке до контрольного уровня и снижением активности ГЗТ (p<0,01).Эозинофильная фаза.

Активность гуморального (преимущественно Тх2-зависимого) иммунитета(АОК/сел) в эозинофильную фазу находится в положительной коррелятивнойсвязи с индексом селезенки (r=0,517; p<0,01), массой тела (r=0,397; p<0,05), вотрицательной — с индексами тимуса (r=-0,547; p<0,01), надпочечников (r=-0,457; p<0,01) и печени (r=-0,577; p<0,01). Корреляционные связи свидетель-ствуют, что повышение активности гуморального иммунитета обеспечиваетсятрофотропными механизмами с синтоксической направленностью адаптацион-ного ответа. Увеличение числа эозинофилов сопровождается ускорением поло-вого созревания гельминтов и повышением их репродуктивной активности, спо-собствует разрушению дуктулярной выстилки печеночных протоков [Рычаговаи др., 1994; Пекло, Кондинский, 1995; Крылов, 2005], формированию эозино-фильных воспалений в других органах [Крылов, 2005].

Стадия синтоксической адаптации. На 8–10 неделях инвазии отмечаетсяодновременное снижение активности клеточного (ГЗТ, p<0,05) и гуморального(АОК, p<0,05) иммунитета, что ассоциируется с максимумом биологическойактивности гельминтов. Фаза транзиторной инфекционной иммуносупрессии.

На 12–18 неделях инвазии отмечается одновременное повышение активнос-ти клеточного и гуморального иммунитета. При этом специфическая составляю-щая иммунного ответа представлена повышением уровня ЦИК (p<0,01) и числаплазматических клеток в паразитарных гранулемах (Крылов, 2005). Неспеци-фическая составляющая представлена повышением активности клеточного (ГЗТ,p<0,01) и гуморального (АОК, p<0,001) иммунитета. Известно, что при неспо-собности организма радикально элиминировать гельминтов с помощью специ-фических механизмов иммунной системы запускаются триггерные механизмыхронического воспаления, в которых задействованы специфические и неспеци-фические механизмы иммунной системы (Крыжановский и др., 2003). Одновре-менное повышение активности клеточного (Тх1-зависимого) и гуморального (пре-имущественно Тх2-зависимого) иммунитета является характерным признакомхронического воспаления (Потапнев, 1995), направленного на формированиепаразитарных гранулем. При активации Тх1-зависимого иммунитета увеличива-ется синтез ИФН-г, активирующего макрофаги (Фрейдлин, 2001), а Тх2-зави-симого — синтез ИЛ-4, активирующих процессы фиброплазии (Clark, Rockett,1996; Bona, Bonilla, 1996). Об активном формировании паразитарных гранулемв этот период инвазии свидетельствуют результаты патоморфологического ис-следования печеночной паренхимы. Фаза хронического воспаления.

Одновременное повышение активности клеточного и гуморального иммунитетасопровждается снижением веса тела на 24,3%. «Похудание» животных скорее всегообусловлено действием кахексина ФНО-б, как основного медиатора хроническоговоспаления. В результате активации механизмов хронического воспаления отмеча-ется снижение числа (на 31%) и репродуктивной активности (в 50 раз) гельминтов.Но в результате повышенной активности иммунной системы развиваются иммуно-патологические изменения во многих внутренних органах и истощается энергети-ческий потенциал организма, что создает угрозу для жизни организма-хозяина.

126

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Стадия неспецифической адаптации. При активации неспецифических меха-низмов адаптации отмечается постепенное снижение активности иммунной систе-мы. На 22-30 неделях инвазии отмечается снижение реакций специфическогоиммунного ответа — снижение титров антител в РНГА (p<0,01) и уровня ЦИК(p<0,01 относительно предыдущей стадии) и клеточного иммунитета (ГЗТ, %) доконтрольных значений. Активность гуморального иммунитета сохраняется навысоком уровне (АОК, p<0,001). Фаза супрессии специфического иммунитета.

Снижение активности специфического иммунитета сопровождается сниже-нием активности воспалительных процессов в печеночной паренхиме и актива-цией процессов фиброплазии. Исследованиями Г.Г. Крылова (2005) показано,что на 120-е сутки после заражения животных регистрируется снижение воспа-лительной реакции в печени, усиление склеротических процессов, прирост ин-декса фиброза до 62,1% от площади воспалительной инфильтрации.

На 36–42 неделях инвазии отмечается снижение активности клеточного имму-нитета (ГЗТ, p<0,01 для 36 недели) относительно контрольного уровня. Фаза суп-рессии Тх1-зависимого иммунитета. На 42–54 неделях инвазии отмечается одно-временное снижение активности клеточного и гуморального иммунитета (АOK,p<0,05 после 46 недели). Фаза перманентной супрессии Тх1- и Тх2-зависимогоиммунитета. Причем стабильный иммуносупрессивный исход наступает на восемьнедель (на 15%) раньше, чем стадия истощения. Это соответствует общебиологи-ческим закономерностям адаптации, согласно которым активация специальных при-способлений может приводить к постепенному развитию специфической патологиив системах, за счет которых формируются приспособления [Власов, 1994].

Таким образом, в связи с установленной цикличностью изменения активнос-ти специфических и неспецифических механизмов адаптации иммунной систе-мы при описторхозной инвазии и формированием стабильного иммуносупрес-сивного исхода, алгоритм адаптационного ответа иммунной системы можно ква-лифицировать как адаптационный синдром (АСИС) иммунной системы придлительной персистенции паразитарных антигенов во внутренней среде орга-низма. АСИС состоит из семи фаз, каждая из которых характеризуется опреде-ленным адаптивным типом иммунного статуса. При этом уровень реактивностиклеточного (Тх1-зависимого) иммунитета находится в коррелятивной связи скататоксической, а гуморального (преимущественно Тх2-зависимого) — синток-сической направленностью адаптационного ответа.

Заключение. В результате эволюционного развития у организмов сформиро-вались универсальные биологические механизмы адаптации, в основе которыхлежит регулирующее влияние нервной, эндокринной и иммунной систем. В тоже время принцип универсальности не исключает возможности их разнообразияв зависимости от природы живых организмов и факторов воздействия окружа-ющей среды. Воздействие внешнего мира на живые организмы может прояв-ляться и в виде длительной биологической агрессии, в частности, гельминтов, врезультате которой формируется новое биологическое состояние — система «па-разит-хозяин». На основании полученных нами результатов разработаны основ-ные положения теории онтогенетической коадаптации млекопитающих и гель-минтов при формировании системы «паразит-хозяин»:

— млекопитающие обладают эволюционно детерминированной программойадаптации гомойотермных организмов;

— гельминты обладают эволюционно детерминированной программой адап-тации пойкилотермных организмов;

— процесс формирования системы «паразит-хозяин» является процессом вза-имодействия двух биологических программ адаптации — гомойотермных и пой-килотермных организмов по принципу обратной связи.

Весь процесс взаимной адаптации млекопитающего и гельминтов при форми-ровании системы «паразит-хозяин» условно можно разделить на три контураадаптации.

Первым контуром адаптации является активация специфических механиз-мов клеточного звена иммунной системы на ранних стадиях инвазии, которыеобеспечивают защиту организма от антигенов личиночных стадий развития гель-минтов. При этом в системе «паразит-хозяин» работает отрицательная обратнаясвязь — у млекопитающего активируется кататоксическая, у гельминтов — син-токсическая направленность адаптационного ответа.

Второй контур адаптации связан с активацией специфических механизмовгуморального звена иммунной системы и неспецифических механизмов с син-токсической направленностью адаптационного ответа, который условно можноразделить на две фазы. В первую фазу активация специфических и неспецифи-ческих механизмов адаптационного ответа происходит под регуляторным влия-

127

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

нием антигенов и экзометаболитов половозрелых описторхисов. При этом в си-стеме «паразит-хозяин» работает положительная связь — две синтоксическиепрограммы объединяются и синхронно усиливают друг друга. что сопровожда-ется транзиторным угнетением активности иммунной системы млекопитающегои максимальным повышением биологической активности гельминтов. Способ-ность экзометаболитов гельминтов оказывать влияние на процессы метаболизмаи иммуногенеза в организме хозяина можно считать их основным эвоюционнымприобретением как эндопаразитов для сохранения себя как вида в пространствеи времени. Во вторую фазу синтоксической направленности адаптационногоответа в системе «паразит-хозяин» активируется биологическая программа дол-говременной адаптации млекопитающего, в основе которой могут лежать неспе-цифические механизмы активации хронического воспаления. При этом отмеча-ется повышение активности клеточного и гуморального звеньев иммунной сис-темы, что сопровождается частичной элиминацией гельминтов.

Третий контур адаптации связан с активацией «аварийной» программы адапта-ции. При этом в системе работает отрицательная обратная связь — у млекопитаю-щего активируется липидный обмен веществ, что приводит к активации кататокси-ческой программы у гельминтов и перманентному снижению активности иммуннойсистемы. Активация «аварийной» программы адаптации свидетельствует об эволю-ционно выработанной способности млекопитающих противостоять длительной био-логической агрессии гельминтов.

На основании определения закономерностей функционирования иммуннойсистемы при описторхозной инвазии, сформулированы основные положения кон-цепции адаптационного синдрома иммунной системы при длительной биологи-ческой агрессии гельминтов:

— иммунная система, как регуляторная и специфически ответственная заадаптацию, принимает непосредственное участие в активации и регуляции адап-тационного процесса;

— активность физиологических механизмов иммунной системы определяет-ся специфическими закономерностями иммуногенеза на антигены жизненногоцикла гельминтов и биологическими закономерностями адаптационного ответамлекопитающего и гельминтов;

— функциональная и структурная целостность инвазированного организмаобеспечивается необходимой мерой регуляции активности специфических и не-специфических механизмов адаптации иммунной системы;

— длительное напряжение функциональной активности иммунной системысопровождается формированием стабильного иммуносупрессивного исхода.

Формирование стабильного иммуносупрессивного исхода является отличи-тельным признаком адаптации организма к существованию в системе «паразит-хозяин». Отсутствие подобного механизма могло бы привести к значительнымиммунопатологическим изменениям в организме. Закономерности адаптацион-ного ответа иммунной системы лежат в основе снижения ее способности к реа-билитации и формированию иммунного ответа на сопутствующие инфекцион-ные антигены на поздних стадиях инвазии.

ЛИТЕРАТУРА1. Астафьев Б. А. Гельминтозы человека с позиции теории паразито-хозяинных

отношений / Б. А. Астафьев // Экология гельминтозов и эпидемиологические(эпизоотологические) особенности гельминтозов в условиях антропопрессии. М.,1986. С. 20–38.

2. Атаджанов М. А. Спектр фосфолипидов в органах-мишенях при хроническомстрессе / [М. А. Атаджанов и др.] // Патологическая физиология и экспери-ментальная терапия. 1995. № 1. С. 46—48.

3. Бакштановская И. В. Попытка определения локальных «границ нормы» для био-химических исследований функций печени у больных хроническим описторхо-зом / [И. В. Бакштановская, Т. Ф. Степанова, А. Л. Шонин и др.] // «Гастро-энторология и гепатология». 2002. № 12—13. С. 124—125.

4. Беэр С. А. Роль теоретической паразитологии в прикладных паразитологическихисследованиях / С. А. Беэр, В. А. Ройтман // Теория и практика борьбы спаразитарными болезнями. М., 2001. С. 32—34.

5. Беэр С. А. Биология возбудителя описторхоза: монография. М., 2005. 336 с.6. Бибик О. И. Патоморфологический и гистохимический контроль оценки эффек-

тивности действия артемицина на органы и ткани описторхов (Opisthorchis felineus)/ О. И. Бибик // Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии итерапии. М., 1995. С. 23—25.

128

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

7. Ветрова Ю. В. Неспецифические (синтоксические и кататоксические) механизмыадаптации к длительному воздействию холодового раздражителя / [Ю. В. Ветрова,О. В. Гуськова-Алексеева, В. Н. Морозов и др.] // Вестник НМТ. 2000. Т. 7, №3—4. С. 100—105.

8. Власов В. В. Реакция организма на внешние воздействия: общие закономерностиразвития и методические проблемы исследования: монография / В. В. Власов. Ир-кутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1994. 344 с.

9. Голубев А. И. Ультраструктурные особенности нейронов центральной нервной систе-мы гельминтов как отражение паразитического образа жизни / А. И. Голубев, Л. В.Малютина // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. 2001. С. 70.

10. Зайчик А. Ш. Нарушения иммунитета и метаболические расстройства: коллектив.монография / [А. Ш. Зайчик и др.]. СПб.: Изд-во ППМИ, 1995. 202 с.

11. Звягина В. В. Гистологические и гистохимические особенности метацеркарий возбу-дителя описторхоза / В. В. Звягина // Гельминтозоонозы — меры борьбы и про-филактика. М., 1994. С. 69—71.

12. Кондинский Г. В. Паразитоценология: Теоретические и прикладные проблемы / Г.В. Кондинский, Е. С. Шульман // Медицинская паразитоценология. Киев: Науко-ва думка, 1985. С. 36—40.

13. Крыжановский Г. Н. Нейроиммунопатология: коллектив / [Г. Н. Крыжановский идр.]. М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003. 438 с.

14. Крылов Г. Г. Суперинвазионный описторхоз: пато- и морфогенез осложненных форми микст-патологии / Г. Г. Крылов: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2005. 46 с.

15. Меерсон Ф. З. Адаптационная медицина. Концепция долговременной адаптации:монография / Ф. З. Меерсон. М.: Дело, 1993. 138 с.

16. Морозов В. Н. Роль синтоксических программ адаптации в предупреждении крионекро-зов / В. Н. Морозов, А. А. Хадарцев // Вестник НМТ. 1998. Т. 5. № 3—4. С. 38—41.

17. Непомнящих Г. И. Патоморфологическое исследование органов пищеварительнойсистемы у больных сахарным диабетом в сочетании с сописторхозом / [Г. И. Не-помнящих, О. А. Павленко, С. В. Айдагулова и др.] // Сибирский журнал Гастро-энтерологии и гепатологии. 2001. № 12—13. С. 31—33.

18. Орлов М. Д. Перспективы изучения описторхоза у детей с позиции мембраннойпатологии / [М. Д. Орлов, Э. А. Кашуба, Л. Ф. Чернецова и др.] // Актуальныепроблемы инфектологии и паразитологии: Материалы первой Международной юби-лейной конференции, 110-летию со дня открытия проф. К. Н. Виноградовым сибир-ской двуустки у человека. 2001. С. 72—73.

19. Панин Л. Е. Биохимические изменения стресса: монография / Л. Е. Панин. Ново-сибирск, 1987. 197 с.

20. Пекло Г. Н. О патогенетической роли воспаления при описторхозе / Г. Н. Пекло, Г.В. Кондинский // Ассоциативные паразитарные болезни, проблемы экологии и те-рапии: Материалы научной конференции. М., 1995. С. 121—122.

21. Потапнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении / М. П. Потапнев// Иммунология. 1995. № 4. С. 34—40.

22. Разумнюк Л. И. Новая теория паразитизма / Л. И. Разумнюк, И. И. Даниленко //Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии: Материалы первой Междуна-родной юбилейной конференции, 110-летию со дня открытия проф. К. Н. Виноградо-вым сибирской двуустки у человека. 2001. С. 29.

23. Рычагова И. Г. Клеточные механизмы противопаразитарной защиты при инвазииописторхисами / [Рычагова И. Г., Симон Ж. Т., Бычков В. Г., и др.]. Тюмень,1994. С. 2—8. (Деп. в ВИНИТИ).

24. Скрябин К. И. Описторхоз как санитарная социально-экономическая проблемаСоветского Севера / К. И. Скрябин // Мед. паразитология. 1932. Т. 1. Вып. 3–4. С. 120–121.

25. Судаков К. В. Теория функциональных систем: новый подход к системе интеграциифизиологических процессов в организме / К. В. Судаков // Российский физиоло-гический журнал им. И. М. Сеченова. 2002. Т. 88, № 12. С. 1590–1599.

26. Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. Лимфоциты: монография / И. С. Фрейд-лин, А. А. Тотолян. СПб.: Наука, 2001. 390 с.

27. Яблоков Д. Д. Описторхоз человека: монография /Д. Д. Яблоков. Томск, 1979. 238 с.28. Bona, C. Textbook of immunology / C. Bona, F. Bonilla. Amsterdam, 1996. 406 p.29. Clark, I.A. Nitric oxide and parasitic disease / I.A. Clark, K.A. Rockett // Adv.

Parasitol. 1996. № 37. P. 1–58.30. Laborit, H. Reaction organique a l‘agression et choc / H. Laborit // Paris, 1995. 262 p.

129

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙИНФЕКЦИИ У ПОДРОСТКОВВ СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ

ТЮЛЬКОВА Т. Е.1, КАШУБА Е. В.1, ЧУГАЕВ Ю. П.2, КАЛЕНОВА Л. Ф.3,ШУРАВИНА М. Г.4, ШАХМАТИНОВА И. В.5

1 — ГЛПУ ТО «Перинатальный центр», г. Тюмень, 2 — Уральскоймедицинской академии, г. Екатеринбург, 3 — Институт криосферы ЗемлиСО РАН г. Тюмень, 4 — ГЛПУ ТО «Областной противотуберкулезныйдиспансер, г. Тюмень, 5 — ГЛПУ ТО «Противотуберкулезный санаторийВерхний бор», г. Тюмень.

Тюменская область занимает одно из ведущих мест по заболеваемости туберку-лезом [3, 30]. На это оказывает влияние ряд причин: тяжелые социально-экономи-ческие условия, появление «новых» слоев населения, способствующих распростра-нению инфекционной патологии и т. д. [10] Наиболее восприимчивым к Micobacteriituberculosis (МБТ) является детское население. Особую группу составляют детиподросткового возраста из-за особенностей функционирования нейро-иммунно-эн-докринной системы [12]. Как правило, к этому возрасту инфицирование МБТ встре-чается в 90% случаев и кожная туберкулиновая чувствительность имеет монотон-ный характер в течении ряда лет [5]. В связи с этим туберкулинодиагностика,являющаяся на сегодняшний день основным методом массового профилактическо-го обследования детского населения по поводу туберкулезной инфекции, становит-ся мало информативной [4, 5, 21]. Кроме того, в последнее время появилась тен-денция к увеличению размеров папулы кожной чувствительности на туберкулин, втом числе на фоне неспецифических и аллергических заболеваний [4, 5]. В связи сэтим требуется изучение клинико-иммунологических особенностей детей при инфи-цировании МБТ и туберкулезе органов дыхания [11, 23]. В подростковом возрастефизиологические изменения нейро-эндокринно-иммунной системы создают пред-посылки к развитию туберкулезной инфекции [17]. Формирующийся при туберку-лезе иммунитет является клеточно-гуморальным [6, 7, 9, 13, 14, 15, 18, 19, 22, 24,25, 26, 28, 31, 32, 33, 34], когда не только МБТ оказывают супрессирующее дей-ствие на иммунную систему, но и туберкулезная инфекция может развиваться нафоне уже имеющегося иммунодефицитного состояния, выраженность которого за-висит от сопутствующих заболеваний и конституциональной предрасположенностиребенка [29].

Целью нашего исследования явилось изучение клинико-иммунологических осо-бенностей у подростков с различными проявлениями туберкулезной инфекции.

Материалы и методы исследования: Было обследовано 142 подростка с раз-личными проявлениями туберкулезной инфекции. Группы были сформированына основании приказа МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г., по совокупности ре-зультатов эпидемиологических, клинических данных, результатов лабораторно-го и бактериологического обследования, пробы Манту с 2ТЕ, рентгенологичес-кого обследования органов грудной клетки ребенка и его окружения:

1 группа — со стойкой (на протяжении 3–5 лет) сохраняющейся измененнойреакцией на туберкулин (ИТЧ) с инфильтратом 10 мм и более. Т. е. дети этойгруппы соответствовали диагнозу «тубинфицированные» (n=38);

2 группа — «вираж» туберкулиновой пробы — ранний период туберкулез-ной инфекции без симптомов туберкулезной интоксикации и локальных измене-ний (n=33);

3 группа — с гиперергической реакцией (ГЭ) на туберкулин при определе-нии размера папулы 17мм и более (n=23);

4 группа — больные инфильтративным туберкулезом органов дыхания (ТОД)в активную фазу развития процесса (n=48).

Контрольную группу составили 15 пациентов соответствующего возраста ипола, не болевшие в течение последних 6 месяцев и не имеющие в анамнезерецидивирующих или хронических воспалительных процессов и аллергическихзаболеваний.

Для изучения иммунного статуса (ИС) проводили исследование общего ана-лиза крови с лейкоцитарной формулой; иммунофенотипирование лимфоцитов(Лф) с помощью моноклональных антител (Сорбент Лтд, г. Москва) к молеку-лам CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+, а также к дифференцировочным антиге-нам (CD5+, CD7+), к маркерам активации (CD25+, HLA-DR+) и адгезии (CD54+,CD11b+), к рецептору пролиферации (CD71+) и проапоптотическим молекулам

Манифестациятуберкулезнойинфекциисопровождаетсянарушением балансаTh1 (γγγγγ-INF) — и Th2(IL-4) — зависимогоиммунитета. В развитиииммунного ответа уподростков притуберкулезнойинфекции имеютопределяющее значениеследующиеиммунолабораторныепоказатели: числоэозинофилов,лимфоцитов, моноцитови экспрессия СD54+-рецептора на мембранелимфоцитов, СD14+-рецептора на мембранемоноцитов, уровни IgЕ, γγγγγ-INF, IL-4.Гиперэргическаяреакция на туберкулину детей в большейстепени отражаетреактивность иммуннойсистемы ипредрасположенность каутоиммуннойпатологии и в меньшейстепенисвидетельствует обактивациитуберкулезнойинфекции.

Ключевые слова:туберкулезнаяинфекция,туберкулинодиагностика,иммунная система,иммунодефицитноесостояние,аутоиммуннаяпатология

130

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

(CD95+), рецепторы к иммуноглобулину IgЕ (CD23+), а также определялисьрецепторы к липополисахаридам на мембранах моноцитов (CD14+). Для изуче-ния гуморального звена иммунитета определяли концентрацию сывороточныхиммуноглобулинов [1, 2] и общего проаллергического IgE, уровня циркулирую-щих иммунных комплексов (ЦИК). Фагоцитарное звено оценивали путем опре-деления фагоцитарной и биоцидной активность нейтрофилов с изучением степе-ни завершенности фагоцитоза — по формуле СЗФ= ФП120ў/ФП30ў*100 (вед.). Концентрацию цитокинов (IL-1в, IL-2, IL-4, INF-γ, TNF-α) в сывороткекрови пациентов определяли методом ИФА («Протеиновый контур», СПб). Про-тивотуберкулезные антитела к МБТ исследовали в сыворотке пациентов в раз-ведении 1/100 методом ИФА на аппарате «Эфос», используя реактивы «Век-тор-Бест», г. Новосибирск [8, 20,27].

Полученные в ходе исследования данные статистически обработаны на пер-сональном компьютере IВМ Реntium IV с помощью пакета прикладных про-грамм «Мiсгоsоft Ехсеl 97», БИОСТАТИСТИКА для Wiпdows v.4.О3 В ходеисследования мы использовали основные статистические характеристики: сред-нее (М), стандартное отклонение среднего (д) и стандартную ошибку доли (sp).Проверка гипотезы о равенстве двух средних проводилась с помощью t-крите-рия Стьюдента. В случаях множественных сравнений использовали поправкуБонферрони. За статистически значимые различия принимался уровень значи-мости p<0,05. Для сравнительного анализа иммунного статуса у детей групприска были применены методы, предложенные Земсковым А. М. с соавт. (1995),которые включали: вычисление степени иммунных расстройств; составление фор-мул иммунных нарушений с использованием коэффициента диагностическойценности.

Результаты исследования и обсуждение: При оценке иммунокомпроменти-рованности выявлено, что клинические проявления ИН встречались редко вгруппе детей с ИТЧ (p<0,05) при сравнении с больными туберкулезом (рис. 1).Отсутствие иммунопатологических синдромов в других группах риска (вираж,ГЭ на туберкулин) относительно группы с ТОД было у равного количествапациентов (p>0,05).

В структуре клинических проявлений иммунной недостаточности чаще отме-чался инфекционный синдром, регистрируемый во всех описываемых группах содинаковой частотой (p>0,05). Аллергический синдром встречался у большегочисла пациентов в группах риска: с монотонным ИТЧ и виражем туб.проб всравнении с больными туберкулезом (p<0,001 и p<0,005) (рис. 1). Проявленияаутоиммунного синдрома выявлены только у детей, имеющих ГЭ реакцию натуберкулин (p<0,05).

В ходе исследования выявлено, что группы с монотонным ИТЧ и виражемтуб.проб по частоте клинических проявлений ИН были идентичны друг другу:инфекционный и аллергический синдромы встречались в равном проценте слу-чаев (рис. 1).

Рис. 1. Структура иммунопатологических синдромов при разных проявлениях тубер�кулезной инфекции

У детей с ГЭ реакцией на туберкулин инфекционный, аллергический синдромыобнаруживались с той же частотой, что и в других группах риска (p>0,05). Нали-чие проявлений аутоиммунного синдрома, выявляемых только в этой группе детей,делает ее отличной от других изучаемых групп.

На основании клинических проявлений туберкулезной инфекции и наличияиммунопатологических синдромов у детей с монотонным ИТЧ и виражем туб.

131

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

проб доказано, что эти две группы имеют признаки латентной туберкулезнойинфекции. Группа детей с ГЭ реакцией на туберкулин отлична от других описы-ваемых групп риска и больных ТОД по меньшей частоте и степени выраженно-сти интоксикационного синдрома.

Достаточно условный подход к состояниям «тубинфицирование», «вираж» игиперэргическая чувствительность к туберкулину за которыми, тем не менее,кроется морфологический субстрат туберкулезной инфекции без выраженныхклинических проявлений, требует детализации: как изменяется иммунная систе-ма при вышеназванных состояниях. В результате собственных исследованийпроведена оценка лабораторных иммунных характеристик у детей каждой груп-пы с изменением туберкулиновой чувствительности относительно больных ло-кальным туберкулезом. В сравнении с нормативными иммунными показателямидетей г. Тюмени соответствующего пола и возраста, установлен ряд отличий виммунных характеристиках у детей, больных туберкулезом органов дыхания(рис. 2).

Рис. 2. Особенности иммунной системы у больных туберкулезом

При изучении иммунного профиля у больных туберкулезом регистрировалосьотсутствие усиления экспрессии CD14+-рецептора при нормальном уровне Мц,которoе мы связали с попыткой организма ограничить проникновение МБТ ипрепятствовать их дальнейшему размножению внутри клеток. Установленная наминейтропения (p<0,01) у больных туберкулезом относительно группы здоровых,способствовала изменению фагоцитарных и иммунногенных свойств моноцитов/макрофагов, что в свою очередь, приводило к усилению процессов презентацииантигена лимфоцитам, что подтверждалось повышением экспрессии HLA–DR-рецептора (p<0,05) в сочетании с увеличением CD25+-Лф (p<0,05). Несмотря наэто, нами зарегистрирована низкая концентрация IL-2 (p<0,05), и как следствиеэтого — нарушение процессов активации: снижена экспрессия рецептора проли-ферации CD71+ (p<0,001), маркеров ранней активации СD11b (p<0,005) и ICAM-I (p<0,005). В ходе нашего исследования нами отмечено повышение концентра-ции IFN–γ (p<0,001) и IL-1 (p<0,01), способствующие привлечению в очаг ин-фекции Th1-Лф (p<0,001). Причем, IL-1 (p<0,01) участвовал в активации нетолько клеточного, но и гуморального пути ИО. Установлено, что при повыше-нии концентрации IL-1 (p<0,01) одновременно регистрировалось увеличениеCD20+-Лф (p<0,05). Обнаружено, что у детей с ТОД помимо увеличения концен-трации иммуноглобулинов класса IgА (p<0,05) и IgМ (p<0,01), участвующих врепаративных процессах, имело место высокое содержание IgE (p<0,005), кото-рое соотносилось с усиленным синтезом IL-4 (p<0,005) (рис. 2).

Таким образом, нами доказано, что у больных туберкулезом имелось одновре-менное повышение IFN–γ и IL-4. Причем, при активации главного и адекватногодля туберкулезной инфекции Th1-пути отмечено низкое содержание ПТАТ (ме-нее 0,5 усл.ед. опт. пл.), соответствующее благоприятному течению и исходаминфекционного процесса. Активация Th2-пути сопровождалась повышением кон-центрации ПТАТ (≥0,5 усл. ед. опт. пл.) в сыворотке больных ТОД, а в клиничес-кой картине чаще отмечалось формирование фиброза (10%) и деструкции легоч-ной ткани (40%).

В группе тубинфицированных нами установлено, что защита против инфек-ционных агентов (том числе МБТ) осуществлялась за счет увеличения γδТCR-клеток (p<0,05). Показатели основных маркеров лимфоцитов (СD7+, CD3+, CD4+,CD8+), были идентичны друг другу в группах с активной и латентной туберку-лезной инфекцией (p>0,05) (рис. 3). Кроме того, у них выявлены одинаково

132

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

низкая экспрессия молекул адгезии, участвующих в противоинфекционном им-мунитете ICAM-I (CD54+) (p<0,001), CD11b (p<0,01) и маркера пролиферацииCD71+ (p<0,001) относительно нормативных значений. Наряду с этим в обеихгруппах отмечался высокий уровень провоспалительных ЦК (TNF-α и IL-1β)(p<0,05) относительно группы контроля (рис. 3).

Основным отличием между этими группами явилось низкое содержание γ-INF (p<0,05) и IL-2 (p<0,001) в группе с монотонным ИТЧ, тогда как у боль-ных туберкулезом повышенный синтез γ-INF соотносился с увеличением коли-чества Мц (p<0,05). Вместе с этим, у детей с ТОД отмечено достоверное повы-шение количества HLA-DR+-Лф (p<0,01). Отсюда следует усилениеантиген-презентирующей функции в группе больных туберкулезом. Кроме это-го только у детей при активном инфекционном процессе нами обнаружены вы-сокие концентрации иммуноглобулинов класса IgА (p<0,01), IgМ (p<0,05), IgЕ(p<0,001) с увеличением крупно- и среднемолекулярных ЦИК (p<0,001), а так-же повышение уровня кортизола (p<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Особенности функционирования иммунной системы у детей с монотоннымизменением туберкулиновой чувствительности.

То есть у пациентов с монотонным ИТЧ и активным ТОД были выявленыоднонаправленные изменения в иммунных характеристиках.

При проведении математических вычислений с использованием коэффици-ента диагностической ценности и степени иммунных расстройств получили сле-дующие данные.

Таблица 1Формула нарушений иммунной системы у детей

с монотонным изменением туберкулиновой чувствительности

Группы сравнения Формула иммунных нарушений

ИТЧ — здоровые IgЕ3+; г-INF3

+; СD542-

ИТЧ — ТОД Мц1-; ЦИК5% 2

-; кортизол2-

Из табл. 1 следует, что у детей с монотонным увеличением туб.проб, имею-щих нормальный уровень IgE, γ-INF и отсутствие снижения экспрессии СD54+-рецептора на Лф, риск развития активного процесса практически отсутствует. Втом случае, когда помимо прочего имеет место увеличение количества моноци-тов, уровня кортизола и среднемолекулярных ЦИК, то возможность переходалатентного туберкулеза в активный значительно возрастает.

В целом, у детей с виражем туб. проб были установлены особенности фун-кционирования иммунной системы, которые препятствуют распространению МБТ.Одной из них является низкая экспрессия СD14+-рецептора (p<0,01 относи-тельно больных туберкулезом и контроля), выявляемая при нормальном содер-жании моноцитов (p>0,05 относительно контроля) (рис. 4).

Исследование выявило, что объединяет группы детей с виражем туб. проб иТОД высокая продукция γ-INF (p<0,05 относительно контроля), которая спо-собствует презентации антигена не только моноцитами/макрофагами, но и В-лимфоцитами совместно с HLA–DR+-Лф (p<0,05 относительно контроля). Сти-мулируют синтез γ-INF Th1-лимфоциты, привлеченные в очаг инфекции припомощи IL-1 (p<0,05 относительно контроля) и TNF-α (p<0,05 относительноконтроля) (рис.4). На активность Th1-лифоцитов оказывает влияние доза анти-гена и время, прошедшее после инфицирования. Т. к. момент виража — эторанний период инфицирования, а МБТ являются единственным антигенами при

133

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

туберкулезной инфекции, то закономерно выявление у детей этой группы при-знаков активации только Th1-пути. На рис.4 показано, что у детей с виражемтуб.проб, несмотря на высокое количество В-Лф (p<0,05 относительно контро-ля и p>0,05 относительно больных туберкулезом), уровень IL-4 (p<0,05) и кон-центрация иммуноглобулинов класса IgE (p<0,005) были ниже, чем при ТОД.Т. е. у них отсутствовала активация гуморального звена (рис. 4).

Рис. 4. Особенности функционирования иммунной системы у детей с виражем ту�беркулиновых проб

Таким образом, в нашем исследовании у детей, имеющих вираж туб.пробвыявлены признаки активации клеточного иммунного ответа, характерного длятуберкулезной инфекции. При проведении математических вычислений с ис-пользованием коэффициента диагностической ценности и степени иммунных рас-стройств получили следующие данные.

Таблица 2Формула нарушений иммунной системы у детей с виражем

туберкулиновых проб

Группы сравнения Формула иммунных нарушений

Вираж — здоровые γ-INF3+; IL42

+; СD543-

Вираж — ТОД СД141-; ЦИК5%2

-; кортизол1-

По данным табл. 2 следует, что у детей с виражем туб. проб, имеющих нор-мальный уровень γ-INF, невысокую концентрацию IL-4 и не сниженную эксп-рессию СD54+-Лф, риск развития активного процесса практически отсутствует.В том случае, когда имеет место увеличение экспрессии СD14+-рецептора намоноцитах, повышение уровня кортизола и иммунных комплексов, то возмож-ность перехода латентного туберкулеза в активный значительно возрастает.

В группе с ГЭ реакцией на туберкулин (рис. 6) обнаружены нейтропения(p=0,001 относительно контроля и p<0,05 относительно группы с ТОД) и лим-фоцитоз (p<0,005 относительно контроля). При этом было выявлено снижениеколичества моноцитов (p<0,05) и эозинофилов (p<0,01) относительно больныхтуберкулезом (рис. 5).

Среди иммунологических показателей у детей из группы с ГЭ реакцией натуберкулин на фоне снижения количества моноцитов (p<0,05), отмечен нормаль-ный уровень γ–INF (p<0,001) относительно группы с ТОД. Одинаково высокаяконцентрация провоспалительного цитокина IL-1β обнаружена в обеих исследуе-мых группах относительно контроля (p<0,05). Результатом совместного действияIL-1в с TNF-α (p≤0,05), при высоком их содержании в сыворотке крови у детейобеих групп, явилась активация Th1-Лф. Дальнейшим в иммунопатогенезе тубер-кулезной инфекции, нами зарегистрировано повышение экспрессии рецептораСD25+ (p<0,05 относительно контроля), которое было более выражено у детей сГЭ реакцией на туберкулин (p<0,01 относительно группы с ТОД). При этом свя-занное с ним увеличение HLA–DR+-рецептора обнаруживало лишь тенденцию вгруппе больных туберкулезом (p≥0,05), а в группе риска уровень этого рецепторабыл в пределах нормативных значений. Нами установлено, что в обеих группахимело место нарушение процессов активации: снижалась экспрессия рецепторовСD11b (p<0,05), CD54+ (p<0,01), CD71+ (p<0,05 относительно контроля) на лим-фоцитах. В группе с ГЭ реакцией на туберкулин, выявленное нарушение актива-ционных процессов с увеличением СD25+-лимфоцитов (p<0,01), сопровождалось

0

1

2

3

4Нф,%

Эф,%Лф,%

Мц

CD 4+

CD 8+

CD 20+

CD 25+

CD 54+

CD 11b+

CD 71+CD 95+

CD 14+HLA-DRTNF-αIl-1βIl-2

Il-4

γ-INF

IgA

IgM

IgE

НСТ спонт

СЗФ

ЦИК 3,5%ЦИК 5%

ЦИК 7,5%

контрольТОДвираж

134

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

снижением количества проапоптотических молекул (p<0,05 относительно группыс ТОД). Мы считаем, что такие изменения могли способствовать накоплению ворганизме клеток, способных к аутоповреждениям. Это становится значимым всовокупности с увеличением количества CD5+-В1-клеток в 2-2,5 раза при сравне-нии с больными ТОД и контролем. Одновременно с вышеперечисленными осо-бенностями, только в группе детей с ГЭ реакцией мы определяли незавершенныйфагоцитоз (p<0,005 относительно контроля) и высокую концентрацию крупномо-лекулярных иммунных комплексов (p<0,05 относительно контроля). Со стороныгуморального звена у детей из группы с ГЭ отклонений обнаружено не было.Наоборот, у детей с ТОД выявлены высокие уровни иммуноглобулинов классаIgA (p<0,05), IgМ (p<0,001) и IgE (p<0,05), зависимого от экспрессии высоко-аффинного рецептора CD23+ на В-лимфоцитах и уровня IL-4. Высокие концент-рации IL-4 (p<0,01 относительно контроля) обнаружены у детей с активным ту-беркулезным процессом. Т. е. нами показаны различия в иммунопатогенезах ту-беркулезной инфекции у детей с гиперэргической реакцией на туберкулин ибольными туберкулезом, свидетельствующие об особом месте гиперэргии в струк-туре иммунопатологии.

Рис. 5. Особенности функционирования иммунной системы у детей с гиперэргичес�кой реакцией на туберкулин

При проведении математических вычислений с использованием коэффици-ента диагностической ценности и степени иммунных расстройств получили сле-дующие данные.

Таблица 3Формула нарушений иммунной системы у детей с гиперэргической

реакцией на туберкулин

Группы сравнения Формула иммунных нарушений

Гиперергия — здоровые IL43+; СD542

-; НСТстим1-

Гиперергия — ТОД Эоз2-; СD3+(абс)2

+; IL22- IgA1

-

Основываясь на данных табл. 3, можно предположить, что у детей с ГЭреакцией на туберкулин при снижении концентрации IL-4, нормальной экспрес-сии рецептора CD54+ на Лф и неизмененного НСТ теста в стимулированномварианте, возможно, прогнозировать благоприятный исход. В случае, когда приГЭ на туберкулин имеет место увеличение количества эозинофилов, концентра-ции IL-2, иммуноглобулинов класса IgA в сыворотке крови и снижение уровняСD3+лимфоцитов, то риск развития туберкулеза органов дыхания повышается.

Таким образом, нами установлено, что при туберкулезе иммунная системаподвергается динамической перестройке, направленной на элиминацию возбу-дителя или хотя бы на ограничение инфекции. Иммунологические показатели удетей с монотонным изменением туберкулиновой чувствительности, виражемтуб.проб и туберкулезом органов дыхания носят однонаправленный характер.Тогда как гиперэргическая реакция на туберкулин является, скорее всего, мар-кером иммунных нарушений, а не признаком туберкулезной инфекции.

Выводы:1. У подростков с ТОД имеет место одновременно высокое содержание γ-INF,

запускающего иммунный ответ по клеточному пути и противо-воспалительного ци-токина IL-4, характеризующего активацию гуморального пути и обусловливающегоосложненное течение специфического процесса.

2. У детей с монотонным изменением туберкулиновой чувствительности за-регистрированы однонаправленные с больными туберкулезом изменения, но менее

135

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

выраженные: повышение уровня провоспалительных ЦК (TNF-α и IL-1), повы-шение СD3+CD4—CD8—Лф и снижение экспрессии CD54+-рецептора на мембра-не лимфоцитов.

3. У детей с виражем туберкулиновых проб отмечены показатели, подобныебольным туберкулезом: повышение уровня провоспалительных цитокинов (γ-INF, TNF-α, IL-1), противовоспалительного IL-4, общего проаллергического им-муноглобулина IgE и снижение экспрессии CD54+-рецептора на мембране лим-фоцитов.

4. У детей с гиперэргической реакцией на туберкулин отмечаются иммуно-логические признаки иммунокомплексных заболеваний: снижение уровня цито-токсических (СD8+ЛФ) и маркера апоптоза (CD95+) при увеличении субпопу-ляции хелперов (СD4+Лф), CD5+-В1-клеток и повышение степени завершенно-сти фагоцитоза. У каждого пятого ребенка этой группы отмечались реакции навведение вакцинных препаратов в раннем возрасте и аутоиммунные заболева-ния в школьном.

ЛИТЕРАТУРА1. Авдеенко В. Г. и соавт. Противотуберулезные IgE-антитела. I часть Иммунодо-

минантные антигены // Проблемы туберкулеза. 2002. № 2. С. 30–33.2. Авдеенко В. Г. и соавт. Противотуберулезные IgE-антитела. (II часть). Исследо-

вание концентрации при различных формах туберкулеза // Проблемы туберку-леза. 2002. № 3. С. 45–48.

3. Аксенова В. А. Влияние вакцинопрофилактики и химиопрофилактики на заболе-ваемость детей туберкулезом при напряженной эпидемической ситуации // Про-блемы туберкулеза. 2002. № 1. С. 12–14.

4. Барышникова Л. А., Сухов В. М., Мельник Л. Е. Туберкулиновая чувствитель-ность у детей при выявлении туберкулеза ВГЛУ // Проблемы туберкулеза. 2001.№ 1. С. 37–38.

5. Барышникова П. А., Сухов В. М., Мельник П. Е. Динамика туберкулиновых реак-ций у детей с монотонной туберкулиновой чувствительностью на фоне лечения про-тивотуберкулезными препаратами // Проблемы туберкулеза. 2002. № 1. С. 3–4.

6. Гергерт В. Я. Иммунология туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы иперспективы. М., 2000. С. 18-21. [15]

7. Гнусарева Н. А. и соавт. Выявление антигенсвязывающих лимфоцитов при диаг-ностике туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 2001. № 5. С. 41–42.

8. Губкина М. Ф., Овсянкина Е. С., Баенский А. В. Ценость ИФА в диагностике идифференциальной диагностике абациллярного туберкулеза у детей старшего воз-раста и подростков // Проблемы туберкулеза. 2002. № 12. С. 16–18.

9. Еремеев В. В., Майоров К. Б. Взаимодействие макрофаг — микобактерия впроцессе реакции микроорганизма на иммунный ответ при туберкулезной инфек-ции // Проблемы туберкулеза. 2002. № 3. С. 54–58.

10. Ерохин В. В. Патоморфогенез туберкулеза // Туберкулез сегодня: проблемы иперспективы. М., 2000. С. 13–17.

11. Жаднов В. З. и соавт. Диагностическая значимость показателей иммунитета удетей с локальными формами первичного туберкулеза // Проблемы туберкуле-за. 2001. № 1. С. 42–44.

12. Золотарева Н. А. Особенности туберкулеза у детей пубертатного возраста. Авто-реф. дис. ... к. м. н. М., 2002. 29 с.

13. Иммунодефицитные состояния // Под ред. В. С. Смирнова и И. С. Фрейдлин.СПб.: Фолиант, 2000. 557 с.

14. Кноринг Б. Е. и соавт. «Изменения в продукции интерлейкина 1β, фактора не-кроза опухоли-α и интерлейкина-2 в зависимости от состояния иммунитета убольных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1999. № 4. С. 31–35.

15. Кноринг Б. Е. и соавт. Характер специфического иммунного ответа и продукцияцитокинов мононукpathogenesis, diagnosis and prevention // Pediat. Pulmonol.1999. suppi № 8. Р. 136—139.

16. Маянский А. Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопато-генетическиеаспекты // Иммунология. 2001. № 2. С. 53–63.

17. Павлова М. В. и соавт. Характеристика эндогенной интоксикации у больныхтуберкулезом подростков // Проблемы туберкулеза. 2002. № 9. С. 22–25.

18. Сибиряк С. В. и соавт. Экспрессия АРО-1/ FAS (СD95) — антигена на лимфо-цитах периферической крови в норме. При туберкулезе легких и воздействиинаркооксидантов // Проблемы туберкулеза. 2000. № 1. С. 42–44.

19. Сиренко И. А. Иммунологическая реактивность у подростков с различными про-явлениями туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза. 2001. № 1. С.38–41.

136

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

20. Стаханов В. А., Васильев Н. А., Леви Д. Т., Рухамина М. Л. Противотуберку-лезные антитела у больных туберкулезом легких в процессе химиотерапии. //Проблемы туберкулеза. 2001. № 5. С. 48–50.

21. Флетчер И.И., Жебуртович Н.В. Новые подходы к диагностике и профилактикедетского туберкулеза.// Проблемы туберкулеза. 2002. № 4. С. 3–5.

22. Daurte P., Kindlelan J.M., Carrasedo J., Sanghez-Guijo P., Ramirez L.Mycobacterium tuberculosis induces apoptosis in g/d T-lymphocytes from patientswith advanced clinical forms of active tuberculosis // Clin. Diagn. Lab. Immunol.1997. Vol. 4. P. 14–18.

23. Esin S., Batoni G., Kallenius G., Gaines H., Campa M., Svenson S.B., AndersonR., Wigzell H. Proliferation of distinct human T-cell subsets in response to live,killed or soluble extract of Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium.// Clinical Experimental Immunology. 1996. Vol. 104. № 3. р. 419–425.

24. Fenton M.J., Vermeulen M.W. Immunopathology of tuberculosis: roles ofmacrophages and monocytes. // Infectionis Immunology. 1996. Vol. 64, № 3. p.683–690.

25. Flynn JoAnne L. Why is INF-y insufficient to control tuberculosis? // TrendsMicrobiol. 1999. 7 № 12. C. 477–478.

26. Fulton S.A., Johnsen J.M., Wolf S.F., Seiburch D.S. , Boom W.H. Interleukin-12production by human monocytes infected with Mycobacterium tuberculosis: role ofphagocytosis. // Infectionis Immunology. 1996. Vol.64, № 7. p. 2523–2531.

27. Glatman-Freedman A., Casadenvall A., Serum therapy for tuberculosis revisted:reapprisal of the role of antibody – mediated immunity against Mycobacteriumtuberculosis. // Clin. Microb. Rev. 1998. Vol. 11. P. 514–532.

28. Hirsh C. S., Toossi Z. Othieno C., Johnson J.L., Schwander S.K., Robertson S.,Wallis R.S., Edmonds K., Okwera A., Mugerwa R., Peters P., Ellner J.J. DepressedT-cell interferon-g responses in pulmonary tuberculosis: analysis of underlyingmechanisms and modulation therapy // J. Infect. Dis. 1999. Vol. 180. P. 3926–3931.

29. Lagrange P.H., Wargnier A., Herrmann S.J. The immune responses in tuberculosis:Role for pathogenesis, diagnosis and prevention.// Pediat. Pulmonol. 1999. suppi№ 8 Р. 136–139.

30. Pilheu J. E. Tuberculosis 2000: problems and solutions // International JournalTuberculosis Lung Diseas. 1998. Vol. 2, № 9. P. 696–703.

31. Roberts A. D., Orme I. M. CD95 expression in aged mice infected with tuberculosis// Infect. Immun., 1998. Vol. 66. № 10. P. 5036–5040.

32. Serbina Natalya, Flynn JoAnne L. CD8+ Tcell mediated immune response toMycobacterium Tuberculosis // Int. J. Tubercl and Lung Disease. 2000. 80, № 2.Р. 106—107.

33. Thompson C. B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science.1995. Vol. 267. P. 1456–1460.

34. Tomioka H., Maw W. W., Sato K., Saito H. The of tumor necrosis factor-a ininterferon-g or interleukin-1 in the induction of immunosupresive macrophages ofMycobacterium avium complex infection // Immunology. 1996. Vol. 88. № 1. P.61–67.

137

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПРОФЕССОРАЭ. А. КАШУБЫ

Состояние активностифосфолипаз, переокисления липидов и антиоксидантнойсистемы при описторхозе у детей в процессе лечения хлокислом. Статья, в соавтор-стве // Бюллетень СО АМН. 1983. № 5. С. 116–119.

Влияние описторхозной инвазии на процессы свободнорадикального окисле-ния, фосфолипазную и антиоксидантную активность крови у детей. Статья, в соав-торстве // Медицинская паразитология. 1983. № 2. С. 29–32.

Состояние внутрипеченочного кровообращения при хроническом описторхо-зе у детей и изменение внутрипеченочного кровотока при лечении хлоксилом.Статья, в соавторстве // Медицинская паразитология. 1984. № 5. С. 16–20.

Характеристика иммунологических и мембранодестабилизирующих процес-сов при сочетании описторхоза и бронхиальной астмы у детей // БюллетеньСО АМН СССР. 1984. № 5. С. 28–35.

Описторхоз как фактор системного преобразования организма окончатель-ного хозяина. Статья в соавторстве // Бюллетень СО АМН СССР. 1987. № 2.С. 74–79.

Описторхоз в сочетании с инфекционными и паразитарными заболеваниями(клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации, в соавторстве.М., 1987. 17 с.

Некоторые проблемы применения хронобиологии в эндокринологии (онтоге-нитический, экспериментальный и медицинские аспекты). Статья, в соавторстве.Rew Roum. Endocrinol, 1988, Vol. 26, № 3. P. 143–153.

Динамика иммунного ответа и тяжести интоксикации у больных перитони-том при открытом и закрытом ведении брюшной полости. Статья в соавторстве// Вестник хирургии. 1990. № 11. С. 40–43.

Состояние гетерологичного иммунитета при описторхозе на различных ста-диях развития инвазии. Статья в соавторстве // Медицинская паразитология.1991. № 5. С. 21–23.

Modelling of immune deficiency. Монография, в соавторстве. Издательствоcomputing. Centre of the USSR. Academy of Scienes Moscow. 1991. 61 p.

Сезонные особенности циркадных ритмов содержания лейкоцитов в перифе-рической крови у крыс Вистар // Бюллетень экспериментальной биологии имедицины. 1992. № 3. С. 306–308.

Инфекционная паразитарная патология у детей. Монография, в соавтор-стве. Новосибирск: Изд-во Новосибирского ун-та, 1992. 341 с.

Патогенетическая терапия острых кишечных инфекций с синдромом «водя-нистой» диареи у детей. Статья в соавторстве // Детское гастроэнтерологичес-кое обозрение. 1994. С. 44–46.

Клинико-патогенетическое обоснование комплексной терапии при клебсиел-лезной инфекции с синдромом «водянистой» диареи у детей раннего возраста.Статья, в соавторстве // Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т. 39, № 7. С.42–46.

Механизмы повреждающего действия ротавирусов на кишечную стенку. Ста-тья в соавторстве // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиоло-гии. 1995. № 6. С. 84–85.

Авторское свидетельство на изобретение № 1718122 от 8 ноября 1991 г. «Спо-соб определения величины синтеза ДНК в лейкоцитах периферической крови», всоавторстве.

Авторское свидетельство на изобретение № 1767438 от 8 июня 1992 г. «Спо-соб диагностики дистального колита у детей», в соавторстве.

Авторское свидетельство на изобретение № 1782618 от 22 августа 1992 г. «Спо-соб лечения эндометрита у родильниц», в соавторстве.

Патент на изобретение № 2043106 от 10 сентября 1992 г. «Способ леченияострых кишечных инфекций у детей», в соавторстве.

Лечение острых кишечных инфекций у детей раннего возраста с водянисты-ми диареями (условно-патогенной, ротавирусной этиологии. Информационноеписьмо. Тюмень, 1992.

138

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Мембранопатологические аспекты гипертонической болезни. Монография, всоавторстве. Тюмень, 1993. 237 с.

Детские инфекционные болезни. Ч. 1: Руководство / Под ред. В. В. Фоми-на, М. О. Гаспарян, Э. А. Кашубы, В. И. Шилко. Екатеринбург: Изд-во Ураль-ского ун-та, 1992. 400 с.

Детские инфекционные болезни. Ч. 2: Руководство / Под ред. В.В. Фоми-на, М. О. Гаспарян, Э. А. Кашубы, В. И. Шилко. Екатеринбург: Изд-во Ураль-ского ун-та, 1992. 272 с.

Детские инфекционные болезни: Руководство. Ч. 3, кн. 1 / Под ред. В. В.Фомина, М. О. Гаспарян, А. М. Запрудного, Э. А. Кашубы, Ю. П. Чугаева.Екатеринбург: Изд-во Уральского ун-та, 1994. 192 с.

Детские инфекционные болезни: Руководство. Ч. 3, кн. 2 / Под ред. В. В.Фомина, М. О. Гаспарян, А. М. Запрудного, Э. А. Кашубы, Ю. П. Чугаева.Екатеринбург: Изд-во Уральского ун-та, 1994. 190 с.

Авторское свидетельство на изобретение Ф№01 ИЗ, ПМ-93 НИИГПЭ 1994г. «Способ лечения острых кишечных инфекций у детей», в соавторстве.

Функциональное состояние системы нейтрофил-моноцит при генерализован-ных формах менингококковой инфекции у детей. Статья в соавторстве //ЖМЭИ. 1994. № 6. С. 84–86.

Патент на изобретение № 2036967 от 9 июня 1995 г. «Способ получения пита-тельной среды для выращивания бифидобактерий», в соавторстве.

Механизмы повреждающего действия ротавирусов на клеточную стенку.Статья в соавторстве // ЖМЭИ. 1995. № 6. С. 84–85.

Состояние мембран энтероцитов и характер иммунного ответа детского орга-низма при шигеллезе. Статья в соавторстве // Медико-биологический вестниким. Я. Д. Витебского. Курган, 1996. № 2. С. 75–76.

Вторичные иммунодефицитные состояния. Монография, в соавторстве. Ека-теринбург, 1997. 354 с.

Протоколы (стандарты) диагностики и лечения патологии гепатобилиарной сис-темы. Методические реокмендации в соавторстве. Тюмень, 1999. 42 с.

Терапия. Пульмонология. Кардиология. Гастроэнтерология. Нефрология. Рев-матология. Гематология (УМО). Учебник, в соавторстве. Тюмень: Изд. «Век-тор Бук», 2000. 630 с.

Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии. Руководстводля врачей, в соавторстве. Тюмень: Изд-во «ИПП Тюмень», 2000. 288 с.

Детские инфекционные болезни. Руководство, в соавторстве. ИздательствоУральская Государственная Медицинская Академия. Екатеринбург. Ч. 1. 2000.704 с. Ч. 2. 2001. 608 с.

Критерии прогноза неадекватности иммунного ответа при инфекционных за-болеваниях у детей. Статья, в соавторстве // Журнал Аллергология и иммуно-логия. Т. 2. № 2. 2001. С. 64–68.

Особенности иммунного реагирования детей при клещевом энцефалите в за-висимости от преморбидной иммунокомпрометированности. Статья, в соавтор-стве // Тихоокеанский медицинский журнал (Pacific medical gournal). 2001. №2/7. С. 121.

Эколого-эпидемиологические аспекты клещевого энцефалита на сопряжен-ных территориях Урала и Сибири. Монография, в соавторстве // Изд-во «Пу-тиведъ», 2002. 280 с.

МЗ РФ Методические рекомендации по освоению практических умений поинфекционным болезням для лечебных факультетов медицинских вузов. М.,2003. 46 с.

Иммунологические аспекты катамнеза клещевого энцефалита у детей. Ста-тья в соавторстве // Нейроиммунология. Т. 1. № 2. 2003. С. 64–65.

Иммунологические аспекты катамнеза клещевого энцефалита у детей. Ста-тья в соавторстве // Нейроиммунология. Т. 1. № 2. 2003. С. 64–65.

Клинико-иммунологические аспекты клещевого энцефалита у детей в зави-симости от преморбидного состояния иммунной системы. Статья в соавторстве// Нейроиммунология. Т. 1. № 2. 2003. С. 65–66.

Функционирование паразитоценоза при описторхозе – туберкулезе в раз-ные стадии инвазии (экспериментальное исследование). Статья в соавторсте //Журнал микробиологии. 2003. № 1. С. 17–23.

Иммунные дисфункции в катамнезе клещевого энцефалита у детей. Статья всоавторстве. Interrnatii gournal in immunoreabilitaion. T. 5. № 1. 2003. Издатель-ство «Медицина-Здоровье». С. 81.

139

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Внепеченочные проявления HBV-инфекции в стадии цирроза печени. Ста-тья в соавторстве // Журнал эпидемиология и инфекционные болезни. 2003.№ 5. С. 37–39.

Эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика клещевого энцефали-та и иксодового клещевого боррелиоза в сопряженных очагах. Пособие для вра-чей, в соавторстве. Издательский полиграфический центр «Экспресс». Тюмень,2003. 46 с.

Сепсис, вызванный Haemophilis influenzae типа В. Статья в соавторстве //Детские инфекции. №4(5). 2003. С. 54–56.

Клинико-иммунологические аспекты острого клещевого энцефалита у детейв зависимости от преморбидного состояния иммунной системы. Статья в соав-торстве // Журнал эпидемиология и инфекционные болезни. 2004. № 2. С.47–52.

Проблемы иммунитета в клинической практике. Статья в соавторстве. Тю-мень, 2004. 208 с.

Влияние вобензима на течение псевдотуберкулеза. Статья в соавторстве //Тюменский медицинский журнал. 2004. № 4. С. 34–36.

Клинико-иммунологические особенности течения острой, подострой и хро-нической форм хламидийной инфекции. Статья в соавторстве //Тюменскиймедицинский журнал. 2004. № 2. С. 14–16.

О системе воспитания в вузе статья в соавторстве // Высшее образование вРоссии. 2004. № 6. С. 12–16.

Иммунологические особенности течения острой, подострой и хроническойформ хламидийной инфекции. Статья в соавторстве //Медицинская иммуно-логия. 2004. Т. 6. № 2–3. С. 317–319.

Medical education: from, reseach to practice. Статья в соавторстве. Programmeof Abcstracts, 5–8 September, 2004. Edinburgh International Conference CentreEdinburgh, Scotlend, ИЛ. Р. 4.120.

Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ№ 2004612068 от 8 сентября 2004 г. «Реализация вычисления вероятности забо-леваний клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом по часто-те присасывания клещей и иммунитету к возбудителям заболеваний» («VIRUS»),в соавторстве.

Руководство по факультетской терапии. В соавторстве. М.: ГОУ ВУН МЦРФ. 2004. 816 с.

Внутренние болезни. Учебник, в соавторстве. Тюмень: Изд-во «Академия»,2004. 736 с.

Детские инфекционные болезни у детей и подростков. Учебно-методическоепособие для врачей, в соавторстве. Екатеринбург: Издательство «ИРА УТК»,2005. 142 с.

Этиологическая структура инфекционных осложнений и их связь с состоя-нием иммунореактивности у онкологических больных. Статья, в соавторстве //Медицина и страхование Урала. 2005. № 4. С. 20–26.

Локализованные и распространенные гнойно-септические осложнения у он-кологических больных с позиций цитокиновой регуляции. Статья, в соавторстве// Цитокины и воспаление. Т. 4. № 2. С. 94.

Патент на изобретение № 2004132996 (036155) от 2 декабря 2005 г. «Способдиагностики госпитальных штаммов», в соавторстве.

Патент на изобретение № 2004132995 (036154) от 2 декабря 2005 г. «Способиндикации госпитальных штаммов по биоритмам бактерий», в соавторстве.

Локализованные и распространенные гнойно-септические осложнения у он-кологических больных с позиций цитокиновой регуляции. Статья, в соавторстве// Цитокины и воспаление. Т. 4, № 2. С. 94.

Патент на изобретение № 2004132994 (036153) от 2 декабря 2005 г. «Способиндикации госпитальных штаммов стафилококков», в соавторстве.

140

Ìå

äè

öè

íñê

àÿ

íà

óêà

& î

áð

àçî

âà

íè

å Ó

ðà

ëà №

2/

20

06

Сдано в набор 18.09.2006.Подписано в печать 29.09.2006.Формат 60×××××84/8. Усл. печ. л. 17,5.Гарнитура Kudrashov, Europe.Бумага Гознак.Печать ризограф. Тираж 200 экз.Зак. № 702 . Цена свободная

Отпечатано в типографии«Белый пароход»625023, г. Тюмень,ул. Одесская, 50.Тел: (345-2) 28-05-03E-mail: ic@whiteship.ru

Лицензияна издательскую деятельность№ 05351 от 10.07.2001 г.Макет подготовленИздательским центром «Академия».625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 50.Тел./факс: (345-2) 28-05-03

Подписной индекс каталога Роспечати 10979