如何看待如何看待 ENHANCEENHANCE 研究研究

赵水平中南大学湘雅二医院

LDL-C 升高是冠心病

致病性危险因素动物试验流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果

AS 发生必备因素： LDL 和单核 / 巨噬细胞（ Nature 2008 ）

动脉粥样硬化发生机制： 2008

动脉粥样硬化病变进展与消退同在

影响影响 ASAS 病变病变三要素：三要素：11 血液中血液中 LDL-CLDL-C

22 内皮通透性内皮通透性33 血管壁中血管壁中 LDLLDL

滞留因子滞留因子

大幅度降低胆固醇直接影响动脉粥样硬化病变

预防病变发生延缓病变进展消退病变

AS 斑块消退检测方法

定量冠脉造影试验冠脉内超声检查颈动脉斑块和内中膜厚度(IMT) 检测

采用冠脉造影完成的临床试验 ( 单药治疗 )

NHLBI II D + R 31 —33

STARS D + R 36 7.7(<0.01) 89

Heidelberg D + E 8 4.0(0.05) -27*

CCAIT D + L 291.2 (0.039) —MARS D + L 380.6

—BECAIT D + F 32.55

77LCAS D + Fl 242.0 (0.043) 33Post-CABG D + L 14 5.4 (0.001) —

* A -27% reduction means a 27% increase (NS). D=diet; R=resin; E=exercise program; F=fibrate-typedrug; Fl=fluvastatin; L=lovastatin.Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.Brown BG, Fuster V. In Fuster V et al, eds. Atherosclerosis andCoronary Artery Disease. Philadelphia, Lippincott-Raven, p. 194.Jukema JW et al. Circulation. 1995;91:2528-2540.Post-CABG Investigators. N Engl J Med. 1997;336:153-162.

Treatment group % Stenosis %Event Study Regimen LDL-C (P )

reduction

采用冠脉造影完成的临床试验 ( 联合用药 )

CLAS I D + R + N 43 —

25

POSCH (5y) D + PIB ± R 42 —

35 (62)

Lifestyle V + M + E 37 2.2 (0.001)

—

FATS (N+C) D + R + N 32 0.9 (0.005)

80

FATS (L+C) D + R + L 46 0.7 (0.02)

70

CLAS II D + R + N 40 —

43

USCF-SCOR D + R + N ± L 39 1.5 (0.04)

—

SCRIP D+(R+N+L+F)+E, BP 21 —

50

HARP D+P+N+C+F 41 2.1

33

Post-CABG D+L+C 37-40 0.054

29

Treatment group % Stenosis% Event

Study Regimen LDL (P )reduction

降脂临床益处显著而管腔改善不明显 ?

治疗时间偏短 (2 年左右 ), AS 消退需要时间。

降脂产生益处的机制是稳定了 AS 斑块。

降脂药 ( 特别是他汀 ) 非降脂作用所产生的益处。

冠脉造影的局限性。

正常正常血管血管

进展 进展 ((Progression)Progression)

目前对动脉粥样硬化的认识：Glagov’s 模型

Source: Glagov et al., N Engl J Med, 1987.

失代偿：失代偿：管腔狭管腔狭窄窄

重度重度CADCAD

轻度轻度 CADCAD

血管血管代偿性扩张，维持血代偿性扩张，维持血管管

管腔的直径管腔的直径

中度中度 CADCAD

逆转？ （逆转？ （ REVERSAL)REVERSAL)

Lumen

Lumen

Lumen

Lumen

Lumen

Lumen

动脉粥样硬化的进展

动脉粥样硬化的逆转

血管造影可能低估药物对血管造影可能低估药物对斑块的作用斑块的作用

强化降低 LDL-C 可以使冠脉管腔扩大

在 ASTEROID 试验， 40 mg 瑞舒伐他汀对冠状动脉狭窄的作用（通过 QCA 法）是预先设定的次级终点。

应用盲法分析 QCA ，在基线时对 10 个节段冠状动脉和基线时管腔直径狭窄 >25% 的主要分支血管行管腔狭窄直径百分比 (%DS) 和最小管腔直径 (MLD) 分析。

379 例患者有基线和随访冠状动脉造影 其中， 292 例患者在基线时具有一个或多个节段 >25% 的狭窄，

并被纳入分析。 在此 292 例患者中， 613 个冠状动脉节段在基线时符合 >25%

狭窄的入选标准，并在基线和试验终点时测量狭窄程度。

Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

ASTEROID – QCA 分析

最小管腔直径 (n=281)

均数(SD)

中位数 ( 范围 )

均数 从基线开始

的变化 (SD)

从基线开始的变化中位数 (Q1 to Q3)

基线 1.65 mm(0.36)

1.62 mm(0.56-2.65)

试验结束 1.68 mm(0.38)

1.67 mm(0.76-2.77)

+0.03 mm (0.20)

+0.02 mm (-0.04, 0.11)

p<0.001* *Wilcoxon 秩和检验Q1 = 25th 分位 ; Q3 = 75th 分位

QCA 结果基线和治疗期间最小管腔直径 (MLD) 变

化

Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

40 60 80 100 120 140 160 180

-1-0.8-0.6-0.4-0.2

00.20.40.60.81

1.21.4

MARS

PLAC ILCAS

PLAC ICCAIT

LCASMAAS

MARS

ASTEROID

CCAIT

MARS MAAS

PLAC ILCAS

PLAC I

CCAIT

LCASMAAS

MARS

ASTEROID

CCAIT

0-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10

Chang

e in %

Ste

nosi

s/year

On-Treatment LDL-C (mg/dL) Percent Change in LDL-C -0.06

-0.04

-0.02

0

0.02

0.04

MARS MAAS

CCAITPLAC I

LCASPLAC I

CCAIT

REGRESS

LCAS MAASMARS

REGRESS

MARS MAAS

REGRESSPLAC I

LCAS

PLAC ICCAIT

REGRESSLCAS

MAAS

MARS

CCAIT

Chang

e in M

LD (

mm

/year)

40 60 80 100 120 140 160 180 0-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10

*ASTEROID - rosuvastatin;MAAS - simvastatin;CCAIT - lovastatin;MARS – lovastatin;LCAS - fluvastatin;PLAC I – pravastatin; REGRESS - pravastatin

MAAS

Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

ASTEROIDASTEROID

QCA: 降低 LDL-C 可扩大冠脉管腔

IVUS: 冠状动脉中的动脉粥样硬化

3.1 mm3.1 mm

3.1 mm3.1 mm

IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷

EEM Area

LumenArea

(EEM area — Lumen Area)

* 斑块＋中膜体积＝外弹力膜体积 (EEM) －管腔体积 (Lumen)

检测方法－灰阶检测方法－灰阶 IVUSIVUS 测定斑块体测定斑块体积积

Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv2009;2:689-96

斑块体积百分比改变与 LDL-C 百分比改变的关系

IMT 检测 IMT ：动脉内膜中层厚度 测量方法：超声 常用测定部位：颈动脉

CIMT： a surrogate marker of AS

< 0.9mm = normal

0.9-1.2mm = AS lesion

>1.2mm = AS plaque

< 0.9mm = normal

0.9-1.2mm = AS lesion

>1.2mm = AS plaque

What is Carotid Intima–Media Thickness (CIMT)?

Common Carotid

Internal CarotidExternal Carotid

FlowDivider

10 mm

Internal

10 mm

10 mm

Bifurcation

Common

Normal and DiseasedNormal and DiseasedArterial HistologyArterial Histology

Normal and DiseasedNormal and DiseasedArterial HistologyArterial Histology

SkinSurface

ENHANCE 研究辛伐他汀单用或与依折麦布联用 治疗家族性高胆固醇血症

新英格兰医学杂志 ( NEJM) 2008;358 ; 1431-1443

研究假设

依折麦布与大剂量辛伐他汀联用在改善 IMT 方面较辛伐他汀单用更有效

Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

ENHANCE 研究

研究设计

363 例患者 辛伐他汀 80 mg + 安慰剂

随

机

0 24

月3 6 9 12 15 18 21

随机前阶段

FH:LDL-C ≥ 210 mg/dL

筛选 / 贝特类洗脱期

安慰剂导入 / 药物洗

脱期

周

-6-10 to -7

357 例患者 辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg

IMT 评估1180 pts

ENHANCE 研究

Months

LDL-C 的变化

SimvaEze-Simva

-40

0 6 12 18 24

-50-60-70

0

-10-20-30

10

Per

cen

tag

e ch

ang

e fr

om

bas

elin

e

P<0.01

-16.5 % incremental reduction

Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

ENHANCE 研究

其他脂质参数和载脂蛋白自基线变化率

Simva 80 EZE/simva 10/80 P value

Total Cholesterol -31.9±0.8 -45.3±0.8 <0.01

LDL-cholesterol -39.1±0.9 -55.6±0.9 <0.01

Triglycerides (median)

-23.2 -29.8 <0.01

HDL-cholesterol 7.8±0.9 10.2±1.0 0.05

Apo B -33.1±0.9 -46.7±0.9 <0.01

Apo A1 6.9±0.8 6.3±0.8 0.56

对 hs-CRP 的疗效

SimvaEze-SimvaM

edia

n p

erce

nt

chan

ge

fro

m B

asel

ine

p < 0.01

3 6 12 18 24

Months

10

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

0

-26 % incremental reduction

基线水平 24 个月后 (mg/L) (mg/L)

Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4)

Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9)

Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

ENHANCE 研究

24 个月治疗期间的 cIMT纵向反复测量的分析结果

ENHANCE

IMT

均

数(m

m)

辛伐他汀依折麦布 - 辛伐他汀

6 12 18 240.60

0.70

0.75

0.80

0.65

月数

P=0.88

ENHANCE 研究

技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜

认识上问题 影响 IMT 的因素诸多

年龄 : 90 3* 20 yrs中层平滑肌肥厚血流速、血管张力、管

腔大小。

cIMT 的正常值 ? 年龄是关键

1.6

1.2

0.8

0.4

045 55 65

年龄（年）

黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性

IMT

(mm

)

颈总动脉 IMT 分层

对于 ENHANCE 研究结果的解释 由于基线已经得到充分治疗，由于基线已经得到充分治疗， cIMTcIMT 在正常在正常范围，因此无法充分体现依折麦布＋辛伐他范围，因此无法充分体现依折麦布＋辛伐他汀的效果汀的效果

正如在观察降压药物对高血压左心室肥厚的正如在观察降压药物对高血压左心室肥厚的影响，必须首先选择左心室肥厚的患者影响，必须首先选择左心室肥厚的患者

相比于辛伐他汀相比于辛伐他汀 80mg80mg ，辛伐他汀，辛伐他汀 80mg80mg

＋依折麦布＋依折麦布 10mg10mg 在在 22 年内不足以显现其延年内不足以显现其延缓基线时正常的颈动脉缓基线时正常的颈动脉 IMTIMT 的进展。的进展。

cIMT 试验成功的关键因素

ASAPSimva 40mg LDLc -40%

Atorva 80mg LDLc -52%同样的 FH 人群

基线 cIMT减少 25%

斑块出现消褪 !!!

ENHANCESimva LDLc -40%Simva/Eze LDLc -57%

斑块逆转

斑块进展cI

MT

mm

years0 1 2

0.80

0.85

0.75

0.90

0.95

0.70

0.65

ASAP - 1997

ENHANCE - 2003

CASHMERE StudyCarotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic Post-Menopausal Women: a Randomized Evaluation of

Atorvastatin Versus Placebo 研究目的：评价阿托伐他汀 80mg 与安慰剂在患有中度高胆固醇血症的绝经后妇女中对颈动脉内膜中膜厚度 (cIMT) 的作用，疗程 12 个月

研究人群 399 例绝经后妇女，年龄≤ 70岁； LDL-C ≥130 - 190 mg/dL (3.37 -4.92 mmol/L)， TG ≤4 g/L (4.52 mmol/L) ，入组前节食六周（随机前一年内采用他汀类药物治疗超过 3 个月，或者在随机抽样前的 6 个星期内服用过任何降血脂药者均被排除出本研究）

研究设计 随机、双盲、安慰剂对照、多中心、研究者主导型研究（比利时 12 个中心；法国 54 个中心，荷兰 3 个中心）

研究期限 第一例患者于 2003年 1 月 17日入组，最后一例患者于 2006年 7 月 14日结束观察Simon T et al., Fundamental & Clinical Pharmacology 18 (2004) 131–138 and

Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report

CASHMERE: 治疗 12 月期间的cIMT

IMT

均值

(m

m)

安慰剂80 mg 阿托伐他汀

120.60

0.70

0.75

0.80

0.65

Months

P=0.288

Pfizer PhRMA Web Synopsis Protocol A2581051 29 October 2007 Final Report

+0.014 mm

+0.0114 mm

P= ns

ENHANCE 结果对当前降脂临床没有影响

LDL-C 降低与心血管事件减少的关系经历了长期的验证 !

依折麦布联合他汀具有良好降 LDL-C 疗效。ENHANCE 是一项失败的研究，而非失败

的药物。

FDAFDA 对对 ENHANCEENHANCE 研究数据审核结果研究数据审核结果

“ “ ENHANCEENHANCE 试验的结果没有改变试验的结果没有改变 FDAFDA 关于关于LDLLDL 胆固醇水平升高是心血管疾病的一个风险因胆固醇水平升高是心血管疾病的一个风险因素以及降低素以及降低 LDLLDL 胆固醇可以降低心血管疾病风险胆固醇可以降低心血管疾病风险的立场。的立场。””

“ “ 基于现有的数据，患者不应停用基于现有的数据，患者不应停用 VytorinVytorin 或其或其他降胆固醇药物，如果患者对他降胆固醇药物，如果患者对 VytorinVytorin或或 ZetiaZetia或者对或者对 ENHANCEENHANCE 试验有任何疑问，应与他们试验有任何疑问，应与他们的医生进行交流。 的医生进行交流。 ””

http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/ezetimibe_simvastatin.htm

2008 年 1 月 25 日， FDA 宣布已经完成了对 ENHANCE 临床研究最终报告的审核 :

SANDSSANDS 研究研究依折麦布＋辛伐他汀与单用他汀对2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的作用

J Am Coll Cardiol 2008;52:

499 例 DM 患者，无 CVD>40 岁

SBP>130, LDL>100

常规治疗目标LDL-C <100; SBP <130

non-HDL-C <130N=247

强化治疗目标 LDL-C <70; SBP <115

non-HDL-C <100, N=252( 依折麦布 69 ，无依折麦布 154 )

治疗前、治疗后 18 个月、 3 年采用颈动脉和心脏超声测定 CVD 主要终点：治疗前后 CIMT 的变化

研究设计研究设计SANDS 研究

强化治疗显著降低血脂强化治疗显著降低血脂

-40-35-30-25-20-15-10

-505

TC LDL-C HDL-C Non-HDL

mg/

dL 标准治疗

E ＋强化治疗E －强化治疗

* * * * **

*P<0.0001, 与标准治疗相比

Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: http://content.onlinejacc.org.

SANDS 研究

SANDS: Changes in IMT

Intention to treat (ITT) analysis (N = 499)At 36 months, significant IMT regression in aggressive group vs slowed progression in standard group (P < .001)

Sensitivity analysis (N = 129)Participants maintaining LDL-C ≤ 1.8 mmol/L during last 12 months of intervention showed further IMT regression, compared with standard group (P < .001)

mm

-0.04-0.03-0.02-0.01

00.010.020.030.040.05

ITT Sensitivity*

Aggressive Standard

强化治疗显著减小强化治疗显著减小 cIMTcIMT0.039

-0.025

-0.012

-0.045-0.04

-0.035-0.03

-0.025-0.02

-0.015-0.01

-0.0050

标准治疗 E ＋强化治疗 E －强化治疗

CIM

T变

化(m

m)

*

*

*P<0.001, 与标准治疗相比

Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: http://content.onlinejacc.org.

SANDS 研究

Participants With CIMT Regression and Change in Lipid Cholesterol

20%

30%

40%

50%

60%

(-144) to(-39)

(-39) to (-16)

(-16) to9

>9

P = .005

20%

30%

40%

50%

60%

(-163) to (-44)

(-44) to (-15)

(-15) to 9 >9

P = .012LDL-C Non-HDL-C

% P

art

icip

an

ts

Quartiles of change

Probability of decrease in IMT significantly related to decrease in LDL-C

The greater change in LDL-C and non-HDL-C, the greater the probability of achieving IMT regression and lack of progression

Quartiles of change%

Pa

rtic

ipa

nts

SANDS and Surrogate EndpointsCIMT as a surrogate endpoint requires the treatment population to have an abnormality:

Baseline IMT: ASAP = 0.92 ; SANDS = 0.81 mm; ENHANCE = 0.70 mm

LDL-C/non-HDL-C were significantly lower at 36 months in both aggressive subgroups as compared with the standard subgroup:

Degree of lipid lowering appears to be more important than treatment type (ie, statin alone vs statin + ezetimibe)

The combination of ezetimibe plus statin has essentially an identical beneficial effect on CIMT as statin alone, for a similar change in LDL-C and non-HDL-C.

Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8.

研究评述研究评述 与与 ENHANCEENHANCE 不同，尽管不同，尽管 SANDSSANDS 研究中依折麦布联合研究中依折麦布联合

辛伐他汀组辛伐他汀组 LDL-CLDL-C 稍高，但与单用他汀强化治疗获得一稍高，但与单用他汀强化治疗获得一致的减小致的减小 cIMTcIMT 的作用；的作用；

与与 ENHANCEENHANCE 中基线较高的中基线较高的 LDL-CLDL-C （（ 319mg/dL)319mg/dL) 不同，不同，SANDSSANDS 研究中基线研究中基线 LDL-CLDL-C 仅轻度升高，这代表了大多数仅轻度升高，这代表了大多数需要降低需要降低 LDL-CLDL-C 治疗的患者。治疗的患者。

SANDSSANDS 研究中基线研究中基线 cIMT0.81mmcIMT0.81mm 较较 ENHANCE ENHANCE 中的中的0.690.69 提供更多获得提供更多获得 cIMTcIMT 逆转结果的机会。逆转结果的机会。

在绝经后妇女中采用阿托伐他汀和安慰剂治疗的在绝经后妇女中采用阿托伐他汀和安慰剂治疗的CASHMERECASHMERE 研究也未出现阳性结果，而该研究的基线研究也未出现阳性结果，而该研究的基线cIMTcIMT 也较低，仅为也较低，仅为 0.7 mm0.7 mm 。。

Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: http://content.onlinejacc.org.

VYCTORVYCTOR 研究研究

The Vytorin on Carotid Intima-Media Thickness and Overall Arterial Rigidity (VYCTOR) Study

J Clin Pharm, published online on May 14, 2009

研究设计研究设计VYCTOR 研究

临床访视 1

临床访视 2

临床访视 3 随访

筛选 随访

患者患者有冠心病 死亡绝对风险史 10 年或心肌梗塞危险高达 20℅（根据 ATPⅢ 标准招募患者）

普伐他汀 40mg

n=30

辛伐他汀 40mg

n=30

LDL-C ＞ 100mg/dl

LDL-D ＞ 70mg/dl

依折麦布 / 普伐他汀 10mg/40mg

辛伐他汀 80mg

依折麦布 / 辛伐他汀 10mg/40mg

依折麦布 / 辛伐他汀 10mg/20mg

n=30

第 0 周随机分组

开始研究治疗

第 2 个月对符合标准的变换治疗策略

第 6 个月 12 个月

开放性治疗

J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 asdoi:10.1177/0091270009337011

2 个月后 3 组未能达到 LDL-C 低于 100mg/

dL 和 LDL-D 低于 70mg/dL 的患者变换治疗策略：依折麦布 /普伐他汀 10mg/40mg 、辛伐他汀 80mg 和依折麦布 / 辛伐他汀 10mg/

20mg ，比较 3 组疗效的差异。

2 个月后 3 组未能达到 LDL-C 低于 100mg/

dL 和 LDL-D 低于 70mg/dL 的患者变换治疗策略：依折麦布 /普伐他汀 10mg/40mg 、辛伐他汀 80mg 和依折麦布 / 辛伐他汀 10mg/

20mg ，比较 3 组疗效的差异。

VYCTOR 研究

治疗治疗 11 年后年后 LDL-CLDL-C明显降低明显降低

128 130 131

48 45 48

0

20

40

60

80

100

120

140

普伐他汀组 辛伐他汀组 依折麦布 / 辛伐他汀组

血浆

LDL-

C浓度（

mg/

dl）

基线治疗 1 年后

** *

P<0.01, 组内比较*

J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 as doi:10.1177/0091270009337011

100% on

Prova 40mg + Eze 10mg

100% on

Prova 40mg + Eze 10mg

55% added to

Simva 80mg

55% added to

Simva 80mg

13% on

Sim 40mg + Eze 10mg

13% on

Sim 40mg + Eze 10mg

0

0. 2

0. 4

0. 6

0. 8

1

1. 2

1. 4

普伐他汀组 辛伐他汀组 / 依折麦布 辛伐他汀组

IMT

(mm)

值

1.33

0.93

治疗治疗 11 年后年后 CIMTCIMT 明显减少明显减少

VYCTOR 研究

1.30

0.90

1.23

0.92

J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 as doi:10.1177/0091270009337011

**

*

基线治疗 1 年后

P<0.01, 组内比较*

IMT ：颈动脉内膜中层厚度

研究评述研究评述

对于所有临床研究而言，最重要的决定因素是在对于所有临床研究而言，最重要的决定因素是在基线存在某种病症。没有这种病症的存在，就不基线存在某种病症。没有这种病症的存在，就不可能比较出某种药物对于另一种药物甚至是安慰可能比较出某种药物对于另一种药物甚至是安慰剂的效果。剂的效果。

与与 ENHANCEENHANCE 不同， 不同， VYCTORVYCTOR 研究中的病例颈研究中的病例颈动脉壁较厚（所有治疗组中均大于动脉壁较厚（所有治疗组中均大于 1mm1mm ）。）。

VYCTORVYCTOR 研究中，研究中， LDL-CLDL-C下降大于下降大于 60%60%便可使便可使IMTIMT 在短期内显著减小在短期内显著减小 2525％－％－ 3030％。％。

降低 LDL-C是调脂治疗的首要目标

依折麦布 + 他汀治疗：降低 LDL-C 的最有效策略

依折麦布 + 他汀治疗：能有效防治动脉粥样硬化

依折麦布 + 他汀治疗：长期临床应用的安全性