25 de setiembre 09Dr. Freddy Arias

Transcrito por: Karlita A.

Respuesta Tóxica del Hígado

Generalidades del Hígado

El hígado es el principal órgano donde se metabolizan los compuestos químicos externos y los fármacos. Una de las principales causas de que los fármacos en investigación no lleguen a ser comercializados es por toxicidad hepática. Por ejemplo la Troglitazona produjo más o menos 2 millones de personas con daño hepático mortal. En ocasiones durante los estudios clínicos las drogas no presentan efectos tóxicos sobre hígado, pero al comercializarse si ocasionan daño hepático en muchos pacientes, ya que en ocasiones el daño no es agudo más bien corresponde a un daño hepático a nivel de ácido nucleico, que puede ocasionar efectos a largo plazo.

Esteatosis Hepática o Hígado Graso

Aumento del contenido graso de los hepatocitos, las principales causas son: obesidad, sedentarismo, y fundamentalmente el alcoholismo. El hígado graso no es un problema por sí mismo, pero si puede avanzar a cirrosis.

Hay personas diabéticas o alcohólicas que presentan esteatosis hepática y no tienen síntomas o complicaciones asociadas a su condición. Pero si ocurre el reconocimiento de antígenos si podría presentarse fibrosis o cirrosis.

Además del etanol, y el acetaminofén la vitamina A y el metrotexate también producen toxicidad hepática.

Funciones del Hígado

La principal función del hígado es la filtración de partículas, entre ellas bacterias. Bioactivación, metabolismo. Secreción de bilis (algunos medicamentos producen toxicidad biliar)

Bilis Contiene: Ácidos biliares, Fosfolípidos, Colesterol, Bilirrubina, Proteínas, Iones.

Circulación entero-hepática: comunicación entre hígado, vesícula biliar y duodeno. El conducto colédoco conecta la vesícula biliar con el duodeno. El proceso normal es que las sustancias pasen del duodeno al intestino grueso y sean desechadas. Sin embargo algunas sustancias se absorben en duodeno por la vena porta llegan a hígado, ahí se conjugan con glutatión y pueden ser eliminadas, usualmente por vía renal, pero también podrían ser excretadas a bilis y por medio del conducto colédoco llegar a intestino y ser excretadas en heces. Es importante para algunas drogas como el diclofenaco. Algunas drogas en intoxicaciones si sufren circulación entero hepática requieren dosis repetidas de carbón activado.

Toxinas

Existen diferentes toxinas y van a ocasionar diferentes tipos de daño sobre el hepatocito, por ejemplo el acetaminofén, el cobre, el etanol producen un efecto directo sobre el hepatocito (necrosis o apoptosis).

Usualmente todos los tipos de daño se manejan en general como daño hepático, independientemente si es en el conducto biliar o a nivel del canalículo.

Indicadores de daño Hepático

Enzimas: Aminotransferasas, no son los únicos indicadores pero si los que más se usan.

•Alaninoaminotransferasa (ALT)•Aspartatoaminotransferasa (ALP)

Existen diferentes rangos de elevación de las enzimas, y el valor es un indicador del tipo de daño hepático. El Dr. Dice que no hay un valor normal, se reporta por unidades/ L, hasta 10000 UI/L o 5000 UI/L podría manejarse como un daño agudo importante o isquémico. Una dosis de acetaminofén de 15 g, estaría cerca de los 4000 -5000 UI/L. por otra parte una enfermedad hepática crónica esperaríamos que estuvieran elevadas pero no tan altas.

En daño agudo el nivel de las transaminasas aumenta a niveles importantes y rápidamente baja (verde), en un daño crónico como hepatitis se mantienen altas pero en un tiempo mayor (naranja), por ejemplo el tratamiento con estatinas requiere control de transaminasas anual.

Hay drogas que aumentan ALT y otras que aumentan ALP. Se pueden observar ejemplos en la siguiente tabla:

Colestasis Canalicular

Se refiere a una disminución del volumen formado de bilis, o a un aumento a nivel sérico de sales biliares, o bilirrubina. Estas sustancias se acumulan principalmente en piel y ojos.

Susceptibilidad del hígado El hígado es particularmente más sensible al daño que otros órganos por:

•Alto flujo sanguíneo.

•Primer paso hepático: Hay altos niveles de enzimas de fase 1, que producen electrófilos que se van a pegar con proteínas y van a producir efectos. Usualmente son conjugados y excretados a nivel renal, el problema se presenta cuando hay un exceso de electrófilos, cationes o sustancias muy reactivas que van a producir daño.

•Genéticos: Polimorfismo en enzimas, la susceptibilidad de cada persona depende tanto del alto flujo sanguíneo como del primer paso hepático, pero también de sus diferencias genéticas.

•Estilo de vida: Malnutrición, consumo de alcohol, drogas. Susceptibilidad mayor que una persona normal, con la misma dosis.

•Condiciones individuales, Hepatitis viral

Diferentes mecanismos de toxicidad en el hepatocito

Es importante relacionar el medicamento con la alteración que produce, existen 6 diferentes niveles en los que las drogas pueden afectar por ejemplo la venlafaxina y la isoniacida pueden ocasionar alteración del balance electrolítico generando ruptura de la membrana y por consiguiente la muerte del hepatocito.

Hay otras drogas como los estrógenos y la eritromicina que ocasionan alteración de los canales.

Hay otros medicamentos que pueden tener los mismos efectos pero la incidencia no es tan importante.

Los 6 niveles son:

1. Daño de membrana.

2. Daño en los canales.

3. Formación de complejos en el retículo citoplasmático. Es interesante porque se relaciona con la formación de complejos con el CYP en el retículo endoplasmático. La droga se une a los receptores y luego pasa a la vesícula, se expone en la membrana, y se da la formación de anticuerpos contra el complejo, es importante ya que el alcohol (etanol) va a producir alteración en la membrana y además este tipo de interacción con el CYP; de igual forma drogas como la lovastatina y la metildopa funcionan a ese nivel.

4. Inducción de apoptosis, no hay una droga en particular que ocasione apoptosis; si no que muchas pueden ocasionarla por distintos mecanismos.

5. Desacople de la cadena respiratoria, que sería el acido valproico y las tetraciclinas van a interferir con la cadena oxidativa.

6. Inhibición de β-oxidación, respiración o ambas.

[El dr. Dice que los mecanismos de cómo se da cada caso ya los conocemos de la clase anterior]

Acetaminofén

Es el medicamento que produce mayor número de intoxicaciones en Costa Rica. Como se puede observar en el cuadro; ocurren 464 casos al año de intoxicaciones por acetaminofén, es decir prácticamente un caso diario. En el mismo se hace referencia a intoxicación aguda por acetaminofén, pero también hay casos de intoxicación crónica en pacientes que presentan algún tipo de patología hepática (alcoholismo, hepatitis).

Mecanismo de Toxicidad del Acetaminofén

El acetaminofén puede sufrir sulfatación o glucoronidación, estos dos son los mecanismos que se presentan en menor grado. Principalmente el acetaminofén interacciona con CYP 450, formando la n-acetilbenzoquinoneimina que es el metabolito tóxico. Hay otro mecanismo con formación de radicales libres (en rojo), en el cual se pierde el hidrógeno de la amida y se forma el radical, N-acetil-benzosemiquinoneimina, que al final pierde otro hidrógeno y forma n-acetilbenzoquinoneimina también.

El metabolito n-acetilbenzoquinoneimina es el que reacciona con proteínas hepáticas produciendo necrosis. Normalmente ese metabolito se conjuga con glutatión y se elimina por vía renal, ya que a una dosis terapéutica conforme se va metabolizando el acetaminofén, el glutatión va disminuyendo pero al mismo tiempo se va produciendo mas glutatión, impidiendo de este modo que hayan efectos tóxicos.

Cascada Celular que lleva a necrosis del hepatocito

Inicialmente va a haber una arilación de proteínas con el consecuente aumento de calcio extracelular [el Dr. dice que el aumento de calcio es extracelular, pero luego menciona que es extracelular pero citoplasmático, dice que fuera del núcleo, personalmente creo que se refiere a que el aumento de calcio es intracelular, en citoplasma, no en núcleo] y disminución de ATPasas (flecha verde).

El aumento del calcio extracelular se debe a la apoptosis de otras células [Transcribo tal cual lo comenta el Dr].

Cuando hay aumento de calcio hay activación de calpaína, la cual va a producir proteólisis de proteínas estructurales, llevando a necrosis celular.

Pero por otro lado esta arilación de proteínas (flecha naranja), en la membrana de la mitocondria, con el consecuente aumento de calcio va a producir un aumento de calcio a la mitocondria, lo cual conlleva a un aumento de Bax y de Bld, se trasloca la membrana, produce el AIF que es el factor inductor de apoptosis que produce fragmentación de la cromatina y fragmentación del ADN, además va a producir endonucleasas (flecha amarilla), también va a producir ruptura de las bandas del ADN. Hay una disminución neta de ATP y un cambio del potencial de membrana de la mitocondria, esa disminución del ATP va a llevar a una inhibición de las caspasas, bloqueando la entrada de la célula a apoptosis. Sin embargo la célula muere aunque la vía de las caspasas esté inhibida, ya que al haber una fragmentación del ADN, sufre necrosis.

También se presenta activación de los PARP que va a producir depleción del NAD+ lo cual también lleva a necrosis celular (flecha roja). Hay otra vía donde participa el O2, donde hay participación de NO (flecha morada).

[Particularmente al Dr le interesa que conozcamos: la activación por el CYP 450, la disminución de ATP en mitocondrias, el cambio de potencial de membrana, la inactivación de la vía de las caspasas, y la proteólisis de proteínas estructurales. Algunos pasos no fueron comentados, en esta ocasión pues el Dr dice que ya los conocemos de la clase anterior]

Antídoto

Los ensayos aleatorios no han demostrado la manera óptima de administración y la dosis más beneficiosa de N-acetilcisteína. Esto porque es complicado realizar estudios para evaluar la dosis de antídotos, ya que no se le puede administrar una dosis tóxica a sujetos experimentales para ver la respuesta con el antídoto. Usualmente en C.R. lo que se hace es una solución saturada de acetilcisteína (Fluimucil®) y se administra en VO.

Sancho pregunta que si es una Dosis única? El dr dice que sí, pero que es muy grande.

JJ dice que en Cartago le explicaron que se da una dosis de carga de 800 mg y después se dan dosis de 400 mg cada 4h por 17 dosis.

Ericka dice que en el Hospital de Alajuela se dan 9800 mg VO, 49 sobrecitos.

El Dr. dice que cada uno lo hace como le venga a bien, ya que no hay nada oficial.

Etanol

En el hepatocito la aldehído deshidrogenasa transforma el etanol en acetaldehído [lo transcribí tal y como el Dr lo menciona en clase pero el etanol es metabolizado primero por la alcohol deshidrogenasa y posteriormente por la acetaldehído deshidrogenasa] y este interactúa con proteínas, que van a producir neoantígenos que se expresan en membrana como indicadores de daño y van a ser reconocidos por el sistema inmune y van a ser eliminados.

Posteriormente el acetaldehído por medio de la aldehído deshidrogenasa es convertido en acetato que produce un aumento en la síntesis de ácidos grasos y una disminución de la oxidación de los mismos, esto conlleva a Esteatosis.

Dosis de carga de 140 mg/kg VO. El protocolo usado actualmente en USA para el tratamiento de intoxicación por acetaminofén recomienda 17 dosis de acetilcisteína oral administradas aproximadamente en 72 horas. Sin embargo protocolos exitosos en Canadá, El Reino Unido y Europa utilizan acetilcisteína únicamente por 20 horas.

En caso de intoxicación crónica por acetaminofén si la cantidad ingerida es mayor a 150-200 mg/kg o 6-7 g en un período de 24 horas, o si las enzimas hepáticas están elevadas o si el paciente se encuentra en un grupo de alto riesgo. El tratamiento puede ser detenido 36 horas después de la última dosis de acetaminofén si las enzimas hepáticas estan normales. Tomado de Olson, Poisoning & Drug overdose [Como dice Parra esto no forma parte de la clase o del material de estudio]

Además también va a haber estrés en el retículo endoplasmático, lo que conlleva a una activación de las caspasas y de la proteína SREBP-1C (PROTEINA REGULADORA DE ESTEROL) lo que produce un aumento en los genes de síntesis de ácidos grasos y una disminución en la oxidación de ácidos grasos.

Por otro lado está la vía de las caspasas la caspasa 8 y la caspasa 11, van a llevar a apoptosis, pero otras células van a irse llenando de grasa, va a suceder Esteatosis por el aumento en la síntesis de ácidos grasos y la disminución de la oxidación.

Regeneración

El hígado es capaz de de regenerar su masa inicial y su funcionalidad. Por diferentes mecanismo que aun no están muy claros, esto en una lesión aguda y a una dosis en particular.

La regeneración depende de:

–La dosis del tóxico –Edad de la persona–Estado nutricional de la persona–Estado de la enfermedad o enfermedades concomitantes.

Eleaneth: la descamación en la palma de la mano tiene alguna relación con la hepatotoxicidad? El Dr dice que no tiene ninguna relación.

Cristian: Porque se potencia la toxicidad del acetaminofén con el alcohol? El Dr dice que no se potencia, porque el etanol disminuye el metabolismo del acetaminofén por lo que la toxicidad del fármaco disminuye.

El Dr dice que va a buscar información al respecto y nos la hará llegar. Además el Dr comenta que no encontró una sola referencia de que los antifúngicos sean hepatotóxicos, dice que en algunos casos se reporta que se puede producir aumento de transaminasas pero no encontró referencias sobre el mecanismo.