20 marzo del 2009Pof: Francisco Alvarado GuillenTranscribe: Karina Díaz López

PROCINETICOS Y ANTIEMETICOS

GENERALIDADES DE FISIOLOGIA

Estos temas son temas muy generales por q los productos q se utilizan como antieméticos y procinéticos tienen aplicaciones en otros campos también, entonces no vamos ahondar mucho en algunos mecanismos de acción por que los van a ver más adelante.

Sobre los procinéticos vamos a ver cosas muy generales sobre fisiología del sistema nervioso enterico, sobre la motilidad intestinal y los receptores involucrados, ahí vamos a ver las principales dianas farmacológicas.

Sobre los medicamentos vamos a ver algunas generalidades, mecanismos de acción y los medicamentos q más se utilizan en cada una de las categorías.

Sobre el sistema nervioso enterico es un sistema semi-autónomo q controla las funciones en el tracto gastrintestinal, tiene poca influencia del sistema nervioso simpático, sin embargo, si tiene inervación post-ganglionar, también tiene inervación del nervio vago y de la espina sacra.

El sistema nervioso enterico esta formado por 2 nervios principalmente el plexo mienterico q también se conoce como plexo de Auerbach y el plexo submucoso q es el plexo de Heller.El plexo mienterico es el q se encarga de motilidad envía señales para la liberación de acetilcolina y el plexo submucoso es el que se encarga de las secreciones y del flujo sanguíneo q se esta presentando in situ en el tracto gastrointestinal.

Como les decía el plexo mienterico se encarga de motilidad gastrintestinal esta formado por neuronas excitatorias y el miotransmisor más importante es la acetilcolina y la sustancia P que es importante en motilidad y algunas vías aferentes de los estímulos genéticos.

Las neuronas inhibitorias tienen principalmente péptido intestinal vaso-activo y óxido nítrico que disminuyen la motilidad, también va ha estar formado por neuronas sensoriales e interneuronas (que sabemos q en todo el sistema nervioso hay y que son las q comunica las primeras neuronas aferentes con la q van a provocar el efecto final (eferentes)).

Aquí pueden ver otro tipo de células que son las enterocromatines un estimulo o presencia de alimento en el tracto gastrointestinal hace que secrete serotonina, la cual va a tener acción en receptores 5HT3 q llevan el estimulo a SNC o finalmente pueden llegar a receptores 5HT4 liberando acetilcolina y provocando un aumento de motilidad.La dopamina por otro lado es NT inhibitorio del cual no se conoce mucho hasta ahora. Entonces cuando el bolo esta presente en el intestino se provoca un estimulo de distensión intestinal q

provoca q las células enterocromatines liberen serotonina, esa serotonina puede ir por 2 vías: a través de receptores 5HT4 q provoca que detrás de donde va el bolo se genere contracción, empujando el bolo hacia delante, posteriormente adelante del bolo la serotonina a través de receptores 5HT3 provocan distensión. Ambas distensión y contracción hacen que el bolo se mueva. Existen varios movimientos a nivel intestinal como la peristalsis q es una contracción progresiva cuando el bolo va empujándose hacia delante y la segmentación, que son contracciones de segmentos cortos del intestino provoca q el bolo se mezcle por la turbulencia generada a nivel intestinal.

PROCINETICOS

Los procinético lo que hacen es estimular la motilidad gastrointestinal y aparte van a mejoran el transito de material a través del tubo digestivo, no todos los procinético actúa a nivel intestinal hay muchos que actúan a nivel gástrico (los mecanismos son los mismos).

Mecanismo de acción:La activación directa de los receptores muscarínicos no se utiliza por los efectos secundarios, a parte que una activación de receptores muscarínicos va a generar contracciones muy desordenadas, movimientos descoordinados del intestino y no va a tener una actividad procinética grande.

Los procinéticos reales van actuar en sitios neuronales que no son las neuronas colinérgicas finales (neurona q va a provocar el estimulo procinético como tal), sino en sitios neuronales 2 o 3 neuronas antes de llegar a la neurona colinérgica, logrando que la motilidad aumente, la segmentación o peristalsis no se altera, ni el ritmo de estas (aumenta cantidad d contracciones q se presentan) siempre van a ser movimientos ordenados.

Que dianas podemos utilizar para tratar los trastornos de motilidad gástrica, los colinérgicos (no se utilizan mucho pero si hay como ya se menciono), los anti-dopaminergicos los q más se utilizan, agonistas serotoninérgicos y los moduladores de neurotransmisores.

¿Por qué la acetilcolina no esta incluida dentro de la clasificación anterior?La acetilcolina no esta contemplada por la activación de receptores muscarínicos, esto tendría muchos efectos secundarios y aparte q la acetiolcolina es rápidamente degradada por acetilcolinesterasa, si le ponemos esto a un paciente el efecto va ha ser muy corto y los efectos secundarios a nivel de receptores muscarínicos y nicotínicos va ha ser muy grande.

Los tipos de colinesterasas son dos: la acetilcolinesterasa y butinilcolinesterasas cualquiera de las 2 utilizan como sustrato la acetilcolinesterasa. Las colinesterasas y pseudocolinesterasas las utilizan menos, pero siempre van a tener efecto en la degradación de esté NT.

COLINERGICO

1. DERIVADOS DE COLINA

Derivados de colina el BETANECOL y CARBACOL no se utilizan mucho por q tienen acción en receptores M2 y M3, por lo tanto va a tener efectos secundarios a nivel periférico. En tracto

gastrointestinal receptores MT relacionados con efectos secundarios producto del aumento de calcio.

Los receptores M3 son receptores metabotrópicos ligados a proteínas G, se relacionan con el aumento de calcio.Proteína Gq relacionada con el aumento de calcio, la cual activa la fosfolipasa C que toma los fosfolípidos de membrana y los divide en diacilglicerol y inositoltrifosfato este es el q finalmente influye en el aumento de niveles de calcio en retículo sarcoplasmático (por q estamos hablando de músculo liso) estos tienen una falta de eficacia real por lo q les decía de los efectos secundarios y movimientos descoordinados del intestino. Se utiliza en retención urinaria, atonía de la vejiga urinaria y reflujo gastro-esofágico (no son usos oficiales pero se utiliza). Efectos secundarios de estos medicamentos: taquicardia, rubor, sudor, visión borrosa.

2. INHIBIDORES DE COLINESTERASAS

Medicamentos no muy efectivos cuyos indicaciones no son autorizados por la FDA, sin embargo no activa directamente receptores muscarínicos, se utilizan ya q aumentan el tiempo q va ha estar la acetilcolina disponible en el espacio sináptico, aumentando el efecto de la acetilcolina (no son muy utilizadas, en toxicología son muy utilizadas en ileon paralítico y intoxicaciones donde se da carbón activado se da neostigmina para revertir el efecto de constipación q produce el carbón activado. La neostigmina se utiliza también en intoxicación con plaguicidas donde se da un aumento de colinesterasas y aumento del efecto d acetilcolina). Ileon paralítico: Parálisis general en intestino delgado después de cirugías generalmente.

ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS

La metoclopramida es el más importante de todos y el procinético q más se utiliza, es una benzamida, uno de los más antiguos.Es un procinético verdadero por lo tanto no altera la coordinación, absorción rápida y eliminación principalmente renal para pte con problemas hepáticos, el tiempo de vida media es de 4-6 h y el efecto dura d 1-2 h. Muy importante el efecto es principalmente a nivel de tracto gastrointestinal superior, se puede utilizar en trastornos de la motilidad gástrica no intestinal (trastornos de vaciado gástrico=gastroparesia sucede con frecuencia en pte diabético) afecta vaciado gástrico, aumenta el tono del esfínter superior, estimula contracción de antro y fondo del estomago por lo tanto podrá funcionar para vaciamiento gástrico.Las dianas son receptor 5HT4 q lo va ha estimular, tiene una activación colinérgica q no es precisamente colinérgica sino q va ha aumentar la acetilcolina en el espacio sináptico. Va ha bloquear receptores 5HT3 a nivel vagal y nivel central y receptores dopaminérgicos. Tiene muchas dianas a nivel vagal y central, lo q indica muchos efectos secundarios, una de las principales contras q tiene la metoclopramida, la cual es familia de los antipsicóticos, sus efectos secundarios son: eleva prolactina, disminución de la presión, aumento de peso todo tiene que ver con las dianas q afecta (en el diagrama las rayas negras son estimulación, las rayas rojas son inhibición ver presentación).

En este diagrama pueden ver los efectos de la metoclopramida a nivel dopaminérgico donde va a tener un estimulo inhibitorio igual a nivel 5HT3 y va a estimular 5HT4 q genera excreción de acetilcolina a músculo liso gastrointestinal. Entre los efectos tenemos:

Aumenta tono esfínter esofágico inferior Relaja esfínter pilórico

Aumenta peristalsis Reduce tono muscular basal del duodeno Facilita vaciado gástrico Actividad antiemética (se va a ver con más detalle adelante) Favorece transmisión colinérgica

Indicado su uso en:

RGE (reflujo gastro-esofágico) Gastroparesia (trastornos de vaciamiento gástrico) Íleo postoperatorio (limitada) CINV (nausea y vómito inducido por quimioterapia) PONV(nausea y vómito post-operatorio) Procedimientos diagnósticos (principalmente en contrastes en q se utiliza valium)

Efectos adversoso Extrapiramidales (el efecto secundario más importante Distonías y

Parkinsonismo)o Galactorrea (raro)o Metahemoglobinemia (condición donde los mecanismos para detectar las

alteraciones q hay en hemoglobina están dañados entonces no pueden reciclar la hemoglobina y la piel y mucosas se ponen azules por no hay un transporte adecuado de oxígeno) generado por compuestos tóxicos q más adelante se verán.

Contraindicaciones

Obstrucción Perforación A nivel gástrico Hemorragia

La metoclopramida es familia de los antipsicóticos como se menciono anteriormente y actúa por 4 vías de las cuales nacen sus efectos secundarios. Los cuales son en la vía Nigostrial (genera efectos extrapiramidales), vía mesolimbica, vía mesocortical y la vía tuberoinfundibular (provoca aumento en niveles de prolactina). Se utiliza mucho en madres que no producen mucha leche, no esta indicado para ese uso, sin embargo, es muy efectivo. El problema es los efectos secundarios q puede sufrir la mujer como acatisia, etc.

¿Cuánta metoclopramida se excrete por leche materna?

Goodman and Gilman. Novena edición. Capitulo 38

La domperidona o Motilium es familia de la metoclopramida, es un derivado benzoimidazólico (butiferonas), no atraviesa barrera hematoencefálica, efectos predominantemente dopaminérgicos sobre receptores D2 por lo que va atener menos efectos secundarios, sin embargo, puede ejercer su función sobre partes del SNC que no están protegidos por BHE como: zona quicio-receptora d gatillo, centros de control de la temperatura (hipotálamo) y lugares donde se secreta prolactina. Por lo anterior entre sus efectos secundarios va a estar aumento de prolactina q va a provocar galactorrea.

Indicaciones Gastroparesia diabética Manejo síndromes motilidad GI superior Prevención efectos GI antiparkinsonianos Antiemético

Efectos adversos

Cefalea Xerostomía Galactorrea, ginecomastia IV: arritmias, convulsiones

Contraindicaciones (se comparten para todos los procinéticos)

Obstrucción Perforación A nivel gástrico Hemorragia

TAREA:Otros antagonistas dopaminérgicos son el Levosulpiride (dislep®), el sulpiride (dogmatil®) PUEDE VENIR ALGUNA OPCIONAL SOBRE ESTOS MEDICAMENTOS EN EL EXAMEN

Levosulpiridina

La levosulpirida es un nuevo antagonista de los receptores dopaminérgicos que están implicados en diferentes acciones orgánicas, por lo que presenta diferentes propiedades: antipsicóticas, antidepresivas, antieméticas y antidispépsicas. Este fármaco aunque es de reciente introducción en nuestro pais, lleva ya muchos años en el mercado de otros paises (p.e. Italia) donde presenta otras indicaciones autorizadas. Es el enantiómero levo de la sulpirida, un neuroléptico con estructura de benzamida sustituida A bajas dosis actúa preferentemente sobre la pared gastrointestinal con efecto antidispépsico y a altas dosis atraviesa la barrera hematoencefálica actuando sobre el SNC con efecto neuroléptico.La indicación autorizada es en el tratamiento de la dispepsia funcional tipo dismotilidad en pacientes que no han respondido a las medidas higiénico-sanitarias.Actúa selectivamente sobre los receptores D2 de la dopamina de la pared gastrointestinal bloqueándolos, favoreciéndose la motilidad, tránsito y vaciado gastrointestinal.También se ha visto que presenta una acción agonista sobre los receptores 5HT4 de serotonina a nivel gástrico con efecto procinético.Entre sus reacciones adversas se citan: somnolencia, ronquera, sedación, tensión mamaria, alteraciones menstruales, galactorrea y ginecomastia.Se encuentra contraindicada en hipersensibilidad, feocromocitoma, epilepsia, mastopatía maligna, embarazo y lactancia, debiendo utilizarse con precaución en caso de incremento de la motilidad gastrointestinal o uso simultáneo con fármacos que interfieran el sistema dopaminérgico.

http://www.sensefums.com/va/biblioPublic/publicaciones/docs/200202-03.pdf

Sulpirida

Acción y mecanismo: Antipsicótico derivado del grupo de las benzamidas sustituidas. Antidopaminérgico (especialmente sobre los receptores D2), estimula la producción de prolactina. Presenta ligera actividad antiemética, sedante y bloqueante alfa-adrenérgica. Su actividad anticolinérgica es casi nula. Puede alterar la concentración sérica de gastrina, por lo que ha sido utilizado como antiulceroso.

Farmacocinetica: Vía oral, im: Su biodisponibilidad oral es pequeña (25-35%) y sujeta a variaciones interindividuales. El grado de unión a proteínas plasmáticas es > 40 %. No sufre a penas metabolismo, siendo eliminada mayoritariamente con la orina en un 92 % en forma inalterada. Su semivida de eliminación es de 7-9 h.

Contraindicado en alergia a sulpirida o a otras benzamidas (ej: tiaprida), feocromocitoma, embarazo y lactancia.

Precauciones: Deberá realizarse un especial control clínico en alteraciones cardiovasculares graves (ej: insuficiencia cardíaca o coronaria), asma crónico, estados depresivos, glaucoma en ángulo cerrado, epilepsia, parkinsonismo y ancianos, debiendo modificarse la dosificación en insuficiencia renal o hepática. No se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante los primeros días de tratamiento. Evitar el consumo de bebidas alcohólicas.

Las reacciones adversas más características son:

-Muy frecuentemente (>25%): somnolencia y sedación.

-Frecuentemente (10-25%): sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento.

-Ocasionalmente (1-9%): galactorrea, amenorrea, ginecomastia, mastalgia, incremento o reducción de la líbido, hipotensión ortostática (más aguda e intensa tras la administración i.m.), hipertensión, taquicardia(principalmente al aumentar la dosis rapidamente), bradicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia cardíaca, colapso, ictericia colestática a veces con eosinofilia (durante el primer mes de tratamiento), leucopenia transitoria, fotodermatitis, urticaria, erupciones maculopapulares, erupciones acneiformes, prurito, angioedema, insomnio, mareos e íleo paralítico.

-Raramente (<1%): al inicio del tratamiento: síntomas extrapiramidales como parkinsonismo, acatisia y distonía que están relacionados con la dosis; agranulocitosis (entre la cuarta y décima semana de tratamiento), diskinesia tardía (después de meses o años de tratamiento), síndrome neuroléptico maligno (puede ser mortal en el 15-20% de los casos) con síntomas como fiebre, rigidez muscular generalizada, akinesia, hipertonía faringea y alteraciones respiratorias; retinopatía pigmentaria y convulsiones.

Embarazo: Los estudios sobre animales de experimentación no han registrado efectos teratógenos. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos, no obstante, no se ha observado aumento del riesgo de malformaciones en un pequeño número de mujeres embarazadas. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Madres lactantes: La sulpirida se excreta con la leche en bajas concentraciones (se ha detectado 1 ng/ml con administración oral materna de 100 mg/día). No se esperan efectos adversos graves en el lactante debido a la baja cantidad excretada, no obstante, se recomienda precaución en su uso.

Uso en niños: Los pacientes pediátricos pueden ser más propensos a desarrollar reacciones neuromusculares o extrapiramidales, especialmente distonías, siendo especialmente proclives los niños con enfermedades agudas, como varicela, infecciones del SNC, sarampión, gastroenteritis o deshidratación. A causa de que los síntomas extrapiramidales pueden confundirse con los signos sobre el

SNC de una enfermedad primaria no diagnosticada responsable del vómito (p. ej, síndrome de Reye y) otras encefalopatías, evitar el uso de antipsicóticos y otras hepatotoxinas en niños y adolescentes cuyos signos y síntomas sugieran la existencia de síndrome de Reye. Uso precautorio, recomendándose vigilancia estricta durante el tratamiento.

Uso en ancianos: Los pacientes geriátricos parecen presentar una mayor predisposición a sufrir hipotensión ortostática y una mayor sensibilidad a los efectos anticolinérgicos y sedantes. La sulpirida en particular presenta menor sedación, efectos anticolinérgicos e hipertensión ortostática que otros antipsicóticos. También tienen más tendencia apadecer efectos secundarios extrapiramidales, como disquinesia tardía (con signos persistentes, difíciles de controlar y en algunos pacientes irreversibles). Se recomienda observación durante el tratamiento para detectar signos precoces de disquinesia tardía y la reducción o interrupción del tratamiento para evitar una manifestación más grave del síntoma. Asimismo, es recomendable el control de la función cardiaca. Los ancianos pueden presentar mayores concentraciones plasmáticas de sulpirida, por lo tanto, estos pacientes podrían necesitar una dosis inicial menor y un ajuste más gradual de la dosis. Uso precautorio, recomendándose especial control clínico.

http://www.uam.es/personal_pdi/psicologia/adarraga/studs/farmacologia/dogmatil.htm

AGONISTAS SEROTONINERGICOS – 5HT4 (Voy hablar muy rápidamente de ellos ya q actualmente están fuera del mercado al menos en CR)

Actualmente están fuera del mercado en Costa Rica. En EEUU se utilizan de manera restringida por arritmias, infartos, derrames y hay estudios muy claros y contundentes q la FDA a utilizado para llegar a la conclusión q no son medicamentos seguros.

La cisaprida es una benzamida de piperidilo, estimula adenilato ciclasa neuronal y tiene poca actividad antagonista 5-HT3. Acceso restringido por q genera arritmias severas fatales.

Farmacocinética, absorción casi completa, biodisponibilidad baja. Vida media 7-10 horasEliminación: 90% hepática (CYP3A4), eso es un problema por q muchos medicamentos bloquean CYP3A4 y si se da concomitantemente con cisaprida matamos al pte de una arritmia o fibrilación ventricular

Indicaciones, son muy muy específicas como: RGE nocturno (No se utiliza mucho por que existen medicamentos más

efectivos q este) Gastroparesia Constipación Dispepsia (Se utilizaba mucho pero en está indicación hay mejores

medicamentos como los antagonistas H2 o los inhibidores de la bomba de protones)

Efectos adversos:

Arritmias Taquicardia ventricular Fibrilación ventricular Torcida de puntas (es una fibrilación ventricular y se llama así por q

en el cardiograma se observan una serie de picos) esto esta ligado principalmente a canales de potasio, q se utilizan en la repolarización ventricular.

Contraindicaciones:

Obstrucción Perforación Hemorragia

Con el Tegaserod paso exactamente lo mismo era muy bueno, en ediciones anteriores de Goodman and Gilman se dicen maravillas de el y al final se dice q ojala no tenga efectos cardiovasculares. Los ptes estaban muy felices por q podían ir al baño, pero estaban muriendo de fibrilaciones ventriculares.

Tegaserod es un indol de aminoguanidina, agonista parcial 5-HT4, no afín a otros receptores. Estimula motilidad, acelera tránsito esofágico, gástrico, intestinal, estimula secreción de cloruro.Sale del mercado el 30 de marzo 2007

Uso restringido: SII CCI Mujeres menores 55 años*

Efectos adversos cardiovasculares:

Angina inestable Infartos Derrames

MODULADORES HORMONALES O DE NT

Eritromicina es un Antibiótico macrólido, inconveniente la resistencia al antibiótico, la eritromicina y en general los macrólidos en diferente proporción tiene efecto procinético importante por q estimula efectos de motilina q es una hormona propiamente del tracto gastrintestinal, facilitación colinérgica.

Indicaciones

Gastroparesia (sondas) Limpieza de residuos no digeribles (q quedan en el intestino por ejemplo

después de sondas y procedimientos diagnósticos)

Efectos adversos:

CVTorcida d puntasIntervalo QT (q también lo provocan otros medicamentos)

Dolor abdominal Hepatitis

Se utiliza a nivel hospitalario pero se prefiere evitar por la resistencia.

Loxiglumida y Octreótido también son moduladores de la actividad de los NT.Loxiglumida antagonista receptor CCK1 (colesistikinina 1) y mejora vaciamiento gástrico y SII-E (somatostatina, se verá más adelante) Octreótido análogo de somatostatina, acelera vaciado gástrico, enlentece tránsito intestinal, poco uso como procinético (se verá más adelante con Madrigal)

En niños se utiliza la eritromicina y la metoclopramida como procinéticos.

ANTIEMETICOS

Los estímulos que pueden llevar a la emesis son sumamente variados desde olores, recuerdo (vía de origen central a nivel de corteza cerebral, algunos estímulos q nacen de aquí pueden ir al centro del vomito y causar emesis), medicamentos.Rápidamente se va a ver lo q es regulación, mecanismos y medicamentos q se pueden utilizar.

En la siguiente tabla se pueden ver las enfermedades q pueden causar nauseas y vómitos

Otros orígenes del vómito q no son patológicos sería el tocar el fondo de la garganta, también daño doloroso al tracto genitourinario, vértigo, embarazo, el origen puede ser sumamente variado.

Estos son los centros reguladores del vomito más importantes de mencionar por ej, los centros superiores de corteza cerebral, q provocan estímulos concientes de ganas de vomitar, receptores a nivel del laberinto del aparato vestíbulo -coclear como el vértigo q produce ganas de vomitar, los mecano-receptores q se encuentran en la garganta y los mecano-receptores y quimio-receptores q se encuentran en duodeno y estómago van a ser importantes en emesis post-operatoria y emesis por quimioterapia. Y aquí la integración de todos estos estímulos a niveles de centro del vomito va a provocar un efecto en los músculos respiratorios, en los músculos abdominales, en los músculos del esófago para q se provoque el vómito como tal, q es una contracción del estómago que va a provocar algo q se conoce como retroperistalsis.

La zona quimio-receptora gatillo es muy importante pertenece al SNC pero no tiene BHE, eso quiere decir q prácticamente cualquier sustancia en torrente sanguíneo va a llegar eventualmente aquí y puede producir el vómito y este es el caso de los medicamentos quimioterapéuticos (se ve más adelante con Dra. Cristina).

Aquí (esquema) están influidos todos los receptores en cada uno de los centros importantes de control del vómito. Estos receptores nos indican q pueden ser posibles dianas terapéuticas, con el vértigo podemos ver q la principal diana son los receptores muscarínicos, histaminérgicos pero los receptores serotoninérgicos no van a servir. El receptor a nivel del laberinto es muy importante en cinetosis (cuando las personas van en carro y se marean todos).

Las náuseas son diferentes al vómito, las náuseas son las ganas de vomitar y vómito es el vómito como tal. Entonces el vómito tiene todos estos podrómos, la náuseas es uno de ellos, también están los

mareos, taquicardia, palidez y dilatación de pupilas. Cuando hay intoxicación por alcohol se da el vómito, ¿Hay alguna relación entre las náuseas y salivación? Las vías eferentes del vómito afectan muchas dianas a nivel de todo el cuerpo y como es una secreción colinérgica la salivación va a ser muy importante.Son tres etapas las q tiene el vómito: las náuseas (ganas de vomitar) es una de ellas, el arqueo cuando el diafragma se mueve provocando un vació, el vómito q es la expulsión de todo el contenido gástrico incluso contenido del duodeno cuando ya no hay nada en estómago, por eso es q se dice q la gente vomita bilis.

Lo más importante de estos medicamentos, q los medicamentos antiguos van afectar un montón de dianas y los nuevos afectan solo un receptor, otra vez volvemos a los efectos secundarios si la metoclopramida se utiliza para el tx de la emesis va afectar un monto de receptores. En cambio los setrones que son los más nuevos afectan un receptor por lo q tiene menos efectos secundarios.

ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICO

Los mismos q vimos metoclopramida y domperidona aquí están las dianas principales a nivel de control del vómito. Metoclopramida 5HT3 y D2 a nivel central (por q atraviesa BHE) y periférico y domperidona su diana principalmente es D2 a nivel periférico por q no pasa BHE. La metoclopramida es categoría de embarazo B y la domperidona es C.

TAREA

Domperidona

Contraindicaciones y precauciones: La domperidona está contraindicada en enfermos alérgicos o que hayan mostrado una hipersensibilidad al fármaco

Se sabe que aproximadamente un 30-35% de los cánceres de mama humanos son prolactina-dependientes, un factor a tener en cuenta si se contempla la administración de domperidona a pacientes con historia de cáncer de mama. Aunque la domperidona no ha mostrado efectos teratogénicos en los animales con dosis 100 veces mayores que las utilizadas en la clínica, no se conocen sus efectos en el hombre. Tampoco ha sido estudiada su eficacia en el tratamiento de las náuseas y vómitos del embarazo. El fármaco es capaz de atravesar la barrera placentaria. La domperidona se excreta en la leche de los animales de laboratorio y en la leche humana.

Aparato digestivo: En muy raras ocasiones pueden aparecer espasmo abdominal pasajero, estreñimiento o diarrea.

Sistema nervioso central: la incidencia de efectos adversos a nivel central es mínima, debido a que atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica. Se han descrito en niños y lactantes, y excepcionalmente en adultos. También se han señalado distonías especialmente en jóvenes y a dosis diarias superiores a 30 mg, parkinsonismo y discinesia tardía especialmente en tratamientos prolongados en ancianos, y acatisia. En muy raras ocasiones se han descrito convulsiones de tipo epiléptico, pero siempre con dosis muy altas del fármaco (100 mg)

La hiperprolactinemia es una reacción adversa relativamente frecuente, pudiendo cursar con galactorrea, amenorrea reversible, mastalgia y ginecomastia. Los efectos adversos sobre la piel (urticaria) son muy raros

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/d048.htm

Metoclopramida

Contraindicaciones: La metoclopramida no debe ser utilizada en pacientes con hipersensibilidad o intolerancia a este fármaco. Dado que la metoclopramida es estructuralmente parecida a la procainamida, se deberá administrar con precaución a los pacientes con hipersensibilidad conocida a la procainamida. La metoclopramida está contraindicada en pacientes con alguna obstrucción intestinal o con perforación del tracto digestivo, y debe ser utilizada con precaución en casos de hemorragias gastrointestinales. Está contraindicada en pacientes con feocromocitoma debido a que incrementa la producción de catecolaminas, con el correspondiente riesgo de una crisis hipertensiva.

Dependiendo de la dosis, la metoclopramida puede inducir varias reacciones sobre el sistema nervioso central, sobre todo en pacientes con epilepsia o con enfermedad de Parkinson. Los pacientes de la tercera edad son relativamente propensos a desarrollar diskinesia tardía por lo que estos pacientes deberán ser tratados con precaución. Cuando se administra en dosis altas puede ocasionar somnolencia, debiéndose advertir de este efecto a los pacientes que conduzcan o que manejen maquinaria. Los niños y los adolescentes son más propensos a desarrollar efectos extrapiramidales, recomendandose restringir el uso de este fármaco a la intubación del intestino delgado.

La metoclopramida debe ser utilizada con precaución en los pacientes con disfunción renal reduciendo las dosis en función de la aclaramiento de creatinina.

Algunos cánceres de mama son dependientes de la prolactina por lo que la metoclopramida se deberá administrada con precaución a las pacientes con historias de cáncer de mama, debido a sus efectos estimulantes sobre la secreción de prolactina. De igual forma la metoclopramida puede causar infertilidad en hombres y mujeres secundarias a una hperprolactinemia.

La metoclopramida se clasifica dentro de la categoría B de de riesgo en el embarazo. No hay ninguna evidencia, ni en animales y en el ser humano, que sugiera efectos teratogénicos o tóxicos cuando se utiliza durante el embarazo. De hecho, este fármaco es prescrito frecuentemente en el tratamiento de las náuseas y vómitos del embarazo. Debido a que la metoclopramida se excreta en la leche materna, se debe administrar con cuidado durante la lactancia. La Academia Americana de Pediatría acepta para la madre dosis de hasta 10 mg tres veces al día, que suponen una ingestión de un a 45 mg/kg/día para el lactante, dosis mucho menores que las que se utilizan terapéuticamente. (Contradice lo de Goodman and Gilman)

Efectos adversos: En general la metoclopramida es bien tolerada y los efectos secundarios observados en el 10% de los pacientes suelen ser fatiga somnolencia y sedación. Cuando las dosis aumentan a 1-2 mg por kilo (por ejemplo para el tratamiento de la náusea inducida por la quimioterapia) las reacciones adversas aumentan llegando a afectar hasta al 70% de los pacientes. Con menos frecuencia se han descrito insomnio, confusión, depresión y cefaleas. Ocasionalmente se han descrito convulsiones, si bien no se ha esclarecido por completo su relación con el fármaco. La reacciones extrapiramidales y las reacciones distónicas agudas ocurren sólo en el 0.2% de los casos. Los efectos extrapiramidales incluyen acatisia, muecas faciales, tortícolis, crisis de giros o oculares, o trismo. Los adolescentes y los adultos jóvenes son más propensos a estas reacciones que suelen ser dosis-dependientes. Los síntomas extrapiramidales se producen en las 24 a 48 horas siguientes al tratamiento y desaparecen 24 de horas después de la discontinuación del mismo. La administración de difenhidramina o benztropina suele reducir estos síntomas.

Se han comunicado casos de diskinesia tardía cuando la metoclopramida se administra crónicamente. La diskinesia tardía suele ser más frecuente en las mujeres ancianas y puede ser reversible.

Debido a sus efectos colinérgicos, la metoclopramida puede ocasionar náuseas o diarrea.

Puede desarrollarse hiperprolactinemia en hombres y mujeres ocasionando ginecomastia en los hombres y aumento del tamaño de las mamas en las mujeres. Estos efectos suelen ser irreversibles al discontinuar el tratamiento. Los niveles de prolactina vuelve a la normalidad en una semana y los demás efectos se ven reduciendo en unas pocas semanas. Los efectos cardiovasculares reportados incluyen bloqueo auriculo-ventricular, hipotensión, hipertensión, bradicardia sinusal y taquicardia suparaventricular.

Otros efectos más raros son las reacciones de hipersensibilidad cómo el rash, el angioedema, la urticaria o el broncoespasmo. Las reacciones adversas sobre el sistema urinario incluyen frecuencia e incontinencia. Se han descrito aumentos transitorios de la retención de líquidos secundarios a un incremento de la secreción de aldosterona inducida por la acción farmacológica de la metoclopramida. Sin embargo el edema no suele ser clínicamente significativo.

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m033.htm

Butirofenonas como el Haloperidol, estos también son antipsicóticos por su efecto anti-dopaminérgico van a ser importantes, sin embargo, también tiene efectos a nivel de receptores muscarínicos (recordar mecanismo de acción y a nivel de que vías trabaja). Efectos secundarios alargamiento del intervalo QT como un montón de medicamentos con los cuales hay q tener mucho cuidado, a un pte en tx con Haloperidol tiene q hacerse un electrocardiograma con 12 derivaciones como control (esto se ve con Dr. Madrigal). También se utiliza en cinetosis x efecto colinérgico y antihistaminérgico q tiene y no es tan eficaz es de uso general al igual q las fenotiazinas q son otros antipsicóticos q influyen en receptores serotoninérgicos y las más utilizadas son clorpromazina, flufenazida y perfenazina. Estas últimas no son tan eficaces como metoclopramida y setrones.

Los efectos adversos se pueden ver en la siguiente tabla.

ANTAGONISTAS SEROTONINÉRGICOS 5HT3

Estos son los más nuevos salieron en la década de los 90 y el Ondansetrón es el prototipo de los demás. El Granisetrón que vino después se utiliza mucho en nauseas post-operatorias. Van a tener efecto principalmente en el núcleo del tracto solitario que es muy importante para el control del vómito, en la zona quimioreceptora de gatillo y esto q es muy importante también los agentes de quimioterapia van a llegar a células enterocromafines (q están en el tracto gastrointestinal), este estimulo sobre células enterocromafines van a provocar liberación de serotonina que a través de las fibras vagales va hacia el centro de control del vómito y va estimular el reflejo del vómito.Los setrones son sumamente utilizados en quimioterapia y tiene q ver con las células enterocromafines.La farmacocinética de todos los setrones es muy parecida. La eliminación es hepáticas y con lo q se debe tener más cuidado es su metabolismo por el CYP 3A4, si el pte toma otro medicamento q se metabolice por CYP3A4 se debe realizar un ajuste de dosis. Otra cosa importante sobre la farmacocinética es el efecto prolongado, estos medicamento una vez eliminados del cuerpo siguen teniendo efecto, el efecto antiemético se sigue presentando y esto puede ser por q el tiempo de disociación entre medicamento y receptor es más largo.

Indicaciones CINV (vómito y náuseas provocadas por quimioterapia) HG (Hiperémesis Gravídica) PONV (Náuseas y vómito post-operatorio) se utiliza Granisetrón. Se nota mucho la

diferencia entre dar Granisetrón y un antiemético corriente. Emesis tardía (q provoca la quimioterapia no se presenta en el momento sino

tiempo después) usualmente se utiliza el Palonosetrón.

Los setrones son categoría B en el embarazo; efectos adversos tienen pocos como: Estreñimiento Dolor de cabeza Aturdimiento Alteraciones ECG (hasta el momento no se ha visto q tengan mucha importancia)

Los setrones están disponibles en muchas presentaciones, en vía oral hay soluciones y tabletas, hay intramuscular, intravenoso esto es señal de la gran utilidad q tiene y de su efectividad. En pacientes que tengan quimioterapia se prefiere la vía intravenosa por q hay agentes quimio-terapéuticos q tienen efecto inmediato de provocar náuseas y vómito.

ANTIHISTMINICOS

Este tema se va ver superficialmente por q ya lo vieron con la Dra, me imaginó q la doctora ya les enseño esta imagen del mecanismo de acción. Son agonista inversos de receptor de histamina no son antagonistas propiamente. Esto nada más lo repasan.

Los efectos principales como les decía van a ser en el oído interno y el núcleo del tracto solitario. Esas van a ser las dianas principales q van a tener, donde la mayoría de receptores histaminérgicos se van a encontrar, por lo tanto van a ser importantes en cinetosis, vértigo y náuseas post-operatoria. ¿De donde vienen esos estímulos de náuseas y vómito post-operatorio? Vienen del tracto gastrointestinal propiamente dicho (ver gráfico: intestino delgado a través de vías aferentes va a llegar al ducto del tracto solitario y ahí están los receptores histminérgicos). Entonces los antihistamínicos van a ser muy importantes para tratar náuseas y vómitos post-operatorios principalmente por los receptores a nivel de tallo encefálico. Los aferentes vestibulares son más importantes en cinetosis (a nivel de oído interno).Los antihistamínicos más utilizados son difenhidramina (Benadryl®), dimenhidrato (Gravol®), algunas piperazinas (como meclizina e hidroxicina) y prometazina. Farmacocinética ya ustedes la conocen, efectos adversos el más importante es sedación, contraindicaciones ya se conocen también. Casi todos los antihistamínicos que hemos visto son de primera generación ¿qué otro efecto adverso que no es necesariamente sedación presentan? Efectos anticolinérgicos por q afecta receptores muscarínicos. Categoría de embarazo la Dra se las dijo.

ANTICOLINERGICOS

Como la Escopolaminatambién conocida como Hioscina tiene otros usos diferentes (como la Buscapina®, para espasmos y dolor abdominal). La Escopolamina se utiliza en parches transdérmicos se colocan detrás de la oreja para disminuir la cinetosis (aquí no hay

escopolamina, los mención solo para q los conozcan), náuseas y vómitos post-operatorios. Más adelante se verá. Es categoría C en embarazo.¿Qué tan buena es la hioscina para cólicos menstruales? El efecto principal de la hioscina es sobre músculo liso, como ustedes soben los cólicos menstruales es por contracción del útero, ahí esta involucrado el músculo liso y podría ser efectivo, sin embargo, no lo es. Sería mejor darle Ponstan® u otro analgésico. En el caso de Buscapina Compuesta® contiene metamizol y podría tener un efecto importante en cólicos menstruales por su efecto analgésico-antiinflamatorio.

CANNABINOIDES

En el diagrama en la parte de arriba en las vías q llevan anticipación, dolor a los centros superiores están involucrados CB1 q son receptores de cannabinoides endógenos, el más utilizado en estos casos es el Dronabinol y se utiliza para náuseas y vómitos post-operatorio y náuseas refractarias (son náuseas que no responde a tratamiento, siempre esta presente, es muy difícil de eliminar).La Dra dice q Dronbinol existe en la práctica privada y obviamente la CCSS no tiene este medicamento.Estos son mucho más efectivos q los antieméticos comunes/corrientes. El problema de los cannabinoides son todos los efectos secundarios q tienen (recordar cuando vieron drogas de abuso):

Más tóxicos que otros antieméticos Euforia Sonmolencia Disforia Depresión Alucinaciones Paranoia Síndrome de abstinencia

Irritabilidad Insomnio Inquietud

Palpitaciones Taquicardia Vasodilatación Hipotensión Ojos rojos Anormalidades del pensamiento

Debido a los muchos efectos secundarios q tiene se debe su poco uso!!!

GLUCOCORTICOIDES

También son muy importantes en el tx de las náuseas y vómitos, sin embargo, su mecanismo como antieméticos es desconocido.

Si se sabe q aumenta el efecto antagonista de 5HT3, por eso los pte en quimioterapia reciben un antagonista 5HT3 con dexametasona, esta es la indicación más importante, no se utilizan solos, siempre se utilizan como coadyuvantes.Contraindicaciones y efectos adversos se ven el próximo semestre con Dr. Chaverri. Sin embargo, los efectos adversos más importantes van a ser inmunosupresión y retención de sales y líquidos.

BENZODIAZEPINAS

Su mecanismo de acción es por medio de receptores GABA, ¿Tendrá efecto antiemético como tal? Las benzodiazepinas lo q tiene es q reducen el efecto anticipatorio por q como son ansiolíticos sedantes y amnésicos el paciente esta muy tranquilo y no va a tener el efecto anticipatorio, hay muchos pte q les van a poner quimio y todavía no le han puesto la aguja de la vía y ya se están vomitando.

Los glucocorticoides y las benzodiazepinas son coadyuvantes no se utilizan solos, si se da a un pte benzodiazepinas también por ejemplo se le da un setron para eliminar el vómito como tal.

De las benzodiazepinas las más usadas son el alprazolam (Tafil®) y lorazepam.

ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P

La sustancia P es una taquicinina (un neurotransmisor) tiene efecto principalmente en el núcleo del tracto solitario en la zona quimioreceptora de gatillo y afecta una gran variedad de acciones del organismo (NT homeostático) como en el comportamiento, ansiedad, depresión, náuseas, emesis y es afín al receptor NK1 (hay 3 receptores para taquicininas el NK1, NK2 y Nk3).El nombre del receptor proviene de neuroquinina (la sustancia P se sub-clasificación como una neuroquininas, son 3 neuroquininas y la sustancia P es la más importante a nivel gastrointestinal) la sustancia P es un vasodilatador arteriolar y es muy importante en contracción de músculo liso venoso intestinal y bronquial.El Aprepitán, es un antagonista de la sustancia P que salió hace algunos años y hay muchos estudios en los q se utiliza. Es también un coadyuvante en náuseas y vómito en quimioterapia, no se utiliza solo, siempre debe darse en conjunto con un setron y dexametasona. Se ha visto q utilizar solo setron con dexametasona disminuye en un 70% la emesis en los ptes; si se combina con Aprepitán este porcentaje puede aumentar a un 80%. Es categoria B del embarazo.Estos tratamientos son para personas con quimioterapia. En el caso del Aprepitán se da una dosis de carga 2 h antes de la quimio y después se da una dosis diaria durante dos días y no más. Es un tx super caro. Se da solo cuando el pte tiene el ciclo de quimioterapia, no es un tx crónico.

Farmacocinética:

Alta unión a proteínas Eliminación: hepática

o CYP3A4 (CUIDADO! AJUSTE DE DOSIS igual q dexametasona y setrones)o CYP1A2o CYP2C19

BD: 60-65% (ES RELATIVAMENTE BAJA) Ajuste de dosis: DEXA!

Efectos adversos: (no se reportan muchos por q es un medicamento relativamente nuevo, acuérdense del Tegaserod)

Fatiga Náuseas Constipación Hipo Diarrea

ACLARACIONES

Hasta el momento no se conoce q los setrones tengan efecto cardiotóxico, si varia algunos parámetros del electrocardiograma, pero cardiotóxicos como tales no.

Granisetron es el q más se utiliza en náuseas post-operatorias. Para náuseas de un viaje dimenhidrato por q tienen más efectos sobre receptores

histaminérgicos, en el laberinto q es donde se controla la cinetosis no hay receptores serotoninérgicos estos no tienen sentido, podrían ser útiles pero mejor los histaminérgicos.

La metoclopramida entra dentro de los antipsicóticos antiguos por sus muchos efectos secundarios.

(Dra. Badilla) No se si ustedes en sus casa les han dicho q cuando tiene náuseas chupe hielo! Basado en el diagrama ¿Ustedes creen q eso sirva? A las mujeres embarazadas les dicen q como helados o “parejitas” las q son de puro hielo no chocoletas.

En náuseas leves, no de quimioterapia, por la vía de la faringe q es una vía aferente podríamos de alguna manera pensar q si se puede y q no es algo inventado.

Es diapositiva le encanta a la Dra!! por q se puede ver como el miedo, recuerdo de algo puede desencadenar el vómito, personas q han tenido algún accidente o trauma y tiene náuseas y vomitan. Igual con el dolor a veces una se golpea la espinilla y eso le causa náuseas. Los olores también pueden desencadenar náuseas y vómito por esta vía.

En la Farmacia de comunidad es una asociación muy frecuente q el médico le prescriba al pte un procinético y un anti-espasmódico cuando tiene gastritis, colitis, etc. ¿Eso podría ser una contraindicación o no? Por ej buscapina y Motilium por q el procinético aumenta el transito y anti-espasmodico inhibe transito (“uno hace para arriba y otro hace para abajo”). Puede salir en examen!!

Procinético actúa a nivel de tracto gástrico (no en un 100% pero si es mayor su efecto aquí) y el anti-espasmódico a nivel intestinal. Si lo q se quiere es provocar un favorecimiento del vaciamiento gástrico, pero el pte también está presentando dolores abdominales por un aumento de motilidad a nivel intestinal tendría cierta lógica utilizar una anti-espasmódico siempre y cuando el procinético solo sea para un área, hay q fijarse en el procinético q le den.

Me pareció interesante lo del uso de la Buscapina Compuesta® en los trastornos mestruales. Los trastornos menstruales como se mencionó son contracciones uterinas, si funciona pero a veces lo q se ataca es el dolor o el espasmo, un anti-espasmódico con un analgésico como la Buscapina Compuesta® funcionaria bien por q tiene el anti-espasmódico y el analgésico. Por ej Dorival q solo tiene el analgésico estaría actuando por la vía algica o sea solamente la vía del dolor y no estaría quitando las contracciones, las contracciones son propias de ese proceso por q el útero se contrae para producir la descamación. A veces es más el dolor y se utiliza un analgésico y las contracciones se mantiene leves o normales.

¿Qué se le puede dar a un pte con quimioterapia en la casa? Depende del agente q se le este dando, para la cas se le podría dar Granisetron o algún setron en tabletas, sino tendría q verse cual es el quimioterapéutico para saber como poder atacar. Se ve con la Dra Cristina más adelante.

En quimoterapia la CCSS usa mucho Granisetron y el resto de la seguridad social utiliza metoclopramida para casi todo, el problema es q el efecto no es tanto.

Los cólico en los chiquitos se trata con Ovol® q es simeticona y no se absorbe en intestino. Antes se usaba Donatal (hioscina + fenobarbital en algunos caso) q es un anticolinérgico y puede afectar el transito normal del intestino. Si debería estar contraindicado usar tanto los anti-espasmódicos por el intestino “sordo” q puede llegar a una gastroparesia

Estreñimiento en niños supositorios de glicerina partir a la mitad a lo largo eso si, también el estimulo local puede estimular la defecación, por eso muchos pediatras recomiendan introducir en el ano un poquito un termómetro rectal.

Con respecto a la neostigmina se va a trabajar en laboratorio un modelo farmacológico, facilísimo muy sencillo.

Vómito y diarrea son mecanismos de defensa y en algunos casos suspender de golpe puede ser contra producente. No es el caso de quimioterapia q es un estimulo a nivel local.

El jengibre se utiliza para náuseas!!

Nota: Poner mucha atención metoclopramida, antihistamínicos, setrones q son los más importantes. Manejar fisiología.