(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) (43) 공개일자 …

(19) 한민 특허청(KR)(12) 공개특허공보(A)

(11) 공개 10-2013-0044214

(43) 공개 2013 05월02

(51) 특허 (Int. Cl.)

A61K 9/16 (2006.01) A61K 9/50 (2006.01)

A61K 31/731 (2006.01)(21) 원 10-2012-7025014

(22) 원 ( ) 2011 02월23

심사청 없

(85) 역 2012 09월24

(86) 원 PCT/EP2011/052682

(87) 공개 WO 2011/104275

공개 2011 09월01

(30) 우 주

10305179.3 2010 02월23럽특허청(EPO)(EP)

(71) 원

다 볼떼라

프랑 , 75011 리, 드 샤 , 172

(72)

뀌 , 프랑

프랑 공 , 에프-31320 뻬 뷔 끄, 그랑드 드 라 리 19

드 갱 그, 쟝

, 에 7 3에 티 런 , 라 1에 , 엘 필드 하우

(74) 리

특허 리진

체 청 항 : 22 항

(54) 내 착 경 달 한

(57) 약

본 포 하 내 착 지연 고 달 한 에 한 것 다. 상

라 난 착 , 컨 챠 포함한다. 본 가 상 도, 특 약학 도에

한 것 다. 에 , 상 애 료하 해 여 지만 약 사 질 도체

가 후 , 맹 결 에 도달할 나타내 약 내에 , 특 결 내에

감 거하 해 사 다.

도 - 도2

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- 1 -

특허청

청 항 1

람직하게 릿 태 , 라 난과 합 착 포함하 .

청 항 2

1항에 어 ,

상 착 챠 것 특징 하 .

청 항 3

1항 2항에 어 ,

상 라 난 - 라 난 것 특징 하 .

청 항 4

1항 내지 3항 어 한 항에 어 ,

상 라 난 양 5 량% 내지 25 량%, 람직하게 10 량% 내지 20 량% 것 특징

하 .

청 항 5

하 포함하 :

- 1항 내지 4항 어 한 항에 함 하 어,

- 착 가 원하 에 도 상 어 주변에 .

청 항 6

5항에 어 ,

하 포함하 것 특징 하 :

- 1항 내지 4항 어 한 항에 함 하 어,

- 착 가 아랫 에 도 상 어 주변에 .

청 항 7

6항에 어 ,

상 pH- (enterosoluble) 폴리 것 특징 하 .

청 항 8

7항에 어 ,

상 pH- 폴리 룰 아 트 트리 리 트(CAT), 룰 아 트 프탈 트

(CAP), 틸아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재 폴리 , 드 시프 필 틸

룰 프탈 트(HPMCP), 드 시프 필 틸 룰 아 트 시 트(HPMCAS), 타크릴산 에틸

아크릴 트 폴리 , 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 타크릴산 틸 타크릴 트 폴

리 (1:1 ), 타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:2 ), 폴리 닐 아 트 프탈 트(PVAP)

락 지 루어진 에 택 것 특징 하 .

청 항 9

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- 2 -

7항 8항에 어 ,

상 폴리 6.0 상 pH에 해 것 특징 하 .

청 항 10

9항에 어 ,

상 pH- 폴리 하 루어진 에 택 것 특징 하 :

- 락,

- 드 시프 필 틸 룰 아 트 시 트,

- 드 시프 필 틸 룰 프탈 트,

- 틸아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재 폴리 ,

- 타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:2 ).

청 항 11

6항에 어 ,

상 99:1 내지 80:20 틸 타크릴 트 타크릴산과 타크릴산 에틸 아크릴

트 폴리 합 것 특징 하 .

청 항 12


상 어 pH- 사 에 가 공 고, 상 가 특 하 루어진 에

택 것 특징 하 :

- pH- 폴리 , 특 락 폴리 , 틸아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재

폴리 , 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 드 시프 필 틸 룰 프탈 트

(HPMCP), 드 시프 필 틸 룰 아 트 시 트(HPMCAS),

- pH-독립 폴리 , 컨 PVP 고 량 룰 폴리 , 컨 드 시프 필 틸 룰

(HPMC) 드 시프 필 룰 (HPC),

- pH-독립 폴리 , 컨 에틸 룰 폴리 에틸 아크릴 트 틸 타크릴 트 폴

리 ,

- pH- 폴리 pH-독립 폴리 , 컨 에틸 룰 에틸 아크릴 트 틸 타크

릴 트 폴리 (NE30D) 합 .

청 항 13

12항에 어 ,

pH-독립 식 해 폴리 드 시프 필 룰 에틸 룰 루어진

택 룰 - 도체 하나 상 포함하 것 특징 하 .

청 항 14

12항에 어 ,

pH-독립 식 해 폴리 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 에틸 아크릴 트

틸 타크릴 트 폴리 1:9 내지 9:1, 람직하게 2:8 내지 3:7 합 것 특징 하

.

청 항 15

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- 3 -


애 료하 해 여 지만 약 사 질 도체가 후 , 맹 결 에 도달

할 나타내 약 내에 , 특 결 내에 감 거하 한

에 사 하 한 .

청 항 16

15항에 어 ,

항생 항생 질- 역 과 감 거하 한 , 특 항생 질 내 생 감 거

하 한 사 감 거하 한 에 사 하 한 .

청 항 17

16항에 어 ,

상 항생 질 상 경 경 통해 동시에 여 것 특징 하 .

청 항 18

15항에 어 ,

상 약 항 양 , 들어 포 라아 I 억 , 컨 리 , 킨-1 항염 합

억 , 컨 아 헤 , 크 리 아 , 만 폐쇄 폐질 (COPD) 료에 사 택

포 포 에 라아 4 억 (selective phosphodiesterase 4 inhibitor), 컨 플루 라 트 실

라 트, 항염 항- 사 열 갖 합 , 컨 신, 리 사 질, 특

SN-38 루어진 택 것 특징 하 .

청 항 19


리아 진균 독 , 컨 진균독 (mycotoxin), 내독 (endotoxin) 독 (enterotoxin),

클 트리듐 피실(Clostridium difficile)에 해 생 것들 결 에 도달하 에 내에 나타

내 향 거하 한 에 사 하 한 .

청 항 20


만 신 질 (CKD), 염 질 (IBD), 특 양 염 크 질 간 뇌 루어진

택 질 료하 한 에 사 하 한 .

청 항 21


아랫 에 AGE, ( 들어 p-크 실 트), 돌( 들어 독실 트), 산 질 , 산

라 , 프 타 란 , 트리엔, 타민, 프 아 , 매트릭 탈 -프 나아 질

합 , 특 암 니아 양 감 거하 한 에 사 하 한 .

청 항 22

특 애 동 가 에 , 가 만, 뇨 냄새, 취 식 내 감 시키 한, 6항 내지 14

항 어 한 항에 도.

야

본 포 하 내 착 지연 고 달 한 에 한 것 다. 본 [0001]

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- 4 -

가 상 도, 특 약학 도에 한 것 다.

경

항생 질 경 경 여할 , 여 여량 태 후 결[0002]

에 도달하고, 결 에 재하 리아 과 가 게 한다. 걱 러운 결과 간 공지 었고,

2009 9월에 공개 "The bacterial challenge: time to react, A call to narrow the gap between

multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents"라 ECDC/EMEA

Joint Technical Report 주 한다. 항생 질 결 에 재하 리아에 해 택 압

하 , 항생 질에 내 리아 달 한다. 다양한 항생 질에 한 내

결 가 플라 미드 트랜 포 과 같 동 에 리 연결 어 에, 단

항생 질에 한 료 여러 항생 질 내 동시 재에 해 별 고, 에 라 어떻게 티

-항생 질 내 매우 게 할 지 한다.

상 과 결과 , 항생 질 료 동 항생 질-내 리아에 해 고 강하게[0003]

니 다. 내 리아에 한 복합 가 감염 뿐만 아니라 타 리아, 극

경에 한 내 야 할 다.

러한 내 리아 별 사 병원 에 항생 질에 한 리아 내 [0004]

가시키 주 라 것 리 아들여지고 다. 리아 내 간 동 에

가 한 항생 질 료하 것 매우 어 운 감염 주 한 야 할 계 주 한

건강 가 것 해마다 극 아지고 가하고 다.

항생 질-내 리아 생 하 것 에, 결 에 태 도달하 항생 질 한 공생 균 [0005]

변경하고 민감한 리아 거할 것 다. 상 리아 에 , 민감한 산 리아가

거 ; 들 상 상체 동 에 한 생리 역할 행한다고 알 다.

들어, 들 생 재 병원 미생 , 컨 클 트리 움 피실(Clostridium difficile) /

다 (Candida sp), / 티내 생 리아, 컨 마 신-내 엔 시

(Vancomycin-resistant enterococci)에 한 니 지하 한다. 라 , 병리학 징후

상 , 컨 항생 질-후 사 욱 심각한 태 막 염, 다(Candida) 생식 감염(특

여 에 ), 원 에 , 특 에 항생 질-내 신 감염 야 할 , 항생

질 지하 해 러한 한 리아 거 하 것 필 다.

항생 질 료 러한 지하 한 하나 맹 결 에 도달한 항생 질 거하[0006]

것 고; 근 동안, 상 달 하 한 2가지 상 한 근 다. 하나 항생 질 특

해하 달 다( 컨 US20050249716에 재 것들). 안 , -특

달 한 착 원 WO2006/122835 WO2007/132022에 안 어 다. 착 항생 질

맹 결 에 민감한 리아에 향 에 항생 질 차폐함 할 것 다. 상

근 항생 질-특 에 근거하 근 에 해 거 항생 질 트럼 할

것 다. 착 , 특 챠 도, , 습 특 등과 같 그들 리 학 특

에 하고 하 매우 한 생 다. 경 여량 -특 달 해 챠

하 한 시도 챠 매우 낮 집 해 통상 직 압착 사 해 가 하다.

심지어 간단한 습 과립 압착 열악한 착 특 열악한 해 프 나타내 야 한다.

- 달 시 상 극복하고 안 었다. 상 시 착 하 폴리 에

한 결 결과 결 에 해 들 내 후 에 근거한다. 시 공

생 균 리아에 한 많 포 결 에 틴 해 에 해 틴 가 특

해 도 한다( 컨 WO2006/122835에 재 것). 그러나, 상 시 틴 생 업 링

하 어 움 낮 착 함량과 같 한계 나타낸다. 한, 결 에 재하 틴 해 양 가

변 착 달에 가변 야 한다. 같 단 여량 태 티- 산 릿 고체

여량 태가 한 우 한 착 함량 갖고 안 어 다(WO2007/132022). 그러나, 심지어 들

간단한 식 라도, 들 해 특 착 착 욱 만 러운

식 개 다.

착 착 특 여 가 한 한 많 지하 하 에 착 지연 한[0007]

합한 개 하 것 리할 것 다. 한 항생 질 상 지 않 내 시간

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에 착 하 , 개 착 - 프 갖 하 것 리할 것 다. 경

경 에 해 동시에 공 경우, 항생 질 다 약 상 과 과 착 상

지할 것 다.

러한 많 항생 질 동시- 여가 가 하고, 원 않 항생 질-연 , 컨 사, 복[0008]

통 항생 질에 한 리아 내 감 시킬 항생 질 / 들

사 질 거하 리할 것 다. 한 아랫 , 체 후 , 맹 , 결

에 착 특 공하 갖 것 리할 것 다

러한 한 후 , 맹 결 내 약 사 질 감 거하[0009]

리할 것 다. 러한 약 들어 질 상태 료하 해 여 지만, 하 , 체

후 , 맹 , 결 에 도달하 경우 갖 다. 러한 약

한 리 사 질 SN-38, 아 헤 , Pancrelipase( 컨 크리아 (Pancrease), 크

(Creon), (Zenpep)), 만 폐쇄 폐질 료에 사 포 포 에 라아 4 억 , 컨

플루 라 트(Roflumilast) 실 라 트(Cilomilast), 항- 사 열 항염 약 , 컨

신 포함한다.

게다가, 러한 하 내 질 특징 하 질 상태 료에 리할[0010]

것 고, 여 상 다 병리학 상태 달 담당한다. 들어, 컨 간 뇌 ,

과민 후 , 만 신 질 , C. 피실 사 항생 질 사, 그러나 에 한 지 않

상태들 료에 할 다. 본원에 재 에 해 착 질 암 니아,

돌, 진행 당 생 (AGE) 특 리아 독 포함하나, 에 한 것 아니다.

욱 , 본 아랫 , 체 후 , 맹 , 결 내 특 [0011]

재, 과량 재에 해 야 , 지 / 향상 상태(병리학 상태 아닌 것)

료에 사 다.

내

해결하 과

본 러한 도 공한다.[0012]

과 해결 단

후 , 맹 결 착 달에 한 공 다. 하나 에 , 착 [0013]

라 난 합 포함하 , 람직하게 릿 태 공 다. 상 하나 에 ,

착 챠 고, 상 다 에 , 라 난 - 라 난 다. 라 난 양

통상 합 5 량% 내지 25 량%, 욱 람직하게 10 량% 내지 20 량% 다.

상 합 포함하 어 하 사 다. 하나 에 , 어 착 가 [0014]

아랫 , , 후 , 맹 / 결 에 것과 같 공

다. 원하 에 가 하 미생 에 한 결 경 / 그곳에

견 원 경( 들어, 아 폴리 드 폴리 , 다당 , 특 아 틴(

들어, 티 트 아연 티 트 같 가 양 과 가 틴), 드 틴 트

아 검)에 특 해 pH- 폴리 , 질 포함한다. pH- 폴리

룰 아 트 트리 리 트(CAT), 룰 아 트 프탈 트(CAP), 틸아크릴 트,

틸 타크릴 트 타크릴산 재 폴리 , 드 시프 필 틸 룰 프탈 트(HPMCP),

드 시프 필 틸 룰 아 트 시 트(HPMCAS), 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 타

크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:1 ), 타크릴산

틸 타크릴 트 폴리 (1:2 ), 폴리 닐 아 트 프탈 트(PVAP) 락 지 포함한다. 특

람직한 폴리 락(Shellac), 틸 아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재

폴리 , 타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:2 ) 포함한다. 상 , 폴리 6.0

상, 람직하게 6.5 상 pH에 해 다.

다 에 , 어 pH- 사 에 가 공 다. 간 pH- 폴리 ,[0015]

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pH-독립 폴리 , pH-독립 폴리 , 합 포함하 다양한 폴리

다.

pH- 폴리 락 폴리 , 틸아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재[0016]

폴리 , 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 드 시프 필 틸 룰 프탈 트

(HPMCP) 드 시프 필 틸 룰 아 트 시 트(HPMCAS) 포함한다.

pH-독립 폴리 PVP 고 량 룰 폴리 , 컨 드 시프 필 틸 룰[0017]

(HPMC) 드 시프 필 룰 (HPC) 포함한다.

pH-독립 폴리 에틸 룰 폴리 에틸 아크릴 트 틸 타크릴 트 폴리[0018]

포함한다.

상 하나 에 , pH-독립 식 해 폴리 드 시프 필 룰 에틸[0019]

룰 루어진 택 하나 상 룰 - 도체 포함한다. 상 다

에 , pH-독립 식 해 폴리 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 에틸 아크릴

트 틸 타크릴 트 폴리 1:9 내지 9:1, 람직하게 2:8 내지 3:7 합 다.

상 약 , 특 결 에 거 감 시키 사 다. 특 애[0020]

료 여 나 후 , 맹 결 에 도달할 갖 약 경감 감 시

키 것 한다. 들어, 항생 질 항생 질- 경감 감 시키고, 사

경감시키고, 항생 질 내 경감시킬 다. 한 하 상 한 에 언 것

들, 그러나 에 한 지 않 매우 다양한 약 들 거할 다. 상 항생 질 다 약

동시에 여 다.

한 / 결 에 리아 진균 독 , 컨 진균독 , 내독 독 , 클[0021]

트리듐 피실(Clostridium difficile)에 해 생 것들 향 거 감 시킬 다.

한 특 애 동 가 에 가 만, 변 냄새, 취 식 내 감 시킬 다.[0022]

한 재 다. [0023]

가 본 하 상 한 욱 해질 것 다.[0024]

도 간단한

도 1: 결 액 NFAC( 챠 )에 한 보플 사신 착 동역학.[0025]

도 2: 시프 플 사신: Log10 시프 플 사신 도 억 직경 사 계에 한 미생 학 어

보 .

도 3: 미생 학 어 에 해 챠 에 한 시프 플 사신 착.

도 4 : 새끼돼지 맹 매질 NFAC DCP(탈 릿)에 한 보플 사신 착 동역학.

도 5: 다양한 pH에 챠 보플 사신 탈착. 탈착 실험 각각 pH 4.0(A), 7.0(B)

10.0(C)에 행하 다. 삼 평균±SD 각각 에 해 시한다.

도 6: NFAC 2 챠 / 보플 사신 챠 에 한 보플 사신 착 동역학 시험 내 .

도 7: FS30D- 릿 챠 상 BioDis 프 시프 플 사신 착.

도 8: L30D55/NE30D FS30D 릿 챠 상 착 시프 플 사신

BioDis 프 에 한 께 .

도 9: 매질, pH7.5(시프 플 사신 착에 해 같 ) 상 한 릿 해 프

에 한 FS30D, Aqoat 락 .

도 10: 매질, pH7.5(시프 플 사신 착에 해 같 ) 릿 해 프 에

한 에틸 룰 께 .

도 11A: 매질, pH7.5 챠 에 한 리 착 동역학.

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도 11B: 1mM NaOH, pH 12 챠 에 한 SN38 착 동역학.

도 11C: SN38 리 합 함 새끼돼지 맹 매질 챠 에 한 리

착 동역학.

도 11D: SN38 리 합 함 새끼돼지 맹 매질 탈 릿에 한

SN38 착 동역학.

도 12: 항생 질 - 연 에 한 리아 내 감 에 어 - 챠 시험

내 .

도 13: 그룹(n1 = 6, n2 = 11, n3 = 12)에 한 변(faecal) 시프 플 사신 도 평균 진 . 상 그래프

에 , 한 각각 그룹에 해 [평균-1.96*SEM; 평균+1.96*SEM](SEM 평균 편차 ) 95%

신뢰 간 나타낸다.

도 14: 그룹(n2 = n3 = 12)에 한 시프 플 사신 도(ng/mL) 평균 진 . 상 그래프에 , 한 각각

그룹에 해 [평균-1.96*SEM; 평균+1.96*SEM](SEM 평균 편차 ) 95% 신뢰 간 나

타낸다.

도 15: 내 리아 계 : 시프 플 사신 내 리아 계 log10 평균

곡 과, 1 내지 8 X=0 사 역에 해 나타내어진 처리 에 한 개별

AUCciproD1-D8 평균(n1 = 6, n2 =11, n3 = 12)

도 16: 매질, pH7.5 챠 에 한 크 (Creon) 착 동역학.

실시하 한 체 내

본 라 난 착 포함하 에 한 것 다. 착 경 여 아랫 ,[0026]

, 후 , 맹 / 결 내 상 착 달에 합하다. 하나 에 , 라 난

착 합 재하 , 상 합 압착 어 어 할 다( 어 가 본원에

릿 언 ).

어 하나 상 고, 어가 약 달 클, 컨 ,[0027]

, 알약 등 하 사 다.

본 원하 , 리하게 후 , 맹 결 착 달하 한[0028]

고체 여량 태 다. / 간 특 상 료 가 본 에 과 함께 경 여

경우 주 체에 한 료 ( 들어, 항생 질) 상 과 에 한 착 향

( 람직하게 지)하 해 공 다. 가 안 , 그 게 착

에 재하 -특 착 질 말단 지 내내 지 다. 필 한

특 에 -포 착 , 거 착 야 한다.

상 , 상 사 하 료 한 재 다. 개별 하 에 상[0029]

재 다.

항생 질[0030]

어 "항생 질" 미생 , 컨 리아, 진균 원생동 사 억 하 말한다.[0031]

본 에 라 착 - 한 항생 질 타-락탐, 컨 아 시실린(Amoxicillin),

암피실린(Ampicillin), 피 라실린(Piperacillin), 신(Cephalexin), 픽심(Cefixime), 프타지

(Ceftazidime), 심(Cefuroxime), 프트리악 (Ceftriaxone), 포탁심(Cefotaxime), 프티

(Ceftiofur), 프티니 (Cefdinir), 프포독심(Cefpodoxime), 프피 (Cefpirome), 프퀴 (Cefquinome),

핌(Cefepime), 프 프 (Ceftobiprole), 프타 림(Ceftarolime), 프티 (Ceftiofur), 미

(Imipenem), 에 타 (Ertapenem), 도리 (Doripenem), (Meropenem) 타-락타마아

억 , 컨 클라 라 트(Clavulanate), 탐(Sulbactam) 타 탐(Tazobactam) 단독

다 타-락탐 항생 질과 합 ; 트라시클린(Tetracycline), 컨 클 트라시클린

(Chlortetracycline), 시 트라시클린(Oxytetracycline), 트라시클린(Tetracycline), 독시시클린

(Doxycycline) 미 시클린(Minocycline); 마크 리드(Macrolide), 컨 틸 신(Tylosine), 에리트 마

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신(Erythromycin), 아지트 마 신(Azithromycin), 클라리트 마 신(Clarithromycin), 시트 마 신

(Roxithromycin), 리트 마 신(Telithromycin), 마 신(Josamycin), 안도마 신(Oleandomycin),

피라마 신(Spiramycin), 클린다마 신(Clindamycin), 린 마 신(Lincomycin), 퀴 프리 틴(Quinupristin)

달포프리 틴(Dalfopristin); 플루 퀴 (Fluoroquinolone), 컨 날리 산(Nalidixic acid), 시프

플 사신(Ciprofloxacine), 플 사신(Norfloxacin), 플 사신(Ofloxacin), 보플 사신

(Levofloxacin), 시플 사신(Moxifloxacin), 엔 플 사신(Enrofloxacin), 사라플 사신(Sarafloxacin)

마 보플 사신(Marbofloxacin); 폰아미드(Sulfonamide), 컨 사 (Sulfamethoxazole), 아

진(Sulfadiazine) 티아 (Sulfathiazole); 드 플 트 원 억 트리 프림

(Trimetoprim); 사 항생 질 리 리드(Linezolid); 타 항생 질, 컨 플 니

(Florfenicol), 티아 린(Tiamulin) 티게시클린(Tigecycline) 포함한다.

착[0032]

합한 착 챠 , 나 트, 린, 몬 릴 나 트, 애 트, 할 사 트, 라포나[0033]

트 등 포함하 , 드 실리 ( 들어 Ludox AS-40), 다공 실리 (MCM41), 연 실리

, 라 트 등 포함하 실리 , 탈크, 티라민 등, 폴리 티 포 트 등, 폴리 폰

지, 심 다 지, 컨 리아 시험에 사 것, 컨 BACTEC 지 포함한다.

상 착 에 , 약학 등 것, 컨 챠 USP(Merck, France 다 공 처), 린(VWR,

France), 애 트(Lavollee, France), 나 트(Acros Organics, France), Talc USP(VWR, France) 사

하 것 람직할 다.

단 여량 태 하 한 착 양 항생 질(들)에 한 착 택 체 량 [0034]

료 주에 라 매우 다양할 다. 단 여량 태 하 한 착 양 원하

과 하 합 양 것 다. 원하 과 료 과, 들어 여 지 않

해, 말단 , 특 결 에 야 하 항생 질, 사 질, 리아 독 ,

타 합 양 료학 감 다.

착 양 릿 량 약 1% 내지 약 99%, 람직하게 약 50% 내지 약 95%, 가 람직하게 약[0035]

65% 내지 약 95%, 특 어 량 약 80% 내지 약 95% 것 다.

특 에 , 챠 사 다. 상 하나 에 , 챠 우 1500[0036]

㎡/g 과, 람직하게 1600 ㎡/g 과, 고 1800 ㎡/g 과 갖 다.

라 난[0037]

라 난 트 다당 연 생 계열 다. 복 갈락 [0038]

3,6- 갈락 (3,6-AG) 단 ( 다 트 - 트 ) 고 량 다당 다. 단

복 알 1-3 타 1-4 리 시드 결합에 해 연결 다. 라 난 3 개 본 상업

가 한 , , 타 람다 라 난 고, 갈락 단 상 에 트

가 상 하다.

하나 에 , 라 난 , 타 람다 라 난, 합 택 다. 상[0039]

하나 에 , 착 - 라 난과 합 다. 특 에 , 합 챠

- 라 난 포함한다.

람직하게 , 라 난 양 착 라 난 합 량 약 15% 내지 약 25%, 욱 람직하게[0040]

약 10% 내지 약 20% 다. 본 특 에 , 라 난 양 합 량 약 15% 다.

들어, 합 합 량에 해 85% 착 15% 라 난 함 할 다. 착 라

난 러한 한 양 가 상 못했고, 원하 에 다량 착 , 람직하게

챠 달 가 하게 하 다.

본 특 에 , 챠 과 라 난 합 상 시 량 공 다.[0041]

어( 릿) 당업 에게 알 진 합한 단에 해 다. 특 , 과립 상[0042]

어 하 채택 다. 들어, 어 착 라 난 상키 시 합하고, 과 같

매 첨가하여 습 과립 진행한 후, 압 원- 릿 함 득 다.

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들어, 통상 사 하여 득 릿 건 시킴 거할 다.

하나 에 , 본 어, 릿 250 내지 3000㎛, 특 500 내지 3000㎛ 평균 량 [0043]

크 갖 다. 여러 크 가 람직할 다. 들어, 어 크 500 내지 1000㎛,

800 내지 1600㎛에 포함 다. 본 맥에 , 량 평균 크 크 가 상 한 체질

하고, 량하고, 량 평균 크 계산함 다. 상 당업 에게 알

다.

상 않게 착 , 특 챠 , 라 난 합 하 포함하 양 한 특 갖 다[0044]

것 견 었다:

- 압 공 동안 량 가 하게 하 합한 동 특 ,[0045]

- 질에 한 한 착 갖 가 특 ,[0046]

- 압 상 지하게 하 한 강 ,[0047]

- 압 견고 압 드러운 단 가 하게 하 한 취 , [0048]

- 양 한 가 하게 하 가 .[0049]

상 리한 특 어 것도 래 에 보고 것 없다.[0050]

라 , 본 한 착 , 람직하게 챠 과 라 난(특 - 라 난) 합 포함하[0051]

에 한 것 다. 가 에 , 상 합 ( 들어, 압 공 에 해 득가

한 압 합 ) 태 고, 한 본 원에 릿 다.

당업 어 통상 , 컨 항 착 , 결합 , , , 미 , 착색 , ,[0052]

동 , , 감미 가 포함할 다 것 지할 것 다. 러한 양 다

양할 나, 통상 릿 량 0.1 내지 50% 것 다. , 당업 첨가 가

라 난과 착 합 리한 특 에 향 주지 않도 상 양 할 다.

[0053]

어 약 원하 에 도 상 다. 상 한[0054]

에 달 한 여러 시 당업 에게 알 다. 실행 상 한 시 포

리뷰 Pinto et al., Int J Pharm. 2010 Aug 16;395(1-2):44-52에 시 다.

본 특 에 , 어 아랫 , 후 , 맹 / 결 에 [0055]

약 그러한 상 다. 원하 , 후 , 맹 결

에 도달할 지 착 하지 않 보하 사 다. pH-민감 ,

산 원-민감 특 리아 민감 택 다. 당업 에

게 알 다( 들어, Chourasia MK and Jain SK, "Pharmaceutical approaches to colon targeted

drug delivery systems", J Pharm PharmaceutSci 6(1): 33-66, 2003 참 함).

람직한 질 pH 민감 , , pH- 폴리 것 다. 원 하 에 할 듯 ,[0056]

pH- 폴리 택 료 여 포 ( 한 본원에 " 료 주" 림)

pH 프 고 하여 행해질 다.

어 " 폴리 " 에 안 하고 해 지 않 나, 원하 에 도달했[0057]

내 에 함 질 하 해 게 해 폴리 나타낸다. pH- 폴리 가

에 견 산 알 리 건에 라 다 다.

특 에 , pH- 폴리 룰 아 트 트리 리 트(CAT), 룰 아 트[0058]

프탈 트(CAP), 컨 Aquateric , 틸아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재

폴리 , 컨 Eudragit FS30D, 드 시프 필 틸 룰 프탈 트(HPMCP), 드 시프 필 틸 룰

아 트 시 트(HPMCAS) LF, LG, MF, MG HF Grades, 컨 Aqoat , 타크릴산 에틸 아

크릴 트 폴리 , 컨 Eudragit L100-55, 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 컨

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Eudragit L30D-55, 타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:1 ), 컨 Eudragit L-100

Eudragit L12,5, 타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:2 ), 컨 Eudragit S-100

Eudragit S12,5, 폴리 닐 아 트 프탈 트(PVAP), 컨 Sureteric Opadry 락 지,

컨 SSB Aquagold 택 다.

람직한 에 , 에 사 pH- 폴리 6.0 상 pH에 해 다. 욱[0059]

람직하게 , 7.0 상 pH에 해 다. 본 맥에 , 폴리 특 락, 컨 SSB Aquagold,

틸 아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재 폴리 , 컨 Eudragit FS30D,

타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:2 ), 컨 Eudragit S-100 Eudragit S12,5, HPMCAS,

컨 Aqoat AS-MF, MG HF 등 드 시프 필 틸 룰 프탈 트(HPMCP), 컨 HP-55

등 루어진 택 다.

Eudragit 폴리 에 해 상 언 것 Evonik에 시 다. 상 당업 에게 알 고, 특[0060]

, US 2008/0206350(USSN 12/034,943)에 견할 다.

pH 폴리 첫 째 포 (GIT) 에 견 산 pH에 내[0061]

것 째 아랫 , , 람직하게 후 , 맹 결 내 달하

달 하 택 다.

당업 많 포 에 , GIT 생리학 pH, 시간 에 라 상 할 다 것 알고 [0062]

다. 하 포 다양한 생리학 특 나타낸다.

[0063]

From KararliTT.,Biopharm Drug Dispos. 1995 Jul;16(5):351-80. Comparison of the gastrointestinal[0064]

anatomy, physiology, and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals. Stevens C. E.,

and Hume, I. D. 1995.Comparative Physiology of the Vertebrate Digestive System. 2nd ed. New York:

Cambridge University Press.

상 폴리 가 에 해 시 하고, 께 에, 착[0065]

해가 달 시간에 해 아랫 것 라 것 볼 다.

께 원하 착 하게 하 해 채택 다. 들어, [0066]

폴리 량 10% 내지 40% 나타낼 다. 람직한 에 , 양

량 어도 15% 다. 람직한 에 , 폴리 량 약 15% 내지 약

35%, 심지어 욱 람직하게 , 약 15% 내지 약 20% 나타낸다. 특 에 , 폴리

내에 량 약 15% 양 재한다.

본 어 하 해 사 폴리 / 양 실시 에 공 Biodis[0067]

해 (USP III ) 사 함 택 다.

pH- 한 상 한 pH- 폴리 다양한 합 포함할 다. 당업 해[0068]

당 야 지식 고 하여 pH- 폴리 합 택할 다. 들어, 상 헌

Chourasia and Jain에 언 같 2개 타크릴산 폴리 합, 컨 Eudragit L100-55

Eudragit S100 합 본 어 주 에 공 다.

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본 특 에 , Eudragit FS30D 함 하거나, Eudragit FS30D Eudragit[0069]

L30D-55 합 특 99:1 내지 80:20(FS30D:L30D-55) 량 포함한다.

특 에 , pH- 폴리 하 택 다:[0070]

- 락, [0071]

- 틸 아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재 폴리 , [0072]

- 틸 타크릴 트 타크릴산, 컨 Eudragit FS30D 타크릴산 에틸 아크릴 트[0073]

폴리 , 컨 Eudragit L30D-55 합 (99:1 내지 80:20 포함함),

- 타크릴산 틸 타크릴 트 폴리 (1:2 량 ). [0074]

가 특 에 , 본 에 하 포함한다: [0075]

- 챠 과 라 난( 람직하게 라 난) 합 함 하 어, [0076]

- 틸 아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재 폴리 , 컨 Eudragit FS30D[0077]

.

가 특 에 , 본 에 하 포함한다: [0078]

- 챠 과 라 난( 람직하게 라 난) 합 함 하 어, [0079]


폴리 , 컨 Eudragit L30D-55(99:1 내지 80:20 포함함) 합 .

다 특 에 , 본 에 하 포함한다: [0081]

- 챠 과 라 난( 람직하게 라 난) 합 함 하 어, [0082]

- 락 .[0083]

당업 에게 알 진 합한 단에 해 어 상에 다. 들어, [0084]

계 매걔 액 어 릿 상에 사-건 에 해 고 동 사 하여

다. 량 습득에 도달할 , 건 고 가 다. 라 , 다

건 사 하여 연 하여 다.

게다가, 결 역 원 건 공하 산 미생 재가 크다. 라 , 합하게[0085]

산 원-민감 질 포함할 다. 러한 들어 리 라 합에 해 합 닐아

과 가 티 드 시에틸 타크릴 트 랜 폴리 루어질 아 폴리 (아

폴리 결 에 그리고 특 해 ), 드 폴리 포함할 다(참 ,

PCT/BE91/00006).

결 에 공하 다 질 아 고, 들어 아 - 탄-1- 착 ([0086]

리상 아 ) Ethocel 산액(Milojevic et awl., Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 20,

288, 1993)과 합하여 고, 리상 아 내 룰 아크

릴 폴리 질(Allwood et al GB 9025373.3), 틴, 결 리아 에 해 해 다당 (Ashford et

al., Br Pharm. Conference, 1992, Abstract 13), 가 양 , 컨 (Rubenstein et al., Pharm.

Res., 10, 258, 1993) 아연(El-Gibaly, Int. J. Pharmaceutics, 232, 199, 2002)에 해 망상 ,

드 틴 트(Rubenstein er awl., Pharm.Res. 9, 276, 1992) 내 (Allwood et nl., PCT WO

89/11269, 1989), 트란 드 겔(Hovgaard and Brondsted, 3rd Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract

Book, 1994, 87) 개질 아 검, 컨 보락 개질 아 검(Rubenstein and Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma

Sciences 5, 41-46, 1995), P-시클 트린(Siekeer al., Eu. J. Pharm.Biopharm. 40(suppl), 335, 1994),

리고당, 컨 , 락 , 라피 타키 에 공 결합 타크릴 폴리 포함하

합 리고당-함 생폴리 , 개질 다당 , 컨 가 드 틴 트; 타크릴 트-갈

락 만난 포함하 당 -함 천연 폴리 포함하 폴리 포함 당 함 폴리 (Lehmann

and Dreher, Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.18, 331, 1991) pH 민감 드 겔(Kopecek

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et al., J. Control.Rel. 19, 121, 1992) 포함한다. 내 , 들어 리상 아

상 에 에 해 해 지 않 나, 결 에 에 해 해 다.

간 [0087]

본 특 에 , 상 재 어 사 에 공 어도 하나[0088]

가 포함한다. 상 가 (들)( 한 " 간 " 언 ) 필 한 경우 착

가 지연시키 해 공 다. 간 특 상 료 가 본 에 과 함께 경 여

경우 주 체에 한 료 ( 들어, 항생 질) 상 과 에 한 착 향 ( 람

직하게 지)하 해 공 다. 상 여 료 가, 액 내 도

(Tmax)에 도달하 필 한 시간 결과 , 지연 프 갖 경우 특 합하다.

특 에 , 간 본 어 상에 공 고, 가 pH- 폴리 ,[0089]

컨 Eudragit™ FS30D(상 같 ) Eudragit FS30D Eudragit L30D-55(99:1 내지

80:20 포함함) 합 다. pH- 폴리 에 견 산

경 어 보 한다. 단 pH- 폴리 가 해 , 착 가 지연 간

해 득 다.

간 pH- pH-독립 폴리 함 할 다. [0090]

간 사 pH- 폴리 에 , " " 에 상 재 것들,[0091]

특 락 폴리 , 컨 SSB Aquagold, 틸 아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재

폴리 , 컨 Eudragit FS30D, 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 컨

Eudragit L30D-55, HPMCAS, 컨 Aqoat AS-MF, MG HF 등 드 시프 필 틸 룰 프탈

트(HPMCP), 컨 HP-55 등 포함한다. 특 에 , 간 pH- 폴리 합 , 컨

Eudragit FS30D Eudragit L30D-55(99:1 내지 80:20 포함함) 합 다.

pH-독립 폴리 폴리 폴리 에 택 다. pH-독립 폴리[0092]

한 폴리 닐피 리돈(PVP) 고 량 룰 폴리 , 컨 드 시프 필 틸 룰

(HPMC), 드 시프 필 룰 (HPC) 포함한다. pH-독립 폴리 가 한 에틸

룰 폴리 에틸 아크릴 트 틸 타크릴 트 폴리 ( 컨 Eudragit NE30D) 포함한다.

본 특 에 , 간 폴리 합 함 한다. 첫 째 안에 , 폴리 합 동[0093]

한 폴리 포함한다. 들어, 폴리 pH- 폴리 다 pH- 폴리 함께,

pH-독립 가 폴리 다 pH-독립 가 폴리 함께, pH-독립 폴리 다

pH-독립 폴리 함께 포함할 다. 다 안에 , 폴리 합 상 한 폴리

포함한다. 합 pH- 폴리 pH-독립 폴리 ( ) 함께, pH-독립 가 폴리

pH-독립 폴리 함께, pH- 폴리 pH-독립 가 폴리 pH-독립

폴리 함께 포함할 다. 들어, 간 pH- 폴리 pH-독립 폴리 합 ,

컨 Eudragit L30D55 Eudragit NE30D 합 ( 들어, 약 1:9 내지 약 9:1, 특 약 2:8 내지 약

3:7 량 ) 포함할 다.

람직한 량 , 들어, 실시 ( 들어, 실시 8 참 )에 공 같 ,[0094]

여량 태 프 평가함 , 당업 에 해 게 다.

약 1 내지 약 2시간 Tmax 갖 경 경 에 해 공 약 , 들어 항생 질( 컨 시프 플 사신)[0095]

경우, 본 에 어 단 pH- 폴리 , 컨 틸아크릴 트, 틸 타크릴 트

타크릴산 재 폴리 ( 컨 Eudragit FS30D) 다. 착 약 4-6 시간

후 시험 내 생체 내(특 간 상에 )에 달 고, 항생 질, 다 약 상 과

과 착 상 한한다. 동 한 항생 질 경 여 후에 여 고,

항생 질 담 막 후 에 견 다. 경우, 착 항생 질 과 과 상

험 없다.

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지연 (2시간 과 Tmax) 갖 약 , 특 항생 질, 컨 3 포린 지연 달[0096]

시 , 컨 상 재 시 착 질과 경 경 에 해 공 경우,

착 가 지연시키 것 람직할 다. 들어, 약 1 내지 약 3% 에틸 룰 (

w/w), 람직하게 1.5-2.5%( w/w), 욱 람직하게 2% 에틸 룰 , 어도 15%(

w/w) Eudragit FS30D 가 , Eudragit L30D-55 Eudragit NE30D( 10-40%,

람직하게 15-35% w/w) 합 어 우 함 달 다.

특 에 , 간 컨 BioDis 해 (USP III release apparatus) 시험 내 시험에[0097]

해 같 , 착 에 약 20 내지 약 2시간 지연 달 하 해 택 다. 상 시

에 , 연 하여 여량 태 , Pharm.Res. 25(2008), 1663-1676에 해 재 같 상 한

역에 상 하 pH, 삼 압 산 하 략 200mL 해 매질 채운 리 내에

다. 포 내에 시험하 에 생체 내 양 한 가 한다. pH, 식 식 상태,

다양한 다 생리학 건 시험 다. BioDis 시 사 하여, 당업 원하 미리 결 지연

달 하 해 미 하게 하 것 가 하다.

상 에 , 본 특 하 포함하 에 한 것 다:[0098]

- 착 라 난 합 포함하 어,[0099]

- pH- 폴리 , [0100]

- 어 사 에 공 간 .[0101]

특 에 , 본 하 포함하 에 한 것 다:[0102]

- 챠 과 라 난( 람직하게 라 난) 합 포함하 어,[0103]

- HPMC, 에틸 룰 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 , 컨 Eudragit L30D-55 에틸 아크[0104]

릴 트 틸 타크릴 트 폴리 , 컨 Eudragit NE30D 합 ( 들어 1:9 내지 9:1, 람직하

게 2:8 내지 3:7 합 ) 루어진 택 간 ,


.

다 특 에 , 본 하 포함한다:[0106]


- 1-3% 에틸 룰 간 , 람직하게 1.5-2.5% 에틸 룰 , 가 람직하게 2% 에틸 룰[0108]

간 ( w/w),

- 15%( w/w) 틸 아크릴 트, 틸 타크릴 트 타크릴산 재 폴리 , 컨[0109]

Eudragit FS30D .

가 특 에 , 본 하 포함한다:[0110]


- 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 ( 컨 , Eudragit L30D-55) 에틸 아크릴 트 틸 타크[0112]

릴 트 폴리 ( 컨 , Eudragit NE30D) 2:8 내지 3:7 합 15-35%( w/w) 간

,


15%( w/w) .

다 특 에 , 본 하 포함한다:[0114]


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- 1-3% 에틸 룰 간 , 람직하게 1.5-2.5% 에틸 룰 , 가 람직하게 2% 에틸 룰[0116]

간 ( w/w),


폴리 , 컨 Eudragit L30D-55(99:1 내지 80:20 포함 ) 합 15% 내지 35%( w/w)

.

가 특 에 , 본 하 포함한다:[0118]


- 타크릴산 에틸 아크릴 트 폴리 ( 컨 , Eudragit L30D-55) 에틸 아크릴 트 틸 타크[0120]

릴 트 폴리 ( 컨 , Eudragit NE30D) 2:8 내지 3:7 합 15-35%( w/w) 간

,


폴리 , 컨 Eudragit L30D-55(99:1 내지 80:20 포함 ) 합 15% 내지 35%( w/w)

.

여량 태[0122]

다 에 , 본 라 난 하나 상 약학 허 가 한 첨가 함께 , 료학[0123]

- 량 상 재 하나 상 착 포함하 약학 허 가 한 여량 태 공한다.

하 재 같 , 본 여량 태 고체 태 여 해 특 다.

본원에 사 같 " 료학 - 량" 어 도 원하 료 과 산 하 과 상[0124]

재 하나 상 합 , 상 재 하나 상 합 포함하 질 양 미한다.

"약학 허 가 한" 본원에 건 한 료 단 주 내에 , 합리 득/ 험 에 상 하[0125]

과도한 독 , 극, 알러지 , 다 합병 없 간 동 직과 하여 사 하

에 합한 상 합 , 질, , / 여량 태 말하 것 사 다.

본원에 사 "약학 -허 가 한 첨가 " 하나 , 신체 에 다 신[0126]

체 지 상 합 운 하 여하 약학 -허 가 한 질, 클,

컨 고체 , , 미한다. 각각 첨가 에 해 상 없 다 과

상 미에 "허 가 "해야만 한다.

다 단 함 하 여량 태, 컨 상 재 폴리 각각 릿 챠 생[0127]

체 내 산 개 하 해 람직할 다. 러한 릿 욱 실 연 나타내 ,

들어, 동 시 사 하여 들 상에 직 달 다.

습 , , 컨 나트 라우릴 트 마그 아 트, 뿐 아니라 착색 , [0128]

, , 감미 , 미 향 , 항산 가 한 여량 태에 재할 다.

본 여량 태 경 여에 합한 것 포함한다. 통상 단 여량 태 시 [0129]

고, 약학 업계에 알 진 에 해 다.

경 여에 합한 본 여량 태 각각 미리 결 양 착 함 하 , , , 사[0130]

태 다.

하나 상 보 과 , 압착 에 해 다. 압착 결합 ([0131]

들어, 라틴 드 시프 필 틸 룰 ), , , , 해 ( 들어, 나트

리 트, 가 나트 복시 틸 룰 다당 ), 산 사 하여

다. 액체 , 컨 습 말 합 합 합한

계에 함 다.

상 재 고체 여량 태 단 다 단 포함하 여량 태 합 다. 다 단[0132]

다 , 함 하 , 릿, 과립 등 포함한다.

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본 어 , 상 공 같 간 다. ([0133]

고, 간 포함하거나 포함하지 않 ) 어 , 룰 폴리 ,

컨 드 시프 필 룰 , 드 시에틸 룰 , 드 시 틸 룰 , 드 시프 필 틸 룰

, 틸 룰 , 복시 틸 룰 나트 , 폴리 , 컨 폴리 닐 피 리돈; 드 시프 필 틸

룰 아 트 시 트, 드 시프 필 틸 룰 프탈 트, 룰 아 트 프탈 트,

룰 아 트 트리 리 트 아크릴산 폴리 폴리 , 람직하게 아크릴산, 타크릴산, 틸

아크릴 트, 에틸 아크릴 트, 틸 타크릴 트 / 에틸 타크릴 트 , 상

Eudragit (Rohm Pharma; Westerstadt, Germany) 시 타 타크릴 지, 컨 Eudragit L30D-55

L100-55(pH 5.5 과에 가 ), Eudragit L-100(pH 6.0 과에 가 ), Eudragit S(

도 에 결과 , pH 7.0 과에 가 ), Eudragit FS30D, 타크릴산, 틸 아크릴 트

틸 타크릴 트 폴리 ; 에틸 룰 , 룰 아 트; Eudragit NE, RL RS

(상 한 도 과 갖 - 폴리 ) 닐 아 트, 닐아 트 프탈 트,

닐 아 트크 산 폴리 , 에틸 - 닐 아 트 폴리 ; 닐 폴리 ; 해가

한 폴리 , 컨 아 폴리 , 틴, 키 산, 아 아 검; 락

포함하나 에 한 지 않 과 지연- 해 질 가 단 약 [0134]

여량 태, 컨 , 등과 가 합 다

특 질에 한 람직한 량 다양한 질에 해 상 한 양 , 릿 과[0135]

립에 한 개별 프 평가함 당업 에 해 게 다.

원하 특 산 하 질, 태 합 다.[0136]

통상 첨가 , 컨 가 , 안료, 착색 , 안 , 등 포함할 다. 가[0137]

통상 약 감 시키 해 재하 , 폴리 건 량에 해 약 5 량% 내지 50

량% 나타낼 것 다. 통상 가 폴리에틸 리 , 프 필 리 , 트리아 틴, 틸 프탈

트, 에틸 프탈 트, 틸 프탈 트, 틸 트, 트리에틸 시트 트, 트리 틸

시트 트, 트리에틸 아 틸 시트 트, 피마 아 틸 리 라 드 포함한다. 안

람직하게 산 안 하 사 다. 통상 안 , 컨 탄

에 , 폴리 트 폴리 닐피 리돈 다. 막 건 동안 착 과 감 시키

해 고 , 액 내 폴리 량 략 0 량% 내지 100 량% 나타낼 것 다. 하나

한 탈크 다. 다 , 컨 마그 아 트 리 아 트가 한

사 다. 안료, 컨 산 티탄 한 사 다. 량 포 , 컨 실리 ( 들어,

시 티 ) 한 에 첨가 다.

상 여량 태 합한 여 경 에 해 해 간 동 에게 여 다. [0138]

본 여량 태 착 실 여량 에 해 독 없 , 특 , 여 식[0139]

에 해, 에 항생 질 다 약 독 한 거 득하도 다양할

다.

택 여량 사 본 특 합 , 여 시간, 사 특 합 사[0140]

도, 료 간, 다 약 , 사 특 합 과 합 사 합 / 질, 료

연 , 별, 상태, 건강 병 , 약계에 알 진 타 포함하 다양한 에

라 다 것 다.

당업계 사 사 필 한 약학 량 게 결 하고 처 할 다. 들어, 사 [0141]

사 원하 료 과가 달 해 것보다 약학 에 사 본

합 여량 시 하여 원하 과가 달 지 여량 차 가시킬 다.

, 본 합 합한 여량 료 과 산 하 한 여량 합[0142]

양 것 다. 러한 한 여량 상 재 에 라 다 것 다.

람직하다 , 합 여량 하루 합한 간격 리하여 여 2, 3, 4, 5, 6[0143]

그 상 - 여량, 단 여량 태 여 다.

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미 언 같 , 본 에 료 , 특 (그러나 하지 않 ) 항생 질 [0144]

경감시키 한 에 사 다. 본 특 에 , 본 료 동시

에 여 다. 착 러한 양 필 하 상에게 여 료 양에 해 다.

경우, 착 항생 질 사 량 1, 욱 람직하게 2 과, 심지어 욱 람직하게 3 과,

가 람직하게 9 과 다.

어 " 료" , 한 포함하 것 도 다. [0145]

상 료 상 , 특 간, 다 포 , 컨 말, , 돼지 양 포함하 료[0146]

필 하 동 고; 가 애 동 한 러한 료 여 다.

동 에 한 본 에 여 람직하게 동 사료에 포함시 실시 다. 람직[0147]

하게 본 에 량 함 하 합한 사료 프리믹 하고, 상 프리믹

사료 내에 도 시킴 달 다. 라 , 본 한 상 재 같 사료 포함하

동 사료 프리믹 에 한 것 다. 본 한 본 에 함 하 동 사료 에 한

것 다.

[0148]

료 :[0149]

본 에 착 달 합한 상태 애 료하 해 사 다. 라 , 본[0150]

한 약 사 하 한, 상 재 같 에 한 것 다.

본 에 약 , 사 질 프 드러그, 독 착하고 [0151]

라 , 거하 사 다. 약 경 경 여 후 실시 고, 하

/ 결 에 도달하 경우 료 상에 한하거나 감 하 에 할 것 다.

같 , 본 들 결 에 도달하 들 결 에 도달하 , 람직하게 들 맹 에[0152]

도달하 들 맹 근 결 에 도달하 에 약 거하 한 에 사 하

한, 상 재 에 한 것 다.

본 가 본 에 약 거 필 하 에게 여하 것 포함하 , 들[0153]

결 에 도달하 들 결 에 도달하 , 람직하게 들 맹 에 도달하 들 맹

근 결 에 도달하 에 약 거하 한 공한다.

게다가, 본 약 , 것 결 에 도달하 것 결 에 도달하 , 람직하게[0154]

것 맹 에 도달하 것 맹 근 결 에 도달하 거하 , 내 약 (들)

감 시키거나 거하 한 에 사 하 한, 상 재 공한다.

어 "약 ", " 료 " "약 ", 그 래 어 본원에 상 사 고, 간 [0155]

동 에게 여 경우 원하 생 학 약 학 과 공하 합 말한다.

본 에 료 상태 애 항생 질에 한 결 야 것, [0156]

컨 항생 질 내 달, C. 피실(C. difficile)( 다 병원 리아) 항생 질 료- 달,

항생 질 료- 진균 감염 항생 질 료- 사 다. 착 항생 질 착할 것

고, 본 에 항생 질 여 , 여 여 에게 료학 여량

여 다. 착 내에/상에 착 항생 질 고, 단 착

항생 질 가질 없다. 착 항생 질 계열 타-락탐, 시클린,

마크 리드, 퀴 , 아미 리 시드, 리 티드, 폰아미드, 니 , 란, 폴리 티드, 사 리돈

항생 질, 컨 포 포마 신, 리 핀 등 포함한다.

본 라 , 한, 람직하게 들 결 에 도달하 들 결 에 도달하 , 내 [0157]

항생 질 거하 한 에 사 하 한, 상 재 같 에 한 것 다. 욱 람

직하게 , 람직하게 들 맹 에 도달하 들 맹 근 결 에 도달하 ,

내 항생 질 거하 한 에 사 다. 본 에 , 착 람직하게 항생 질

(십 지 공 ) 공생 리아에 한 들 해한 향 어나 (맹

결 ) 사 에 달 다. 본 가 , 량 본 항생 질 거 필 하

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상에게 여하 것 포함하 , 람직하게 들 결 에 도달하 들 결 에 도달하 , 가

람직하게 들 맹 에 도달하 들 맹 근 결 에 도달하 , 내 항생

질 거하 한 에 한 것 다.

본 가 , 특 항생 질 내 달, C. 피실(C. difficile)( 다 병원 리아) 항생[0158]

질 료- 달, 항생 질 료- 진균 감염 항생 질 료- 사 거하 한, 내 항

생 질 거 한 에 사 하 한, 상 재 같 에 한 것 다. 본

가 , 량 본 항생 질 거 필 하 상에게 여하 것 포함하 ,

내 항생 질 거 한 에 한 것 다.

다 에 , 본 들 아랫 에 도달하 , 특 들 결 에 도달하[0159]

갖 약 처리 애 가진 에게 여 다. 하 개 같 , 리

러한 거동 갖 합 다.

특 에 , 질 료하 해 결 신체 체에 결합하나, 결 내[0160]

체에 결합 경우, 야 하 약 료 질 가진 에게 여 다. 들어, 결

린 닌 체 포함하 , 한 신경계에 도 재한다. 린 체에 결합하

료 합 결 내 체에 결합하 경우 야 할 다. 러한 체에

결합하 본 공동- 여 상 하거나 거할 다.

라 , 본 한 질 에 한 료 여 , 그러나 들 후 , 맹 결 에 도달하[0161]

경우 갖 약 , 내, 특 결 내 거하 한 에 사 하 한, 상

재 같 에 한 것 다. 본 상 경감 거할 다. 본 가

량 본 료가 필 한 상에게 여하 것 포함하 , 약 , 특 질 에 한 료

여 , 그러나 들 후 , 맹 결 에 도달하 경우 갖 약 내, 특 결

내 거하 한 에 한 것 다. 특 , 본 약 료에 해 도 염 /

사 경감 거하 사 다.

리 질 에 한 료 여 , 그러나 것, / 사 질 후 , 맹 [0162]

결 에 도달하 경우 갖 약 , - 한 다. 본 특 리

- 도 사, 특 리 - 도 후 사 거 감 하 한 공한다.

천연 알 드 프 신 -합 사체 리 ( 한 CPT-11 알 짐) 시험 내에 프 드[0163]

러그 태보다 1000 강 한 항 양 갖 포 라아 I 억 7-에틸-10- 드 시 프

신(SN-38) 가 프 드러그 다. 리 욱 특 1998 에 결 직 암에 해 FDA에 승

었다. 5-플루 우라실(5-FU)- 실 후 합 생 단

아 다. 그러나, 후 사가 리 주 한 여량- 한 독 것 견 었다. 내

SN-38 리 - 도 후 사 주 원 다.

욱 , 사 학 료 상 료 동안 개 다. 상 학[0164]

료 , 컨 5-플루 우라실, 시 플라틴 리 가 연 다. 특 , 리 여

한 후 사가 지 고, 탈 해질 균 야 할 고, 경우에 리

여 변경, 개 단해야만 할 도 심각할 다(등 3 4 사). 사가 에

한 상 것 여 지고, 것 리 여량 리 여 도 감 공할

에, 사 여 여량에 고도 하 리 료 과 할 다.

상 징후 도 사가 어난 경우 라미드에 한 료 프 , 리[0165]

라 링 상에 심지어 시 사실 다. 게다가, 간에 , 라미드( 운동 하시키고 통한

해질 동에 향 주 ) 집 고 각 여 사가 단 시 었 사 감

하 사 다. 그러나, 라미드 도 폐색과 같 갖 다(Hanauer, SB,

Rev Gastroenterol Disord. 8(2008), 15-20).

챠 리 - 도 사 지 에 안 었다(Michael et al., Journal of Clinical[0166]

Oncology, Vol. 22, No. 21, November 1, 2004). 그러나, 료 챠 경 여 루어

다. 상 착 특 특 과 어도 2가지 쟁 한다. 상 쟁 하나

것 통해 진행하 질에 한 챠 포 것 같다. 들 원 않 향

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감 하 에 리 / 사 질 강한 착 득하 해 착

말단 에 공하 것 람직할 것 다. 째 리 경 여 약 포함

할 다 -약 료 생 여 다 사실에 한 것 다. 특 , 리 5-플루 우라실

보린과 함께 여 고; 다 약 다양한 원 에 해 필 하다 료에 첨가 다. 본 맥

에 챠 공동- 여 착 가 공동- 여 약 (들) 착할 고, 라 , 들 사

원하 향 하 것 해할 에 람직하지 않다.

본 리 , 특 리 - 도 사(가 특 리 - 도 후 사) 가[0167]

독 하지 않 거 감 할 것 리하다. 게다가, 본 에,

리 리 거하 에 여량 생 변 가 필 하지 않 므 그 가 과

료 여량 사 다. 리 에 사 상 하 , 본

사 생 도, 심각도, / 지 간 감 시키고, 삶 질 개 하고, 사- 원

피하고, / 리 여량 감 , 료 개 단 지하 재 갖 다.

본 한 리 사 질, 특 SN-38 거 감 , 러한 리 사 질[0168]

거 감 공한다.

당업 상 한 아랫 에 도달했 야 하 리 , 특[0169]

사 도하 에 해 공 것 지할 것 다. 러한 프 신 다

사체 도체, 컨 포 , 암 학 에 사 다 약 다.

통 통 염 료에 사 약 신 본 에 그 거가 리할 것 약 다[0170]

다.

한 압 약( 채 차단 ), 통 약(특 마취 ), 항우울 , 알루미 함 하 산 , 항[0171]

킨 후 약 , 진경 , 뇨 , 항경 역 약 에 가 보고 고, 많 약

계열 변 연 어 공지 어 다. , 변 가 지 고, 담 럽 에

료 단한다. 리 리돈과 같 약 거 결 과 같 결 애 연 다(Lim et al,

Singapore Med J 2002, Vol 43(10) : 530-532). 본 상 료할 필 가 에게

여 다.

라 , 특 에 , 본 , 특 결 에 , 료 , 들어 학 료 , 특 리 [0172]

도체(특 사 질 SN-38) 거하 한 에 사 하 한, 상 재 에

한 것 다. 본 가 량 본 료 필 하 상에게 여하 것 포함하

, 후 , 맹 결 에 도달했 , , 특 결 에 , 료 , 들어 학 료 , 특

리 도체(특 사 질 SN-38) 거하 한 에 한 것 다.

본 가 료 필 하 상에게 하 여하 것 포함하 , 학 료 , 특 리[0173]

암(특 결 직 암) 료 에 한 것 다:

- 량 학 료 , [0174]

- 량 본 에 .[0175]

본 한 하 료 에 한 필 하 에게 본 에 여하 것 포함하[0176]

, 료 , 들어 학 료 , 특 리 여량 감 , 사 개 단하 필

감 거하 한 에 한 것 다.

본 에 본 에 라 아랫 거 어야 하 것 도 료[0177]

여 , 동시 후에 여 다. 람직하게 , 본 에 료 , 함께

여 다. 들어, 상 항생 질( 다 료 , 들어 학 료 , 컨 리 , 등)

본 에 동시에 취한다.

라 , 들어, 료 본 에 여 하루 여러 동안, 단 여량[0178]

복 어 동시에 차 (본 에 료 여 후에 여 )

질 다. 본 여 료 여 에 시 어, 료 여 후에 지 다.

게다가, 본 한 거 어야 하 생 후, 람직하게 에 여 [0179]

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다. 시 에 , 본 가 사- 도 료 , 컨 리 , 신, 타

료 에 여 다. 본 동안 료 여 뿐 아니라 후에 1 2

에 1 , 들어 매 4 6시간 마다 여 다.

특 람직한 에 , 리 료 맥에 , 본 에게 리[0180]

여하 에, 들어 1 2 에, 1 ( 들어 매 식사시) 여 고,

여 리 여 날 리 여 후 어도 4 , 람직하게 지 다. 상

, 료 든 남아 미량 리 사 질 거 것

실 하 해 리 여 후 4 내지 10 , 람직하게 7 지 다.

본 한 그 재 아랫 에 원 않 료 포함하 어도 1 상 재[0181]

착 함 하 포함하 키트에 한 것 다. 본 가 료 필 하 상에게 키트

여 포함하 , 상 재 하나에 사 하 한, 본 에 키트에 한

것 다. (하나 다 다 하나) 동시에, 람직하게 동시에 여 다.

본 가 하 단계 포함하 , 료 필 하 상에 질 단계 료 한 에 한[0182]

것 다:

- 상에게 질 료에 한 약 , 특 항생 질( 상 재 같 , 아랫 에 도달했[0183]

갖 타 약 ) 여하 단계,

- 아랫 ( , 후 , 맹 결 )에 약 양 거 감 시키 해, 동 한 상[0184]

에게 차 (약 여 후) 동시에 본 에 여하 단계.

, 본 과 함께 질 상태 료에 사 약 한 항 양 , [0185]

들어 포 라아 I 억 , 컨 프 신 도체, 컨 리 포 (Topotecan),

킨-1 항염 합 억 , 컨 아 헤 , 크 리 아 ( 컨 트리아 , 크

(Creon), (Zenpep)), 만 폐쇄 폐질 료에 사 포 포 에 라아 4 억 , 컨 플

루 라 트(Roflumilast) 실 라 트(Cilomilast), 항- 사 열 갖 합 , 컨 신

포함한다.

상 재 같 , 본 에 함량 료 , 특 항생[0186]

질 프 에 다. 결과 , 착 상 료 과 과 상 없도

가 신뢰 고 다. 라 , 그리고 상 시 같 , 착 달 료 , 들어 항생

질 료 과 갖도 후 미리 결 시간에 달 공하도 하 식

달 다. 에 보 과 착 지연- 공하 , 특 통

해 달 다. 상 언 고 체 근 에 해 주 하고 매우 신 공한다.

여 한 당업 에 해 다. 들어, 약학 료 경 경 상 한 경 에 한 약[0187]

여 포함할 다. 들어, 약 경 경 통해, 컨 주사( 들어 맥, 동맥, 지주

막, 근 주사)에 해 여 다. 경우, 당업 내 약 시 에 해 지식에

라 본 여 시 할 것 다.

한 결 에 해 리아 진균 독 향 에게 여 다. 러한 독 [0188]

진균독 , 내독 독 , 컨 클 트리 움 피실(Clostridium difficile)( 계 항생 질

-후 사 주 원 것 여겨짐)에 해 생 것 포함한다. 본 에 , 착 독 착

하 한 료학 여량 여 다.

본 라 , 한 결 에 리아 진균 독 향 거하 한 에 사 하 한, 상[0189]

재 같 에 한 것 다. 본 가 량 본 필 하 상

에게 여하 것 포함하 , 결 에 한 리아 진균 독 향 거하 한 에 한 것

다.

게다가, 본 한 아랫 에 특징 하 질 상태 료 에 사[0190]

하 한, 상 재 에 한 것 , 상 다 병리학 상태 달 담당한다.

들어, 간 뇌 , 과민 후 , 만 신 질 , C. 피실 사 항생 질 사

같 , 그러나 에 한 지 않 상태 료에 할 다. 본원에 재 에 해 착

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암 니아, 돌, 진행 당 생 (AGE) 특 리아 독 포함하나 에

한 지 않 다.

본 만 신 질 (CKD) 에게 여 다. 진행 당 생 (AGE), [0191]

( 들어 p-크 실 트) 돌( 들어, 독실 트) CKD에 여할 통해 신체

에 생 거나 도 독 다. 라 , 특 에 , 본 CKD 료 에 사 하

한 상 에 한 것 다. 본 욱 체 독 질 생에 여하 독

거하 한 에 사 하 한 상 재 에 한 것 다. 본 가 량 본

필 하 상에게 여하 것 포함하 , 독 질 생에 여하 독

향 거하 한 에 한 것 다. 욱 체 , 본 아랫 ( ,후 , 맹

결 )에 AGE, ( 들어 p-크 실 트) / 돌( 들어, 독실 트) 양

거 감 하 것에 한 것 다.

본 가 염 질 (IBD), 특 양 염 크 질 앓 에게 여 [0192]

다. 본 에, 산 질 , 산 라 , 프 타 란 , 트리엔, 타민, 프 아

, 매트릭 탈 -프 나아 같 막에 과량 특 막 리아 공격

사 질 매개 질 착함 내 공생 미 균 재 하여 역학 내 도 재 립하

것 가 하다. 본 라 , IBD, 특 양 염 크 질 앓 에 역학 내

도 재 립하 한 에 사 하 한, 상 재 에 한 것 다. 본 라 ,

한 본 에 료 필 하 에게 여하 것 포함하 , IBD, 특 양 염

크 질 료 에 한 것 다. 본 가 산 질 , 산 라 , 프 타 란 , 트리

엔, 타민, 프 아 매트릭 탈 -프 나아 같 막에 과량 특 막

리아 공격 사 질 매개 질 양 거 감 시키 한 에 사 하 한 상

재 에 한 것 다.

본 에 한 간 뇌 (HE) 료하 사 다. 핵심 역할 질 합 - 래[0193]

독 , 특 암 니아 시킴 상 질 에 역할 하 것 여겨진다. 본 에

들어 필 하 에 리아에 해 생 암 니아 착하 사 다.

같 , 본 필 하 상 에 질 합 , 특 암 니아 거 감 한,

상 재 에 한 것 다. 본 한 상 에게 료학 량 상 재

여하 것 포함하 , 필 하 상 에 질 합 , 특 암 니아 양 거 감

한 에 한 것 다.

료하고 하 상 동 , 들어 애 동 가 경우, 본 에 사료에 도 [0194]

다. 들어, 본 에 , 사료 료학 사 하고 도 경우 항생 질과

항생 질 없 료 사료( 약 사료)에 도 다. 안 , 본 에 사료

첨가 공 프리믹 사료 태 다.

학 :[0195]

본 에 상 특 에 착 할 다. 상 언 같 , 상[0196]

애 동 가 다. 들어, 상 돼지, 개, 고양 , 말 새 다.

료 맥에 한 것 에도 착 다양한 거할 다. 라 , 본 에 [0197]

아랫 에 착 리할 에 시행 다.

들어, 본 에 가 만( 들어 H2S 착 통해), 변 냄새( 들어 암 착[0198]

통해), 취, 식 내 , 등 감 시키 사 다.

본 하 - 한 실시 참 하여 가 해 것 다.[0199]

실시[0200]

실시 1: 결 액(colonic fluid) 챠 (activated charcoal)에 한 보플 사신 착[0201]

동역학

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보플 사신 액(50 μg/ml) 결 액(50 mM 산나트 액 pH 6.0, 100 mM NaCl) 에[0202]

NFAC(non formulated activated charcoal: 챠 ) 37℃에 심 럽게 합시키 큐

하 다. NFAC 보플 사신 3:1 10:1 었다.

0, 0.5, 1 2 시간 큐 한 후에 샘플들 채취하고, 원심 리 여과시키고, 상청액 남아 [0203]

보플 사신 양 287 nm에 도에 해 하 다.

도 1에 보여지 같 , NFAC 보플 사신 가 낮 에 도 든 항생 질들 30 큐[0204]

후에 챠 상에 착 었다.

실시 2: 시프 플 사신 보플 사신 미생 학 어[0205]

미생 학 어 항생 질 생 학 , 지 리아 균주 억 하 하 것[0206]

다. 해, 아가(agar) 플 트가 지 균주 균 균주 CIP 7624 함 하 Difco 지

5 만들어 다. 하 항생 질 함 하 20 μl 샘플 , 아가 플 트 상에 직 도포

크 상에 폿 었다. 37℃에 18시간 큐 한 후에, 리아 항생 질 재

에 해 억 크 주 역 직경 하 다.

도 2에 보여지 같 , 항생 질 액 도 그값(log10 μg/ml)과 억 직경(mm) 사 에 [0207]

계가 재한다. 어 0.04 μg/ml 5 μg/ml 지 시프 플 사신에 해 었다.

20 μl 챠 탁액 상 크 상에 폿 하 , 어 한 억 도 찰 지 않았 ,[0208]

챠 단독 상 어 에 리아 에 해 어 한 향도 미 지 않 다 것 나타낸다.

사한 어 가 동 한 지 지 균주 사 하여 보플 사신에 해 었 , 러한 어[0209]

0.15 μg/ml 10 μg/ml 지 보플 사신에 해 득 었다(보여지지 않 ).

실시 3: 미생 학 어 하여 한 챠 에 한 시프 플 사신 착 동역학[0210]

시프 플 사신 액(50 μg/ml) 변 결 액(18.7 mM 말 산, 84 mM NaCl, pH 6.0) 에 150[0211]

μg/ml 챠 과 큐 하 다. 샘플들 다양한 시간 에 채취하고, 원심 리하 , 상청액

남아 시프 플 사신 양 실시 2에 개시 같 미생 학 어 에 해 하 다. 도 3에

보여지 같 , 그 결과 실시 1에 개시 실험 결과 본질 동 하 , 여 항생

질 도 도 에 해 하 다. 거 든 항생 질들 1시간 내에 챠 상에 착 었다. 실

시간에 채취한 것 시 샘플 시프 플 사신과 챠 사 약 1 나타내었 ,

러한 짧 시간 내에 챠 미 항생 질 70% 가 착하 다 주 할 만한 가 가 다.

실시 4: 맹 매질 챠 에 한 보플 사신 착 동역학[0212]

챠 생체내에 항생 질과 상 하 건 하 하여, 본 들 건강한 새끼돼지[0213]

맹 집 매질(intestinal medium) 재(생체 건)하에 챠 상에 보플 사

신 착 하 다.

보플 사신(800 μg/ml) 심 럽게 시키 37℃에 2시간 동안 동 한 피 새끼돼지 맹 매질[0214]

과 사 큐 었다. 사하게, 챠 , 80 mg/ml 등가 챠 함 하

탈 질(DCP: deformulated coated pellet(탈 릿)) 탁액 동 한 피 새끼돼지

맹 매질과 함께 상 에 동 한 건하에 큐 었다. 탈 (deformulation) 하 실시 6

에 개시 에 라 행 다. 그 후, 맹 매질 항생 질 챠 탁액 동 한 피 합 고, 심

럽게 하 37℃에 5시간 지 동안 큐 었 ; 챠 보플 사신 100:1 나

타내었다. 시 시간 에 , 샘플들 채취 고, 원심 리 었 , 상청액 남아 리 항생

질 양 한 미생 학 어 에 해 었다. 도 4에 , 항생 질 략 도가 맹 매질상

에 착 었 , 1시간 내에 평 에 도달한 것 나타났다. 챠 재하에 , 1시간 후에 상청액

에 어 한 리 항생 질도 남아 지 않았 , 많 양 실 매질 재하에 도

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챠 과 보플 사신 착할 었다 나타낸다. 상 실험 한 챠

가 상 생체 건하에 보플 사신 착하 에 향 미 지 않 다 보여 다.

상 실험 2개 다 새끼돼지 맹 매질 가지고 행 었 , 3 에 한 평균±SD[0215]

값 보여진다.

실시 5: 상 한 건하에 보플 사신 탈착[0216]

본 실험에 챠 보플 사신 가 50:1 었다 하고, 보플 사신(200 μg/ml [0217]

도) 실시 4에 개시 같 새끼돼지 맹 매질 재하에 챠 (NFAC) 탈

릿(DCP) 상에 착 었다. 맹 매질 챠 과 보플 사신 2시간 큐 후에, 상

매질 원심 리 고, 챠 맹 매질 들 함 하 릿 3 척 었 , 마지막 pH 4.0,

7.0 10.0에 100 mM NaCl 함 하 50 mM 산나트 액 에 22℃에 심 럽게 하

30 지 동안 큐 었다. 챠 재하에 맹 매질과 함께 행 었 ; 해리 실험 원

래 큐 과 동 한 피에 행 었다. 시 시간 에 , 샘플 채취 고, 원심 리 었 , 매질

에 리 항생 질 양 미생 학 어 에 해 상청액 었다.

도 5에 , 항생 질 시간 경과함에 라 맹 매질 에 질 었다 보여지고,[0218]

러한 양 pH 4.0 7.0에 보다 pH 10.0에 훨씬 하 다 보여진다. 양 보플

사신 NFAC 재하에 었다. 매우 랍게도, pH 4.0 7.0에 , DCP 재하에 챠 양

검 한계(0.15 μg/ml 보플 사신) 미만 었다. pH 10.0에 , 보플 사신 가 하 지만 2 μ

g/ml 과하지 않았 , 본 실험에 항생 질 본래 양 1% 나타낸다. 라 , 천연 매질에 직

할 pH 값에 , DCP 내 함 챠 보플 사신 해리 없었다.

실시 6: 챠 에 한 다 항생 질들 착 [0219]

어 건들 하 같다:[0220]

- 실험들 결 몰 도(osmolarity) pH 6 산 식염 (PBS)에 행 었 ,[0221]

- 200 μg/ml 항생 질 양( 약 해도에 라 ) 트 었 ,[0222]

- 3/1 10/1 챠 /항생 질 가 트 었 ,[0223]

- 37℃에 2시간 동안 큐 었 (15 ml 폴리프 필 , 린 20 rpm),[0224]

- 0.5시간, 1시간 2시간에 샘플링함, [0225]

- 여 항생 질 양( , 착 지 않 것) UV/가시 도 에 해 었 .[0226]

1 2에 결과들 나타나 다.[0227]

1

간에게 여 다양한 항생 질들 시험 내 착[0228]

트 항생 질 ATB 양(μg/ml)

30 후 여항생 질

2시간 후 여항생 질(*)

30 후 여항생 질

2시간 후 여항생 질(*)

챠 /ATB 3/1 1시간 후에6/1, 2시간

후에 9/1

10/1 1시간 후에20/1, 2시간

후에 30/1

타-락탐

아 시실린 200 19% 5%

암피실린 200 15% <1%

피 라실린 200 <1% <1%

신 50 26% <10%

심 50 5% <5%

프트리악 200 1% <1%

공개특허 10-2013-0044214

- 23 -

포탁심 200 <1% <1%

프티 50 <5% <5%

픽심 50 10% <2.5%

프 니 50 9% <1%

프포독심 50 13% <3%

프퀴 50 <5% <5%

핌 50 9% <5%

미 200 6% <2.5%

에 타 50 20% <5%

클라 라 트 50 73% 22% 39% 3.5%

타 탐 50 36% <20% <20%

트라시클린

클 트라시클린 50 <3% <3%

시 트라시클린 200 <2.5% <2.5%

트라시클린 200 <0.1% <0.1%

독시시클린 200 <0.1% <0.1%

미 시클린 200 <0.3% <0.3%

마크 라 드

타 신 200 66% <3% 6% <3%

에리 마 신 200 49% <0.3%

아지 마 신 20 78% 1%

클라리 마 신 200 54% <0.3%

플루 퀴

시프 플 사신 50 2%

보플 사신 50 1% <1%

마 보플 사신 200 <1.25% <1.25%

미드

사 50 5% <5%

트리 프림 50 11% <3%

리 리드 200 <1.25% <1.25%

리 티드

마 신 200 81% 27% 53% <1.25%

타

플 니 200 8% <2.5%

티아 린 200 77.66% 71.66%

티게시클린 200 37% 21% <2.5%

(*) 만 항생 질 3/1 10/1 에 30 후에 착 지 않 다 , 가 챠 1시간 2시간[0229]

후에 첨가 다.

ATB 항생 질에 한 약어 다.[0230]

2

간에게 여 다양한 항생 질들 생체 착[0231]

트 항생질

첨가 항생질

양(μg/ml)

5시간 후여 항생

질 %

5시간 후여 항생

질 %

간 뇨에 견 ATB 양( 헌)

여 양 여경

참 헌

평균±SD (μg/g)

(μg/g)

챠/ATB

10/1 50/1

타-락탐

아 시실린 ND 500mgX3 경 내

피 라실린 0-276 4 g 맥내 (1)

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심 ND 250mgX2 경 내

프트리악 152±53 0-657 2gX1 맥내 (2)

프 니 200 0.2% 0.15%

프포독심 200 2% 5% 550±460 95-550 200mgX2 경 내

미 0.7-11.3 500mgX4 맥내 (3)

에 타 37.2±110 0-330 1gX1 맥내 (3)

클라 라 트

타 탐 0.8-22.2 4 g 맥내 (4)

트라시클린

트라시클린 200 2.8% 0%

마크 라 드

에리 마 신 200 12% 0.3% 978±219 1gX2 경 (5)

아지 마 신 196 17-510

클라리 마신

127.8±58 500mgX2 경 (5)

플루 퀴

시프 플 사신 50 18% 0.2%

보플 사신 50 8% 87.4±59.5 500mgX1 경 (6)

사 리돈

리 리드 200 13% 6.5%

ND = 검 할 없 (not detectable)[0232]

(1) Nord, C. E., et al. "Effect of piperacillin/tazobactam treatment on human bowel microflora."[0233]

J.Antimicrob.Chemother. 31 Suppl A (1993): 61-65.

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normal oral and intestinal microflora." Scand.J.Infect.Dis. 29.4 (1997): 383-86. (Edlund, Sjostedt,

and Nord 383-86)

상 에 보여지 같 , 트 항생 질들 상 하게 간에게 삽 [0239]

에 챠 상에 착 다. 시험 내 생체 연 ,

헌에 가 가 한 경우에 뇨에 견 여 항생 질 양 챠 게

거 것 보여질 다.

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- 25 -

실시 7: 약학 [0240]

챠 특 달 한 경 여 태 실행가 다양한 약학 과 들 트[0241]

함 사 었다. 상 뒷 에 챠 지연 에 합하지만 챠

착 가 한한 많 보 하 갈 닉 태 개 하 것 었다.

챠 도, , 습 등과 같 그 리 학 질 에 하 매우 도 [0242]

질 다. 간 여 한 료 여량 본 에 개시 어 도 도 해 챠

시도 통상 직 압 에 해 가 하지 않았 , 그 챠 매우 낮 집

었다. 단 습 과립 압 차도 량한 착 질 나타내 야 한다. 그러나, 본 들

매우 우 한 안 해 질 가 달 시 ( 액 챠 고 과 산 득

)에 량 챠 할 었다. 욱 , 챠 착 질 개시 에 보

다.

하 습 과립 압 에 해 득 릿 하나 보여 다.[0243]

3

라 난과 습 과립 통해 득 챠 릿 [0244]

양(%)

챠

Gelcarin GP911(κ- 라 난)

85

15

100% 한 한 양

100 %

상 릿 본 실시 통해 사 들 어 한다.[0245]

어 , 상 릿 가 들어 Eudragit FS30D Eudragit L30D55(Evonik, Darmstadt, 독[0246]

) 같 특 pH- 폴리 다.

결 건에 다양한 항생 질들 착하 챠 착 동역학 연[0247]

에 시험 었다.

해, 챠 릿 37℃에 어도 30 동안 액(50mM 산나트 액,[0248]

80mM NaCl, pH 7.5)에 탈 었다. 한, 챠 (NFAC) 탁액 상 탁액에

었다. 어 , 탈 릿 탁액( ) NFAC 탁액 착 보플 사신 액(levo)

트 었다.

도 6 NFAC 탈 릿 상에 보플 사신 여러 착 동역학들 나타낸다. 상[0249]

실험들 20% Eudragit FS30D 릿 가지고 실시 에 같 행 었다.

NFAC 보플 사신 탈 릿 보플 사신 2개 시험 3:1 10:1 나타내었다. [0250]

샘플 보플 사신 액 만들어 , 한 착 동역학 동안 었다.

탈 릿 NFAC 상에 보플 사신 한 착 10:1 에 해 60 후에 찰 다. 상 착[0251]

상 에 해 3:1 에 거 하고, NFAC에 해 하다. 라 , 챠 착 질

과 들 통해 본질 지 다.

시간, 도 습도 한 향 크 건에 찰 었다. 우 한 안 해 시간[0252]

1시간 후에 시프 플 사신 착 에 해 결 크 건에 9개월 후에 실 에 득

었다.

보다 체 , 릿 결 매질(50mM 산나트 액, 80mM NaCl, pH 7.5)에 해 었[0253]

, 알 진 양 시프 플 사신 함 었다. 릿 해 동역학 니 링 었다. 릿 해 고

챠 할 , 액 시프 플 사신 도 감 한다. 하 4에 시 결과들 다 샘플링 시간

에 매질 시프 플 사신 남아 트 나타낸다. 러한 결과들 릿 해 질 크

건에 9개월 동안 지 다 것 한다.

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- 26 -

4

리 알 내 실 에 FS30D- 챠 크 안 . 챠 /시프 플 사신 9:1[0254]

었다. 결과 액 남아 리 시프 플 사신 트 다.

시간( ) T0 T 6개월 T 9개월

0 95 99 100

30 49 51 85

60 2 4 7

120 <1 2 2

180 <1 <1 <1

실시 8: 챠 시험 내 프 시프 플 사신 착 동역학[0255]

챠 에 한 주 쟁 하나 착 과 나타내도 하 매질 챠 릿 해 프[0256]

다. 한 50μg/mL 도 시프 플 사신 함 여러 개 매질들 사 하여

BioDis 해 (USP III )에 트 었다. 본 실험에 , 약 73 mg 릿 , 매질

다양한 들 pH, 몰 도 하 매질 내에 시 시간 동안 연

큐 , BioDis 시 에 해 었다. 각 매질 샘플들 채취 고, 남아 시프 플 사신

도 하 해 었다. 시프 플 사신 상 챠 에 해 만

착 었 , 에 라 시프 플 사신 착 상 챠 에 한 여겨

다.

매질 하 에 재 어 다:[0257]

매질: 34.2mM NaCl, HCl에 해 1.6 pH[0258]

십 지 근 공 매질: 19.1mM 말 산, 70mM NaCl, 31.6mM NaOH, pH=6.5[0259]

원 공 매질: 25mM HEPES, 121.6 mM NaCl, 7.0 pH[0260]

매질: 18mM HEPES, 132.1mM NaCl, 7.5 pH[0261]

결 매질: 18.7mM 말 산, 83.7 mM NaCl, 25.6mM NaOH, 6.0 pH[0262]

도 7에 보여지 같 , FS30D 라 난- 재 챠 pH 7.5에 도달할 지[0263]

어 한 챠 도 나타내지 않았다. 어 , 시프 플 사신 착 챠 산 후 30 내에 매우

고 하 다.

실시 9: 다 가 한 들 [0264]

항생 질들 포 에 상 한 프 들 가지 , 에 고 나 에 다.[0265]

후 2 내지 4 시간 후에 그 도에 게 것 다. 들 지연 착 달 항생

질 상 과 에 해 어 한 향 미 것 피할 도 개 다.

상 지연 달 하 하여, 릿 해 사 폴리 에 라 리[0266]

해 것 지하고 해 30 내지 2시간 도 지연시키 었다.

다양한 들 복 개 들 하여 달 었다. 하 5 합 들 나타낸[0267]

다.

5

다양한 들 FS30D에 한 갖 들[0268]

상사항(w/w

량)

양

L30D55/NE30D(2/8)* 15% - -

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- 27 -

L30D55/NE30D(2/8)* 25% - -

L30D55/NE30D(2/8)* 35% - -

L30D55/NE30D(2/8)* 12.75% FS30D 15%

L30D55/NE30D(2/8)* 21.25% FS30D 15%

L30D55/NE30D(2/8)* 29.75% FS30D 15%

없 (none) 없 Aqoat HF 15%

없 없 Aqoat HF 20%




없 없 락 Aquagold 15%





없 없 에틸 룰 2%

없 없 에틸 룰 4%

없 없 FS30D/L30D55 (9/1)* 15%

없 없 FS30D/L30D55 (9/1)* 20%

없 없 FS30D/L30D55 (9/1)* 25%

없 없 FS30D/L30D55 (85/15)* 15%

없 없 FS30D/L30D55 (85/15)* 20%

없 없 FS30D/L30D55 (85/15)* 25%

없 없 FS30D 15%

없 없 FS30D 35%

*: 안 들 릿 하 해 사 합 에 시[0269]

Eudragit 폴리 각각 나타낸다.

해 트 매질, pH 7.5에 상 릿들에 해 행 어, 상 매질 에 릿 산 동역[0270]

학 평가 고 득 지연 었다. 매질 50μg/mL 시프 플 사신과 함 었 , 각각 샘플

링 시간 에 액 남아 여 시프 플 사신 양 량 었 , 시프 플 사신 착 챠

에 한 여겨 다.

한, BioDis 트 통한 진행 하 하여 같 상 릿들 상에 행 었[0271]

다. 에 라 릿 챠 지연 한 특징 가 가 하게 었다.

도 8 내지 10에 , 5에 재 들 시프 플 사신 착 챠 나타낸[0272]

다.

도 8에 볼 같 , 릿 량 35% w/w 나타내 합 L30D55/NE30D 폴리 루어[0273]

진 첫 째 ( (subcoat)) 시프 플 사신 지연 착 도하 , FS30D

루어진 과 할 챠 약 30 도 지연 챠 나타내었다 것 미한다.

도 9에 볼 같 , Aqoat- 릿 등량 FS30D 것보다 약 30 해[0274]

나타내었다. 시프 플 사신 착 1시간 내에 하게 었다. 락 릿에 해, 지연 해가

필 에 해 찰 었 , 챠 릿 해 어도 2시간 동안 연 었다.

도 10에 볼 같 , 다양한 께 에틸 룰 과 릿 해에 해 평가 었다. 2%[0275]

에틸 룰 루어진 간 20% FS30D 에 해 약 40 내지 1시간 도 챠

지연 도하 다.

상 들 착 지연 고 지 공한다 에 미 다.[0276]

실시 10: 챠 상에 리 SN-38 시험 내 착 동역학[0277]

챠 상 리 사 질 SN-38 착 동역학 시험 내에[0278]

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- 28 -

었다(각각, 도 11A 11B).

리 (200 μg/mL 도) 착하 챠 매질(18mM HEPES, 132.1 mM[0279]

NaCl, NaOH에 해 pH 7.5 )에 평가 었다. 챠 리 각각 리

에 해 3:1 10:1 었다. 샘플 원심 리 고, 여과 었 , 도계 사 하여 368 nm에 도

함 리 착 도 하 에 앞 10 었다. 도 11A에 볼

같 , 챠 / 리 3:1 약 12 내에 리 양 착 었다. 한 착

챠 / 리 10:1 약 15 내에 달 었다.

도 11B SN-38 착하 챠 보여 다. SN-38 0.01 M NaOH pH 12 50μg/mL 도[0280]

해 었다. 착 SN-38 원심 리 도계 사 한 411 nm에 도에 한 여과 후에 검

었다. 도 11B에 볼 같 , SN38 착 10:1 챠 /SN-38 약 30 내에 하게

었다.

챠 (NFAC)상에 한 리 사 질 SN-38 착 동역학(도 11C) 탈 [0281]

릿(DCP)(20% FS30D ) 챠 (도 11D) 새끼돼지 맹 매질 내에 생체 었다.

새끼돼지 맹 매질 250μg/ml 리 50μg/ml SN-38 함 었 , 37℃에 2시간 동안 사 큐[0282]

었다. NFAC DCP 37℃에 2시간 동안 1:1 새끼돼지 맹 매질과 사 큐 었다.

NFAC/ 리 10:1, 50:1 었 , NFAC/SN38에 한 10:1, 50:1, 100:1 250:1 었 ;

DCP 챠 리 SN38 10:1 50:1 었다.

상 합 2개 사 큐 합한 후에, 큐 시 시간 동안 심 럽게 하 37℃[0283]

에 행 었다. 샘플들 채취하고, 원심 리하 , 상청액 여과하고 HPLC에 해 리 SN38

재에 해 었다.

실시 11: 항생 질에 한 리아 내 감 시키 어 - 챠 생체내 [0284]

항생 질 처 동안 리아 내 생 감 시키 - 챠 ( 챠 릿)[0285]

POC(proof of concept: 개 ) 연 새끼돼지에 행 었 , 상 새끼돼지 생한지 4주

후에 떼고, 그 2주 후에 본 연 에 포함 었다.

챠 지연- 하 과 하 하여 본 연 , , 생 주 동안 실시 루어[0286]

지만, 미생 학 PK/PD 평가하 해 처 에 라 드 었다:

- 항생 질 뇨 도 감 시킴,[0287]

- 플 라 내 리아 내 생 함,[0288]

- 상 항생 질 과 지함.[0289]

상 생체내 POC 행하 하여, 트 항생 질 1.5 mg/kg/day 여량 경 여 플루 퀴[0290]

, 시프 플 사신 었다. 러한 연 Da Volterra에 해 고 항생 질에 해

가 할 것 다. 항생 질 뇨 도 리아 내 감 평가하 사 들 Da

Volterra에 해 개 었다. GLP 건하에 실험들 행 었다. 동 한 새끼돼지들 생한

후 항생 질들 처 지 않았다.

연 계 도 12에 도시 어 다.[0291]

본 연 차 말 다 과 같았다:[0292]

약동학 :[0293]

- 1 과 9 사 뇨 시프 플 사신 도 AUC(Area Under the Curve: 곡 하 ) 피[0294]

어 (Neperian logarithm), logAUCD1-D9 함 , 뇨 내 릿 없

시프 플 사신 도 하 것.

1 과 9 사 AUC SAS 프트웨어 사 하여 사다리 근 에 해 산 었 , 통[0295]

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- 29 -

계 에 해 고 t- 트(logAUCD1-D9에 해)에 해 그룹 었다.

- 하 함 , 릿 없 시프 플 사신 도 하[0296]

것.

o 0h 마지막 찰 값에 하 시간 Tlast 사 시프 플 사신 도 AUC(Area Under the[0297]

Curve) 피어 (logAUC) (상 AUC0-last 택 AUC0-∞에 한 삽 매우 트에 해

)

o 시프 플 사신 도(Cmax) 피어 (logCmax)[0298]

Cmax AUC 산 하 해 WinNonLin 프트웨어( 5.2) 하여 NCA(Non Compartmental[0299]

Approach), / 그 사다리 (linear/log trapezoidal method)에 해 행 었다. 0h에 시프

플 사신 도 0 ng/mL 것 고 었다. 어 , Log AUC logCmax가 산 고, 통계

었다.

약역학 :[0300]

-1/1 규 1 6 지(처 ) 시프 플 사신에 해 그리고 날리 산에 해 내 엔[0301]

리아 애 AUC 함 , 릿 없 시프 플 사신에 한 처 후

에 내 리아 함. 리아 Drigaski 아가 상에 플 뇨 1/10 100 μl

행함 득 었다. 시프 플 사신 날리 산에 해 내 엔 리아 애 2ml/l 시

프 플 사신 20ml/l 날리 산 갖 Drigaski 아가 상에 뇨 플 함 득 었다. 내

엔 리아 애 검 가 한 한계 1.00 x 102 CFU/g 었다. 처 하 내

리아 평균 함량에 해 산 었 , 곡 하 과 시프 플 사신 내 엔 리아 애

log10 곡 사 다.

결과[0302]

시프 플 사신과 결 릿 새끼돼지에 시프 플 사신 여 뇨 도 감 시킬 었다.[0303]

상 감 통계 었다. 뇨 내 시프 플 사신 도 결과 도 13에 도시 어 ,

6에 약 어 다.

6

뇨 시프 플 사신 도: 그룹(n1=6, n2=11, n3=12)에 한 개개 log AUC D1-D9에 한 통계[0304]

변량 (Analysis Variable): log AUC D1-D9

그룹 N 평균 간값 SD

그룹 1(플라시보/플라시보) 6 -0.24 0.00 0.59 -1.37 0.28

그룹 2(시프 플 사신/플라시보) 11 4.04 4.31 0.53 3.21 4.64

그룹 3(시프 플 사신/ 릿) 12 2.98 3.21 0.53 2.03 3.62

그룹 2(시프 플 사신/플라시보) 그룹 3(시프 플 사신/ 릿) 사 log AUC D1-D9 차 t-[0305]

트 할 통계 었다(p-값 < 0.0001).

한, 그룹 1(플라시보/플라시보)과 그룹 2(시프 플 사신/플라시보) 사 에 차 가 었 (p-값 <[0306]

0.0001), 그룹 1(플라시보/플라시보)과 그룹 3(시프 플 사신/Dav-132) 사 에도 차 가 었다(p-값

< 0.0001).

시프 플 사신 여 결 릿 여 시프 플 사신 도에 변 야 하지 않았[0307]

다. 내 시프 플 사신 도에 한 결과들 도 14에 도시 어 고, 7에 약 어 다.

7

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- 30 -

시프 플 사신 도: 그룹(n2 = n3 = 12)에 한 개개 log AUC log Cmax에 한 통계[0308]

변량 : log AUC


그룹 2(시프 플 사신/ 플라시보) 12 6.82 6.79 0.61 5.68 7.88

그룹 3(시프 플 사신/ 릿) 12 6.54 6.46 0.62 5.50 7.52

변량 : log Cmax


그룹 2(시프 플 사신/플라시보) 12 5.48 5.44 0.71 4.18 6.64

그룹 3(시프 플 사신/ 릿) 12 5.27 5.13 0.83 4.12 6.93

상 결과 logAUC(t- 트 p-값 = 0.28) logCmax(t- 트 p-값 = 0.51)에 해 상 2개 그룹 사 에[0309]

차 가 없다 보여 다. 시프 플 사신과 함께 릿 여에 해, 뇨 내 시프 플

사신 여 도에 하여 리아 내 감 가 야 었다(도 15 참 ).

뇨 내 시프 플 사신-내 엔 리아 애 시프 플 사신에 한 새끼돼지 처 에 해 [0310]

가한다. 시프 플 사신과 함께 여 본 에 챠 8에 보여지 같

리아 내 감 시 다. 그룹(플라시보/플라시보) 어 한 내 도 보 지

않았다.

8

내 리아 : 시프 플 사신 날리 산에 해 1 과 6 사 개개 AUC 통계[0311]

T- 트

그룹 시프 플 사신/ 릿 시프플 사신/플라시보

AUCcipro D1-D6 0.0430

AUCnal D1-D6 0.0478

결[0312]

상 결과들 본 에 들 하 질들 하 다:[0313]

- 새끼돼지에게 ,[0314]

- 경 시프 플 사신과 함께 5 동안 여한 후에 뇨 내 시프 플 사신 도 감[0315]

시킬 ,

- 항생 질 처 에 한 리아 내 감 시킬 ,[0316]

- 시프 플 사신 상 과 해하지 않 .[0317]

실시 12: 챠 상 췌 시험 내 착 동역학[0318]

챠 상 Creon(췌 들 함 하 약 ) 착 동역학 시험 내에 었다(도 16).[0319]

챠 상 착 도 단 질 량 어 (Bradford ) 사 하여 평가 었다. 췌

(1 mg/mL Creon) 착하 챠 액(50mM 산나트 액, 80mM NaCl, pH 7.5

) 에 평가 었다. 챠 Creon 각 9:1, 15:1 25:1 었다. 샘플들 원심 리

고, 상청액 여과 었 , 여 단 질 양 Bradford 단 질 어 에 해 량 었다. 1 mg/ml Creon

액 챠 3 mg/ml 탁액 각각 양 사 었다. 도 16에 볼

같 , 한 착 15:1 에 해 2시간 내에 득 었 , 25:1 에 해 1시간 내

에 득 었다.

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도

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도 2

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도 4

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도 5b

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(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) (43) 공개일자 …