02-Teórico 2 de Farmacología 12

8/18/2019 02-Teórico 2 de Farmacología 12

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FARMACOLOGÍA – Teórico Nº2

ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS. Sólo la forma ionizada (la forma cargada) es la que se va a eliminar. Los

fármacos van a ser eliminados por:

Orina: la eliminación se realiza principalmente en el riñón.

ilis.

!eces.

"ire alveolar: tal es el caso de los fármacos que son administrados por v#a respiratoria.

Saliva.

Sudor.

Lec$e: la persona que amamanta elimina ciertos fármacos por la lec$e.

EXCRECIÓN RENAL .

Se dan distintos fenómenos seg%n la zona del riñón que se est& atravesando. " nivel del glomérulo se produce el

filtrado' que se da por transporte convectivo

difusión pasiva. *s importante el $ec$o de que el fármaco est& o nounido a prote#nas' a que la prote#na no va a pasar' es decir' la unión a prote#nas tam+i&n va a estar en contra del

clearence (eliminación del fármaco). *ntonces' los fármacos en su forma ionizada' van a ser eliminados van a pasar a

formar parte de la orina.

" nivel del túbulo proximal ' se dan dos procesos la secreción la rea+sorción. *l primero' es a trav&s de transporte

activo' mientras que la rea+sorción se da por difusión pasiva. *n la rea+sorción' la forma no ionizada del fármaco

puede salir de orina volver nuevamente a la circulación' es un proceso mu importante porque cuando se quiere

eliminar un fármaco $a que +uscar la forma de que este sea un proceso rápido. ,rimero necesito que predomine la

forma ionizada segundo que la rea+sorción sea poca' porque de lo contrario vuelve al proceso de recicla-e alorganismo por lo que en el e-emplo de la into/icación con aspirina' se alcaliniza el plasma as# predomina la forma

ionizada' de manera tal que no se puede rea+sor+er 0. *n el caso de la secreción' como la secreción es activa no va a

importar si el fármaco está o no unido a prote#nas.

" nivel del túbulo contorneado distal ' nuevamente tenemos rea+sorción por difusión pasiva.

EXCRECIÓN BILIAR ' se produce a trav&s de la +ilis. *l fármaco +iotransformado en el $#gado pasa a la +ilis de all# al

duodeno. *n el duodeno' pasan dos cosas:

*l fármaco es e/cretado con las $eces

Se produce rea+sorción en el intestino (circulación entero$epática: glucurónidos de morfina).

Otras v#as de e/creción son:

1a+ello piel: tienen importancia en medicina forense.

Lágrimas' saliva sudor:

Lec$e materna: se da por difusión pasiva de la forma no ionizada. 2n e-emplo' es el etanol.

*stás v#as no tienen importancia cuantitativa.

*l fármaco se puede eliminr por m%ltiples rutas. ,uede ser meta+olizado a sea por una o varias reacciones' o +ien' por reacciones secuenciales o alternativas. 3am+i&n puede ser e/cretado tanto por una como por varias v#as. a trav&s de los poros0 a que la rea+sorción es por difusión pasiva' &sta se da con la forma no ionizada


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!ÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS . La fórmula farmac&utica la v#a de administración del

fármaco están en estrec$a relación con el efecto que se espera o+tener tam+i&n con la a+sorción del fármaco.

Las v#as de administración se clasifican en:

Administración enteral (TGI):

Sublingual

Oral

Rectal

Inyecciones parenterales:

Subcutánea

Intramuscular

Endovenosa

Intraarterial

Intrarraquídea

Intraperitoneal

Inhalación (pulmonar): en los asmáticos por e-emplo' con el uso de los +roncodilatadores. 3am+i&n en el

caso de anest&sicos.

Aplicación local (piel, mucosa, ojo): cremas' ung4entos'5

Conjuntiva

aso!aringe

"agina

Colon "ejiga

Atraviesan mucosas: como por e-emplo las gotas para los o-os

Vía tecal:

"agina

Colon

Las distintas v#as se utilizan seg%n la necesidad' la patolog#a de acuerdo a la urgencia que se quiera en la respuesta.

*ntonces' se administra un fármaco con determinadas caracter#sticas para lograr un determinado efecto' dependiendo

de todo ello' se elige una u otra v#a de administración. ,or lo tanto' el comienzo' la intensidad la duración del efecto

van a depender de la v#a de administración seleccionada. ,or e-emplo' la insulina se administra por v#a parenteral no

por v#a oral porque va ser degradada no va a llegar a +iofase a que el efecto de primer paso es mu grande. Lo que

uno +usca al elegir la v#a de administración es seguridad' eficacia a un costo reducido.

" #$S %$RE&ER$'ES (

!" in#r$eno%: las drogas tienen que estar disueltas en solución acuosa' isotónica est&riles

no de+en estar en suspensiones oleosas' a que al administrarla puede producirse un

trom+o

0


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se usa solo si la persona está capacitada sa+e administrar una inección por &sta v#a' a

que $a que tener muc$o cuidado' por e-emplo' no de+en entrar gotas de aire

se la usa preferentemente' si se desea tener una respuesta rápida' a sea porque el paciente

se est& muriendo o por la urgencia de la patolog#a del paciente as# lo requiera

no e/iste proceso de a+sorción' porque el pasa-e del fármaco desde el sitio de aplicación a

la circulación sist&mica es directo a que se la coloca en la circulación

por esta v#a' lo %nico que tiene que $acer el fármaco' es distri+uirse o+viamente llegar alos te-idos atravesar las mem+ranas a nivel de los te-idos.

Las ventajas de esta v#a son:

⇒ Lo que uno aplica es lo que llega (todo lo que se administra llega a la circulación)

⇒

1antidad precisa de droga en circulación sist&mica

⇒

6ápida administración

⇒ Seg%n los efectos que se o+serven en el paciente' podemos suspender la administración la entrada de

droga al organismo

⇒ Simultáneamente a la administración' es la entrada de la droga al organismo (se administra' en ese

instante está llegando al organismo).

Las desventajas son:

⇒ 3iene que realizarlo una persona entrenada

⇒ La dosis tiene que estar mu +ien a-ustada. 7amos a tener concentraciones altas riesgosas en el momento

de la inección

⇒ 3iene una alta velocidad de eliminación' esto está apare-ado al $ec$o de que se está salteando la a+sorción

⇒

!a riesgos de infección

⇒ *s incomoda para el paciente

!"% %&'c(ne e in#rm&%c&lr) *n estas v#as se o+servan procesos de a+sorción. La droga pasa al fluido

intersticial' atraviesa los capilares (va a atravesar mem+rana) de all# llega a la sangre. La velocidad de a+sorción

de la droga va a ser proporcional a:

La concentración local de la droga' es decir' mientras más droga se administre más rápida será la a+sorción.

8el flu-o sangu#neo local (irrigación sangu#nea en el lugar de aplicación)." su vez' la velocidad de a+sorción aumenta con:

*l aumento de la temperatura.

La actividad muscular. ,or e-emplo' en el caso de la disminución de glucosa en sangre de un dia+&tico que se

inecta insulina seguida por una actividad f#sica' se o+serva que la a+sorción es maor (en cuanto a rapidez)

comparado con un dia+&tico que no esta realizando actividad f#sica se inecta la misma dosis (o+viamente

manteniendo constante todos los otros factores).

*stos aspectos se van a ver refle-ados en el aumento de flu-o sangu#neo. ,ara el caso de fármacos en soluciones

acuosas' el tiempo de a+sorción de la mitad de la dosis' es varia+le (09;9 minutos) mientras que los fármacos en

suspensiones oleosas o en forma de cristales' va a tardar más a que primero se disuelven luego difunden. La

;


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elección del tipo de fármaco será en función de lo que se quiere lograr. ,or e-emplo si se desea que un fármaco sea

a+sor+ido lentamente' se lo coloca en forma de cristales.

*n el caso que se inecte un fármaco vasoconstrictor' como la noradrenalina' se o+serva una disminución de la

velocidad de a+sorción de la droga porque disminue el flu-o sangu#neo. *n cam+io' si fricciono la zona de aplicación

se aumenta la circulación por lo tanto aumenta la a+sorción.

Las desventa-as son:

⇒Las altas concentraciones en el sitio de administración

⇒Son inecciones dolorosas

⇒,eligro de infección

⇒Si llegara a precipitar' que en algunos casos ocurre' disminue la velocidad

⇒!a riesgo de administración intravascular' es decir' que se rompan los vasos por una mala administración

⇒8años mecánicos

⇒

Se necesita de una persona entrenada !" in#r#ecl o in#rrr*&"+e) es mu usada en la administración de anestesias por e-emplo' en las

cesáreas en donde se quiere lograr el efecto anest&sico pero se quiere tam+i&n que el paciente est& conciente.

8e+e ser aplicada por personal entrenado a que $a riesgo de daño de de-ar alg%n tipo de secuela.

*l cere+ro la m&dula espinal están rodeados por meninges: dura madre' p#a madre aracnoides. 3anto en la

anestesia raqu#dea como en las infecciones agudas del S


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♠ *stá su-eta al p! depende de la constante de disociación del fármaco. *l p! de los fluidos

gastrointestinales va a influir en el grado de disociación disolución del fármaco. *l estómago tiene

p! ácido (;'?)' por lo tanto all# un ácido d&+il predomina en su forma no ionizada se podr#a

pensar que el ácido ser#a a+sor+ido enormemente' pero &ste no es un órgano de a+sorción los

fármacos reaccionan con los alimentos retardando el vaciado gástrico.

♠ Los ácidos estomacales pueden $idrolizar a los fármacos (penicilina @).

♠ La acción de enzimas gastrointestinales' tal es el caso de la insulina que es atacada por enzimas proteol#ticas' motivo por el cual no se da por v#a oral. Otro e-emplo' son las monoo/idasas de la

pared intestinal que atacan a tiramina (fármaco)

♠ *fecto de primer paso $epático drástico en propanolol' lidoca#na' nitroglicerina.

♠ 1omida en el tracto gastrointestinal: el efecto dependerá del tiempo de vaciamiento gástrico. Los

alimentos pueden modificar los fármacos' pudiendo por e-emplo' unirse a la droga. *l tiempo de

transito intestinal es maor despu&s de una comida que antes de una comida. 1omo e-emplo de todo

esto tenemos:

A 3etraciclinas: acomple-an 1aB0 CgB0 de forma tal que precipitan' con la consecuente

demora en la a+sorción.

A Se reduce la a+sorción de amplicilina captopril' por lo que se evita su administración

-unto a las comidas

A 8isminue la velocidad de a+sorción de la penicilina

A *l propanolol' $idralazina nitrofuranto#na' aumentan la velocidad de a+sorción.

A @riseofulvina B grasas: aumenta la a+sorción.

1omo se o+serva' cuando un fármaco interacciona con la comida puede pasar muc$as cosas.

!" rec#l) se utiliza cuando el fármaco produce náuseas o irritaciones gástricas > tam+i&n en caso de

imposi+ilidad de administración oral. Seg%n la zona vamos a tener' o no' paso por el $#gado' por e-emplo:

6egión rectal inferior: evita el $#gado.

6egión rectal superior: pasa por el $#gado

*n general' disminue el efecto del primer paso' es decir que si pasa por el $#gado el efecto no es tan marcado como lo

es en la v#a oral. Las desventa-as son:

⇒ La superficie de a+sorción es pequeña.

⇒


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⇒ 3anto la a+sorción como la eliminación son rápidas.

⇒

La +iotransformación no es significativa.

La difusión en sangre te-idos se de+e a la diferencia de presiones parciales al coeficiente de partición (sangreEaire'

sangreEte-idos)' por lo tanto la difusión depende de estos factores.

!" #rn%m&co%l) v#a de a+sorción rápida. Las mucosas involucradas son:

La con-untiva.

La nasofaringe.

La orofaringe.

La vagina.

*l colon.

La uretra.

La ve-iga urinaria.

Los efectos son locales con e/cepción de la $ormona antidiur&tica que se administra por la mucosa nasal tiene un

efecto renal.

!" #rn%+.rmic) atraviesan piel' pero la como &sta constitue una +arrera mu efectiva la a+sorción no es

mu grande. La droga de+e ser mu liposolu+le.


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concentración de la droga en el te-ido. Si la distri+ución de la droga es igual en un grupo de te-idos' tomamos a ese

con-unto de te-idos como un sólo compartimiento.

&armetros característicos: 2n modelo farmacocin&tico' nos permite:

,redecir niveles plasmáticos' titulares urinarios de la droga para cualquier r&gimen de dosificación.

1alcular el r&gimen de dosificación óptimo para cada paciente individualmente. *l medico puede ir

monitoreando a trav&s de concentraciones plasmáticasD de distintos fármacos o sustancias. 1uando se tra+a-a con

un fármaco que +a-a la presión' lo que se monitorea es si +a-a o no la presión' o el tiempo que se tarda en o+servar

la respuesta. Se puede graficar concentración del plasma en función del tiempo' para poder ver cuando aparece el

efecto por e-emplo. 3am+i&n se puede detectar cuando comienza a aparecer fármaco en la orina. Son dos de los

puntos de acceso que tengo para monitorear.

*stimar la posi+le acumulación de droga Eo meta+olitos.

1orrelacionar concentración de la droga con actividad farmacológica o to/icológica. *s mu importante el

$ec$o de que dos fármacos se diferencien sólo en la formula farmac&utica.

*valuar las diferencias en la velocidad o grado de disponi+ilidad entre distintas formulaciones.

8escri+ir cómo cam+ios fisiológicos o una enfermedad' afectan la a+sorción' distri+ución o eliminación de

una droga.

*/plicar interacciones entre las drogas: por e-emplo la competencia por el mismo transportador G' si se

administra una sola droga se espera que a un determinado tiempo se o+tenga una determinada concentración de la

droga pero cuando se administran dos drogas paralelamente puede pasar que $aa muc$a más concentración de

una de las droga' es decir' que la otra droga modifica a la primera. 3am+i&n puede pasar que si las administro

-untas' la primera se elimina mas rápidamente que si la administro sola' lo que nos indicar#a que la segunda droga

es inductora.

Modelo Monocompartamental ⇒ se toma al organismo como un solo compartimiento' sesimplifica el sistema real a que el organismo es mu comple-o. ()ra!ico III )

1omo principal e-emplo está la administración endovenosa

Gr*ico I ) Gr(0ico concen#rción -l%m(#ic $% #iem-o

C p * C + x e,-.e x t/

8onde:

1 p: concentración plasmática.

19: concentración inicial' es decir' tH9.

t: tiempo.

"l momento de administración la concentración inicial (1 9) es la concentración má/ima (1ma/)' luego empieza a

disminuir porque se distri+ue en los otros te-idos se está eliminando.

D Se usa plasma' a que es de fácil acceso porque e/iste una estrec$e relación entre lo que llega al plasma el efecto que uno +usca.G que una tenga mas o menos afinidad que otra

D


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,ara este caso de modelo compartimental' se considera que la droga se distri+ue a igual velocidad por los distintos

te-idos' de manera que se $acen indistingui+les entre si' por ello la suposición de que sea un solo compartimento.

Los niveles de droga en los distintos te-idos no son iguales' pero se mantienen proporcionales a lo largo del tiempo.

,ara simplificar al @ráfico I' aplico logaritmo de manera de linealizar ⇒ Gr*ico II

ln C p * ln C + 0 . e x t

log C p * log C + 0 . e x t

12 3

*ste gráfico es el que revela que el modelo es monocompartamental' es decir' que se administra en un solo

compartimiento luego se empieza a eliminar.

La pendiente de esa recta' corresponde a la constante de eliminación. *s negativa porque -ustamente en esta v#a no

$a+#a a+sorción.

La distri+ución es instantánea (inecto se distri+ue). La eliminación' sigue un proceso con cin&tica de primer orden.

*sto implica que se elimina una fracción constante de droga por unidad de tiempo:

" el * -dC4d&/ * ,. e x C

8e esta forma' un fármaco que tiene proceso de cin&tica de primer orden' va a depender de la dosis administrada.

*-emplos de procesos de eliminación con cin&tica de primer orden:

*liminación renal: filtración glomerular.

*liminación $epática: $a una +iotransformación por enzimas no saturadas si las enzimas se saturan' a noresponde a esta cin&tica.

*n am+os casos' la velocidad del proceso es proporcional a la concentración plasmática.

Parámetros característicos 3iempo de vida media (tE0) J)rá!ico I" K: es el tiempo requerido para que la

concentración plasmática disminua su valor a la mitad. *s caracter#stico de cada fármaco. La concentración

plasmática del fármaco disminue porque sufre de la +iotransformación la eliminación que son aspectos

caracter#sticos del fármaco. *ntonces' la vida media de un determinado fármaco' va a depender de la fórmula

farmac&utica. 2n mismo fármaco con dos fórmulas farmac&uticas distintas' va a tener distinta vida media.

t 541 * ln 1 * +2673

. e . e

1uanto maor sea la constante de eliminación' menor será la vida media del fármaco.

7olumen de distri+ución (7d): Se define como el volumen necesario para

disolver la cantidad de droga introducida en el organismo o+tener una concentración similar a la plasmática. Si se

sa+e cuanto fármaco se administro luego se o+tiene su concentración plasmática' esto permite sa+er cuánto se

diluo as#' con estos datos se puede sa+er cuanto volumen se necesita para diluir la cantidad de fármaco que

administr& de forma tal de o+tener la concentración plasmática de ese fármaco.

G


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*l volumen de distri+ución' va a depender de muc$as varia+les. *sto nos da la pauta de la a+sorción' la liposolu+ilidad

del acceso del fármaco a +iofase. 8e esta forma' se calcula:

" d * 8 4 C p

8onde:

: cantidad de fármaco.


*l requisito es que de+e $a+er equili+rio entre el fármaco los te-idos. *l volumen de distri+ución carece de

significado fisiológico.

1uando el valor es grande' implica poca cantidad en plasma' lo que indica que $a una distri+ución e/travascular si

su valor es pequeño' nos indica que $a muc$o en plasma' por lo tanto permanece en la región vascular (por e-emplo'

unido a prote#nas plasmáticas). Si es mu elevado' implica que $a acumulación en te-idos de depósito' por e-emplo' el

volumen de distri+ución de la desipramina' es de >99' lo que nos dice que tendr#a que disolver el fármaco en >99

litros' para tener la concentración plasmática' lo cual es inco$erente a que en el organismo' no e/iste ese volumen de

sangre capaz de disolver en esa proporción al fármaco' por lo tanto' implica que el fármaco está depositado. ,asa en

fármacos mu liposolu+les' por e-emplo el tiopental' que se disuelve se acumula en grasa' por eso la concentración

plasmática es tan pequeña.

*n el caso del modelo monocompartamental' a tH 9' la droga está en equili+rio la fracción eliminada es desprecia+le'

de esta forma' para este modelo:

" d * dosis 4 C +

8onde:

8osis: cantidad de fármaco.

19: concentración plasmática.

*l modelo monocompartimental para la administración e+travascular (oral)

Gr*ico : concentración plasmtica s tiempo

"l administrar el fármaco' primero empieza a aumentar la concentración plasmática $asta que llega a un punto

má/imo' luego disminue. La zona de pendiente positiva corresponde a la a+sorción' el fármaco se está a+sor+iendo

llegando a plasma. *n esta zona' la 7a+s M 7eli' por lo tanto' predomina la a+sorción del fármaco. *n el punto de

concentración má/ima' la 7a+s H 7eli. *n la zona de pendiente negativa' la 7 a+s N 7eli' por lo tanto' predomina la

eliminación del fármaco. 8e esta forma:

" abs * . abs x C sa

" eli * . eli x C p

8onde:

7a+s: velocidad de a+sorción.

a+s: constante de a+sorción.

P


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1sa: concentración en el sitio de aplicación.

7eli: velocidad de eliminación.

eli: constante de eliminación.


La concentración del fármaco en el sitio de aplicación' es mu importante' a que modifica la a+sorción del mismo.

8e esta forma' se va a a+sor+er muc$o más rápido cuando la concentración en el sitio de aplicación sea maor. " su

vez' a maor concentración plasmática' maor velocidad de eliminación. *l )rá!ico 9I se o+tiene por aplicación de

logaritmo.

Si lo comparamos con el de administración endovenosa' vemos que a este gráfico se le agrego la a+sorción. 8esde el

sitio de administración' el fármaco se a+sor+e despu&s se elimina.

Los procesos de a+sorción eliminación siguen cin&ticas de primer orden' es decir' dependen de la concentración del

fármaco tanto plasmática como la aplicada en el sitio de administración:

" abs * . abs x C sa" eli * . eli x C p

*n general' a+s -- eli.

*n la etapa de a+sorción' 7a+s M 7eli.

*n la etapa de eliminación final' 7a+s N 7eli.

2n e-emplo de cin&tica de primer orden en un proceso de a+sorción:

7#a oral: transferencia de droga del intestino a la sangre. Cecanismo: difusión pasiva. 7elocidad del proceso:

proporcional a la concentración en el intestino.

Parámetros característicos: 1oncentración má/ima (1ma/): corresponde a la má/ima concentración en plasma.

Se da cuando la 7a+s H 7eli. *s directamente proporcional a la dosis a la fracción a+sor+ida. 8epende de a+s eli' es

decir' que va a estar dependiendo de las caracter#sticas que tenga ese fármaco para ser a+sor+ido para ser eliminado'

va a depender de dic$as constantes.

3iempo má/imo (tma/): es el tiempo al que se alcanza la concentración má/ima

(1ma/). 3am+i&n depende de a+s eli' pero en forma inversamente proporcional.

"1: es el área +a-o la curva de 1 vs. t. *sta área' es directamente proporcional a

la dosis a la fracción a+sor+ida. 8epende de eli.

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*l área +a-o la curva' nos permite $a+lar de la +iodisponi+ilidad de un fármaco &sta va a estar determinado por la

forma farmac&utica la farmacocin&tica del fármaco particular. La +iodisponi+ilidad se refiere a la cantidad de

fármaco que llegó efectivamente a circulación.

La equivalencia qu#mica' no necesariamente es igual a la equivalencia farmacológica' mas a%n' dos fármacos que

qu#micamente tienen igual principio activo' no necesariamente tienen igual efecto. ,uede $a+er:

Qallas terap&uticas.

Caor incidencia de efectos tó/icos. 8iferencias en la respuesta cl#nica.

8iferencias en la concentración plasmática del fármaco.

,or e-emplo' en PFG en "ustralia' $u+o un +rote de into/icación cua causa $a+#a sido el cam+io de e/cipiente de la

ta+leta (de sulfato de calcio a lactosa). *sto tra-o como consecuencia una maor solu+ilidad' lo que llevo a una maor

a+sorción' por ende una maor concentración plasmática' con la consecuente maor concentración en la +iofase

o+viamente' un maor efecto.

,or esto' los factores de la fórmula farmac&utica sumados a la fase farmacocin&tica' nos va a estar dando la

+iodisponi+ilidad. La cual está definida por la e/tensión velocidad de a+sorción del fármaco desde una forma

farmac&utica' ' por ende' por la e/tensión velocidad de llegada a la +iofase. !a una estrec$a relación entre la ruta

de administración la formulación farmac&utica' am+as van a $acer que la a+sorción sea mu rápida casi completa o

que la velocidad de a+sorción sea lenta sostenida' dependiendo del efecto que queramos' vamos a tener que evaluar

tanto la ruta de administración la formulación farmac&utica.

2na vez que la droga es sist&micamente a+sor+ida' se produce la distri+ución la eliminación. *stos %ltimos factores'

en general' no son afectados por la formula farmac&utica.

Los factores que afectan la +iodisponi+ilidad de una droga administrada por v#a oral son:

3amaño de las part#culas: a maor tamaño' menor es la velocidad de disolución.

Solu+ilidad del fármaco: a maor solu+ilidad' maor es la velocidad de disolución.

Qorma presente de la droga: es decir si se encuentra como cristales' amorfa' sal o acomple-ada.

*/cipientes.

Qa+ricación de la ta+leta: compresión' $umedad' etc.

Gr*icos VII y VIII ) comparación del mismo *rmaco pero con distintas *órmulas *armac.uticas. ,ara analizar

estos gráficos' recordar que "1 se refiere a la maor o menor +iodisponi+ilidad' al grado de a+sorción mientras que

la tma/' se refiere a la velocidad de a+sorción. Siempre tenemos que comparar tres factores: tma/.

"1.

1ma/.

)rá!ico 9"II : el fármaco no se a+sor+a en su totalidad

)rá!ico 9"III : se a+sor+e la totalidad de la dosis' pero a distintas velocidades.

" su vez' las concentraciones má/imas' as# tam+i&n como la velocidad a la que se la alcanza' son diferentes. *n la

maor#a de los casos' se modifica tanto la velocidad como as# tam+i&n el grado de a+sorción.


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