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醫學新知

2011 年高血壓治療：合併療法

（台北榮總心臟內科）李欣儒 醫師

高血壓的形成和是環境、基因還有病患

本身的生理因素交錯影響而形成的疾病。也因

此每個病患引起高血壓的主要原因可能也有所

不同（圖一），如何能找到引起病患高血壓的

最主要原因而去治療是目前臨床醫師的努力目

標。高血壓在定義上來說還是一種血行動力方

面的疾病。在血行動力上的最主要發現還是因

為周邊血管阻力上升引起的高血壓，這個發現

導致後來越來越多專一性和標靶性的血管舒

張劑的發明。由第一個非特異性直接血管舒

張劑：hydralazine, 再來是鈣離子阻斷劑、α-

阻斷劑和近來的 renin–angiotensin–aldosterone

system （RAAS）inhibitors（angiotensin-con-

verting enzyme（ACE）inhibitors, angiotensin

receptor blockers（ARBs）, direct renin inhibi-

tors（DRIs）（圖二）。由於之前提到，每個病

患造成高血壓的原因不盡相同，所以給予藥物

會得到的反應也會有很大的差異，譬如說在腎

動脈狹窄的病患上由於 RAAS 的活化造成高血

壓，此時若給予 ACEI 則會有相當好的反應，

另一方面來說，如果是在年紀比較大的人或是

非洲裔的人群，RAAS 的活性基本上是被抑制

的，這時候給予他們 ACEI 效果可能就會相對

比較差。

圖一

�

最近一篇統合分析安慰劑對照組分析顯

示使用單方治療的高血壓病人平均收縮壓可以

下降 9.1mmHg，舒張壓可以下降 5.5mmHg，

但是在平均值之外的極端值卻也有可以下降

到 20-30mmHg 的狀況，或反而是用完藥之後

血壓輕微上升的情形。其它可以決定單方治療

效果的還有在使用藥物之後身體產生的反向調

控（counter-regulatory）反應的大小。因此使

用單方療法通常很難達到我們臨床上滿意的程

度，接下來，我們要考慮的就是是否我們應該

提高劑量、換藥或是合併藥物？

一、提高劑量

如果原本使用的藥物在高劑量的時候有

證據顯示可以達到更好的降血壓效果而且花費

也沒有那麼大的時候，選擇提高劑量才是一個

合理的選項。可惜的是大部份的降血壓藥物

通常劑量和效果沒有成等比例上升，特別是

RAAS 阻斷劑在雙倍劑量的時候得到的效果卻

是微乎其微。相對來說，鈣離子阻斷劑在劑量

加倍時降血壓效果很顯著，只是下肢水腫的副

作用也是和劑量成正比。最重要的是，如果我

們合併使用兩種不同種類的藥物所得到效果是

單一藥物加倍劑量的五倍之多，所以單從效果

看來合併使用藥物的好處遠比單一藥物加倍劑

量還要來的多。

二、換藥

圖二

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如果原本使用的藥物在適當劑量的時候

沒有達到降血壓的效果，這時候轉換成另一種

類的藥物才是合理的選項，這種情況通常在非

洲裔族群身上使用β- 阻斷劑和 RAAS 阻斷劑

或是對於一些副作用無法忍受的時候可能會發

生。然而，在換藥的時候可能要想到，如果我

們合併使用另一種藥物，可能可以把原本沒有

作用的藥物效果給顯示出來。譬如說：在原

本對於 RAAS 阻斷劑沒反應的病人加上一個

thiazide 利尿劑，可以在原本沒有反應的病人

身上達到加乘效果。

三、合併治療

使用合併治療的理由有三點

1. 使用不同種藥物來針對不同的生理機轉（圖

三）。

2. 阻斷由單一降血壓藥物引起的反向調控機

轉。

3. 有 10-15% 的 高 血 壓 病 患 收 縮 壓 高 於

160mmHg，舒張壓高於 100mmHg，而收縮

壓每上升 20mmHg，心血管疾病會倍增。根

據 JNC-7 的建議，當血壓高於收縮壓標準

20mmHg 以上或是高於舒張壓 10mmH 以

上，一開始就使用合併藥物治療是合理的，

歐洲最近的高血壓指南也有相同的意見。

4. 合併治療對於病人的血壓起伏影響跟單一藥

物治療比較起來也較少，特別是鈣離子阻斷

劑和利尿劑。β阻斷劑相較起來則有較大

的血壓起伏。

圖三

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四、特殊藥物合併治療

目前有七大類降血壓藥物，每一大類裡

面又有眾多藥物，所以可能的組合有非常多

種，我們接下來就根據結果、降血壓效果和安

全性把它分成三種：偏好、可接受、不可接受

/ 無效的合併藥物使用（表一）。

1. 偏好的合併藥物

(I) Renin–angiotensin–aldosterone system 抑制

劑和鈣離子阻斷劑

鈣離子阻斷劑不管是加上 ACEI、ARB、

或是直接腎素抑制劑（DRI）對於降血壓的加

乘效果都是有文獻證明。鈣離子阻斷劑最常見

表一、

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的副作用是周邊水腫。如果加上一個 RAAS 的

抑制劑可以有效減低該副作用，最近的一個統

合分析顯示合併使用 ACE 抑制劑對於降低周

邊水腫的效果比起合併使用 ARB 效果還要來

的顯著。而 ACCOMPLISH 試驗也證實合併使

用 ACE 抑制劑（benazapril）和鈣離子阻斷劑

（amlodipine）和同樣的 ACE 抑制劑加上 hy-

drochlorthiazide 比起來可以下降發病率和致死

率。一般說來 ACE 抑制劑較 ARB 具有心臟保

護作用。

(II) Renin–angiotensin–aldosterone system

inhibitors and diuretics

利尿劑加上 ACEI、ARB、或是直接腎素

抑制劑（DRI）也對於降血壓有加乘反應。利

尿劑會使得血管內容積不足而活化 RAAS，所

以使用 RAAS 抑制劑可以減少此作用，RAAS

抑制劑也同時可以減少因為服用利尿劑引起

的低血鉀和血糖不耐副作用。最近研究顯示

（the Hypertension in the Very Elderly Study,

HYVET），在年紀大於八十歲以上老年人使用

降血壓藥物，indapamide 加上 perindopril 可以

有效降低中風和心衰竭的發生率。

2. 可接受的合併藥物

(I) β阻斷劑和利尿劑

對於非洲裔美國人和低腎素高血壓的病

人身上使用利尿劑加上 β阻斷劑能增強效

果。然而，兩種藥物有相似的副作用，像是增

加血糖不耐和糖尿病的危險性、疲勞和性功能

障礙的影響。不過在一些研究發現這兩種藥物

使用仍然可以降低治病率和致死率。

(II) 鈣離子阻斷劑和利尿劑

在 VALUE 試驗中利尿劑使用在隨機分配

到鈣離子阻斷劑組別的第二個步驟上，雖然和

valsartan 比較起來有糖尿病和高血鉀的危險，

但是對於降低致病率和致死率來說和 valsartan

差不多。

(III) 鈣離子阻斷劑和β阻斷劑

β 阻斷劑和 dihydropyrodine 鈣離子阻斷

劑也對於降血壓有加乘效果。不過，β阻斷

劑不能和 non-dihydropyridine 鈣離子阻斷劑合

用，可能會導致竇性緩脈或是房室阻斷。

(IV) 兩種鈣離子阻斷劑

合併使用 dihydropyrodine 和 verapamil 或

是 diltiazem 在最近的臨床分析發現對於降血

壓也有顯著效果，而沒有增加副作用。所以可

以使用在一些對於 RAAS 抑制劑有血管性水腫

或是腎功能衰竭導致高血鉀的病患身上。不過

兩種鈣離子阻斷劑的結果分析目前還不明朗，

長期的安全性也缺乏研究。

3. 不可接受/無效的合併藥物

(I) 兩種 RAAS 阻斷劑

在治療高血壓時使用兩種 RAAS 抑制劑

目前是不建議的。在 ONTARGET 研究中，合

併使用 telmisartan 和 ramipiril 反而有更多的副

作用，降血壓的作用和單一藥物治療比較起來

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也沒有顯著差異。ARB 合併使用直接腎素抑

制劑在雙盲試驗中有統計上差異，但是合併

兩種 RAAS 抑制劑的效果比起 RAAS 抑制劑

加上利尿劑或是鈣離子阻斷劑效果卻要來的

差。不過在有頑固性高血壓的病人身上加上

alsosterone antagonist 會比使用兩種 RAAS 抑

制劑還要來的有效果。目前並沒有研究顯示合

併使用直接腎素抑制劑和 ARB 或 ACEI 是有

幫助的。

(II) RAAS 抑制劑和β阻斷劑

在有心肌梗塞或是心臟衰竭的病人身

上，這兩種藥物合併使用可以增加存活率。然

而，單就高血壓治療方面合併使用效果和任何

醫藥物單一使用效果差不多，所以在高血壓治

療方面，目前沒有理由使用這兩種合併藥物。

(III) β阻斷劑和抗腎上腺素藥物

此兩種藥物合併使用沒有多大好處，甚

至可能會導致反彈性血壓升高。

(IV) 其他藥物 :α阻斷劑和 spironolactone

α 阻斷劑被廣泛的使用在高血壓的合併

治療當中，ASCOT 試驗中顯示 Doxazosin 可

以當作第三線的治療藥物之外它還可以有效降

低血脂，和 ALLHAT 不一樣的是在 ASCOT

當中，α 阻斷劑並不會增加心衰竭的發生率。

對於頑固性高血壓（使用三種最大劑量

降血壓藥，包含 RAAS 抑制劑、鈣離子阻斷

劑、利尿劑，仍無法達到血壓在 140/90mmHg

以下）的病患來說，最近有研究指出加

上 spironolactone 可 以 將 血 壓 進 一 步 下 降

22/9.5mmHg 左右，所以 spironotone 目前建議

可以在頑固性高血壓當作一個合併治療的選

擇。

四、副作用

藥物合併使用的時候，它的副作用和單

一使用的時候是沒甚麼差別的，不過誠如之前

提到，當藥物合併使用的時候，其中一個藥物

的副作用可能會被另一個藥物的作用給抵消，

例如 RAAS 抑制劑可以減少鈣離子阻斷劑所引

起的下肢水腫。另一方面來說，藥物的副作用

也可能隨著合併使用而被放大，例如說β 阻

斷劑加上 thiazides 類的利尿劑會增加糖尿病的

發生，這都是我們在臨床要使用藥物時要特別

去注意的地方。

目前並沒有在特定種類的藥物中的特定

藥物會比其他同種類藥物更能降低至病率或是

致死率。不過在鈣離子阻斷劑當中證據較為明

顯的是 amlopidine，RAAS 中則沒有證據顯示

有明顯的差異，至於利尿劑方面目前仍以中

度劑量的 chlorthalidone 長期好處比較明顯。

至於 β阻斷劑當中，目前 atenolol 還是大家

最常使用的藥物，不過在 ASCOT 試驗中顯示

atenolol 會造成血壓變異性大還有輕微增加中

央動脈壓的作用，這兩個副作用都會增加心血

管疾病的危險性。

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五、 固定劑量的合併劑型藥物（f ixed-dose combinations）和好處

最近一些研究顯示固定劑量的合併劑型

藥物（FDC）使用上，病患會有較好的遵醫囑

性還有沒有統計顯著意義但是有改善病患用藥

持續性的現象，而在降血壓效果上面也和原本

的分開劑型上面沒有差異。

六、臨床上高血壓的治療狀況

世界上真正有根據治療高血壓指南把病

患血壓控制在 140/90mmHg 以下的病患還是

少數。臨床醫師對於這個現象的解釋是：病患

遵醫囑性不好、白袍症候群、未診斷的次發性

高血壓或是頑固性高血壓，不過在大部分狀況

下，醫師的治療惰性才是最重要的，有很好的

證據顯示當臨床醫師面對病人血壓上升來求診

時，很多人不願意去增加劑量或是給予第二種

降血壓藥物，當然引起這個現在也有很多原

因，一方面是臨床醫師沒有意識到未控制好的

血壓會引起甚麼後果，另一方面來說很多人在

舒張壓達到 90mmHg 以下之後就以為已經控

制良好而不去理會仍然居高不下的收縮壓，當

然最重要的還是治療的惰性（therapeutic iner-

tia），總會想讓病人再多觀察幾天、幾個禮拜再

來決要藥物的調整。要改善這個狀況的方式既

是更加嚴格的高血壓控制指南，讓臨床醫師有

確切的數值和用藥方式可以遵循。

七、結論

目前高血壓治療還是以盲目且散彈槍方

式為主，所以單方治療有可能會引起反向調控

而使得原本的降血壓效果變差，目前很多科別

包括感染科在感染症治療上、胸腔科在氣喘和

慢性肺部疾病治療上用藥都已經是朝向複方為

主，所以在高血壓方面目前既然都已經有這麼

多的證據顯示複方藥物效果好，病人遵醫囑性

佳、長期預後方面也比單方藥物還好，臨床醫

師在面對病患時第一線藥物應該以低劑量的合

併劑型為主。

詳細內容請參閱 Eur Heart J. 2011 Jun; 32: 2499-2506

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